Stáhnout PDF - Česká společnost pro hypertenzi

Transkript

2015
Hypertenze & kardiovaskulární prevence
02
kardiovaskulární
prevence
02
2015
www.hypertension.cz
CSH_Casopis_02-2015_TITULKA.indd 1
29.9.2015 10:18:38
Vysoce kardioselektivní1), vasodilatační2)
beta-blokátor
Duální mechanismus účinku2)
` Selektivní β1-blokáda2)
` Vasodilatace zprostředkovaná NO2)
1) Filipovský J, et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze - verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék 2012; 58(10): 785-801
2) SPC přípravku Nebilet, datum poslední revize: 10. 3. 2010
Určeno pouze odborníkům ve smyslu zákona 40/1995 Sb.
Berlin-Chemie/A. Menarini Ceska republika s. r. o., Budějovická 778/3, 140 00 Praha 4 – Michle
tel.: 267 199 333, fax: 267 199 336, e-mail: [email protected]
CSH_Casopis_02-2015_TITULKA.indd
NEB_inzerce_210x297mm_COR.indd
NEB
i
210 297
COR i dd 12
CZ-NEB-01-2015.03.20
ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU: Nebilet. Složení: Nebivolol 5 mg v 1 tabletě. Indikace: Léčba esenciální hypertenze. Léčba stabilizovaného mírného
a středně závažného chronického srdečního selhání v kombinaci se standardní terapií u starších pacientů (≥ 70 let). Dávkování: U léčby hypertenze 1 tableta
denně; při nedostatečnosti ledvin nebo věku nad 65 let je doporučená počáteční dávka 2,5 mg denně. Při chronickém srdečním selhání postupné zvyšování dávky
do dosažení optimální udržovací dávky, tj. 1/4, 1/2, 1 až 2 tablety denně v 1–2týdenních intervalech podle pacientovy snášenlivosti přípravku. Kontraindikace:
Přecitlivělost na složky přípravku; nedostatečná nebo zhoršená funkce jater; akutní srdeční selhání, kardiogenní šok nebo případy dekompenzace srdečního selhání vyžadující i.v. inotropní terapii; syndrom chorého sinu, včetně sinoatriálního bloku; AV blok druhého a třetího stupně (bez kardiostimulátoru); bronchospasmus a bronchiální astma v anamnéze; neléčený feochromocytom; metabolická acidóza; bradykardie < 60 tepů/min před zahájením léčby; hypotenze (STK < 90
mmHg); závažné poruchy periferního oběhu. Upozornění: Nebivolol nesmí být užíván v těhotenství; kojení při užívání nebivololu se nedoporučuje. Kombinace
nebivololu s blokátory kalciových kanálů typu verapamilu a diltiazemu, antiarytmiky I. třídy či některými centrálně působícími antihypertenzivy se nedoporučuje.
Nebivolol může maskovat určité symptomy hypoglykémie (tachykardie, palpitace). Beta-blokátory mohou maskovat symptomy tachykardie při hypertyreóze.
Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu skutečnost, že se při užívání tohoto přípravku příležitostně může vyskytnout malátnost a únava. Interakce: Obecné interakce betablokátorů viz plné znění souhrnu údajů o přípravku. Farmakokinetické
interakce nebivololu: současné užívání léčiv inhibujících isoenzym CYP2D6, zvláště paroxetinu, fluoxetinu, thioridazinu a chinidinu, může vést ke zvýšení hladiny
nebivololu v plasmě. Současné užívání cimetidinu zvyšuje hladinu nebivololu v plasmě, aniž by bylo ovlivněno jeho terapeutické působení. Kombinace nebivololu
s nikardipinem mírně zvyšuje hladinu obou léků v plasmě, aniž by docházelo ke změnám terapeutického působení. Současná konzumace alkoholu nebo současné užívání furosemidu či hydrochlorothiazidu nemá vliv na farmakokinetiku nebivololu. Nebivolol neovlivňuje farmakokinetiku a farmakodynamiku warfarinu.
Nežádoucí účinky: V indikaci léčba hypertenze – časté: bolest hlavy, závratě, parestézie, dušnost, zácpa, nevolnost, průjem, únava, edém. Méně časté a velmi
vzácné, a v indikaci chronické srdeční selhání viz plné znění souhrnu údajů o přípravku. Balení: 28 tablet. Držitel registrace: Berlin-Chemie AG (Menarini Group),
Berlín, Německo. Reg. číslo: 77/380/99-C. Datum poslední revize: 10. 3. 2010. Přípravek je vydáván pouze na lékařský předpis a je částečně hrazen z prostředků
veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním přípravku si přečtěte Souhrn údajů o přípravku.
17.9.15
17
9 15 17
17:46
46
29.9.2015 10:18:41
Název časopisu:
Odborná společnost:
Spolupracující společnost:
Pracovní skupina:
Šéfredaktor:
Zástupce šéfredaktora:
Redakční rada:
Poradní sbor redakční rady:
Česká společnost pro hypertenzi
Česká společnost pro aterosklerózu
Preventivní kardiologie ČKS
Srdeční selhání ČKS
prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc.
prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc.
prof. MUDr. Renata Cífková, CSc.
MUDr. Jan Piťha, CSc.
prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc.
doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D.
doc. MUDr. Jiří Ceral, CSc.
prof. MUDr. Karel Horký, DrSc.
prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc.
prof. MUDr. Václav Monhart, CSc.
prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc.
doc. MUDr. Jitka Mlíková Seidlerová, Ph.D.
prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc.
prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc.
prof. MUDr. Jiří Widimský sr., DrSc.
Vydavatel:
TARGET – MD s.r.o.
Sokolovská 899/234
190 00 Praha 9
Grafická úprava:
Ročník:
4.
Číslo:
2
Rok:
ISSN:
Copyright:
2015
1805–4129
Žádná část z obsahu tohoto časopisu, reprintu,
suplementa nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího šíření v jakékoliv formě
či jakýmkoli způsobem. Ať již mechanickým
nebo elektronickým bez písemného souhlasu
Hypertenze_09_2015.indb 1
společnosti TARGET – MD s.r.o. Ke zhotovování a zasílání kopií stránek či jednotlivých článků
je oprávněn pouze vydavatel. Vydavatel nezodpovídá za obsah inzerce a reklamy.
29.9.2015 15:22:38
Obsah
Editorial
J. Widimský jr. ..............................................................................................................
3
Léčba hypertenze
• Postavení beta-blokátorů v léčbě hypertenze, ICHS a srdečního selhání
J. Widimský sen. ...........................................................................................................
• Vliv antihypertenziv na pády starých osob
J. Widimský sen. ...........................................................................................................
• Kombinace blokátorů kalciového kanálu a diuretik v léčbě hypertenze
J. Filipovský ...................................................................................................................
• Arteriální hypertenze a obstrukční spánková apnoe
H. Rosolová....................................................................................................................
4
8
10
13
Komentáře ke klinickým studiím
• Studie TECOS
J. Špinar, L. Špinarová, J. Vítovec ..................................................................................
• EMPA-REG OUTCOME
Š. Svačina ......................................................................................................................
• Studie ODYSSEY FH I a II s alirokumabem: další střípky do mozaiky
vlivů inhibice PCSK9
M. Vrablík......................................................................................................................
• Komentář k novým analýzám výsledků studie IMPROVE-IT
V. Soška..........................................................................................................................
• Studie PAINT
J. Widimský jr. ...............................................................................................................
• Studie ELIXA
M. Szabó. .......................................................................................................................
15
18
21
24
28
31
Doporučení/konsenzus
• Echokardiografické hodnocení strukturálních změn levé komory u hypertenze
A. Linhart .....................................................................................................................
• Jak postupovat při podezření na sekundární arteriální hypertenzi
T. Zelinka ......................................................................................................................
• Souhrn konsenzu panelu expertů European Atherosclerosis Society k otázce
diagnostiky a klinickému vedení nemocných s familiární hypercholesterolémií
vypracované pracovní skupinou České společnosti pro aterosklerózu
M. Vrablík, T. Freiberger, V. Bláha, V. Soška, R. Češka ..................................................
34
39
44
Přehledy
• Nové možnosti v konzervativní léčbě žilního trombembolismu
D. Karetová, J. Bultas ...................................................................................................
• Fibromuskulární dysplazie renálních tepen
V. Monhart....................................................................................................................
49
55
Lékové profily
• Repatha – evolocumab, první v Evropě registrovaný inhibitor PCSK9 R. Češka .........................................................................................................................
• Dapaglifozin – nové antidiabetikum s trojím příznivým účinkem
na KV rizikové faktory
J. Widimský jr. ...............................................................................................................
57
63
Zprávy a aktuality z České společnosti pro hypertenzi a ČSAT
• Cena České společnosti pro hypertenzi za nejlepší publikovanou
originální práci
J. Widimský jr. ..............................................................................................................
• Ohlédnutí za XIII. sympóziem arteriální hypertenze, současné klinické trendy
J. Widimský jr. ...............................................................................................................
• International Atherosclerosis Research School v režii České společnosti
pro aterosklerózu
M. Vrablík......................................................................................................................
• Vzpomínka na prof. MUDr. Miloše Štejfu, DrSc., FESC
J. Vítovec, J. Špinar, L. Špinarová, M. Souček ...............................................................
65
67
72
75
29.9.2015 15:22:39
Editorial
Vážené a milé kolegyně, Vážení a milí kolegové,
je před Vámi druhé letošní číslo časopisu Hypertenze a kardiovaskulární prevence, výsledek spolupráce České společnosti pro hypertenzi (ČSH) a České společnosti pro aterosklerózu
s vydavatelstvím TARGET-MD. Jsme rádi, že nadále můžeme
vydávat náš časopis s významnou podporou našich partnerů. Nadále se snažíme o pestrou strukturu obsahu, který by
měl vystihovat aktuální klinická témata v oblasti hypertenze,
aterosklerózy, preventivní kardiologie i srdečního selhání.
Důležitým tématem je nepochybně postavení beta-blokátorů (BB) v léčbě kardiovaskulárních chorob, zejména u osob
po infarktu myokardu. Není zcela jasné, jak dlouho po IM
by se měly BB podávat. Betablokátory jsou pravděpodobně
jednou z nejheterogennějších tříd kardiovaskulárních léků,
o čemž svědčí rozdílné působení některých látek v léčbě srdečního selhání, hypertenze či rozdíly v ovlivnění metabolických faktorů. Přinášíme i pohled na kombinaci blokátorů
kalciových kanálů (BKK) s diuretiky. Tato kombinace velmi
účinně ovlivňuje krevní tlak zejména u izolované systolické
hypetenze starších osob a její schopnost předcházet kardiovaskulárním příhodám je srovnatelná s dalšími alternativami
kombinační strategie.
V sekci komentáře ke klinickým studiím přinášíme například hodnocení nedávných významných studií jako je
rozsáhlá mortalitní studie TECOS u diabetiků 2. typu léčených sitagliptinem nebo studie ODYSSEY FH I a II, která
ověřovala účinnost a bezpečnost nového hypolipidemika
- inhibitoru proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9
alirokumabu u nemocných s familiární hypercholesterolémií
(FH). Výsledkem bylo zjištění, že alirokumab i u obtížně léčitelných nemocných s FH přinesl významné snížení hladin
LDL-cholesterolu (LDL-c) bez ohledu na vstupní hodnoty
či další charakteristiky. Přinášíme stručně i velmi recentní
výsledky studie EMPA-REG OUTCOME, které prokázaly
příznivé ovlivnění kardiovaskulárního rizika empagliflozinem u diabetiků 2. typu. Komentujeme i další studie jako je
IMPROVE-IT nebo PAINT.
Výbor ČSH se na své poslední schůzi domluvil na uveřejňování praktických návodů jak postupovat u různých klinických
situací. Tyto návody by mohly tvořit nejen důležitou součást
našeho časopisu, ale mohly by býti vyvěšeny i na webových
stránkách ČSH/www.hypertension.cz/. Jako prvé texty uvádíme „Echokardiografické hodnocení strukturálních změn
levé komory u hypertenze“ a stručný návod „Jak postupovat
při podezření na sekundární arteriální hypertenzi“ - důvodem
uveřejnění druhého textu je skutečnost, že do hypertenzních
center jsou často odesíláni polymorbidní nemocní vyššího
věku s mnohaletým trváním vysokého krevního tlaku, mnohdy bez základního vyšetření, zatímco mladí pacienti se na
vyšetření často nedostávají.
Uvádíme rovněž souhrn konsenzu panelu expertů European Atherosclerosis Society k otázce diagnostiky a klinickému
vedení nemocných s familiární hypercholesterolemií vypracované pracovní skupinou České společnosti pro aterosklerózu.
Přehlednou sekci tvoří texty na téma nové možnosti v konzervativní léčbě žilního trombembolismu či fibromuskulární
dysplazie renálních tepen. V oddíle věnované lékovým profilům představujeme stručně evolocumab, nový inhibitor proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 s impozantním
ovlivněním celkového a LDL-cholesterolu a příznivé zkušenosti s dlouhodobým podáváním inhibitoru SGLT2 –dapagliflozinu - z pohledu kardiovaskulární bezpečnosti.
Nadále přinášíme aktuality z České společnosti pro hypertenzi a České společnosti pro aterosklerozu včetně tradičního
ohlédnutí za již XIII. sympóziem v Novoměstské radnici. Přinášíme rovněž výsledky letošní soutěže o nejlepší publikované práce mladých autorů, členů ČSH (partnerem je firma
Servier). Potěšitelná a inspirující je zpráva o organizaci letní
International Atherosclerosis Research School v Praze ve spolupráci s Českou společností pro aterosklerozu.
Děkuji všem přispívajícím autorům za výbornou spolupráci. Jménem redakční rady Vám přeji příjemné chvíle strávené
nad stránkami našeho časopisu a budeme se těšit na setkání
s Vámi na akcích pořádaných nebo spolupořádaných ČSH či
ČSAT - těmi hlavními jsou letos nepochybně právě probíhající
výroční konference v Mikulově (XXXII. konference České společnosti pro hypertenzi, XXIV. konference pracovní skupiny
Preventivní kardiologie ČKS, XX. konference pracovní skupiny Srdeční selhání ČKS 1.–3.10.2015) a Špindlerův Mlýn
(19. kongres o ateroskleroze - 3.–5. prosince 2015). Tradiční
jarní akcí v příštím roce bude již XIV. sympozium Arteriální
hypertenze, současné klinické trendy v Novoměstské radnici
v Praze dne 6. dubna 2016.
Místopředseda České společnosti pro hypertenzi
Šéfredaktor časopisu Hypertenze a kardiovaskulární prevence
Partneři České společnosti pro hypertenzi
Generální partneři
Hlavní partneři
Partneři
3
29.9.2015 15:22:39
Léčba hypertenze
Postavení beta-blokátorů v léčbě hypertenze,
ICHS a srdečního selhání
Klinika kardiologie IKEM Praha
Souhrn
Řada velkých studií prokázala, že beta-blokátory v léčbě hypertenze jsou méně účinné v prevenci cévních mozkových příhod
a jsou i méně účinné v prevenci úmrtí nežli diuretika, blokátory kalciových kanálů nebo blokátory RAS. Jsou o 50 % méně
účinné v prevenci cévních mozkových příhod nežli uvedené léky. Podporují dále růst hmotnosti, zhoršují glukózovou toleranci a zvyšují riziko vzniku diabetu, zejména v kombinaci s diuretiky. Z těchto důvodů je britské směrnice léčby hypertenze
(NICE 2011) zařadily až na 4. místo antihypertenziv. V současné době nepatří beta-blokátory v léčbě hypertenze mezi léky
prvé volby. Optimální účinnost vykazují v léčbě hypertenze některé beta-blokátory třetí generace, jako např. carvedilol
a nebivolol, neovlivňující metabolismus glycidů a tuků. Dále jsou beta-blokátory vhodné ve skupině hypertoniků s dalšími
komplikacemi, jako je tachyarytmie, infarkt myokardu, chronické srdeční selhání a stavy spojené s nadměrnou aktivitou
sympatiku. Beta-blokátory jsou neužitečné u pacientů se stabilní ICHS nebo s přítomností pouze rizikových faktorů ICHS.
Beta-blokátory jsou užitečné pouze u nemocných po infarktu myokardu, ale doba trvání jejich účinku se udává mezi jedním rokem v Evropě a třemi roky v USA. Nejúčinnější je, jak prokázala studie CAPRICORN, carvedilol. Beta-blokátory jsou
vysoce užitečné v léčbě systolického srdečního selhání, platí pro bisopropolol, carvedilol, retardovaný metoprolol sukcinát, nebivolol, ale jejich úloha v léčbě srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí je zatím rozporná. Není také jasné,
zda beta-blokátory účinné u pacientů se systolickým srdečním selháním v sinusovém rytmu vykazují obdobnou účinnost
i u pacientů s fibrilací síní.
Beta-blokátory se u ICHS bez předchozího IM míjejí účinkem
Analýza studie CHARISMA uveřejněná 30. září v Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes přidává další
důkazy pro tvrzení, že nelze považovat
pacienty s ICHS za jednu velkou skupinu. Bangalore a spol. 2014 analyzovali
studii CHARISMA, která prokazuje,
že beta-blokátory jsou u pacientů
se stabilní ICHS nebo s přítomností
pouze rizikových faktorů ICHS neužitečné. Bangalore a spol. analyzovali výskyt nefatálního IM, CMP nebo
kardiovaskulární mortality u pacientů
účastnících se studie CHARISMA. Tito pacienti byli sestaveni podle toho,
zda prodělali dřívější IM (4 772 pacientů), nebo měli známé aterotrombotické onemocnění či jen rizikové faktory ICHS, ale bez srdečního selhání
(7 804 pacientů). Během 28měsíčního sledování byla výchozí léčba beta-blokátory spojena s 31% snížením
primárního kombinovaného cíle jen
u pacientů s předchozím IM, což bylo
způsobeno zhruba 40% snížením rizika vzniku nového IM.
Studie CHARISMA byla prováděna
v době, kdy léčba ICHS byla jiná než
v současnosti, nebyly používány PCI,
statiny, inhibitory ACE a jiné léky, což
4
je její slabina. Důležitější je analýza
registru REACH (Bangalore a spol.
2012). Registr REACH je daleko modernější, neboť jeho data pocházejí
z doby současné. Registr REACH nezjistil účinnost beta-blokátorů ani
u pacientů po IM a pouze v podskupině
s nedávným IM (≤ 1 rok) bylo použití
beta blokátorů provázeno nižším výskytem sekundárního cíle (primární cíl
+ hospitalizace pro aterotrombotické
příhody nebo revaskularizace).
V péči o nemocné po IM je optimální trvání léčby beta-blokátory nejasné,
americké zásady doporučují tříleté trvání podávání beta-blokátorů po IM.
Evropské instrukce naproti tomu jen
jeden rok, což odpovídá výsledkům registru REACH.
Problematika potřebuje provedení
randomizovaných studií. Není však
jasné, zda naleznou oporu a pochopení
u velkých farmaceutických společností.
Léčba beta-blokátory a srdeční
příhody u pacientů s nově diagnostikovanou koronární nemocí
Cílem studie Anderssona a spol.
2014 bylo zjistit účinnost beta-blokátorů v prevenci srdečních příhod u pacientů s koronární nemocí bez předchozího IM. Účelem studie bylo zjistit
souvislost beta-blokátorů a jejich účinku u pacientů s nově
diagnostikovanou koronární nemocí. Autoři studovali konsekutivní pacienty propuštěné po prvé koronární příhodě (akutní koronární syndrom nebo
koronární revaskularizace) v době mezi
lety 2000 a 2008 v integrovaném systému poskytování zdravotní péče, kteří
nebyli léčeni beta-blokátory jeden rok
před vstupem do studie. Použili rigorózní analýzu zdravotních záznamů
databáze Kaiser-Permanente systému.
Do studie bylo zařazeno 26 793 pacientů, 19 843 započalo léčbu beta-blokátory během sedmi dní po propuštění
po iniciální koronární příhodě. Během
průměrné doby monitorování 3,7 let
dostalo IM nebo zemřelo 6 968 sledovaných. Použití beta-blokátorů bylo provázeno adjustovaným HR pro
mortalitu 0,90 (95% CI 0,84–0.96)
a adjustovaným HR pro úmrtí nebo
IM 0,92 (95% CI 0,87–0,97). Vztah
mezi beta-blokátory a výsledky se významně lišil mezi pacienty »s« nebo
»bez« nedávného IM (HR pro úmrtí
0,85 vs. 1,02, pint = 0,007; a HR pro
úmrtí nebo IM 0,87 vs. 1,03, pint =
0,005. Tato práce uveřejněná v letošním roce dokazuje, že použití beta-blokátorů u pacientů s nově vzniklou
HYPERTENZE & kardiovaskulární prevence
29.9.2015 15:22:40
Léčba hypertenze
koronární nemocí je provázeno nižším
rizikem srdečních příhod jen u pacientů s nedávno prodělaným IM.
Hypertenze po infarktu myokardu
Účinnost carvedilolu po IM při
dysfunkcí levé komory ve studii
CAPRICORN
Příznivý účinek beta-blokátorů
na celkovou mortalitu a na náhlou
smrt pacientů s akutním IM byl prokázán v 80. letech minulého století.
V té době však rozvoj revaskularizační
léčby teprve začínal. Vznikla otázka,
zda příznivý efekt lze prokázat i v době revaskularizační léčby akutního
IM. Studie CAPRICORN (Carvedilol
Post-Infarct Survival Control in LV
Dysfunction) proto tuto otázku řešila.
Carvedilol je neselektivní beta-blokátor s alfa blokujícím účinkem a vazodilatačním působením.
V multicentrické randomizované
studii byl porovnán účinek carvedilolu
s placebem u 1 959 pacientů s prokázaným akutním infarktem myokardu a systolickou dysfunkcí LK (LVEF
≤ 40 %). Carvedilol vedl ke snížení
celkové a kardiovaskulární mortality
a recidiv nefatálního IM. Tento příznivý účinek byl aditivní k léčbě inhibitory
ACE.
Carvedilol vykazuje také mohutný antiarytmický účinek u pacientů
po IM, i v přítomnosti léčby inhibitory
ACE.
Carvedilol potlačuje síňové stejně
jako komorové arytmie u těchto pacientů (McMurray a spol. 2005).
Jsou beta-blokátory léky prvé
volby v rutinní léčbě hypertenze ?
Toto téma bylo předmětem intenzivní diskuse na kongresu Evropské
kardiologické společnosti v Barceloně
v roce 2014. Bryan (London) byl zastáncem skeptiků. V současnosti máme podle něho pro léčbu hypertenze
účinnější léky. Britské instrukce NICE
doporučují, aby beta-blokátory nebyly
zahrnuty mezi léky prvé volby léčby hypertenze. Není pochyb o tom, že beta-blokátory jsou vysoce účinné v léčbě
systolického srdečního selhání, kde
výrazně snižují mortalitu (carvedilol,
retardovaný metoprolol sukcinát, bisoprolol, nebivolol) a symptomů anginy pectoris, ale další data nepodporují
jejich preferenci v léčbě hypertenze.
Řada velkých studií prokázala,
že beta-blokátory jsou při léčbě hypertenze méně účinné v prevenci cévních
mozkových příhod, méně účinné v prevenci úmrtí nežli diuretika, blokátory
kalciových kanálů nebo blokátory RAS.
Jsou o 50 % méně účinné v prevenci
cévních mozkových příhod nežli uvedené léky.
Podporují dále růst hmotnosti,
zhoršují glukózovou toleranci a zvyšují
riziko vzniku diabetu, zejména v kombinaci s diuretiky. Z těchto důvodů
je britské směrnice léčby hypertenze
(NICE 2011) zařadily až na 4. místo
antihypertenziv.
Obvyklá kritika uvedených dat je ta,
že byla vesměs získána s atenololem,
který se má dávkovat 2× denně a při
běžně užívaném dávkování 1× denně
má kratší dobu účinku.
Pozitivní odpověď ve prospěch beta-blokátorů v léčbě prvé volby u hypertoniků přinesla reakce Dr. Henryho
Kruma z Melbourne v Austrálii.
Citoval výsledky studie ASCOT,
ve které byl použit atenolol a byl zjištěn
nepříznivý rozdíl 2,7/1,0 mm Hg oproti režimu opírajícímu se o amlodipin.
Metaanalýzy používající jiné beta blokátory nežli atenolol však dávají výsledky shodné s ostatními skupinami
léků.
Např. carvedilol nezhoršuje glukózovou toleranci ani nezhoršuje lipidový metabolismus. Další otázkou
podle Kruma je věk pacientů léčených
beta-blokátory. Mladí hypertonici mají
vyšší minutový srdeční výdej, vykazují
hyperdynamickou cirkulaci a relativně
menší tlakovou amplitudu oproti starším pacientům. Je to způsobeno aktivací sympatiku u mladých hypertoniků.
Není proto překvapivé, že metaanalýzy
beta-blokátorů ve vztahu k věku demonstrují příznivý trendy u mladších
pacientů, což není patrné u metaanalýz
zahrnujících jen starší pacienty.
Nové beta-blokátory nemají deficity starších typů beta-blokátorů. Teprve beta-blokátory „třetí generace“, jako
carvedilol a nebivolol, snižují centrální
aortální tlaky a vykazují příznivé metabolické účinky. Dále jsou beta-blokátory vhodné ve skupině hypertoniků
s dalšími komplikacemi, jako je tachyarytmie, infarkt myokardu, chronické
srdeční selhání a možná i další stavy
spojené s nadměrnou aktivitou sympatiku. Závěrem uvedl: „…we should not
yet be throwing the baby out with the
bathwater (neměli bychom s vaničkou
vylévat i dítě).
Metaanalýza ze studie Beta blockers in Heart Failure Collaborative
Group: Účinnost beta-blokátorů
u pacientů s fibrilací síní
Fibrilace síní a srdeční selhání
se vyskytují často spolu a vedou k významnému zvýšení kardiovaskulární
morbidity a mortality. Beta-blokátory
jsou indikací třídy 1A u symptomatického srdečního selhání se sníženou
systolickou funkcí, avšak jejich účinnost u pacientů se současně existující
fibrilací síní je nejasná. Autoři Dipak
Kotech a Lars Rydén o tom přednášeli
na Evropském kardiologickém kongresu 2014 v Barceloně. Tito autoři
extrahovali individuální data pacientů z deseti randomizovaných studií
porovnávajících beta blokátory s placebem u nemocných se systolickým
srdečním selháním. Přítomnost sinusového rytmu nebo fibrilace síní byla
stanovena podle výchozího EKG. Autoři prozkoumali celkem 18 254 účastníků, z nichž celkem 13 946 (76,4%) mělo
sinusový rytmus a 3 066 (16,8%) pak
fibrilaci síní. Celková mortalita činila
po průměrné době sledování 1,5 roku
16,0 % u pacientů v sinusovém rytmu
a 20,7 % u pacientů s fibrilací síní. Beta-blokátory vedly k významnému poklesu mortality u pacientů v sinusovém
rytmu (HR 0,73; 95% CI 0,67–0,80);
p<0,001), avšak u pacientů s fibrilací
síní nebyl zjištěn dopad beta-blokátorů
na mortalitu (HR 0,97; 95% CI 0,83–
1,14; p=0,73). Léčba beta-blokátory
u pacientů v sinusovém rytmu vedla
také k poklesu kardiovaskulárních
hospitalizací (HR 0.78, CI 0.73–0.83;
p<0.001) stejně jako kardiovaskulární
mortality, hospitalizacím pro srdeční
selhání. I když metaanalýza byla pečlivě zpracována, definitivní odpověď
by mohla přinést pouze randomizovaná studie. Není jasné, zda si pro takový
projekt získá podporu farmaceutických
firem prodávajících beta-blokátory.
Do té doby musíme potřebná data přijímat z pečlivě provedené metaanalýzy.
5
29.9.2015 15:22:40
Využijte výhod ß1 selektivity
při léčbě chronického
srdečního selhání
Bisoprolol neovlivňuje
metabolizmus tuků
% HDL - cholesterol
Bisoprolol snižuje
tepovou frekvenci
více než metoprolol
Bisoprolol nezvyšuje
odpor dýchacích cest
9
AWR*) (cm H2O/L/min)
90
*
0
–10
**
–20
**
**
**
**
7
b = před
n = 12
S SEM
**
Tepová frekvence (tepů/min)
**
–30
**
8
**
**
90
úderů/min
+10
HR
*
**
+2
+4 týdny
80
70
60
50
6
12
18
24
Mepindolol 10mg/den (n=16)
Bisoprolol 10mg/den (n=17)
Propranolol 160mg/den (n=15)
Atenolol 100mg/den (n=22)
30
2–4 týdny
36 měsíců
50
b 1 2 3 4 6 8 12 24
Placebo
*p<0,05
**p<0,01
b 1 2 3 4 6 8 12 24
Bisoprolol
b 1 2 3 4 6 8 12 24 čas
Atenolol
vs. baseline
Fogari R et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl 5): S 76–80
*) AWR – air-ways resistance – odpor dýchacích cest
Dorow P. Eur J Clin Pharmacol 1986; 31 : 143–147
0
placebo
Bisoprolol (n=44)
Metoprolol (n=43)
ß-blokátor
*p<0,05
**p<0,01
Bisoprolol
vs. Metoprolol
Haasis R et al. Eur Heart J 1987; 8 (Suppl M): 103-113
Zkrácená informace o přípravku: Concor COR 2,5 mg, Concor COR 5 mg, Concor COR 10 mg, potahované tablety. Složení: 1 potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg nebo 5 mg nebo 10 mg bisoprololi fumaras. Indikace: Léčba stabilizovaného chronického srdečního selhání se sníženou systolickou funkcí
levé komory spolu s ACE inhibitory, diuretiky a případně srdečními glykosidy. Kontraindikace: Bisoprolol je kontraindikovaný u pacientů s chronickým srdečním selháním u následujících stavů: akutní srdeční selhání nebo dekompenzace srdečního selhání vyžadující i.v. inotropní terapii, kardiogenní šok,
AV blok druhého nebo třetího stupně (bez zavedeného kardiostimulátoru), syndrom chorého sinu, sinoatriální blok, bradykardie pod 60 tepů/min před zahájením léčby, hypotenze (systolický tlak pod 100 mm Hg), těžké astma bronchiale nebo chronická obstrukční choroba bronchopulmonální těžkého stupně,
pozdní stádia ischemické choroby dolních končetin a Raynaudův syndrom, neléčený feochromocytom, metabolická acidóza, přecitlivělost na bisoprolol nebo pomocné látky obsažené v přípravku. Zvláštní upozornění: Bisoprolol musí být podáván s opatrností u těchto stavů: tendence k bronchospasmu (astma
bronchiale, obstrukční choroba bronchopulmonální), diabetes mellitus s vysokým kolísáním hladin krevního cukru; mohou být maskovány příznaky hypoglykémie, přísná redukční dieta, probíhající desenzibilizační terapie, AV blok prvního stupně, Prinzmetalova angina pectoris, ischemická choroba dolních
končetin (zhoršení obtíží se může objevit zvláště na začátku léčby), celková anestézie. Těhotenství a kojení: Bisoprolol by neměl být užíván během těhotenství a kojení. Nežádoucí účinky: Velmi časté (≥ 1/10): bradykardie. Časté (≥ 1/100, < 1/10): zhoršení srdečního selhání, závratě, bolest hlavy, gastrointestinální potíže, jako je nevolnost, zvracení, průjem a zácpa, pocit chladu nebo necitlivosti v končetinách, hypotenze, astenie, únava. Interakce: Nedoporučené kombinace: blokátory kalciového kanálu typu verapamilu a v menším rozsahu diltiazemu: negativní vliv na kontraktilitu a AV vedení. Intravenózní podání
verapamilu u pacientů léčených betablokátorem může vést k prohloubené hypotenzi a AV bloku. Antiarytmika třídy I (např. chinidin, disopyramid, lidokain, fenytoin, flekainid, propafenon): možné zesílení účinků na AV převod a zesílení negativně inotropního účinku. Centrálně působící antihypertenzíva, jako je
klonidin a další (např. methyldopa, moxonidin, rilmenidin): současné užívání centrálně působících antihypertenzív může zhoršit srdeční selhání snížením centrálního tonu sympatiku (snížení srdeční frekvence a srdečního výdeje, vasodilatace). Náhlé vysazení, zvláště před ukončením léčby betablokátory, může
zvýšit riziko „rebound hypertenze“. Dávkování: Léčba bisoprololem má být zahájena postupnou titrací dávky podle následujících kroků: 1,25 mg denně po dobu 1 týdne; v případě dobré tolerance zvýšit na 2,5 mg denně další týden; v případě dobré tolerance zvýšit na 3,75 mg denně další týden; v případě dobré
tolerance zvýšit na 5 mg denně další 4 týdny; v případě dobré tolerance zvýšit na 7,5 mg denně další 4 týdny; v případě dobré tolerance zvýšit na 10 mg denně jako udržovací dávka. Maximální doporučená dávka je 10 mg denně. Pokud není maximální doporučená dávka dobře tolerována, může být zváženo
postupné snížení dávkování. Tablety bisoprololu se polykají celé ráno, mohou se užívat zároveň s jídlem, zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny. Tablety se nežvýkají. Balení: 28 nebo 56 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel registračního rozhodnutí: Merck KGaA,
Darmstadt, Německo. Registrační číslo: Concor COR 2,5 mg: 77/026/01-C, Concor COR 5 mg: 77/027/01-C, Concor COR 10 mg: 77/028/01-C. Podmínky uchovávání: Concor COR 2,5 mg uchovávejte při teplotě do 25 °C. Concor COR 5 mg a Concor COR 10 mg uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Datum poslední revize textu: 11. 06. 2008. Výdej na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku. Úplnou informaci o přípravku poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o.:
MERCK spol. s r.o., Na Hřebenech II 1718/10, 140 00 Praha 4, tel: +420 272 084 211, www.merck.cz
KAR 15 CC 3
70
–40
29.9.2015 15:22:40
Léčba hypertenze
Beta-blokátory a mortalita u diastolického srdečního selhání
Srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí (HFPEF) se může vyskytovat
stejně často a mít obdobnou mortalitu jako srdeční selhání se sníženou
ejekční frakcí (HFREF). Cílem této
studie bylo ověřit hypotézu, zda léčba
beta-blokátory vede ke snížení celkové
mortality u HFPEF.
Švédský registr srdečního selhání
(Swedish Heart Failure Registry) sbírá data z 67 nemocnic (s nemocniční
i ambulantní péčí) a 95 ambulantních
zařízení primární péče a data byla analyzována v době od 1. července 2005 do
30. prosince 2012.
Data dokumentují, že použití beta-blokátorů je spojeno u pacientů s HFPEF s nižším rizikem celkové mortality, ale nedosahuje kombinovaného
cíle s celkovou mortalitou nebo prvou
hospitalizací pro srdeční selhání. Dr.
Lund a spol. (Stockholm) zjistili, že po
mediánu 755 dní zemřelo 36 % pacientů léčených beta-blokátory oproti 46 %
pacientů, kteří beta-blokátory nedostávali (p<0,001). Po jednom roce žilo
84 % pacientů léčených beta-blokátory
oproti 78 % nemocných, kteří beta-blokátory nedostávali. Po pěti letech žilo
51 % pacientů léčených beta-blokátory
oproti 41 % pacientů, kteří je nedostávali (p<0.001). Neadjustovaný poměr
rizika (HR) pro celkovou mortalitu činil
po dobu sledování 0,73 (p<0,001).
Řešitelé studie identifikovali
19 083 pacientů s HFPEF; 15 786 bylo
léčeno beta-blokátory a 3 297 ne. Z tohoto souboru bylo vybráno 8 244 pacientů s HFPEF a bylo porovnáno
v poměru 2 : 1, spárováno podle věku
a 52 výchozích klinických a socioekonomických veličin na použití beta-blokátorů. V této kohortě pak beta-blokátory dostávalo 5 496 pacientů
a 2 748 pacientů je nedostávalo. Medián sledování činil 755 dní, 709 dní v kohortě spárovaných kontrol. V kohortě
spárovaných kontrol (propensity score) byla celková mortalita po mediánu
709 dní také nižší, 41 % v beta-blokátory léčené skupině vs. 45 % u pacientů
neléčených beta blokátory (p = 0,04).
Po jednom roce žilo 80 % pacientů léčených beta-blokátory oproti 79 % pacientů, kteří je nedostávali.
Pětileté přežívání pak činilo 45 %
vs. 42 %, 2 279 (41 %) vs. 1 244 (45 %)
všech úmrtí a 177 vs. 191 úmrtí
na 1 000 pacientů (HR 0,93; 95%
CI 0,86–0,996; p=0,04)
Léčba beta-blokátory byla provázena snížením mortality (HR 0,89; 95%
CI 0,82–0,97, p = 0,005) a také snížením kombinace mortality nebo hospitalizace pro srdeční selhání (HR 0,89;
95% CI 0,84–0,95; p = 0,001).
Bohužel se nejedná o randomizovanou studii a navíc snížení mortality
nebylo velké, proto otázku léčby srdečního selhání beta-blokátory u pacientů se srdečním selháním a zachovalou
ejekční frakcí by měla řešit randomizovaná studie.
Léčba pacientů s HFPEF skýtá i další naděje. Studie TOPCAT skončila sice
negativně, ale retrospektivní analýza
ukázala, že pacienti léčení v obou Amerikách (USA, Argentina, Brazílie a Kanada) vykazovali na rozdíl od pacientů
léčených v Rusku a Georgii) výrazné
snížení primárního cíle, kombinace
kardiovaskulárního úmrtí, srdeční zástavy nebo hospitalizace pro srdeční
selhání.
LITERATURA
1.
2.
3.
Anderson Ch, Shilane D, Go AS et al. Beta-blocker therapy and cardiac events among
patients with newly diagnosed coronary
heart disease. J Am Coll Cardiol 2014; 64:
247–52
Bangalore S, Steg G, Deedwania P, et al., for
the REACH Investigators. Beta-blocker Use
and Clinical Outcomes in Stable Outpatients
With and Without Coronary Artery Disease.
JAMA 2012; 308: 1340–9
Dargie HJ. Effect of carvedilol on outcome
4.
5.
after myocardial infarction in patients with
left ventricular dysfunction: the CAPRICORN
randomised trial. Lancet 2001; 357: 1385–90 Lund L, Benson L, Dahlström U, et al. Association between use of beta-blockers and
outcomes in patients with heart failure and
preserved ejection fraction. JAMA 2014; 312:
2008–18
Cheng S, Pfeffer MA. Searching for treatments of heart failure with preserved
ejection fraction. JAMA 2014; 312: 1977–8
6.
7.
McMurray, Køber L, Robertson M, et al, Antiarrhythmic effect of carvedilol after acute
mvocardial infarction. Results of the Carvedilol Post-Infarct Survival Control in Left
Ventricular Dysfunction (CAPRICORN) trial.
J Am Coll Cardiol 2005; 45: 525–30
Steg PG, De Silva R. Beta-blockers in asymptomatic coronary artery disease. No benefit
or no evidence? J Am Coll Cardiol 2014; 64:
253–5
7
29.9.2015 15:22:40
Léčba hypertenze
Vliv antihypertenziv na pády u starých osob
Klinika kardiologie IKEM Praha
Souhrn
O vlivu antihypertenzní léčby na pády u starších osob existují rozporná data, která mohou nepatřičně vést k nedostatečné
léčbě hypertenze starších osob ve snaze bránit pádům. Cílem studie Lipsitze a spol. bylo vyjasnit vztah mezi chronickým
používáním různých tříd antihypertenziv a různými typy pádů a také zjistit, zda riziko pádů je provázeno změnami mozkového krevního průtoku. Autoři studie sledovali demografická data, klinické charakteristiky a chronickou antihypertenzní
léčbu u 598 starších hypertoniků z populace ve věku 70–97 let a poté je sledovali prospektivně pro hodnocení pádů. Používali při tom měsíční hlášení korespondenčními lístky nebo telefonickými rozhovory. Antihypertenzní léčba nebyla spojena
se zvýšeným rizikem pádů. Účastníci studie užívající inhibitory ACE vykazovali během jednoho roku snížené riziko pádů
s poraněním. Naproti tomu účastníci studie užívající blokátory kalciových kanálů vykazovali snížené riziko všech pádů
a pádů doma. Vyšší dávky těchto antihypertenziv byly provázeny nižším rizikem pádů. Účastnící studie užívající blokátory
kalciových kanálů měli vyšší cerebrální průtok oproti ostatním. U relativně zdravých starších hypertoniků z populace nevedou vyšší dávky antihypertenziv ke zvýšenému riziku pádů.
Několik studií naznačilo, že starší hypertonici léčení antihypertenzivy mohou
vykazovat zvýšené riziko pádů. Doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi
a Evropské kardiologické společnosti z roku 2013 říkají, že klinici by měli být v léčbě hypertenze u starších méně agresivní
a léčit k úrovni krevního tlaku 150/80 mm
Hg. Léčit hodnoty TK 120/80 mm Hg se
nepovažuje za bezpečné, protože nižší
krevní tlak může snížit mozkový krevní
průtok (1).
O vlivu antihypertenziv na pády starších osob existují rozporná data. Studie
Lipsitze et al. 2015 se pokusila ujasnit
vztah mezi chronickým používáním různých tříd antihypertenziv a různými typy
pádů ve snaze zjistit účinek dávky antihypertenziv a prošetřit, zda riziko pádů
je spojeno s rozdíly cerebrálního krevního
průtoku.
Autoři zjišťovali demografická data,
klinické charakteristiky a chronické užívání antihypertenziv u 598 hypertoniků
Tabulka 1. Hemodynamická charakteristika účastníků, u nichž bylo provedeno transkraniální
Dopplerovské vyšetření
Rizikový faktor
Ti, co padali
(n = 146)
Ti, co nepadali
(n = 167)
P
39,0 ± 9,2
42,3 ± 11,5
0,02
1,17 ± 0,39
1,27 ± 0,46
0,04
Hemodynamika
Cerebrální průtok
cm/s, průměr ± SD
CO2 vazoreaktivita
cm/s/mm Hg,
průměr ± SD
z populace, kteří se účastnili studie MOBILIZE Boston Study (Maintenance
of Balance, Independent Living, Intelect,
and Zest in the Elderly Study in Boston).
Věk souboru se pohyboval mezi 70–97 lety
(průměr 78,4 let), 62 % bylo žen a tři čtvrtiny tvořili běloši.
Nejvíce pacientů užívalo beta-blokátory
(51,9 %), pak diuretika (47,0 %), inhibitory
ACE (34,7 %), blokátory kalciových kanálů
(29,3 %) a méně účastníků studie užívalo
AT1 blokátory (12,8 %) nebo alfa-blokátory (7,1 %).
Autoři studie sledovali účastníky prospektivně, přičemž pády byly hlášeny
buď samotnými pacienty, nebo ohlášením na postupně měsíčně rozesílané korespondenční lístky, nebo telefonickými
rozhovory.
Z 598 účastníků studie jich 541 ohlásilo pády během jednoročního sledování;
331 účastníků (55,3 %) neohlásilo žádné
pády a 267 účastníků (44,7%) ohlásilo jeden nebo více pádů; 82 (13,7 %) účastníků hlásilo pády vně domova; 127 (21,2 %)
hlásilo pády doma; 44 (7,4 %) pak hlásilo
Tabulka 2. Adjustované. multivariační. regresní analýzy pro vztah mezi různými třídami antihypertenziv a různými typy pádů během
jednoročního sledování
Všechny pády
RR (95% CI)
Pády venku
RR (95% CI)
Pády doma
RR (95% CI)
Alfa–blokátory
0,99 (0,51–1,92)
1,10 (0,47–2,55)
1,21 (0,58–2,50)
0,61 (0,24–1,54)
AT1 blokátory
1,12 (0,66–1,91)
1,35 (0,71–2,58)
0,64 (0,32—1,29)
1,01 (0,54–1,87)
Inhibitory ACE
0,76 (0,53–11,11)
0,64 (0,39–1,04)
0,80 (0,52–1,22)
0,62 (0,39–0,96)*
Beta–blokátory
1,09 (0,77–1,54)
0,84 (0,54–1,31)
1,07 (0,72–1,61)
0,93 (0,62–1,39)
Diuretika
0,80 (0,56–1,13)
0,74 (0,47–1,16)
0,90 (0,60–1,35)
0,84 (0,56–1,27)
Blokátory KK 0,62 (0,42–0,91)*
0,68 (0,41–1,14)
0,57 (0,36–0,91)*
0,74 (0,47–1,17)
Kategorie léku
Pády s poraněním
RR (95% CI)
Blokátory KK = blokátory kalciových kanálů
8
29.9.2015 15:22:40
Léčba hypertenze
pády doma i vně domova a 164 (27,4 %)
hlásilo pády vedoucí k poranění nebo byla
nutná léčba na pohotovostním oddělení
či v nemocnici.
Ti, co padali, hlásili vyšší stupeň vzdělání, častější používání psychotropních
léků, více depresivních symptomů a vyšší
stupeň předchozích pádů. Byli to častěji běloši s menší poruchou kognitivních funkcí
a měli mírně nižší systolický tlak nežli ti co,
nepadali.
Tabulka č. 1 nahlíží cerebrální hemodynamickou charakteristiku účastníků,
u nichž bylo provedeno transkraniální
dopplerovské vyšetření
Z tabulky 1 je vidět, že ti, kteří padali,
měli významně nižší mozkový krevní průtok a CO2 vazoreaktivitu oproti těm, kteří
nepadali.
Tabulka č. 2 zachycuje výsledky adjustované multivariační regresní analýzy pro
vztah mezi různými třídami antihypertenziv a různými typy pádů během jednoročního sledování.
Tabulka 2 ozřejmuje, že antihypertenzní léčba nebyla provázena zvýšeným
rizikem pádů a že vyšší dávky blokátorů
kalciových kanálů byly provázeny nižším
rizikem všech pádů, jakož i pádů doma
v porovnání s těmi účastníky, kteří nebrali
blokátory kalciových kanálů. Vyšší dávky
inhibitorů ACE byly provázeny významně
nižším rizikem pádů venku s poraněním.
Vliv měla také dávka léků. Vyšší dávky
blokátorů kalciových kanálů byly provázeny snížením rizika všech pádů (RR 0,44;
95% CI 0,24–0,82; p = 0.03) a pádů doma
(RR 0,31; 95% CI 0,14–0,69; p = 0–01)
v porovnání s těmi, kteří neužívali blokátory kalciových kanálů.
Vyšší dávky inhibitorů ACE byly spojeny s významně nižším rizikem pádů
venku (RR 0,40; 95% CI 0,18–0,92; p =
0.04). Všechny dávky inhibitorů ACE byly
provázeny jen hraničně významným snížením pádů s poraněním (RR 0,58; 95%
CI 0,34–0,99; p = 0,05 pro nízké nebo standardní dávky a RR 0,53; 95% CI 0,27–1,04;
p = 0,07 pro vysoké dávky) v porovnání
s těmi, kteří neužívali inhibitory ACE.
Tyto nálezy jsou ve shodě s předchozími studiemi Wonga et al. (3), kteří ukázali
nižší riziko pádů u starších osob v populaci
léčených látkami blokujícími systém renin
angiotensin.
Callisaya et al. (4) ukázali minimální
účinek antihypertenzních léků na pády,
pokud byly použity v terapeutických dávkách. V této studii, jen vysoké dávky těchto
antihypertenziv, které byly 3x vyšší nežli
jsou doporučené denní dávky, byly spojeny
s pády.
Ačkoliv pacienti v této studii (2) neužívali tak vysoké dávky, autoři zjistili,
že u starších účastníků studie relativně
vysoké dávky blokátorů kalciových kanálů a inhibitorů ACE vykazovali nižší riziko
pádů v porovnání s pacienty, kteří tyto léky
neužívali.
Jedním z možných mechanismů, který
by vysvětlil, proč blokátory kalciových kanálů brání pádům, by mohlo být zvýšení
mozkového krevního průtoku a prevence
ischemického poškození mozku. Skutečnost, že takový vztah se zjistil ve studii
Lipsitze et al. (2), neznačí kauzalitu a vyžaduje ověření v dalších klinických studiích. Dosud se považovala antihypertenziva
za léky, které tím, že snižují krevní tlak,
snižují i mozkový krevní průtok.
Autoři této studie ukázali dříve, že blokátor kalciových kanálů nikardipin je schopen snížit postprandiální hypotenzi u starších osob s anamnézou koronární nemoci
(5). Jiná studie prokázala, že používání
různých antihypertenziv je také schopné
snížit výskyt ortostatické hypotenze (6).
Jedinečným aspektem této studie (2)
bylo, že zkoumala různé typy pádů, které
mohou mít různé patofyziologické mechanismy. Např. pády doma se vyskytují spíše
u sešlých individuí s mnoha chronickými
stavy, zatímco pády venku se vyskytují
spíše u zdravějších a aktivnějších pacientů
s větší expozicí vůči zevním rizikům (7).
Studie Lipsitze a spol. (2) má některá
omezení. Nebyla bohužel provedena randomizovaná studie porovnávající vliv různých tříd antihypertenziv na pády.
Autoři studie postrádali informace
o adherenci k léčbě nebo změnách léčby
během jednoročního sledování. Navíc počet účastníků, kteří užívali některé léky,
byl relativně malý (např. alfa-blokátory
a AT1 blokátory), což omezuje schopnost
zjistit statisticky významný účinek těchto
léků.
Autoři také zvažovali možnost,
že účastníci studie mohli být zdravější,
a tudíž méně náchylní k pádům. Avšak
pacienti léčení antihypertenzivy měli více
komorbidit včetně diabetu mellitu, což hovoří proti této úvaze.
Všichni účastnící studie neměli adekvátní temporální akustické okno pro
stanovení mozkového krevního průtoku
transkraniálním dopplerem. Dřívější studie, používající systém MOBILIZE Boston
Study kohorty ukázaly, že starší pacienti
s vhodným kostěným oknem mají tendenci být zdravější oproti těm, kteří okno
nemají.
Mozkový krevní průtok byl ve studii
Lipsitze et al. (2) měřen jen v teritoriu arteria cerebralis media. Tato oblast zahrnuje
prefrontální motorickou mozkovou kůru,
která kontroluje hlavně mobilitu.
Přes tato omezení má studie Lipsitze
et al. (2) unikátní klady v tom, že použila
populační vzorek, rigorózní dlouhodobé
sledování, nové kategorie pádů a dobře
ověřené neinvazivní měření cerebrální
hemodynamiky.
Ve světle nálezů studie Lipsitze
et al. (2) není oprávněné nepodávat
antihypertenziva ve snaze bránit
pádům.
– dwelling older people. J Am Geriatr Soc 2013;
61: 776–781
Callisaya ML, Sharman JE, Close J, Lord SR, Srikanth VK. Greater daily defined dose of antihypertensive medication increases the risk of falls
in older people-a population based study. J Geriatr Soc 2014; 62: 1527–1533
Connelly CM, Waksmonski C, Gagnon MM, Lipsitz LA. Effect of isosorbide dinitrate and nicardipine hydrochloride on postprandial blood pressure in elderly patients with stable angina pectoris
or healed myocardial infarction. Am J Cardiol
1995; 75: 291–293
Masuo K, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Changes
in frequency of orthostatic hypotension in elderly hypertensive patients under medications.
Am J Hypertens 1996; 9: 263–268
Kelsey JL, Procter-Gray E, Berry SD, Hannan MT,
Kiel DP, Lipsitz LA, Li W. Reevaluating the implications of recurrent falls in older adults: location
changes the inference. J Am Geriatr Soc 2012;
60: 517–524
Sorond FA, Galica A, Serrador JM, Kiely DK, Iloputaife I, Cupples LA, Lipsitz LA. Cerebrovascular hemodynamics, gait, and falls in an elderly
populationi: MOBILIZE Boston Study. Neurology
2010; 74: 1627–1633
LITERATURA
1.
2.
3.
Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al.
2013 ESH/ESC Guidelines for the management
of arterial hypertension: The Task Force for the
management of arterial hypertension of the
European Society of Hypertension (ESH) and
of the European Society of Cardiology (ESC).
J Hypertens 2013; 31: 1281–1357
Lipsitz LA, Habtemariam D, Gagnon M, et al.
Reexamining the Effect of Antihypertensive
Medications On Falls in Old Age. Hypertension
2015; 66: 183–189
Wong AK, Lord SR, Sturnieks DL, et al. Angiotensin system–blocking medications are associated
with fewer falls over 12 months in community
4.
5.
6.
7.
8.
9
29.9.2015 15:22:40
Léčba hypertenze
Kombinace blokátorů kalciového kanálu
a diuretik v léčbě hypertenze
prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc.
II. interní klinika LF UK a FN Plzeň
Souhrn
Kombinace blokátoru kalciového kanálu (BKK) a diuretika byla použita v několika prospektivních studiích u nemocných
s arteriální hypertenzí. Přestože tyto studie byly provedeny v rozdílných skupinách pacientů a s různým cílem, ve všech
se ukázalo, že tato kombinace velmi účinně ovlivňuje krevní tlak a její schopnost předcházet kardiovaskulárním příhodám
je minimálně stejně dobrá jako při použití jiného léčebného schématu. Proto současné podávání BKK a diuretika patří
spolu s kombinací blokátoru renin angiotenzinového systému (RAS) + BKK a kombinací blokátoru RAS a diuretika mezi
tři základní dvojkombinace doporučované Českou společností pro hypertenzi.
Používání kombinací antihypertenzních látek je nepochybně správným
trendem poslední doby v léčbě hypertenze. Je tomu tak proto, že kombinační léčba je účinnější než zvyšování
dávky jednoho léku a její volbou dosáhneme úspěšné kontroly hypertenze dříve než při použití jednoho preparátu.
Také nežádoucí účinky jsou méně časté,
což souvisí mj. s tím, že můžeme použít
menší dávky jednotlivých látek. Dosud
nejvíce používanými dvojkombinacemi jsou ty, které byly cíleně testovány
ve velkých prospektivních studiích.
Jde především o současné podávání
ACE inhibitoru (ACEI) a blokátoru
kalciového kanálu (BKK) – to bylo testováno především ve studiích ASCOT
a ACCOMPLISH; obě byly provedeny
u nemocných s vysokým kardiovaskulárním (KV) rizikem, tj. takových, kteří
měli přidružené rizikové faktory nebo
již manifestní KV chorobu. Klasickou
kombinací nadále zůstává podávání
ACEI a diuretika, která má své uplatnění především v léčbě hypertenze ve stáří (studie HYVET), v prevenci cévních
mozkových příhod (studie PROGRESS)
a také v léčbě hypertenze u diabetiků,
kde jako diuretikum musí být použit
indapamid (studie ADVANCE). Kombinace sartanu a diuretika byla úspěšně
použita ve studii LIFE u nemocných
s hypertenzí a hypertrofií levé srdeční
komory.
Obě výše uvedené kombinace mají
své patofyziologické zdůvodnění pro
použití. Prvně jmenovaná je výhodná
proto, že blokátor renin-angiotenzinového systému (RAS) i BKK jsou na rozdíl od thiazidových diuretik a většiny
10
betablokátorů metabolicky neutrální
a to je významné zejména pro nemocné s vysokým kardiometabolickým
rizikem. Diuretikum a blokátor RAS
se vhodně doplňují ve svém ovlivnění
RAS. Při léčbě diuretikem snižujeme
krevní tlak (TK) vyplavením soli z organismu, ale zároveň zvyšujeme aktivitu RAS. Ta pak může být účinně potlačena současným podáním blokátoru
RAS. Naproti tomu kombinace BKK
a diuretika takové patofyziologické
zdůvodnění nemá a to je příčina, proč
jí dlouho nebyla věnována pozornost.
Podíváme-li se však na výsledky velkých prospektivních randomizovaných
šetření, zjistíme, že máme k dispozici
výsledky nejméně tří studií, které přinášejí důležitá fakta o této kombinaci.
Studie ELSA:
European Lacidipine Study on Atherosclerosis (1) bylo testováno, zda nemocní s hypertenzí budou mít větší
prospěch z léčby lacidipinem ve srovnání s atenololem, přičemž hlavními
sledovanými parametry byla změna
tloušťky komplexu intimy a médie
(IMT) krkavice v průběhu čtyřletého
období. Nemocným byla náhodně přidělena jedna ze dvou výše uvedených
léčebných strategií, lacidipin v základní
dávce 4 mg a atenolol 50 mg. Lékem
druhé volby byl hydrochlorothiazid
(HCHT), podávaný v dávce 12,5–
25 mg; ten byl přidán k léčbě u 35,9 %
nemocných lacidipinem a u 31,8 %
nemocných randomizovaných na atenolol. Data byla publikována jen
souhrnně, neznáme pouze výsledky
u těch nemocných, kteří byli léčeni
dvojkombinací. TK byl ovlivněn podobným způsobem v obou skupinách,
ale léčba založená na lacidipinu vedla
k významnému zbrzdění progrese apozice IMT: souhrnně o 40 % oproti léčbě založené atenololem (obrázek č. 1);
také počet aterosklerotických plátů
byl na konci sledovaného období významně nižší. Výskyt KV příhod byl
v obou skupinách stejný, ale studie nebyla plánována na jejich vyhodnocení,
CBMmax
CC
CB
-0,06
-0,05
-0,04
-0,03
-0,02
-0,01
Lacipidipine lepší
0
+0,01 mm
Atennolol lepší
Obr. 1: Účinek léčby lacidipinem (±HCHT) nebo atenololem (±HCHT) na změny tloušťky komplexu
intimy a médie karotické tepny: výsledky studie ELSA (1). Jsou ukázány průměrné změny v milimetrech za období čtyř let a 95% konfidenční intervaly. CBMax - průměrná tloušťka čtyř měření
společných krkavic a bifurkací, CC - společná krkavice, CB - bifurkace.
29.9.2015 15:22:40
Léčba hypertenze
počet zařazených probandů (2 334)
a jejich rizikovost nebyly pro tento účel
dostatečné.
Druhou v ýznamnou studií
je VALUE:
The valsartan antihypertensive long-term use evaluation trial (2). Na rozdíl
od předchozí studie zařadila velký počet nemocných (15 245), a to takových,
kteří měli hypertenzi a zároveň vysoké
riziko KV příhod. Nemocní byli randomizováni buď na léčbu valsartanem
(byly použity dávky 80–160 mg), nebo
amlodipinem (5–10 mg) a jako eventuální lék druhé volby byl aplikován hydrochlorothiazid (12,5–25 mg). HCHT
of Hypertension to Prevent Cardiovascular Events Trial (3). Jde o japonskou studii, která jako jediná ze jmenovaných testuje přímo účinnost
dvojkombinace. Nemocní s hypertenzí
byli nejprve léčeni blokátorem kalciového kanálu benidipinem, a pokud nedosáhli cílového TK <140/90 mm Hg,
byli randomizováni do tří skupin:
u první byl do kombinace s benidipinem přidán sartan (konkrétní výběr
byl ponechán na lékaři), u druhé betablokátor a u třetí dlouhodobě působící
(thiazidové nebo thiazidu podobné)
diuretikum. Celkem bylo zařazeno
3 501 nemocných ve věku 40–85 let
s průměrnou dobou sledování 3,6 ro-
valsartan
amlodipin
Systolický TK
valsartan
amlodipin
Diastolický TK
měsíce sledování
Obr. 2: Systolický a diastolický krevní tlak při léčbě valsartanem (±HCHT) nebo amlodipinem (±HCHT)
ve studii VALUE (2). Rozdíly jsou statisticky významné (p<0,000) ve všech časových bodech. Průměrný
rozdíl činí 2,23/1,59 mm Hg pro systolický/diastolický TK.
Nejnovější studií je COPE:
Combination
Therapy
ku. TK byl ovlivněn stejnou měrou
ve všech třech skupinách a jeho cílové
hodnoty se podařilo dosáhnout zhruba
Procento nemocných s výskytem první příhody (%)
byl použit u 24,6 % nemocných s léčbou založenou na valsartanu a u 23,8 %
nemocných na amlodipinu, přičemž
první skupina užívala významně vyšší
dávku HCHT. Primárním sledovaným
cílem bylo zjistit celkový výskyt fatálních a nefatálních KV příhod. Studie
trvala do doby, dokud 1 450 nemocných nepostihla KV příhoda; k tomu
došlo po 4,2 roku sledování. Ovlivnění TK přineslo překvapení: nemocní
na amlodipinu (±HCHT) měli nižší TK,
přičemž rozdíly v TK byly významné
ve všech časových bodech (obrázek č. 2).
Riziko KV příhod bylo v obou skupinách identické.
Benidipine plus BB
Benidipine plus ARB
Benidipine plus TD
5
7,0 příhod na 1 000 pacientů a roků
4
3
2
Poměr rizik (95% CI)
hodnota p
BB/ARB
1,66 (0,90 3,04)
0,0770
ARB/TD
1,39 (0,67 2,92)
0,4453
BB/TD
2,31 (1,17 4,56)
0,0109
1
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
měsíce sledování
Obr. 3: Kaplan – Meierovy křivky výskytu fatálních a nefatálních cévních mozkových příhod ve studii
COPE (3). Všechny skupiny byly léčeny benidipinem; k němu byl přidán betablokátor (BB), sartan (ARB)
nebo dlouhodobě působící (thiazidové nebo thiazidu podobné) diuretikum (TD).
u 66 % nemocných. Primárním sledovaným parametrem byl výskyt všech
fatálních a nefatálních KV příhod.
Ty se vyskytly hraničně méně při kombinaci benidipin–diuretikum než při
kombinaci benidipin–betablokátor (p =
0,056). Rozdíl mezi těmito dvěma skupinami dosáhl statistické významnosti
při vyhodnocení cévních mozkových
příhod (p = 0,011, poměr rizik 2,31),
přičemž rozdíly mezi ostatními skupinami nebyly významné (obrázek č. 3).
Výše uvedené studie byly souhrnně zpracovány v publikaci Rimoldiho
et al. (4). Ta zahrnula i čínskou studii
FEVER (5), která srovnávala v rozsáhlém souboru léčbu felodipinem a placebem, přičemž ve druhé době byl přidán
HCHT. Není překvapivé, že kombinace
felodipin–HCHT byla oproti placebu
s HCHT účinnější jak ve snížení TK, tak
v ovlivnění KV příhod. Souhrnné zpracování výsledků (4) ukázalo, že kombinace BKK a diuretika oproti jiné
léčbě snížila výskyt infarktu myokardu (obrázek č. 4) a cévních mozkových
příhod (obrázek č. 5). Je však sporné,
zda do této analýzy měla být zahrnuta
studie FEVER, kde je srovnávána dvojkombinace s monoterapií.
Lze shrnout, že máme jedinou velkou studii, kde byla cíleně testována
kombinace BKK a diuretika, a to COPE
(která však byla provedena v japonské
populaci, proto se její výsledky nedají zcela jednoznačně přenést na naše
podmínky; navíc tato studie nebyla
zaslepená). Zmíněná kombinace dlouho nestála v popředí zájmu, protože jde
o skupiny léků s podobným účinkem:
obě skupiny působí diureticky, aktivují RAS a mají vazodilatační efekt (byť
11
29.9.2015 15:22:40
Léčba hypertenze
všechny tyto účinky jsou vyjádřeny
ve velmi rozdílné míře). Protože kombinaci BKK a diuretik nebyla věnována velká pozornost, můžeme usuzovat
na její prospěšnost především nepřímo
ze studií, v nichž byla použita, ale nebyla přímo testována. Máme však dvě
významné studie tohoto typu, a to ELSA a VALUE, a spolu se studiemi COPE
a FEVER lze z výsledků vyvodit následující závěry:
1. účinek na TK je velmi dobrý, a to
jak u běžné hypertenze (ELSA, COPE),
tak u hypertenze spojené s vysokým
rizikem (VALUE);
2. efekt BKK a diuretika na TK
je aditivní, protože tato kombinace
snižuje TK výrazněji než léčba samotným blokátorem kalciového kanálu
(FEVER);
3. BKK v kombinaci s diuretikem
může mít významný účinek na zpomalení progrese aterosklerózy v oblasti
krkavic (ELSA);
4. tato kombinace má stejně silný preventivní účinek na výskyt
Studie
BKK + diuretikum
Jiná léčba
ELSA
18/1177
17/1157
1,04 (0,54, 2,01)
VALUE
313/7596
369/7649
0,85 (0,74, 0,99)
FEVER
71/4841
99/4870
0,72 (0,53, 0,98)
RR (95% CI)
Celkem
0,83 (0,73, 0,95)
0,1
0,2
KV příhod u vysoce rizikových hypertoniků jako valsartan podávaný s diuretikem (VALUE) a lepší účinek na výskyt cévních mozkových příhod než
kombinace betablokátoru a diuretika
(COPE).
Kombinace BKK a diuretika nebyla
speciálně testována u určitého typu
hypertenze, a proto ji můžeme použít
BKK + diuretikum
Jiná léčba
RR (95% CI)
ELSA
9,1177
14,1157
0,63 (0,27, 1,45)
VALUE
281/7596
322/7649
0,88 (0,75, 1,03)
FEVER
177/4841
251/4870
0,71 (0,59, 0,86)
COPE
12/1168
44/2333
0,54 (0,29, 1,03)
Celkem
0,77 (0,64, 0,92)
0,2
5
10
Obr. 4: Účinek léčby na výskyt infarktu myokardu v randomizovaných studiích, kde byla použita kombinace kalciového blokátoru a diuretika a srovnána s jinou léčbou. Jsou uvedena relativní rizika a 95%
konfidenční intervaly. (4)
Studie
0,1
0,5
1
2
Poměr rizik
0,5
1
2
Poměr rizik
5
10
Obr. 5: Účinek léčby na výskyt cévních mozkových příhod v randomizovaných studiích, kde byla
použita kombinace kalciového blokátoru a diuretika a srovnána s jinou léčbou. Jsou uvedena relativní
rizika a 95% konfidenční intervaly. (4)
u velké škály nemocných. Z mechanismu působení vyplývá, že může být
velmi vhodná pro hypertenzi ve stáří
a izolovanou systolickou hypertenzi,
kdy hypertenze je citlivá na sůl, z čehož vyplývá vhodnost diuretika, a kdy
bývá již nízká reninová aktivita. BKK
jsou mimořádně účinné v prevenci
cévních mozkových příhod a obě skupiny byly testovány v léčbě izolované
systolické hypertenze (chlortalidon
ve studii SHEP a nitrendipin ve studii
Syst-Eur). Stojí také za zmínku, že jsou
to právě tyto dvě skupiny, u nichž byla zjištěna nejnižší variabilita TK při
porovnávání jeho hodnot naměřených
při různých návštěvách v ordinaci lékaře (6). Je známo, že tato variabilita
je jedním z faktorů předpovídajícím
prognózu hypertonika. V souladu
s těmito poznatky doporučení České
společnosti pro hypertenzi stanovují
tři nejvýznamnější dvojkombinace antihypertenziv: jsou to blokátor RAS +
BKK, blokátor RAS + diuretikum a BKK
+ diuretikum (7).
LITERATURA
1.
2.
3.
Zanchetti A, Bond G, Hennig M, et al. Calcium antagonist lacidipine slows down
progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of the European
Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA),
a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002; 106: 2422–2427.
Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high
cardiovascular risk treated with regimens
based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363:
2022–31.
Matsuzaki , Ogihara T, Umemoto S, et al.
Prevention of cardiovascular events with
12
4.
5.
calcium channel blocker-based combination therapies in patients with hypertension:
a randomized controlled trial. J Hypertension 2011; 29: 1649–1659.
Rimoldi SF, Messerli FH, Chavez P, Stefanini
GG, Scherrer U. Efficacy and safety of calcium channel blocker/diuretics combination
therapy in hypertensive patients: a meta-analysis. J Clin Hypertension (Greenwich)
2015; 17: 193–199.
Lisheng L, Yuqing Z, Guozhang L, Wei L,
Xuezhong Z, Zanchetti A, for the FEVER
Study Group. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese
6.
7.
hypertensive patients. J Hypertension 2005;
23: 2157–2172.
Webb AJS, Fischer U, Mehta Z, Rothwell PM.
Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in blood pressure
and risk of stroke: a systematic review and
meta-analysis. Lancet 2010; 375: 906–15.
Filipovský J, Widimský J Jr., Ceral J, Cífková
R, Horký K, Linhart A, Monhart V, Rosolová
H, Seidlerová J, Souček M, Špinar J, Vítovec
J, Widimský J. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012.
Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék 2012; 58: 785– 801.
29.9.2015 15:22:41
Léčba hypertenze
Arteriální hypertenze a obstrukční spánková apnoe
prof. MUDr. Rosolová Hana, DrSc.
Centrum preventivní kardiologie na II. interní klinice, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Plzni
Arteriální hypertenze a spánková
obstrukční apnoe (OSA) se často vyskytují společně.
Obstrukční spánková apnoe je častější porucha, než se dříve předpokládalo; vyskytuje se asi u 5 % populace
středního věku. Jedná se o poruchy
spánku spojené s chrápáním a výskytem hypopnoických nebo apnoických
pauz trvajících minimálně 10 sekund.
Podle počtu těchto pauz za hodinu
se identifikuje AHI (apnoea-hypopnea
index) a OSA se rozděluje na 3 typy:
lehká OSA: 5–15 pauz, středně těžká
15–30 a těžká OSA s více než 30 pauzami za hodinu. Pacienti udávají denní
spavost, časté mikrospánky přes den
při monotónních činnostech, únavu.
Později dochází k poruše duševní koncentrace až snížení intelektuálních
schopností. Nejčastějším rizikovým
faktorem pro vznik OSA je obezita,
mužské pohlaví, věk, asijská rasa a genetické předpoklady. Během apnoických nebo hypopnoických pauz dochází k částečnému nebo úplnému uzávěru
faryngální oblasti. Příčinou obstrukce
je celá řada faktorů od anatomických
poruch v oblasti dolní čelisti a krku,
lokálního otoku, uložení tukové tkáně
až po faryngální neuropatii (1).
Obstrukční spánková apnoe vede
k noční hypoxii, která stimuluje aktivitu sympatického nervového systému,
což se projeví vyšší tepovou frekvencí
(TF) a vyšším krevním tlakem (TK).
Současně se aktivuje renin-angiotenzinový systém (RAS), na čemž se podílejí
oxidativní stres, endotelová dysfunkce
a systémový zánět. Aktivace RAS vede kromě zvýšení TK také ke vzniku
nebo zhoršení inzulinové rezistenci
(snížené citlivosti buněk k vlastnímu
inzulinu) a k rozvoji prediabetického
stavu, dobře známého pod názvem
metabolický, resp. kardiometabolický
syndrom (KMS) (2). Tyto dva závažné
následky OSA mohou vysvětlit z větší části pozitivní asociaci OSA s vysokou kardiovaskulární morbiditou
a mortalitou. Arteriální hypertenze
související s OSA může být i těžká
a farmakorezistentní, což je typické
pro sekundární hypertenzi. Americká
doporučení (JNC 7) i evropská doporučení (ESH + ESC) z roku 2013 uznávají
OSA jako novou příčinu sekundární
arteriální hypertenze (3, 4). Pacienti
s OSA mají ve více než 50 % hypertenzi
typu „non-dipper“, kdy nedochází k fyziologickému poklesu TK v noci, nebo
se manifestují přímo noční hypertenzí, jak se dá zjistit ze 24hodinového
ambulantního měření TK (ABPM) (5).
U farmakorezistentních hypertoniků
se OSA diagnostikuje u více než 80 %
těchto pacientů (6).
Zlatým standardem pro léčbu OSA
je noční kontinuální přetlakové dýchání (CPAP = continuous positive airway
pressure), které potlačuje hypopnoické nebo apnoické pauzy a brání vzniku
hypoxie ve spánku (7). Nabízí se proto
otázka, jak CPAP ovlivňuje hodnoty
TK, event. další kardiometabolické
rizikové faktory, které se u pacientů
s arteriální hypertenzí a diagnostikovanou OSA vyskytují (obrázek č. 1).
V letech 2006–2007 byly publikovány
čtyři metaanalýzy, které nepopisovaly
žádný nebo jen velmi malý vliv přetlakového dýchání na snížení TK. V le-
Obr. 1: Noční kontinuální přetlakové dýchání
u pacienta s obstrukční spánkovou apnoí
tech 2009–2012 se objevily další dvě
metaanalýzy, které byly v tomto směru optimističtější. Přesto byly výsledky
rozdílné a nepřesvědčivé (8, 9). V roce
2014 byla v renomovaném časopisu
Chest publikovaná nová metaanalýza,
do které bylo vybráno 29 randomizovaných intervenčních studií (celkový
počet zařazených pacientů činil 1820).
Srovnávala se aktivní léčba OSA (CPAP)
versus pasivní léčba (sham CPAP, tj.
předstírané přetlakové dýchání, placebo) nebo aktivní léčba TK (ústní přístroj, antihypertenziva). Byl hodnocen
rozdíl změn středních hodnot TK (na
začátku a na konci studie) mezi skupinami s různou léčbou. V této síťové
metaanalýze bylo zjištěno, že CPAP
vedl k významnému poklesu systolického TK v průměru o 2,6 mm Hg a diastolického TK o 2 mm Hg. Ambulantní monitorování TK bylo provedeno
ve 14 studiích, ve kterých bylo zjištěno,
že denní průměr systolického TK klesl o 2,2 ±0,7 mm Hg a diastolického
TK o 1,9 ± 0,6 mm Hg (p< 0,01). Noční průměr systolického TK poklesl dokonce o 3,8 ± 0,8 mm Hg a diastolický
TK o 1,8 ± 0,6 mm Hg (p< 0,01). Dále
bylo zjištěno, že větší pokles středního
systolického TK byl u pacientů s vyšším
počátečním AHI, tzn. čím je těžší OSA,
tím je větší efekt přetlakového dýchání
na snížení TK (10).
Další kanadská práce potvrdila,
že dobrý efekt CPAP na výši TK závisí
na komplianci pacienta k CPAP a na
výši TK před léčbou; čím déle pacient
s ischemickou chorobou srdce využíval v noci CPAP a čím vyšší TK byl
před léčbou CPAP, tím byl větší efekt
léčby OSA na pokles TK. To je velmi
logické, ale dřívější práce sledující vliv
CPAP na hodnoty TK se kompliancí
pacienta k přetlakovému dýchání během noci nezabývaly, a proto výsledky
o vlivu na pokles TK byly rozporuplné.
Pokud pacient v kanadské studii využíval CPAP během noci čtyři hodiny
a více, poklesl střední TK v průměru
o 6,3 mm Hg ve srovnání s pacienty,
kteří dýchali pomocí CPAP méně než
čtyři hodiny a kterým klesl TK v průměru pouze jen o 0,6 mm Hg (p= 0,002)
(11).
V poslední době se objevují práce,
které sledují vliv CPAP nejen na periferní TK, ale také na centrální TK,
13
29.9.2015 15:22:41
Léčba hypertenze
o kterém je dnes známo, že má větší
význam pro prognózu pacienta s arteriální hypertenzí. V jedné malé studii
publikované letos v březnu bylo zjištěno, že u pacientů léčených osm týdnů
přetlakovým dýcháním došlo k poklesu periferního TK o 4,1 / 3,8 mm Hg
(p= 0,004) a centrálního TK o 4,1 /
3,9 mm Hg (p= 0,003), a to nezávisle
na denní době. Léčba CPAP redukovala
surogáty tuhosti tepen (augmentační
index a čas reflexe) avšak měřené pouze
ráno (12).
Závěrem lze konstatovat, že kontinuální přetlakové dýchání (CPAP),
které je zlatým standardem v léčbě
pacientů s OSA, snižuje TK u pacientů
s hypertenzí, avšak pokles TK není velký a výrazně závisí na komplianci pacienta k této noční léčbě a na výchozích
hodnotách TK; jsou-li výchozí hodnoty TK vyšší, efekt léčby CPAP je větší.
Vlivem CPAP dochází především k vymizení symptomů OSA, jako je denní
somnolence, únava aj. První studie,
ve kterých se začínají sledovat kromě
hodnot periferního TK také hodnoty
centrálního TK, naznačují, že CPAP
by mohl (ale zřejmě až v delším časovém horizontu) snižovat centrální
TK, a tedy zlepšovat elasticitu velkých
tepen. Arteriální hypertenzi u pacientů s OSA je nutno nadále léčit farmakologicky se zaměřením na snížení
aktivity sympatického nervového systému a RAS. Noční kontinuální přetlakové dýchání je pouze přídatným léčebným prostředkem k další mírné redukci
systolického i diastolického TK, jehož
větší pokles se prokazuje v noci. V této zajímavé problematice je třeba ještě
dále bádat a zorganizovat kvalitní výzkumné studie, které by byly zaměřeny
na možnosti CPAP předcházet rozvoji
nebo zhoršení arteriální hypertenze
a více přispět ke snížení TK u pacientů
s rezistentní hypertenzí.
5.
a systematic review and meta-analysis
of randomized controlled trials. J Clin Sleep
Med 2012; 8: 587–596.
10. Fava C, Dorigoni S, Vedove FD et al:
Effect of CPAP on blood pressure in patients with OSA/Hypopnea. CHEST 2014;
145 (4):762–771.
11. Huang Z, Liu Z, Luo Q et al.: Predictors
of blood pressure fall with CPAP treatment
in hypertension with coronary artery disease and obstructive sleep apnoea. Can
J Cardiol 2014;1–7.
12. Hoyos CM, Yee BJ, Wong KK et al: Treatment
of sleep apnoea with CPAP lowers central
and peripheral blood pressure independent
of the time-of-day: a randomized controlled
study. Am J Hypertens first published online
March 28, 2015.
Práce podpořena grantem UK Praha –
LF v Plzni P36
LITERATURA
1.
2.
3.
4.
Levy P, Tamisier R, Minville C et al. Sleep apnoea syndrome in 2011:current concepts
and future directions. Eur Respir Rev 2011;
20(121):134–146.
Tkacova R, Dorkova Z, Molcanyiova A et al:
Cardiovascular risk and insulin resistance
in patients with obstructive sleep apnea.
Med Sci Monit. 2008 14(9): CR 438–444.
Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al:
Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.
Hypertension 2003; 42; 1206–1252.
Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al.
2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: Task Force for
the Management of arterial hypertension
of the European Society of Hypertension
(ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013; 34(28):
2159–219.
14
6.
7.
8.
9.
Sova M, Sovova E, Hobzova M et al.: Prevalence of masked and nocturnal hypertension in patients with obstructive sleep
apnoea syndrome. Cor et Vasa 2014; 56 (2):
e153–e157.
Logan AG, Perlikowski SM, Mente A et al.
High prevalence of unrecognised sleep apnoea in drug resistant hypertension. J Hypertens 2001; 19 (12): 2271–2277.
Parati G, Lombardi C, Hedner J et al. Recommendation for the management of patients with obstructive sleep apnoea and hypertension. Eur Respir J 2013;41:523–538.
McDaid C, Durée KH, Griffi n SC, et al: A systematic review of continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnoea-hypopnoea syndrome. Sleep Med Rev
2009;13:427–436.
Montesi SB, Edwards BA, Malhotra A et al:
The effect of continuous positive airway
pressure treatment on blood pressure:
29.9.2015 15:22:41
Studie TECOS
prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc.1 prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D.,2 prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc.2
1
Interní kardiologická klinika Fakultní nemocnice Brno, Lékařská fakulta Masarykovy univerzity a ICRC Brno
2
Interní kardioangiologická klinika, Fakultní nemocnice u sv. Anny, Brno, Lékařská fakulta Masarykovy univerzity Brno
Souhrn
Sitagliptin, inhibitor dipeptidylpeptidázy-4, je v současné době užíván v léčbě diabetiků druhého typu, data o efektu na kardiovaskulární příhody však chyběla. Studie TECOS zahrnula 14 671 diabetiků druhého typu, kteří byli randomizováni
na léčbu sitagliptinem nebo placebem přidaných ke standardní terapii. Maximální otevřená léčba diabetu mellitu (kromě
DPP-4 inhibitorů) byla doporučena všem nemocným s cílem co nejlepší metabolické kontroly. Účelem studie bylo prokázat že sitagliptin není horší než placebo u velkých kardiovaskulárních příhod. Primárním kompozitním záměrem bylo
vyhodnotit incidenci kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo
hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. Průměrná doba sledování, po kterou byl pozorován pokles glykovaného hemoglobinu o 0,29 procentního bodu, činila tři roky. Komplexní primární cíl se vyskytl u 839 (11,4 %) nemocných léčených
sitagliptinem a u 851 (11,6 %) nemocných léčených placebem (HR = 0,98, p < 0,001 pro noninferioritu). Nelišily se počty
nemocných hospitalizovaných pro srdeční selhání (p = 0,98) a neobjevil se signifikantní rozdíl ve výskytu pankreatitidy
či rakoviny pankreatu. U nemocných s diabetem mellitem druhého typu a prokázaným kardiovaskulárním onemocněním
přidání sitagliptinu ke standardní léčbě nevede ke zvýšení četnosti velkých kardiovaskulárních příhod ani ke zvýšení počtu
hospitalizací pro srdeční selhání či jiné nežádoucí příhody.
Klíčová slova: diabetes mellitus, sitagliptin, srdeční selhání
Diabetes mellitus
Tabulka 1. Vstupní charakteristika pacientů
Diabetes mellitus je epidemií lidstva
21. století. Počet diabetiků se odhaduje
na 380 milionů na celém světě. Objevují se stále nové léčebné možnosti a velké klinické studie nás vracejí ke kořenům – diabetes poškozuje organismus
hyperglykemií, kterou musíme léčit.
Dosáhnout normoglykemie je velmi
obtížné. Výběrem nových kvalitních
antidiabetik pacientům můžeme pomoci, přitom ale musíme mít jistotu,
že jim neublížíme.
Dobrá kontrola glykemie má jasný
průkaz na snižování mikrovaskulárních komplikací (1–3). Několik skupin
léků snižujících glykemii bylo schváleno, jejich kardiovaskulární bezpečnost
však byla zpochybněna (4,5). Proto mezinárodní organizace (např. FDA) požadují průkaz kardiovaskulární bezpečnosti těchto léků (6,7). FDA ve svém
prohlášení ze 14. dubna 2015 píše, že
po DPP-4 inhibitorech se pravděpodobně zvyšuje výskyt srdečního selhání, ale možná i úmrtí z jakýchkoliv
příčin.
sitagliptin
n = 7 332
placebo
n = 7 339
65,4 + 7,9
65,5 + 8,0
30,2 + 5,6
30,2 + 5,7
eGFR (ml/min/1,73 m )
74,9 + 21,3
74,9 + 20,9
TKs (mm Hg)
135 + 16,9
135 + 17,1
TKd (mm Hg)
77,1 + 10,3
77,2 + 10,6
cholesterol (mg/dl)
166,1 + 44,8
165,4 + 45,9 infarkt myokardu v anamnéze
3 133 (42,7 %)
3 122 (42,5 %)
srdeční selhání v anamnéze
1 303 (17,8 %)
1 340 (18,3 %)
trvání DM (roky)
11,6 + 8,1
11,6 + 8,1
vstupní HbA1c
7,2 + 0,5 %
7,2 + 0,5 %
Parametr
věk (roky)
2
BMI (kg/m )
2
Studie TECOS
Studie TECOS byla přednesena
na kongresu Americké diabetologické
asociace (ADA) v Bostonu a současně
byla publikována v časopise New England Journal of Medicine v červnu
2015 (8). Přináší zásadní informace
o efektu sitagliptinu u diabetiků druhého typu s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním.
Sitagliptin je perorální preparát
ze skupiny inhibitorů dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4). Předchozí klinické studie s medikamenty této lékové skupiny
však naznačily podezření, že by mohlo
docházet ke zvýšenému výskytu srdečního selhání, resp. hospitalizací pro srdeční selhání (9,10).
Studie TECOS byla provedena
ve 38 zemích v 673 centrech a zařadila 14 671 nemocných, 7 332 bylo
zařazeno do větve se sitagliptinem,
15
29.9.2015 15:22:41
7 339 do větve s placebem. Vhodní byli
nemocní s diabetem mellitem 2. typu
a prokázaným kardiovaskulárním onemocněním starší 50 let s hodnotami
glykovaného hemoglobinu 6,5–8,0 %
(přepočet na mmol/mol: x × 10,93 −
23,50, tedy asi 47,5–64 mmol/mol)
a léčených stabilní dávkou perorálních
antidiabetik vyjma DPP-4 inhibitorů,
GLP-1 agonistů a thiazolidindionu (vyjma pioglitazonu).
Randomizace byla 1 : 1 na sitagliptin 100 mg (50 mg při GFR
30 až 50 ml/min/1,73 m2) nebo na placebo. Účinek byl sledován pomocí glykovaného hemoglobinu měřeného při
randomizaci, 4. a 8. měsíc a následně
každý rok. Primární kompozitní kardiovaskulární cíl byl definován jako
kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro
nestabilní anginu pectoris.
Ve 4. měsíci byl pokles glykemie asi
0,4% body a celkový pokles byl 0,29 %
bodů. Ve skupině placeba byla častěji
navyšována ostatní perorální diabetická léčba (1 591 vs. 2 046 pts, p < 0,001)
a přidáván dlouhodobý inzulin (542 vs.
744 pts, p < 0,001).
Hospitalizace pro srdeční selhání,
která nepatřila k primárním cílům, byla
rovněž v obou skupinách srovnatelná:
228 (3,1 %) vs. 229 (3,1 %). Kompozitní cíl hospitalizace pro srdeční selhání
nebo kardiovaskulární úmrtí byly taktéž stejné 538 (7,3 %) vs. 525 (7,2n %).
Sitagliptin nezvýšil riziko akutní
pankreatitidy, tato komplikace se vyskytla u 0,3 % pacientů léčených sitagliptinem (n = 23) a u 0,2 % na placebu (n = 12). Rozdíl není statisticky
významný (p = 0,065).
Výskyt úmrtí na nekardiovaskulární příhody byl stejný v obou skupinách
(2,3 %) s nepodstatnými rozdíly v příčině úmrtí.
Po 48 měsících byl lehce větší pokles
glomerulární filtrace u nemocných léčených sitagliptinem (−4,0 vs. −2,8 ml/
min/1,73 m2).
Diskuse
Ve studii TECOS bylo potvrzeno,
že přidání sitagliptinu ke standardní
terapii nezvýšilo ani nesnížilo výskyt
kardiovaskulárních úmrtí, nefatálních
16
Tabulka 2. Vstupní medikace
sitagliptin
n = 7 332
placebo
n = 7 339
aspirin
65,4 + 7,9
65,5 + 8,0
statin
30,2 + 5,6
30,2 + 5,7
metformin
74,9 + 21,3
74,9 + 20,9
sulfonylurea
135 + 16,9
135 + 17,1
thiazolidindiony
77,1 + 10,3
77,2 + 10,6
inzulin
166,1 + 44,8
165,4 + 45,9 Parametr
Tabulka 3. Změny hypoglykemické medikace
Parametr
sitagliptin
n (%)
placebo
n (%)
počet pts
1 591 (21,7)
2 046 (27,9)
8,5
11,6
542 (9,7%)
744 (13,2%)
3,44
4,85
počet příhod na 100 pacientských let
Potřeba přidat inzulin
počet pts
počet příhod na 100 pacientských let
Tabulka 4. Výsledky primárního cíle studie
sitagliptin
n (%)
placebo
n (%)
839 (11,4 %)
851 (11,6 %)
p = 0,65
Parametr
primární KV složený cíl
Jednotlivé složky
KV úmrtí
311 (4,2 %)
291 (4,0 %)
nefatální IM
275 (3,8 %)
286 (3,9 %)
nefatální CMP
145 (2,0 %)
157 (2,1 %)
hospitalizace pro NAP
108 (1,5 %)
117 (1,6 %)
Tabulka 5. Výsledky nekardiovaskulárních cílů
placebo
n = 7 339
placebo
n = 7 339
p
839 (11,4 %)
851 (11,6 %)
p = 0,65
0,07
rakovina pankreatu
311 (4,2 %)
291 (4,0 %)
0,27
těžká hypoglykemie
275 (3,8 %)
286 (3,9 %)
0,32
108 (1,5 %)
117 (1,6 %)
0,33
108 (1,5 %)
117 (1,6 %)
Parametr
akutní pankreatitida
malignita
infarktů myokardu, nefatálních cévních mozkových příhod či hospitalizací
pro nestabilní anginu pectoris. Nebyl
ovlivněn ani výskyt hospitalizací pro
srdeční selhání, což bylo popsáno po jiných DPP-4 inhibitorech.
Byl pozorován nesignifikantně vyšší
výskyt hypoglykemií u nemocných léčených sitagliptinem, na druhé straně
nemocní v placebové větvi častěji potřebovali přidání jiných perorálních
antidiabetik či inzulinu. Nepotvrdila
se obava z akutní pankreatitidy.
Studie s jinými DPP-4 inhibitory,
29.9.2015 15:22:41
jako The Saxagliptin assessment
of vascular outcomes recorded in patients with diabetes mellitus – thrombolysis in myocardial infarction 53 trial
(SAVOR-TIMI 53) and The Examination of cardiovascular outcomes with
alogliptin versus standard of care
(EXAMINE), ukázaly, že nedochází
ke zvýšenému výskytu kardiovaskulárních příhod obecně. Na druhé straně
studie SAVOR-TIMI 53 zaznamenala
neočekávaný vzestup hospitalizací pro
srdeční selhání, naopak studie EXAMINE ani v post hoc analýze kardiální
insuficienci nepotvrdila (11). Studie
TECOS prokázala stejný výskyt hospitalizací pro srdeční selhání. Otázka
srdečního selhání při léčbě inhibitory
DPP-4 tak zůstává nadále otevřená.
Za drobné limitace studie TECOS
je třeba považovat vstupní povinné
hodnoty glykovaného hemoglobinu 6,5–8,0 % (47,5–64 mmol/mol),
vyloučení pacientů s těžší renální
nedostatečností. V placebové větvi byla o něco horší kontrola glykovaného
hemoglobinu a o něco vyšší výskyt antihypertenzní medikace.
Studie TECOS potvrdila bezpečnost
užívání sitagliptinu u pacientů s diabetem mellitem a kardiovaskulárním
onemocněním. Prokázala jeho solidní
účinnost při snižování glykovaného
hemoglobinu především nutností vyššího podávání perorálních antidiabetik
a inzulinu v placebové větvi. Výsledky
nemohou ani vyloučit ještě větší prospěch u nemocných, kteří budou léčeni
delší dobu, než bylo ve studii či u nemocných s komplikovanějším kardiovaskulárním onemocněním.
ZÁVĚRY
• Sitagliptin přidaný ke standardní
terapii nezvýšil kardiovaskulární riziko. Primární složený cíl (KV úmrtí,
nefatální infarkt myokardu, nefatální
cévní mozková příhoda, hospitalizace
pro nestabilní anginu pectoris) byl noninferiorní a nebyl superiorní.
• Sitagliptin nezvýšil počet hospitalizací pro srdeční selhání.
• Výskyt těžké hypoglykemie
se nelišil mezi sitagliptinem a standardní léčbou s placebem.
• Sitagliptin nezvýšil riziko novotvaru pankreatu.
• Sitagliptin nezvýšil rizika akutní
pankreatitidy.
• Sitagliptin nezvýšil kardiovaskulární mortalitu.
• Sitagliptin nezvýšil ani celkovou
mortalitu.
• Sitagliptin nezvýšil riziko smrtelných infekčních komplikací.
• Sitagliptin potvrdil významné
snižování glykemie vyšším výskytem
přidané medikace perorálními antidiabetiky či inzulinu ve skupině se standardní léčbou
LITERATURA
1.
2.
3.
4.
5.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)
Group. Intensive blood-glucose kontrol
with sulphonylureas or insulin compared
with conven-tional treatment and risk
of complications in patients with type
2 dia-betes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352:
837- 53.
Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews
DR, Neil HAW. 10-Year followup of intensive
glucose control in type 2 diabetes. N Engl
J Med 2008; 359: 1577-89.
American Diabetes Association. Standards
of medical care in diabetes — 2015. Diabetes Care 2015; 38: Suppl: S1-S93.
Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone
on the risk of myocardial infarction and
death from cardiovascular causes. N Engl
J Med 2007; 356: 2457-71.
Holman RR, Sourij H, Califf RM. Cardiovascular outcome trials of glucoselowering drugs
6.
7.
8.
or strategies in type 2 diabetes. Lancet
2014; 383: 2008-17.
Department of Health and Human Services,
Food and Drug Adminis-tration, Center for
Drug Evaluation and Research. Guidance
for in-dustry: diabetes mellitus evaluating
cardiovascular risk in new antidia-betic therapies to treat type 2 diabetes. December
2008 (http://www .fda .gov/ downloads/
Drugs/ GuidanceCompliance RegulatoryInfor-mation/ Guidances/ucm071627 .pdf ).
European Medicine Agency, Committee for
Medicinal Products for Human Use. Guideline on clinical investigation of medicinal
products in the treatment of diabetes mellitus. January 2010 (http://www.ema .europa
.eu/ docs/ en_GB/ document_library/ Scientific_guideline/ 2010/ 02/WC500073570 .pdf)
Green JB, Betel MA, Armstrong PW for the
TECOS Study Group: Ef-fect of Sitagliptin
on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
9. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E et al.
Saxagliptin and cardio-vascular outcomes
in patients with type 2 diabetes mellitus.
N Engl J Med 2013; 369: 1317-26.
10. White WB, Cannon CP, Heller SR et al. Alogliptin after acute corona-ry syndrome
in patients with type 2 diabetes. N Engl
J Med 2013; 369: 1327-35.
11. Zannad F, Cannon CP, Cushman WC et al:
Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin
versus pla-cebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet
2015; 385: 2067-76.
17
29.9.2015 15:22:41
EMPA-REG OUTCOME:
První studie, která přímo prokázala snížení rizika
kardiovaskulárních komplikací u pacientů s diabetem 2. typu
prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc.
III. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha
Úvod
Počet pacientů s diabetem 2. typu
celosvětově stoupá a nejinak je tomu
i v České republice. Odhady hovoří
o 592 milionech diabetiků celosvětově v roce 2035, přičemž dnes dosahuje počet osob s diabetem 387 milionů (1). Doposud nebyla k dispozici
přesvědčivá data, která by ukázala
možnost snížení makrovaskulárních
komplikací u této populace pacientů
přímo antidiabetikem. Starší studie s metforminem a pioglitazonem
neměly kardiovaskulární efekt jako
primární cíl studie. Běžně používáme antidiabetika, kde kardiovaskulární efekt nebyl přímo zkoumán.
Navíc se ukázalo, že příliš intenzivní
kontrola glykemie nebo některá antidiabetika mohou výskyt kardiovaskulárních příhod ještě zvýšit. Přitom
právě diabetici mají 2× vyšší riziko
kardiovaskulárních příhod než lidé
bez diabetu (2). Proto se regulační
autority rozhodly, že je třeba u každého nového antidiabetika prokázat
jeho kardiovaskulární bezpečnost,
tj. že nezvyšuje výskyt kardiovaskulárních příhod při dlouhodobém užívání. Proto byla zahájena celá řada
studií, ale v těch dosud ukončených
byla prokázána jen kardiovaskulární
neutralita.
Jedním ze stále ještě poměrně
nových antidiabetik je také empagliflozin, inhibitor sodíko-glukózového
transportéru 2 (SGLT2). Tento selektivní inhibitor SGLT2 působí převážně v ledvinách, kde blokuje zpětné
vstřebávání glukózy z moči a vede
tak ke zvýšenému vylučování glukózy močí. Mimo snížení glykemie
tak jeho podávání vede i k poklesu
hmotnosti a krevní tlaku. Empagliflozin je také první z SGLT2 inhibitorů, který již má data z dlouhodobé
18
kardiovaskulární bezpečnostní
studie, tedy ze studie EMPA-REG
OUTCOME.
Charakteristika studie a studijní
populace
Studie EMPA-REG OUTCOME
je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie,
která zkoumá dlouhodobý efekt empagliflozinu versus placebo po přidání ke standardní léčbě na mortalitu
a morbiditu u pacientů s diabetem
2. typu ve vysokém riziku kardiovaskulárních příhod. Pacienti s vysokým
rizikem jsou standardní a autoritami doporučenou populací, na které
se mají kardiovaskulární bezpečnostní studie s antidiabetiky provádět
(3). Kardiovaskulární bezpečnostní
studie s DPP4 inhibitory (SAVOR-TIMI, EXAMINE, TECOS) nebo
GLP-1 agonisty (ELIXA) byly též
provedeny na podobných souborech
pacientů s diabetem 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním riziku, tj.
s již přítomným kardiovaskulárním
onemocněním.
Studie probíhala ve 42 zemích
a bylo do ní zařazeno 7 020 pacientů,
kteří byli randomizováni v poměru
1:1:1 do skupin užívajících placebo
(n = 2 333), empagliflozin 10 mg jednou denně (n = 2 345) nebo empagliflozin 25 mg jednou denně
(n = 2 342). Pacienti z Evropy tvořili 41 % studijní populace, přičemž
zastoupeni byli i pacienti z České
republiky. Průměrný věk pacientů
byl 63 let a více než polovina pacientů měla diabetes více než 10 let.
Průměrný HbA1c na začátku studie
byl mírně nad 8 %. Sledované výchozí hodnoty byly ve všech třech
ramenech studie srovnatelné. Studie
probíhala, dokud nebylo potvrzeno
691 kardiovaskulárních příhod primárního cíle.
Studijní medikace byla podávána
ke stávající antidiabetické terapii
zařazených pacientů a od 12. týdne
studie bylo možné antidiabetickou
terapii upravovat tak, aby se pacienti
co nejvíce přiblížili cílovým hodnotám podle lokálních doporučení pro
léčbu diabetu. Mimo antidiabetické
medikace byli pacienti léčeni i antihypertenzivy (95 %), hypolipidemiky
(80 %) a antikoagulancii nebo antiagregancii (více než 88 %). Díky této
terapii byli pacienti velmi dobře kompenzováni z hlediska kardiovaskulárních rizikových faktorů (průměrný
krevní tlak byl 135/76 mm Hg). Průměrná doba sledování byla 3,1 roku
a více než 97 % pacientů dokončilo
studii.
Primárním cílem studie bylo
zhodnotit efekt empaglif lozinu
na kombinovaný kardiovaskulární
cíl 3P-MACE (smrt z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální mozková mrtvice).
Hlavním sekundárním cílem byl 4P-MACE (3P-MACE spolu s hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris).
Dále byly ve studii hodnoceny samostatné kardiovaskulární příhody
z primárního složeného cíle a pak
hospitalizace pro srdeční selhání
a smrt z jakýchkoliv příčin. Všechny kardiovaskulární a neurologické
příhody byly hodnoceny nezávislou,
zaslepenou komisí odborníků. Sledovány byly také parametry kompenzace diabetu a kardiovaskulárních
onemocnění, jejich změny z výchozích hodnot a bezpečnost.
Výsledky studie
prokázala superioritu v primárním
29.9.2015 15:22:41
7
Pacienti s příhodou (%)
Placebo
HR 0,65
(95% [CI] 0,50–0,85)
p = 0,0017
6
5
4
Empagliflozin
3
2
1
0
0
Počet pacientů
Empagliflozin 4 687
2 333
Placebo
6
4 614
2 271
12
4 523
2 226
18
4 427
2 173
24
30
Měsíce
3 988
1 932
2 950
1 424
36
42
48
2 487
1 202
1 634
775
395
168
Obr. 1: Potvrzená superiorita v primárním cíli (3P-MACE)
15
HR 0,68
(95% [CI] 0,57–0,82)
p < 0,0001
Placebo
10
Empagliflozin
5
0
0
6
12
18
4 608
2 280
4 556
2 243
Počet pacientů
Empagliflozin 4 687
2 333
Placebo
4 651
2 303
24
Měsíce
30
4 128
2 012
3 079
1 503
36
42
48
2 617
1 281
1 722
825
417
177
Obr. 2: Snížené riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin
9
Placebo
HR 0,62
(95% [CI] 0,49–0,77)
p < 0,0001
8
7
6
Empagliflozin
5
4
3
2
1
0
0
Počet pacientů
Empagliflozin 4 687
2 333
Placebo
6
12
18
4 651
2 303
4 608
2 280
4 556
2 243
24
Měsíce
4 128
2 012
30
36
42
48
3 079
1 503
2 617
1 281
1 722
825
414
177
Obr. 3: Snížené riziko úmrtí z jakékoliv příčiny
20
cíli (3P-MACE). Pacienti randomizovaní k užívání empagliflozinu měli
o 14 % méně příhod primárního cíle
ve srovnání s placebem (HR = 0,86;
95,02 % [CI], 0,74–0,99; p < 0,001 pro
noninferioritu a p = 0,04 pro superioritu), (Obrázek č. 1). Příhody sekundárního cíle (4P-MACE) se u pacientů užívajících empagliflozin vyskytly
o 11 % méně často (HR = 0,89; 95%
[CI], 0,78–1,01; p < 0,001 pro noninferioritu a p = 0,08 pro superioritu).
Empagliflozin ve srovnání s placebem signifikantně snížil riziko
smrti z kardiovaskulárních příčin
(HR = 0,62; 95% [CI], 0,49–0,77; p <
0,001), (Obrázek č. 2), smrti z jakékoliv příčiny (HR = 0,68; 95% [CI],
0,57–0,82, p < 0,001), (Obrázek č. 3)
a riziko hospitalizace pro srdeční
selhání (HR = 0,65; 95% [CI], 0,50–
0,85; p = 0,002), (Obrázek č. 4). Analýzy byly provedeny souhrnně pro
obě dávky empagliflozinu, avšak ani
u jedné z analyzovaných příhod nebyl
pozorován rozdíl mezi oběma dávkami empagliflozinu.
Na signifikantním snížení rizika
kombinovaného cíle 3P-MACE mělo
největší podíl snížení rizika smrti
z kardiovaskulárních příčin. V ostatních dvou složkách složeného cíle, tj.
nefatálním infarktu myokardu a nefatální mozkové mrtvici nebyl signifikantní rozdíl ve srovnání s placebem.
Jak již bylo uvedeno dříve, cílem
této studie bylo zkoumat dlouhodobý
efekt empagliflozinu na kardiovaskulární cíle. V rámci studie však byly
sledovány i parametry glykemické
kompenzace a bezpečnost léčby.
U pacientů, kteří užívali empagliflozin nebylo třeba tak často intenzifikovat terapii ostatními podávanými
antidiabetiky a efekt empagliflozinu přetrvával dlouhodobě. Rozdíl
v hmotnosti byl průměrně 2 kg ve
prospěch empagliflozinu. Došlo také
k poklesu krevního tlaku, ale bez vzestupu tepové frekvence.
Studie poskytla důležité informace o dlouhodobé bezpečnosti a snášenlivosti empagliflozinu. Celkový
výskyt nežádoucích příhod i nežádoucích příhod, které vedly k ukončení léčby byl srovnatelný u empagliflozinu i placeba. Výskyt genitálních
HR 0,86
(95,02% [CI] 0,74–0,99)
p = 0,04 pro superioritu
15
Placebo
Empagliflozin
10
5
0
0
6
12
18
Počet pacientů
Empagliflozin 4 687
Placebo
2 333
4 580
2 256
4 455
2 194
4 328
2 112
24
Měsíce
3 851
1 875
30
3 821
1 380
36
2 359
1 161
42
1 534
741
48
370
166
Obr. 4: Snížené riziko hospitalizace pro srdeční selhání
19
29.9.2015 15:22:41
infekcí byl vyšší u pacientů užívajících empagliflozin, výskyt infekcí
močových cest byl srovnatelný s placebem. Ve studii nebyl pozorován
rozdíl ve výskytu diabetické ketoacidózy nebo zlomenin kostí mezi placebem a empagliflozinem. Také výskyt
hypoglykemií nebo příhod spojených
s volumovou deplecí byl srovnatelný
u placeba a empagliflozinu. Hodnoty
laboratorních parametrů (hematokrit, elektrolyty) se mezi popisovanými skupinami nelišily. Studie tedy
potvrdila dlouhodobou bezpečnost
a snášenlivost empagliflozinu.
Závěr
je první kardiovaskulární studií ve třídě SGLT2 inhibitorů. Jejím cílem bylo
zhodnotit efekt dlouhodobého podávání empagliflozinu na kardiovaskulární bezpečnost u diabetiků 2. typu.
Empagliflozin prokázal superioritu
ve srovnání s placebem v primárním
cíli studie. U pacientů, kteří užívali empagliflozin došlo ke snížení rizika smrti z kardiovaskulárních příčin o 38 %,
hospitalizace pro srdeční selhání bylo
u pacientů s empagliflozinem sníženo o 35 % a tito pacienti měli sníženo
i riziko smrti z jakýchkoliv příčin, a to
o 32 %. To vše při současném užívání
antidiabetické, ale i antihypertenzní,
hypolipidemické a antikoagulační
terapie. Empagliflozin je tak prvním
antidiabetikem, které prokázalo signifikantní snížení kardiovaskulárního rizika u pacientů s diabetem 2.
typu v dlouhodobé kardiovaskulární
studii. Ihned po zveřejnění výsledků
se objevilo mnoho otázek,např. jaký
mechanismus je za těmito výsledky
nebo zda se jedná o class efekt. Odpovědi na tyto otázky zatím neznáme
a musíme si počkat jednak na výsledky probíhajících kardiovaskulárních
studií s ostatními glifloziny, ale také
na další studie, které se zcela jistě
budou snažit objasnit mechanismus,
kterým empagliflozin dosáhl těchto
jedinečných výsledků.
studies. Lancet 2010; 375:2215-22.
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/
GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf
Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D,
Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T,
Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators.
Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes,
and Mortality in Type 2 Diabetes.N Engl
J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]
LITERATURA
1.
2.
IDF Diabetes Atlas 6th Edition 2014, http://
www.idf.org/diabetesatlas
Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, et al. Diabetes
mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective
20
3.
4.
29.9.2015 15:22:41
Studie ODYSSEY FH I a II s alirokumabem: další střípky do
mozaiky vlivů inhibice PCSK9 doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D.
Centrum preventivní kardiologie, III. Interní klinika, 1.LF UK a VFN Praha
Souhrn
Na právě zakončeném výročním sjezdu Evropské kardiologické společnosti prezentovali autoři dvou mezinárodních
studií výsledky 78týdenního sledování vlivu podávání monoklonální protilátky proti proprotein konvertáze subtilisin/
kexin 9 (PCSK9) alirokumabu u skupiny pacientů s familiární hypercholesterolemií (FH). Výsledky studií byly zahrnuty
do společné publikace, neboť obě měly obdobný protokol. Hlavní odlišností bylo geografické oddělení: studie FH I probíhala
v Severní Americe, Evropě a Jižní Africe, zatímco projekt FH II byl vázán pouze na evropská centra (1). Hlavní zjištění studie
nikoho nepřekvapilo: alirokumab i u obtížně léčitelných nemocných s FH přinesl významné snížení hladin LDL cholesterolu
(LDL-c) bez ohledu na vstupní hodnoty, přidruženou farmakoterapii či charakteristiky nemocných. Přesto pohled do zprávy
o výsledcích studií přináší zajímavé informace.
Populace pacientů v projektech
ODYSSEY FH I a II
Už prostudování vstupních charakteristik pacientů projektů zaujme. Do studie byli zařazováni pacienti s FH a nedostatečně kontrolovanou hladinou LDL-c,
kterou protokol definoval jako hodnotu
LDL-c > 3,5 mmol/l, při maximální možné (nebo maximálně tolerované) léčbě.
Diagnóza FH mohla být stanovena genetickým vyšetřením nebo na základě
klinicko biochemických kritérií. Jistě
zaujme, že v projektu FH I mělo geneticky potvrzenou diagnózu pouze necelých
40 % probandů, zatímco v FH II téměř
dvojnásobek tohoto počtu. Víme, že kauzální mutaci se nepodaří nalézt relativně
často, v souboru pacientů z českého registru Medped je to asi u 60 % nemocných
(2). Příčiny odlišné úspěšnosti genetického testování v projektech FH I a II hledejme nejspíše ve výběru zúčastněných
center a s tím související případnou vyšší
dostupností molekulárně genetického
testování v centrech studie FH II. Většina účastníků obou studií byla kavkazské
rasy (88–98 %), což dokumentuje známý
fakt, že FH je především onemocněním
bělochů. Majoritní část účastníků obou
studií nesla velmi vysoké KV riziko – buď
byli v sekundární prevenci, nebo měli její
rizikový ekvivalent. Za pozornost stojí
rozdíl v počtu zařazených diabetiků: zatímco v FH I diabetici 2. typu tvořili 10 %
subjektů mezi aktivně léčenými, a dokonce 15 % v placebové větvi, v FH II bylo
zastoupení diabetiků minimální (4,2 %
a 3,7 %). Fakt, že se diabetes 2. typu u nemocných s FH vyskytuje podstatně méně
než v běžné populaci, známe, ostatně
jsme ho dokumentovali i v našem souboru (3). Můžeme pouze spekulovat o příčinách vyššího výskytu diabetiků ve studii
FH I. Jako jedno z vysvětlení se nabízí
zapojení center z USA, kde se narůstající prevalence obezity i diabetu možná
promítá i do populace nemocných s FH.
V základní charakteristice sledovaných
pacientů nepřekvapí vysoké zastoupení
uživatelů intenzivní statinové terapie
(definované jako dávky rosuvastatinu >
20 mg denně, atorvastatinu > 40 mg denně, simvastatinu > 80 mg denně). Více
než polovina zařazených současně užívala
ezetimib – studie tedy mimo jiné odpovídá na otázku bezpečnosti a účinnosti
terapie alirokumabem přidaným ke kombinaci statin + ezetimib.
LDL-c
apo B
non-HDL-c
Studie FH I a II randomizovaly celkem 735 pacientů s heterozygotní
FH (486 ve studii FH I a 249 ve studii
FH II) k léčbě alirokumabem v dávce
75 mg subkutánně po 2 týdny s možností titrace na dávku 150 mg à 2 týdny
(u těch, kteří ve 12. týdnu studie měli
LDL-c > 1,8 mmol/l) anebo placebem
podávaným ve stejných časových intervalech. Rozdělení populace mezi aktivní a placebovou větev bylo v poměru
2 : 1. Studie sledovala pacienty po dobu
78 týdnů, poté mohli pacienti pokračovat
v otevřené extenzi studie, v níž všichni
dostávají alirokumab. Primárním cílem
studie bylo posouzení účinnosti hodnocené snížením hladin LDL-c ve 24. týdnu studie. Další cíle zahrnovaly sledování koncentrací LDL-c v dalším průběhu
Lp(a)
TG
HDL-c
20
10
0
-10
-20
FH I
FH II
-30
-40
-50
-60
Obr. 1: Pokles sledovaných parametrů účinnosti ve studiích FH I a II (% vstupních hodnot)
Průběh studie
21
29.9.2015 15:22:41
studií, hodnocení koncentrací non-HDL-c, apolipoproteinu B, lipoproteinu(a),
triglyceridů a HDL-c. Samozřejmě byla
sledována řada bezpečnostních parametrů včetně sledování výskytu protilátek
proti alirokumabu.
Po 24 týdnech trvání studie klesla
průměrná koncentrace LDL-c ve studii
FH I ze 3,7 na 1,8 mmol/l, ve studii F II
zaznamenali autoři obdobný pokles (ze
3,5 na 1,8 mmol/l). Ve srovnání se vstupními hodnotami snížil tedy alirokumab
v obou studiích koncentrace LDL-c o více než 48%. Celkem u 59,8 % účastníků
studie FH I a 68,2 % zařazených do studie
FH II dosáhla ve 24. týdnu studií koncentrace LDL-c < 1,8 mmol/l. Pokles sledovaných parametrů účinnosti v obou studiích
zachycuje obrázek 1.
Za pozornost stojí rozdíl v dosažených koncentracích LDL-c mezi muži
a ženami. V obou studiích (souhrnně
FH I a II) klesla koncentrace LDL-c u mužů o 60,1 % zatímco u žen o 50,6 %.
Po vyhodnocení účinnosti ve 24. týdnu studie pokračovalo sledování až do
plánovaného ukončení v 78. týdnu a nedošlo k zásadním změnám účinnosti;
sledované lipidové parametry byly nadále
terapií velmi dobře kontrolovány.
V rámci bezpečnostní analýzy uvádějí
autoři celkem osm KV příhod u léčených
alirokumabem ve studii FH I a dvě příhody ve studii FH II. Odpovídající data
v placebových ramenech činily tři a jedna
příhoda. Šest úmrtí bylo zaznamenáno
u aktivně léčených ve studii FH I, v placebové větvi stejně jako v celé populaci
studie FH II žádná úmrtí zaznamenána
nebyla. Ani jedna fatální příhoda neměla vazbu na podávanou medikaci, tři
z nich měly kardiovaskulární etiologii.
Nežádoucí účinky léčby se vyskytovaly
vzácně a nutnost přerušení léčby v důsledku nežádoucího účinku byla nejvyšší
v placebové větvi studie FH I, kde dosáhla
6,1 %. Rozdíl ve výskytu lokálních reakcí
v místě vpichu mezi aktivní a placebovou léčbou nedosáhl statistické (ani klinické) významnosti: 12,4 % vs. 11,0 %
v FH I a 11,4 % vs. 7,4 % v FH II. Neurokognitivní poruchy se vyskytly velmi
vzácně a nebyl shledán rozdíl mezi pacienty léčenými alirokumabem a placebem.
Celkem 32 pacientů z obou studií dohromady mělo LDL-c < 0,65 mmol/l. Ani
u nich nebyl zjištěn nárůst výskytu nežádoucích účinků. Podobně jako v předcházejících studiích s monoklonálními
protilátkami proti PCSK9 ani tentokrát
nepředstavovala tvorba neutralizujících
protilátek proti alirokumabu problém:
protilátky byly detekovány u 31 aktivně
léčených pacientů (vs. 2 v placebových
větvích), u žádného pozitivně testovaného subjektu nedošlo k trvalému snížení
účinnosti léčby.
Klíčové poznatky ze studií FH I a II Výsledků projektů sledujících bezpečnost a účinnost PCSK9 inhibitorů máme
za poslední dva roky opravdu hodně.
Prezentované studie FH I a II zapadají
zcela do kontextu „příznivých zpráv“,
na něž jsme si v souvislosti s inhibicí
PCSK9 zvykli. Velmi dobrá účinnost léčby
se prokázala znovu i u pacientů s nejzávažnější formou hypercholesterolemie –
nemocných s FH. Studie poprvé dokládá,
že i u nich lze dosáhnout velmi vysokých
léčebných cílů. Pokles LDL-c provází také významné snížení hladin Lp(a), aterogenního lipoproteinu, jehož elevované
koncentrace zvyšují KV riziko zejména
u populace osob s familiární hypercholesterolemií. Pozoruhodné jsou sice rozdíly
v koncentracích Lp(a) ve srovnání vstupních a posledních hodnot v placebové větvi studie, které se v šetřeních FH I a II snížily o 7,5 % a 10 %, ale terapií navozený
pokles o 25,2 % a 30,3 % v jednotlivých
sledováních nelze žádnou v současnosti
dostupnou terapií docílit. Bezpochyby
i ovlivnění koncentrací Lp(a) významně
přispívá k celkově příznivému působení
alirokumabu i ostatních PCSK9 inhibitorů. Studie FH I a II nabídly další důkazy o výborném bezpečnostním profilu
a dobré toleranci, kterou současné možnosti PCSK9 inhibice nabízejí. Spektrum
nežádoucích účinků i jejich četnost se nijak nelišily od předchozích klinických
zkoušek PCKS9 inhibitorů. Pozornost
přitahuje sledování vlivu dosahování
velmi nízkých hladin LDL-c na kognitivní
funkce, proto všechny protokoly klinických hodnocení s novými hypolipidemiky
kladou důraz na sledování výskytu neurokognitivních poruch. Ten byl v obou
studiích velmi nízký a v zásadě srovnatelný mezi placebovou a aktivně léčenou
skupinou. Ani pacienti s nejnižšími hladinami LDL-c při léčbě (< 0,65 mmol/l) nezaznamenali zvýšený výskyt těchto (ale
ani žádných dalších) nežádoucích účinků.
Vedení pacientů k velmi nízkým sérovým
hodnotám LDL-c mechanismem interference s PCSK9 se dnes jeví jako velmi
bezpečné. Na druhé straně si nemůžeme
nevšimnout numericky většího počtu
KV příhod a úmrtí v aktivně léčených
skupinách. V případě opačného výsledku
bychom se možná dočkali spekulací o pozitivním vlivu terapie i na tyto „nejtvrdší“
sledované cíle. Ale nebyly by to spekulace
správné. Studie nebyly navrženy ke sledování parametrů morbidity a mortality. Můžeme odkázat na souhrnná data
z alirokumabových a evolokumabových
studií publikovaných dříve, která naznačila příznivý vliv obou monoklonálních
protilátek proti PCSK9 na výskyt KV příhod i KV mortalitu (4, 5). Ale odpověď
na tyto otázky nakonec mohou poskytnout pouze probíhající velké a dlouhodobé studie – v případě alirokumabu
studie ODYSSEY OUTCOMES, sledující
více než 18 000 pacientů, s plánovaným
termínem ukončení v roce 2018.
V současnosti můžeme konstatovat,
že alirokumab ve sledování trvajícím
18 měsíců prokázal velmi dobrou hypolipidemickou účinnost, bezpečnost a výbornou toleranci. Většině nemocných
s FH se otvírají možnosti, jak dosahovat
cílů léčby a prakticky normalizovat hladiny LDL-c. „Příběh“ inhibice PCSK9 v probíhajících studiích budeme určitě dále
sledovat a těšit se na další zajímavá data.
LITERATURA
1.
2.
Kastelein JJ, Ginsberg HN, Langslet G et el..
ODYSSEY FH I and FH II: 78 week results with
alirocumab treatment in 735 patients with
heterozygous familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J. 2015 Sep 1. pii: ehv 370.
Freiberger T, Vrablík M. 15 let projektu
22
3.
4.
Medped v České republice. Hypertenze
a KV prevence 2013, 1: 43–45.
Češka R a kol. Familiární hypercholesterolemie, Triton, Praha 2015, s. 158.
Robinson JG , Farnier M, Krempf M et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing
5.
lipids and cardiovascular event. N Engl
J Med. 2015 Apr 16;372(16): 1489–99.
Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD et al.
Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1500–9.
29.9.2015 15:22:41
PCSK9:
Důležitý díl
skládanky
pro naše
porozumění
metabolismu
LDL-C1,2
LDL-C
PCSK9
LDLR
Objev PCSK9,
bílkoviny, která snižuje
schopnost organismu
odstraňovat částice
LDL-C, nám umožňuje
více komplexní pohled
na metabolismus
LDL-C.2,3
PCSK9 může zvýšit hladinu LDL-C
prostřednictvím snížení počtu LDL receptorů1,2,4
• PCSK9 je protein, který se tvoří
v jaterních buňkách a který hraje
přirozenou úlohu v odstraňování
LDL-C, prostřednictvím regulace
počtu LDL receptorů.
2,3,5
• PCSK9 se váže na LDL receptory
přítomné na povrchu hepatocytů,
následkem čehož je jejich zničení.
Takto snižuje počet receptorů,
které mohou odstraňovat
zvýšený LDL-C z plasmy.
2,3,6
PCSK9 = proprotein convertasa subtilisinu/kexinu typu 9; LDL = low-density lipoprotein;
LDL-C = low-density lipoprotein cholesterol; LDLR = low-density lipoprotein receptor
Použitá literatura: 1. Maxwell KN, Fisher EA, Breslow JL. Overexpression of PCSK9 accelerates the
degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment. Proc Natl Acad Sci USA
2005;102:2069-2074 2. Lambert G, Sjouke B, Choque B, et al. e PCSK9 decade. J Lipid Res
2012;53(12):2515-2524 3. Mayne J, Dewpura T, Raymond A, et al. Novel loss-of-function PCSK9
variant is associated with low plasma LDL cholesterol in a French-Canadian family and with impaired
processing and secretion in cell culture. Clin Chem 2011;57:1415-1423 4. Tibolla G, Norata GD,
Artali R, et al. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): From structure - function
relation to therapeutic inhibition. Nut Met Cardiovasc Dis 2011;21:835-843 5. Lagace TA, Curtis DE,
Garuti R, et al. Secreted PCSK9 decreases the number of LDL receptors in hepatocytes and in livers
of parabiotic mice. J Clin Invest 2006;116:2995-3005 6. Catapano AL, Papadopoulos N. e safety
of therapeutic monoclonal antibodies: implications for cardiovascular disease and targeting the
PCSK9 pathway. Atherosclerosis 2013;228(1):18-28
Určeno pro odbornou veřejnost.
©2014, Sanofi and Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | SACS.CMR.15.03.0286
sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6
tel.: 233 086 111, fax: 233 086 222, www.sanofi.cz
29.9.2015 15:22:42
Komentář k novým analýzám výsledků studie IMPROVE-IT
prof. MUDr. Vladimír Soška, CSc.
Oddělení klinické biochemie a ICRC FN u sv. Anny v Brně, II. interní klinika LF MU Brno
V letošním červnovém čísle časopisu
NEJM (1) byly publikovány první výsledky studie IMPROVE-IT (Improved
Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy
International Trial). Cílem této klinické
studie bylo zjistit, zda přidání 10 mg ezetimibu ke 40 mg simvastatinu u pacientů po akutním koronárním syndromu
povede nejen k aditivnímu snížení LDL
cholesterolu, ale i ke snížení kardiovaskulárních příhod. Primárním cílem byla kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu,
hospitalizace pro nestabilní AP, koronární
revaskularizaci ≥ 30 dní po randomizaci
nebo CMP. Bližší informace o designu
studie viz odkaz 2. Zařazeno bylo celkem
18 134 pacientů, z toho 9 077 do větve
simvastatin + placebo a 9 067 do větve
simvastatin + ezetimib. Ve větvi simvastatin + placebo byla dosažena hladina LDL-cholesterolu 1,8 mmol/l, ve větvi simvastatin + ezetimib 1,4 mmol/l. Ve skupině
léčené kombinací simvastatin + ezetimib
se snížil statisticky významně (p<0,016)
výskyt kardiovaskulárních příhod o 6,4 %
(HR 0,936, CI 0,89–0,99). Snížení počtu
příhod bylo dáno především poklesem
počtu infarktů myokardu a ischemických
CMP. Studie prokázala, že kardiovaskulární mortalitu a morbiditu lze snížit i jiným hypolipidemikum, než jsou statiny,
a že i další snižování LDL-cholesterolu
pod 1,8 mmol/l dále zlepšuje prognózu nemocných po akutním koronárním
syndromu. Potvrdila také, že ezetimib
je bezpečné hypolipidemikum. Součástí
zveřejněných výsledků byla i analýza některých podskupin pacientů v této studii.
Z ní bylo zřejmé, že ne všichni nemocní
profitovali z léčby stejně, mimo jiné z léčby kombinace simvastatinu a ezetimibu
profitovali více diabetici než nediabetici.
To, jaký byl rozdíl mezi diabetiky a nediabetiky, jsme se dozvěděli z výsledků,
které byly prezentovány na letošním kongresu Evropské kardiologické společnosti
v Londýně na přelomu srpna a září 2015
(www.escardio.org/ESC2015). Byly tam
prezentovány výsledky subanalýzy studie
IMPROVE-IT, která porovnávala výsledky studie zvlášť u pacientů s diabetem
24
a zvýšení HDL-cholesterolu mezi oběma
skupinami nebylo statisticky významné
(tabulka č. 3).
Zásadní rozdíl mezi diabetiky a nediabeticky spočíval ale v primárním cíli
celé studie, kterým byla změna kardiovaskulární morbidity a mortality (součet kardiovaskulárních úmrtí, infarktu
myokardu, AP vyžadující hospitalizaci,
koronární revaskularizace a CMP): u diabetiků došlo k signifikantnímu (p < 0,023)
snížení počtu příhod o 14 % (HR 0,86;
CI 0,87–0,94), zatímco u nediabetiků
nebyl pokles kardiovaskulárních příhod
snížením o 2 % statisticky významný
(HR 0,98; CI 0,91–1,04). Snížení počtu
kardiovaskulárních příhod u diabetiků
bylo dáno především poklesem výskytu
infarktů myokardu a ischemických CMP.
Z hlediska bezpečnosti léčby nebyl rozdíl
ve výskytu vedlejších příhod mezi diabetiky a nediabetiky. Z této subanalýzy vyplývá, že z přidání ezetimibu ke statinu
profitovali podstatně více (resp. pouze)
nemocní s diabetem. Vysvětlení, proč tomu tak bylo, může existovat více.
1. Pacienti s diabetem měli nepochybně vyšší výchozí riziko kardiovaskulárních
příhod než nediabetici. Kardiovaskulární
riziko velmi významně zvyšuje diabetes
mellitus sám o sobě: podle posledních
odborných doporučení pro prevenci
mellitem a nemocných bez diabetu.
Ve studii IMPROVE-IT bylo celkem 4 933
pacientů s diabetem mellitem, diagnóza
diabetu byla stanovena již před vstupem
do studie. Zbývajících 13 202 zařazených
pacientů diabetes nemělo. Skupiny diabetiků a nediabetiků se od sebe lišily již při
vstupu do studie jak v základní charakteristice (věk, BMI, kouření, zastoupení
mužů a žen), tak i z hlediska předchorobí
(předchozí infarkt myokardu, angioplastika či bypass, hypertenze) a z hlediska
předchozí léčby (aspirin, statiny, beta
blokátory, RAA inhibitory) (tabulka č. 1).
Ve stručnosti lze konstatovat, že diabetici
byli starší, měli vyšší BMI, bylo mezi nimi více žen a více osob s hypertenzí, ale
méně kuřáků. Více diabetiků bylo také
léčeno aspirinem, statiny, beta-blokátory a RAA inhibitory a více diabetiků také
před vstupem do studie prodělalo IM,
angioplastiku či bypass. Co se týká krevních lipidů, ve skupině diabetiků byla
nižší výchozí hladina LDL-cholesterolu
a HDL-cholesterolu, vyšší byla i hladina
triglyceridů (tabulka č. 2). U diabetiků
byl vyšší i C-reaktivní protein (5,6 mg vs.
5,0 mg/l). Léčba kombinací simvastatinu + ezetimibu vedla k většímu poklesu
LDL-cholesterolu u diabetiků než u nediabetiků, rozdíl byl statisticky významný. Malé snížení hladiny triglyceridů
Tabulka 1. Vybrané charakteristiky souborů ve studii IMPROVE-IT: pacienti s diabetes mellitus
a pacienti bez diabetu
Pacienti s diabetes
mellitus
(n = 4 933 osob)
Pacienti bez diabetu
(n = 13 202 osob)
průměrný věk (roky)
65
64
zastoupení žen (%)
29
23
BMI (kg/m2)
29
27
hypertenze (%)
78
55
kouření (%)
24
36
prodělaný
IM v předchorobí (%)
26
19
angioplastika/
bypass v předchorobí (%)
24/14
18/8
acetylsalicylová kyselina (%)
54
38
44/60
31/34
Parametry
ß-blokátory/
RAA inhibitory (%)
29.9.2015 15:22:42
Tabulka 2. Krevní lipidy ve studii IMPROVE-IT: pacienti s diabetem mellitem a pacienti bez diabetu
Diabetes mellitus
(n = 4 933 osob)
Bez diabetu
(n = 13 202 osob)
p
LDL-cholesterol
2,3 mmol/l
2,5 mmol/l
< 0,001
HDL-cholesterol
1,0 mmol/l
1,1 mmol/l
< 0,001
triglyceridy
1,5 mmol/l
1,3 mmol/l
< 0,001
Tabulka 3. Změna krevních lipidů při léčbě kombinací simvastatin + ezetimib (po adjustaci na placebo): pacienti s diabetem mellitem a pacienti bez diabetu
Diabetes mellitus
(n = 4 933 osob)
Bez diabetu
(n = 13 202 osob)
p
LDL-cholesterol
-0,43 mmol/l
-0,37 mmol/l
0,03
HDL-cholesterol
+0,01 mmol/l
+0,01 mmol/l
0,30
triglyceridy
-0,13 mmol/l
-0,09 mmol/l
0,59
kardiovaskulárních onemocnění (3) jsou
diabetici 1. i 2. typu vždy ve vysokém riziku, i když nemají manifestní aterosklerózu. Ve studii IMPROVE-IT navíc byli
všichni v sekundární prevenci – vstupním
kritériem do studie byl akutní koronární
syndrom do deseti dnů před randomizací.
Ve skupině diabetiků byl vyšší podíl hypertoniků a měli vyšší BMI než nediabetici, na druhé straně mezi nimi bylo méně
kuřáků. Procentuálně více diabetiků než
nediabetiků prodělalo již dříve nějakou
jinou kardiovaskulární příhodu. Riziko
kardiovaskulárních komplikací u diabetiků mohla dále navyšovat i přítomnost
diabetické dyslipidemie – snížení HDL
cholesterolu a zvýšení triglyceridů. Bylo
již publikováno, že ezetimib ovlivňuje příznivě diabetickou dyslipidemii a snižuje
prodlouženou postprandiální hyperlipidemii, která je u diabetiků velmi často
přítomna (4, 5). Současně je však třeba
konstatovat, že diabetici měli již při vstupu do studie nižší LDL-cholesterol než
nediabetici. Vysvětlením může být skutečnost, že mezi diabetiky bylo více osob,
které užívaly statiny již před zařazením
do studie.
2. U pacientů s DM došlo v průběhu
studie při kombinaci statin + ezetimib
k většímu absolutnímu snížení LDL-cholesterolu než u nediabetiků, po adjustaci
na vliv placeba bylo snížení u diabetiků
o 0,43 mmol/l, zatímco u nediabetiků
o 0,37 mmol/l. Přitom již výchozí hladina
LDL-cholesterolu byla u diabetiků nižší
než u nediabetiků. Tato skutečnost není
úplně novou informací, v letošním roce
byla publikována metaanalýza 27 klinických studií, která prokázala, že ezetimib
v monoterapii i v kombinaci se statiny
má větší účinek na snížení LDL-cholesterolu a non-HDL cholesterolu u diabetiků,
než u nediabetické populace (6).
3. Spekulovat lze i o některých dalších účincích ezetimibu, které by mohly
přispět k jeho pozitivnímu efektu u diabetiků, jako je např. zlepšení inzulinové
rezistence a snížení postprandiální glykemie (4, 7).
Výsledky této subanalýzy studie
IMPROVE-IT tedy potvrzují, že hypotéza „čím níže, tím lépe“ (týká se snižování
LDL-cholesterolu) platí i pro diabetiky
a dále že tato hypotéza platí i pro „nestatinová“ hypolipidemika, konkrétně pro
ezetimib. Navíc je zřejmé, že diabetici
profitují z přidání ezetimibu ke statinu
více než nediabetici a kombinace statin
+ ezetimib pro ně může být velmi prospěšná. U diabetiků v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění
bychom se tedy měli snažit snížit LDL-cholesterol podstatně více než k hodnotě 1,8 mmol/l. Výhodou ezetimibu
u diabetiků může být i to, že ezetimib
nezvyšuje glykemii, což je jeden z „nežádoucích“ účinků statinů. V tomto smyslu
byla provedena i další subanalýza studie
IMPROVE-IT, která prokázala, že v nediabetické populaci kombinace simvastatinu a ezetimibu incidenci nového diabetu
nezvyšovala.
Výsledky subanalýzy studie
IMPROVE-IT ale jistě budou evokovat
i řadu otázek. Mohou být výsledky studie
extrapolovány i na diabetiky v primární
prevenci kardiovaskulárních onemocnění? Měly by být u diabetiků nižší cílové
hodnoty LDL-cholesterolu než u nediabetické populace? Je vliv ezetimibu na snížení LDL-cholesterolu skutečně systematicky větší u diabetiků než nediabetiků?
A otázek bude jistě mnohem více.
Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012).
The Fifth Joint Task Force of the European
Society of Cardiology and Other Societies
on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts).
Eur Heart J. 2012; 33(13): 1635–701.
Federici M. Effect of ezetimibe on cholesterol absorption and lipoprotein composition
in diabetes and metabolic syndrome. Atherosclerosis Supplements. 2015; 17: 17–22.
Ruggenenti P, Cattaneo D, Rota S, Iliev I,
Parvanova A, Diadei O, et al. Effects of combined ezetimibe and simvastatin therapy as compared with simvastatin alone
in patients with type 2 diabetes: a prospective randomized double-blind clinical
trial. Diabetes care. 2010; 33(9): 1954–6.
Leiter LA, Lundman P, da Silva PM, Drexel H,
Junger C, Gitt AK, et al. Persistent lipid abnormalities in statin-treated patients with
diabetes mellitus in Europe and Canada:
results of the Dyslipidaemia International
Study. Diabetic medicine: a journal of the
British Diabetic Association. 2011; 28(11):
1343–51.
Park SW. Intestinal and hepatic niemann-pick c1-like 1. Diabetes & metabolism journal. 2013; 37(4): 240–8.
LITERATURA
1.
2.
3.
Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al. Ezetimibe
Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. The New England journal
of medicine. 2015; 372(25): 2387–97.
Cannon CP, Giugliano RP, Blazing MA, Harrington RA, Peterson JL, Sisk CM, et al. Rationale and design of IMPROVE-IT (IMProved
Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial): comparison of ezetimbe/
simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients
with acute coronary syndromes. American
heart journal. 2008 ;156(5): 826–32.
Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I,
Reiner Z, Verschuren M, et al. European
4.
5.
6.
7.
25
29.9.2015 15:22:42
Novinka pro pacienty
s diabetem 2. typu
Lék s výhodami, které ocením?
NOVÁ
ŠANCE
PRO
PANE DOKTORE
®
JARDIANCE , nový SGLT2 inhibitor pro
pacienty s diabetem 2. typu poskytuje: 1
•ç÷_ddid[d>X7'YWdWlYilêZek
id[d^cejdeij_2–5*
•ç÷_ddeijfefû_Z|da[ij|lW`Yj[hWf__"
l÷[jdù_dpkb_dk2–5
•Fhea|pWdekX[pf[÷deijWid|[db_leij'
•FeêZbdf[heh|bdZ|lael|d'nZ[ddù'
PP@7H&&)U&'(&'+
SGLT2 = sodíko-glukózový ko-transportér-2
Reference: 1.@7H:?7D9;®IF9"mmm$ikab$Yp$2.HeZ[dC"[jWb$"BWdY[j:_WX[j[i;dZeYh_deb(&')1'0(&.#('/$3.>h_d]>K"[jWb$":_WX[j[i9Wh[(&'*1)-0',+&#',+/$4.>h_d]>K"[jWb$":_WX[j[i
9Wh[(&')1),0))/,#)*&*$5.Hei[dijeYa@"[jWb$":_WX[j[i9Wh[(&'*1)-0'.'+#'.()$*@7H:?7D9; ®d[d_dZ_ael|dWa[id[djùb[id^cejdeij_$
8e[^h_d][h?d][b^[_c"ifeb$ih$e$DWFeû÷'&-/%)W"''&&&FhW^W'ÅDelCùijej[b$0!*(&()*,++'''"mmm$Xe[^h_d][h#_d][b^[_c$Yp
29.9.2015 15:22:42
Pah|Y[d|_d\ehcWY[eb÷_lcfùfhWlak0
PP@7H&&)U&'(&'+
Jardiance®'&c]fejWêlWdjWXb[jo
Okocm6@WhZ_WdY['&c]0`[ZdWjWXb[jWeXiW^k`[[cfW]b_Ôep_dkc'&c]$Indikace:FûfhWl[a@WhZ_WdY[`[_dZ_ael|dab÷Xù
Z_WX[j[ic[bb_jki??$jofka[pb[f[daedjhebo]boac_[kZeifùbY^fWY_[djýid[ZeijWj[÷dekaecf[dpWYZ_WX[jkiWcejdek
Z_[jekWjùb[idcYl_÷[dc0`Waecedej[hWf_[feakZ`[c[j\ehc_dd[lêZdpZýleZkd[id|[db_leij_1laecX_dWY_i`_dc_
b÷_lc_fûfhWlaoa[id[d^bWZ_do]bkapo"l÷[jdùaecX_dWY[i_dpkb_d[c$@yjoym]}pxto^poaym6Fe÷|j[÷dZ|laW
[cfW]b_Ôep_dk`['&c]`[ZdekZ[ddùlcedej[hWf__d[XelaecX_delWdj[hWf__$KfWY_[djý"aj[ûjeb[hk`[cfW]b_Ôep_dlZ|lY[
'&c]`[ZdekZ[ddù"aj[ûcW`[=<H≥,&cb%c_d%'"-)c2 Wfejû[Xk`fûidùàedjhebk]boac_["bp[Z|lakpl_jdW(+c]
`[ZdekZ[ddù$CWn_c|bdZ[ddZ|laW`[(+c]$FeakZ`[[cfW]b_Ôep_dfeZ|l|dlaecX_dWY_iZ[h_l|j[cikb\edobkh[oIKd[Xe
_dpkb_d[c"bp[fheid[dh_p_aWôfe]boa[c_[pl|_jd_Z|lakZ[h_l|jkIKd[Xe_dpkb_dk$B÷XW[cfW]b_Ôep_d[ci[d[pW^W`k`[
kfWY_[djýi[=<H<,&cb%c_d%'"-)c2$Fû_[=<HZbekêZeXùd_d[,&cb%c_d%'"-)c2 `[Z|lak[cfW]b_Ôep_dkjû[XWkfhWl_j
dW'&c]`[ZdekZ[ddù"÷_ijekjeZ|laekfeahW÷elWj$B÷Xk[cfW]b_Ôep_d[c`[jû[XWkaed÷_jfû_[=<H`[ZbekêZeXùd_
d[*+cb%c_d%'"-)c2$;cfW]b_Ôep_di[d[kl|lj[hc_d|bdcij|Z_ked[ceYdùdb[Zl_dd[Xefû_Z_Wbp[$KfWY_[djýijùaek
fehkYêk\kdaY[`Wj[h`[ec[p[d|pak[deij"fhejekl|dd[dZefehk÷[de$Fheec[p[dekpak[deijkfWY_[djýl[lùak.+
b[jWijWhYî[pW^|`[dj[hWf_[[cfW]b_Ôep_d[cd[Zefehk÷k`[$8[pf[÷deijW÷_ddeij[cfW]b_Ôep_dkkZùjWZeiflW`YY^
d[XobWZeikZijWdel[dW$FûfhWl[a@WhZ_WdY[bp[klWjaZoaeb_llfhýXù^kZd[ifebki`Zb[cd[XeX[p`ZbW$FeakZ`[dù`Wa|
Z|laWefec[dkjW"`[jû[XW`_kj_^d[Z"`Wac_b[i_dWd_fWY_[djlpfec[d[$D[bp[klWjZle`_jekZ|lakljZ[d$Kontraindikace:
>of[hi[dp_j_l_jWdWb÷_lekb|jakd[XedWaj[hekaeb_feceYdekb|jak$Vykumwpo}ormdm6FûfhWl[a@WhZ_WdY[d[icXj
feZ|l|d k fWY_[djý i Z_WX[j[c ?$ jofk d[Xe fû_ b÷Xù Z_WX[j_Ya a[jeWY_Zpo$ @[ Zefehk÷[de d|ib[Zk`Y ib[Zel|d \kdaY[
b[Zl_d0Fû[ZpW^|`[dcb÷Xo[cfW]b_Ôep_d[cWfhWl_Z[bdùl`[`cfhýXù^kWb[ifeú`[Zdekhe÷dù$Fû[ZpW^|`[dciekXùd
b÷Xo`_dcb÷_lcfûfhWla[c"aj[hcý[d[]Wj_ldùelb_lúelWj\kdaY_b[Zl_d$FWY_[dj_l[lùak-+b[jWijWhceêkcj
loh_p_aeôfeleb[c_[$DWp|abWZùc[Y^Wd_ick÷_dak_d^_X_jehýI=BJ#(cý[eicej_Ya|Z_khpWiekl_i[`Yij[hWf[kj_Yaek
]bkaeikh_lijachdckid[dah[ldêjbWak$@[jû[XWefWjhdeij_kfWY_[djý"kd_Y^Xofeab[iah[ldêjbWakpfýieX[d
[cfW]b_Ôep_d[cce^bfû[ZijWlelWjh_p_ae$LfûfWZùijWlý"aj[hceêklija[pjh|jùj[akj_d"i[kfWY_[djýdW[cfW]b_Ôep_dk
Zefehk÷k`[f[÷b_lib[Zel|deX`[ckW[b[ajhebojý$:eZeXo"d[Ze`Z[afhWlùpjh|joj[akj_d"`[jû[XWpl|_jfû[YêZdfû[hk[d
b÷Xo[cfW]b_Ôep_d[c$FWY_[dj_klW`YfûfhWl[a@WhZ_WdY[XkZekcjfep_j_ldj[ijodWfûjecdeij]bkapolce÷_$JWXb[jo
eXiW^k`bWajpk"fhejefWY_[dj_i_djeb[hWdY]WbWajpo"lhep[dcZ[ÓY_j[cbWaj|pod[XecWbWXiehfY]bkapoW]WbWajpo"Xo
j[djefûfhWl[ad[cùb_klWj$Interakce: ;cfW]b_Ôep_dcý[pl_jZ_kh[j_Ya[\[ajj^_Wp_ZelY^Wab_÷aelY^Z_kh[j_aWcý[
ploelWjh_p_aeZ[ôZhWjWY[Wôfej[dp[$Jcaow_`hmky: D[|ZekY÷_daofeZb[WXiebkjd÷[jdeij_liaojk0l[bc_÷Wij
≥'%'&#ôfe]boa[c_[fû_aecX_delWdb÷XùiZ[h_l|j[cikb\edobkh[od[Xe_dpkb_d[c1÷Wij≥'%'&&W<'%'&#lW]_d|bd
ced_b_|pW"lkblelW]_d_j_ZW"XWbWd_j_ZWW`_d_d\[aY[][d_j|bk"_d\[aY[ce÷elY^Y[ij"fhkh_jki"÷Wijce÷[d1cdù÷Wij≥'%'&&&
W<'%'&&Åôfeleb[c_["Zoikh_[$Pdgoucmtuy]joicm6AZ_ifep_Y_d[ìek|Zd ZW`[efeZ|d[cfW]b_Ôep_dkjùêjdc[d|c$
FeZ|l|dfûfhWlak@WhZ_WdY[ljùêj[dijli[pfh[l[dj_ldY^ZýleZýd[Zefehk÷k`[$FûfhWl[a@WhZ_WdY[i[Xù^[cae`[dd[c|
feZ|lWj$>]kcm(yaci]w_goyym6@[ZdeZ|laelFL9%7bXb_ijholahWX_÷Y[eXiW^k`Y)&d[Xe/&n'fejWêlWdY^jWXb[j$
LZ[`fûfhWlak`[l|p|ddWbaWûiafû[Zf_iWeZ'$($(&'+`[÷|ij[÷dù^hWp[dpfheijû[Zaýl[û[`dêpZhWlejdêfe`_jùd$
J[djeb÷_lfûfhWl[ad[loWZk`[|Zdplb|jdfeZcdaokYêl|l|d$Ncfhtur]`m`tko: ;K%'%'*%/)&%&'*Å)&jXb$'&c]"
;K%'%'*%/)&%&'-Å/&jXb$'&c]"@]uwlpotkcamrcyh}cuc{uw6'(%(&'*$@rhuckro}goamwuorcfhtur]_h68e[^h_d][h?d][b^[_c
?dj[hdWj_edWb=cX>"8_d][hIjh$'-)":#++(',?d][b^[_cWcH^[_d"Dùc[Yae$Fû[Zfû[Z[fi|dci[fheici[pdWcj[ifbdc
pdùdc iek^hdk ZW`ý e fûfhWlak$ çfbd pdùd iek^hdk ZW`ý e fûfhWlak `[ kl[û[`dùde dW m[XelY^ ijh|da|Y^ ;lhefia
W][djkhofheb÷_lfûfhWlao0^jjf0%%mmm$[cW$[khefW$[k%fefû$dWijh|da|YÎj|jdêúijWlkfheaedjhebkb÷_lmmm$ikab$Yp$
8e[^h_d][h?d][b^[_c"ifeb$ih$e$DWFeû÷'&-/%)W"''&&&FhW^W'ÅDelCùijej[b$0!*(&()*,++'''"mmm$Xe[^h_d][h#_d][b^[_c$Yp
29.9.2015 15:22:43
Studie PAINT
Centrum pro výzkum, diagnostiku a léčbu hypertenze, III. interní klinika VFN Praha
Souhrn
Studie PAINT byla čtyřměsíční , multicentrická, prospektivní, observační, otevřená studie zahrnující pacienty s nedostatečně
kontrolovanou hypertenzí . Cílem studie bylo posoudit antihypertenzní účinnost (klinický TK , u části pacientů i 24 hod.
TK) fixní kombinace perindopril arginin/amlodipin + indapamid SR 1,5 mg, která byla nasazena u nemocných nedostatečně
kontrolovaných monoterapií nebo dvojkombinací antihypertenziv. Do studie bylo zahrnuto 6088 pacientů průměrného
věku 63 ± 11 roků. Vstupní TK činil 158 ± 13 / 93 ± 9 mm Hg. Po nasazení trojkombinace perindopril arginin, amlodipin,
indapamid došlo k významnému poklesu klinického TK (27 ± 13 / 13 ± 9 mm Hg, p ≤0,001). Čtyřiadvacetihodinové monitorování TK bylo provedeno jen u části nemocných. U těchto osob se po čtyřech měsících léčby signifikantně snížil 24hod.
systolický (139 ± 13 mm Hg vs. 126 ± 13 mm Hg) i diastolický TK (78 ± 11 mm Hg vs. 70 ± 9 mm Hg, oboje p ≤ 0,0001).
Nebylo zaznamenáno žádné signifikantní ovlivnění srdeční frekvence. U pacientů dříve léčených dvojkombinací inhibitor
RAS /amlodipin došlo po čtyřech měsících léčby trojkombinací perindopril arginin, amlodipin, indapamid SR 1,5 mg k výraznému snížení 24hod. systolického (137 ± 13 mm Hg vs. 125 ± 13 mm Hg, p ≤0,0003) i diastolického TK (76 ± 13 mm
Hg vs. 70 ±10 mm Hg, p 0,0005). Podobně výrazného ovlivnění 24hod. TK vlivem trojkombinace bylo dosaženo v případě
pacientů dříve léčených kombinací blokátor RAS/hydrochlorothiazid (138 ± 13 mm Hg vs. 123 ± 15 mm Hg / 74 ± 9 mm
Hg vs. 66 ± 7 mm Hg, p≤ 0,004, p ≤ 0,002 resp.). Normalizace 24hod. krevního tlaku bylo dosaženo u 74–80 % nemocných.
Výsledky studie PAINT tak potvrzují velmi dobrou antihypertenzní účinnost trojkombinace perindopril arginin, amlodipin
a indapamid SR u pacientů dosud nedostatečně kontrolovaných monoterapií nebo dvojkombinací antihypertenziv.
Klíčová slova: Hypertenze, trojkombinace perindopril arginin/amlodipin/indapamid
Úvod
Studie PAINT byla otevřeným observačním čtyřměsíčním multicentrickým prospektivním výzkumem
laborujícím s pacienty s nedostatečně
kontrolovanou hypertenzí staršími
18 let. Hypertenze byla klasifikována
obvyklým způsobem podle Evropské
společnosti pro hypertenzi (mírná,
středně těžká, těžká). Nekontrolovaná
hypertenze byla definována jako klinický TK ≥140/90 mm Hg nebo 24hod.
TK ≥130/80 mm Hg v přítomnosti
antihypertenzní léčby. Do studie nebyli zařazeni pacienti s kontraindikací
ke kterékoli součásti trojkombinační
léčby (perindopril arginin, amlodipin,
indapamid). Současné užívání jiných
blokátorů RAS, jiných blokátorů kalciových kanálů či jiných diuretik nebylo
pochopitelně povoleno. Klinický krevní tlak byl měřen dle doporučení ESH,
24hod. TK byl měřen přístrojem MEDITECH ABPM-04/05, který je validizován dle kriterií Britské hypertenzní
společnosti a Společnosti pro posuzování lékařských přístrojů (Asociation
for advanced medical instruments).
28
Tabulka 1. Základní charakteristika zkoumaných osob (n = 6088)
Parametr
hodnota
Věk (roky)
62,8 ± 11,3
Muži
3353 (55%)
Obvod pasu (cm)
99,4 ± 13
Systolický TK (mm Hg)
158,1 ±13
Diastolický TK (mm Hg)
92,6 ± 9
Trvání hypertenze (roky)
11,1 ± 8,2
Rizikové faktory
Dyslipidemie
3 209 (53%)
Obezita
3 157 (52%)
Nikotinismus
1 836 (30%
Prediabetes
773 (13%)
Diabetes mellitus
1605 (26%)
Komorbidity
ICHS
1764 (29%)
CMP/TIA
721 (12%)
Renální onemocnění
253 (4%)
Periferní cévní onemocnění
613 (10%)
Chronické srdeční selhání
412 (7%)
Použité zkratky: ICHS - ischemická choroba srdeční, CMP - cévní mozková příhoda,
TIA - transitorní ischemická ataka
29.9.2015 15:22:44
VÍTĚZNÁ
TROJKOMBINACE
V LÉČBĚ
HYPERTENZE
ÚSPĚŠN
É
OK
R
1
Z
TEN E V Č
ER
ČBY HYP
LÉ
1× denně
R
Zkrácená informace o přípravku TRIPLIXAM®:
SLOŽENÍ*: Triplixam 2,5 mg/0,625 mg/5 mg obsahuje 2,5 mg perindoprilu argininu/ 0,625 mg indapamidu/ 5 mg amlodipinu; Triplixam 5 mg/1,25 mg/5 mg obsahuje 5 mg perindoprilu argininu/1,25 mg indapamidu/5 mg amlodipinu; Triplixam
5 mg/1,25 mg/10 mg obsahuje 5 mg perindoprilu argininu/1,25 mg indapamidu/10 mg amlodipinu; Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg obsahuje 10 mg perindoprilu argininu/2,5 mg indapamidu/5 mg amlodipinu; Triplixam 10 mg/2,5 mg/10 mg
obsahuje 10 mg perindoprilu argininu/2,5 mg indapamidu/10 mg amlodipinu. INDIKACE*: Substituční terapie pro léčbu esenciální hypertenze u pacientů, kteří již dobře odpovídají na léčbu kombinací perindopril/indapamid a amlodipinu, podávanými současně v téže dávce. DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ*: Jedna tableta denně, nejlépe ráno a před jídlem. Fixní kombinace není vhodná pro iniciální léčba. Je-li nutná změna dávkování, dávka jednotlivých složek by měla být titrována samostatně. Pediatrická populace: přípravek by se neměl podávat. KONTRAINDIKACE*: Dialyzovaní pacienti. Pacienti s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním. Závažná porucha funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min). Středně závažná porucha
funkce ledvin (Clcr 30–60 ml/min) pro Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg a 10 mg/2,5 mg/10 mg. Hypersenzitivita na léčivé látky, jiné sulfonamidy, deriváty dihydropyridinu, jakýkoli jiný inhibitor ACE nebo na kteroukoli pomocnou látku. Anamnéza
angioneurotického edému (Quinckeho edému) souvisejícího s předchozí terapií inhibitory ACE. Dědičný/ /idiopatický angioedém. Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body Upozornění a Těhotenství a kojení). Kojení (viz bod Těhotenství a kojení).
Hepatální encefalopatie. Závažná porucha funkce jater. Hypokalémie. Závažná hypotenze. Šok, včetně kardiogenního šoku. Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty). Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání
po akutním infarktu myokardu. Současné užívání přípravku Triplixam s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GRF < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body Interakce a Farmakodynamické vlastnosti).
UPOZORNĚNÍ*: Zvláštní upozornění: Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS): zvýšení rizika hypotenze, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného
užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se nedoporučuje. Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého
pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.** Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anémie:
postupujte opatrně v případě kolagenového vaskulárního onemocnění, imunosupresivní léčby, léčby allopurinolem nebo prokainamidem, nebo kombinace těchto komplikujících faktorů, zvláště při existující poruše funkce ledvin. Monitorování počtu
leukocytů. Hypersenzitivita/angioedém, intestinální angioedém: přerušte léčbu a sledujte pacienta až do úplného vymizení příznaků. Angioedém spojený s otokem hrtanu může být smrtelný. Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace: postupujte opatrně u alergických pacientů léčených desenzibilizací a nepoužívejte v případě imunoterapie jedem blanokřídlých. Alespoň 24 hodin před desenzibilizací dočasně vysaďte inhibitor ACE. Anafylaktoidní reakce během LDL-aferézy: před každou
aferézou dočasně vysaďte inhibitor ACE. Hemodialyzovaní pacienti: zvažte použití jiného typu dialyzační membrány nebo jiné skupiny antihypertenziv. Těhotenství: nezahajovat užívání během těhotenství, v případě potřeby zastavit léčbu a zahájit
vhodnou alternativní léčbu. Hepatální encefalopatie: ukončit léčbu. Fotosenzitivita: ukončit léčbu. Opatření pro použití: Renální funkce: U některých hypertoniků s existujícími zjevnými renálními lézemi, u nichž renální krevní testy ukazují funkční
renální insuficienci, by měla být léčba ukončena a je možno ji znovu zahájit v nízké dávce nebo pouze s jednou složkou. Monitorujte draslík a kreatinin, a to po dvou týdnech léčby a dále každé dva měsíce během období stabilní léčby. V případě
bilaterální stenózy renální artérie nebo jedné fungující ledviny: nedoporučuje se. Riziko arteriální hypotenze a/nebo renální insuficience (v případech srdeční insuficience, deplece vody a elektrolytů, u pacientů s nízkým krevním tlakem, stenózou
renální artérie, městnavým srdečním selháním nebo cirhózou s edémy a ascitem): zahajte léčbu dávkami nižší dávce a postupně je zvyšujte. Hypotenze a deplece vody a sodíku: riziko náhlé hypotenze v přítomnosti preexistující deplece sodíku
(zejména, je-li přítomna stenóza renální artérie): sledujte hladinu elektrolytů v plazmě, obnovte objem krve a krevní tlak, znovu zahajte léčbu nižším snížené dávce nebo pouze jednou složkou přípravku. Hladina sodíku: kontrolovat častěji u starších
a cirhotických pacientů. Hladina draslíku: hyperkalémie: kontrolovat plazmatickou hladinu draslíku v případě renální insuficience, zhoršení funkce ledvin, vyššího věku (> 70 let), diabetes mellius, přidružené komplikace, zejména dehydratace,
akutní srdeční dekompenzace, metabolické acidózy a současné užívání kalium-šetřících diuretik, doplňků draslíku nebo doplňků solí obsahující draslík nebo jiných léků spojených se zvyšováním hladiny draslíku v séru. Hypokalémie: riziko u starších a/nebo podvyživených osob, cirhotických pacientů s edémem a ascitem, koronárních pacientů, u pacientů se selháním ledvin nebo srdečním selháním, dlouhým intervalem QT: sledovat plazmatickou hladinu draslíku. Může napomoci rozvoji torsades de pointes, které mohou být fatální. Hladina vápníku: hyperkalcémie: před vyšetřením funkce příštitných tělísek ukončete léčbu. Renovaskulární hypertenze: v případě stenózy renální artérie: zahajte léčbu v nemocnici v nízké dávce;
sledujte funkci ledvin a hladinu draslíku. Suchý kašel. Ateroskleróza: u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulární ischémií zahajte léčbu nízkou dávkou. Hypertenzní krize. Srdeční selhání/těžká srdeční insuficience: v případě srdečního selhání postupujte opatrně. Těžká srdeční nedostatečnost (stupeň IV): zahajte léčbu nižšími iniciálními dávkami pod lékařským dohledem. Stenóza aortální nebo mitrální chlopně/hypertrofická kardiomyopatie: v případě obstrukce
průtoku krve levou komorou postupujte opatrně. Diabetici: V případě inzulin-dependentního diabetes mellitus zahajte léčbu iniciální nižší dávkou pod lékařským dohledem; během prvního měsíce a/nebo v případě hypokalémie sledujte hladinu
glukózy v krvi. Černoši: vyšší incidence angioedému a zjevně menší účinnost při snižování krevního tlaku ve srovnání s jiným rasami. Operace/anestezie: přerušte léčbu jeden den před operací. Porucha funkce jater: mírná až středně závažná:
postupujte opatrně. Podání inhibitorů ACE mělo vzácně souvislost se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou a progredujícím až v náhlou hepatickou nekrózu a (někdy) úmrtí. V případě žloutenky nebo výrazného zvýšení jaterních enzymů
ukončete léčbu. Kyselina močová: hyperurikémie: zvýšená tendence k záchvatům dny. Starší pacienti: před zahájením léčby vyšetřit renální funkci a hladiny draslíku. Dávku zvyšovat opatrně. INTERAKCE*: Kontraindikován: Aliskiren u diabetických
pacientů nebo pacientů s poruchou funkce ledvin. Nedoporučuje se: lithium, aliskiren u jiných pacientů než diabetických nebo pacientů s poruchou funkce ledvin, souběžná léčba inhibitorem ACE a blokátorem receptoru pro angiotenzin, estramustin, kalium-šetřící léky (např. triamteren, amilorid,...), soli draslíku, dantrolen (infúze), grapefruit nebo grapefruitová šťáva. Vyžadující zvláštní opatrnost: baklofen, nesteroidní antiflogistika (včetně kyseliny acetylsalicylové ve vysokých dávkách),
antidiabetika (inzulín, perorální antidiabetika), Kalium-nešetřící diuretika a kalium-šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton), léky vyvolávající „Torsades de pointes“, amfotericin B (i.v. podání), glukokortikoidy a mineralkortikoidy (systémové podání), tetrakosaktid, stimulační laxativa, srdeční glykosidy, induktory CYP3A4, inhibitory CYP3A4. Vyžadující určitou opatrnost: antidepresiva imipraminového typu (tricyklická), neuroleptika, jiná antihypertenziva a vazodilatancia, tetrakosaktid,
allopurinol, cytostatika nebo imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid, anestetika, diuretika (thiazid nebo kličková diuretika), gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin), sympatomimetika, zlato, metformin, jodované
kontrastní látky, vápník (soli), cyklosporin, atorvastatin, digoxin, warfarin nebo cyklosporin, simvastatin. TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ*: Kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství a při kojení. Nedoporučuje se během prvního trimestru těhotenství. FERTILITA*: Reverzibilní biochemické změny na hlavové částí spermatozoií u některých pacientů léčených blokátory kalciového kanálu. SCHOPNOST ŘÍDIT A OBSLUHOVAT STROJE*: Může být narušena v důsledku nízkého
krevního tlaku, který se může vyskytnout u některých pacientů, zejména na začátku léčby. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY*: Časté: závratě, bolest hlavy, parestézie, vertigo, somnolence, dysgeusie, poruchy zraku, tinitus, palpitace, zčervenání, hypotenze
(a účinky spojené s hypotenzí), kašel, dušnost, bolest břicha, zácpa, průjem, dyspepsie, nausea, zvracení, pruritus, vyrážka, makulopapulární vyrážka, svalové křeče, otok kotníku, asténie, únava, edém. Méně časté: eozinofilie, hypoglykémie, hyperkalémie vratná po přerušení léčby, hyponatrémie, insomnie, změny nálad (včetně úzkosti), poruchy nálady, deprese, poruchy spánku, hypoestézie, třes, synkopa, diplopie, tachykardie, vaskulitida, bronchospasmus, rýma, sucho v ústech,
změny ve vyprazdňování střeva, kopřivka, angioedém, hypersenzitivní reakce, zejména dermatologické, u pacientů s predispozicí k alergickým a astmatickým reakcím, alopecie, purpura, změna zabarvení kůže, hyperhidróza, exantém, fotosenzitivní reakce, pemfigoid, artralgie, myalgie, bolest v zádech, poruchy močení, močení během noci, zvýšená četnost močení, renální selhání, erektilní dysfunkce, gynekomastie, bolest, bolest na hrudi, nevolnost, periferní edém, horečka, zvýšení
hmotnosti, snížení hmotnosti, zvýšení sérové hladiny urey, zvýšení sérové hladiny kreatininu, pád. Vzácné: zmatenost, zvýšení sérové hladiny bilirubinu, zvýšení hladiny jaterních enzymů. Velmi vzácné: agranulocytóza, aplastická anémie, pancytopenie, snížení hemoglobinu a hematokritu, leukopenie, neutropenie, hemolytická anémie, trombocytopenie, alergické reakce, hyperglykémie, hyperkalcémie, hypertonie, periferní neuropatie, angina pectoris, arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a fibrilace síní), infarkt myokardu, možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů; cévní mozková příhoda, možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů; eozinofilní pneumonie,
gingivální hyperplázie, pankreatitida, gastritida, hepatitida, žloutenka, abnormální hepatální funkce, erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitida, toxická epidermální nekrolýza, Quinckeho edém, akutní renální selhání. Frekvence neznámá: Deplece draslíku s hypokalémií, u určitých rizikových populací zvláště závažná, torsades de pointes (potenciálně fatální), možný rozvoj hepatální encefalopatie v případě jaterní insuficience, možnost zhoršení stávajícího
akutního generalizovaného lupus erythematodes, EKG: prodloužený interval QT, zvýšená hladina glukózy v krvi, zvýšená hladina kyseliny močové v krvi, extrapyramidové poruchy (extrapyramidový syndrom)**. PŘEDÁVKOVÁNÍ*. VLASTNOSTI*:
Perindopril je inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje angiotenzin I na vazokonstriktor angiotenzin II. Indapamid je derivát sulfonamidů s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidovým diuretikům.
Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátor pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. BALENÍ*:
30 a 90 tablet. Uchovávání: nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Doba použitelnosti: 2 roky. Doba použitelnosti po prvním otevření je 30 dní. Držitel rozhodnutí o registraci: Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot, 92284 Suresnes
cedex, Francie. Registrační čísla: 58/099/14-C, 58/100/14-C, 58/101/14-C, 58/102/14-C, 58/103/14-C. Datum poslední revize textu: 17. 6. 2015. Před předepsáním přípravku si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Přípravek je k dispozici
v lékárnách. Přípravek je na lékařský předpis. Přípravek je částečně hrazen z veřejného zdravotního pojištění, viz Seznam cen a úhrad léčivých přípravků: http://www.sukl.cz/sukl/seznam-leciv-a-pzlu-hrazenych-ze-zdrav-pojisteni.
Další informace na adrese: Servier s.r.o., Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1, tel: 222 118 111, www.servier.cz
*pro úplnou informaci si prosím přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku
** všimněte si prosím změn v informaci o léčivém přípravku Triplixam
SERVIER s.r.o., Florentinum, Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1
29.9.2015 15:22:44
Výchozí stav
4 měsíce
120
Systolický krevní tlak (mm Hg)
Diastolický krevní tlak (mm Hg)
200
160
*
*
*
120
mírná
(n = 2 424)
středně těžká
(n = 3 033)
Výchozí stav
4 měsíce
*
*
*
80
40
těžká
(n = 631)
mírná
(n = 2 424)
středně těžká
(n = 3 033)
Hypertenze
těžká
(n = 631)
Hypertenze
Obr. 1: Změny klinického krevního tlaku v závislosti na tíži hypertenze (mírná, středně těžká, těžká) v průběhu studie
(p 0,0001). Současně došlo i k mírnému vzestupu HDL cholesterolu z 1,3
± 0,4 mmol/l na 1,4 ± 0,4 mmol/l
(p 0,0003).
160
Krevní tlak (mm Hg)
140
Závěry
120
100
80
Čas (hodiny)
60
0
2
4
6
8
10
12
Výchozí stav
Systolický krevní tlak
14
16
18
20
22
4 měsíce
Diastolický krevní tlak
Obr. 2: Hodnoty 24hod. TK před (sv. modrá) a po nasazení trojkombinace perindopril arginin,
amlodipin, indapamid (tm. modrá)
Trojkombinační léčba v průběhu
čtyř měsíců zlepšila také metabolické
parametry.
Bylo zaznamenáno signifikantní
snížení celkového cholesterolu z 5,8
± 1 mmol/l na 5,1 ± 0,9 mmol/l, LDL
cholesterolu z 3,3 ± 1 mmol/l na 2,0 ±
0,9 mmol/l, triglyceridů z 2,1 ± 1 mmol/l na 1,9 ± 1,5 mmol/l a glykemie
z 6,3 ± 1,7 mmol/l na 5,9 ± 1,4 mmol/l
Na základě výsledků studie PAINT
se tak jeví trojkombinace perindopril
argininu, amlodipinu a indapamidu SR velmi účinnou v klinické praxi, o čemž
svědčí nejen výrazné snížení systolického i diastolického krevního tlaku, ale
rovněž i vysoký počet dříve nedostatečně kontrolovaných hypertoniků, kteří dosáhli cílových hodnot TK (74 %,
resp. 80 %). Použitá trojkombinace
vede k významnému ovlivnění krevního tlaku u dříve nedostatečně monoterapií nebo dvojkombinací léčených
hypertoniků. Výhodná je i absence
nežádoucího ovlivnění metabolických
parametrů u této trojkombinace a dostatek příznivých dat z velkých randomizovaných klinických studií.
LITERATURA
1.
2.
Páll D, Szanto I, Szabo Z. Triple combination
therapy in hypertension: the antihypertensive efficacy of treatment with perindopril
arginin, amlodipin and indapamide SR. Clin
Drug Investig 2014, 34, 701-708.
Dahlöf B, Sever PS, Poulter NE, et al., for the
ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive
regimen of amlodipine adding perindopril
30
3.
arginin as required versus atenolol adding
bendroflumethiazide as required, in the
Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes
Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005; 366: 895–906
Patel A, MacMahon S, Chalmers J et. al.:
Effects of a fixed combination of perindopril
arginin and indapamide on macrovascular
and microvascular outcomes in patients
4.
with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE
trial): a randomised controlled trial. Lancet
2007, 370(9590), 829–840.
Beckett NS, Peters R, Fletcher AE et al. for
the HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or
older. N Engl J Med 2008; 358: 1887–1898.
29.9.2015 15:22:45
Studie ELIXA
(Evaluation of LIXisenatide in Acute coronary syndrome)
MUDr. Marcela Szabó
Diabetologická ambulance Poliklinika Barrandov, Praha
Souhrn
ELIXA je první ukončená studie s agonistou GLP–1 receptoru, jejímž cílem bylo prokázat kardiovaskulární bezpečnosti
lixisenatidu. První výsledky této práce byly publikovány již v červnu 2015 na výročním sjezdu Americké diabetologické
asociace (ADA) v Bostonu a 18. 9. 2015 na kongresu Evropské asociace pro studium diabetu (EASD) byla přednesena nová
data získaná následnými analýzami.
Design studie
Jedná se o randomizovanou
dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou studii u diabetiků druhého typu s anamnézou recentně
prodělané (během 180 dní) akutní
koronární příhody (infarkt myokardu STEMI a non-STEMI, nestabilní
angina pectoris) se vstupní hladinou HbA 1c 5,5–11 % (kalibrace
DCCT). Vyloučeni byli diabetici prvního typu, pacienti mladší 30 let,
infarkt myokardu, nefatální cévní
mozková příhoda, hospitalizace
pro nestabilní anginu pectoris. Další sledované cíle: hospitalizace pro
srdeční selhání, koronární revaskularizace, změna poměru albumin/
kreatinin v moči, celková mortalita, frekvence hypoglykemií, výskyt
karcinomů a řada dalších.
Pacienti aplikovali podkožně
1× denně před snídaní injekci placeba nebo lixisenatidu v dávce
pacienti s plánovanou revaskularizací do 90 dní, s PCI během 15 dní,
diabetici léčení inkretinovými léky,
pacienti se sníženou funkcí ledvin
(eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Studie
probíhala v 782 centrech ve 49 zemích Evropy, Severní i Jižní Ameriky, Asie i Afriky. Zařazeno do ní bylo
6 068 pacientů.
Primární sledovaný cíl byl složený kardiovaskulární: smrt z kardiovaskulárních příčin, nefatální
Tabulka 1. Charakteristika souboru studie ELIXA
Parametr (jednotka)
věk (roky)
zjištěná přítomnost
DM2T (roky)
ženy
Placebo
(n = 3 034)
Lixisenatid
(n = 3 034)
Fibrilace síní (%)
6,3
5,8
Periferní nemoc tepen (%)
6,4
6,6
60,6 ± 9,6
59,9 ± 9,7
Arteriální hypertenze (%)
77,1
75,6
9,4 ± 8,3
9,2 ± 8,2
Systolický TK (mm Hg)
130 ± 17
129 ± 17
30,9
30,4
Diastolický TK (mm Hg)
77 ± 10
77 ± 10
Srdeční frekvence (úder/s)
70 ± 10
70 ± 10
85
85
rasa (%)
- kavkazská
76,4
74,4
- asijská
12,1
13,3
- černošská
3,4
3,9
8,1
8,4
30,2 ± 5,8
30,1 ± 5,6
- ostatní
2
BMI (kg/m )
ACS příhody (%)
Léčba (%)
- ACEI/ARB
- statin
92
93
- protidestičková
97
98
- betablokátory
85
84
- inzulin
39
39
- metformin
65
67
- sulfonylurea
33
33
- thiazolidindion
2
1
- jiná antidiabetika
5
6
- HbA1c (%)
7,6 ± 1,3
7,7 ± 1,3
- glykemie nalačno
(mmol/l)
8,2 ± 2,9
8,3 ± ,8
- NSTEMI
39,0
38,4
- STEMI
43,4
44,5
- nestabilní AP
17,4
16,9
ACS před randomizací (dny)
72 ± 44
72 ± 43
Anamnéza IM před ACS (%)
22,1
22,1
Anamnéza CMP před ACS (%)
6,2
4,7
Srdeční selhání před ACS (%)
22,3
22,5
Revaskularizace před ACS (%)
69,4
70,3
Retinopatie (%)
10,9
10,6
CABG před ACS (%)
8,2
8,5
Neuropatie (%)
17,4
17,5
PCI před ACS (%)
66,8
67,6
e-GFR (ml/min/1,73 m )
Kuřáci (%)
11,7
11,7
UACR (mg/g; medián)
Kompenzace DM:
2
75 ± 21
77 ± 21
10,5 (6,0)
10,2 (6,0)
31
29.9.2015 15:22:45
20 μg (u menšího množství pacientů při intoleranci 20 μg použita
dávka 10 μg).
Adherence pacientů a follow-up
Průměrná doba sledování byla
2,1 roku pro obě větve. (tabulka č. 2)
Do každé skupiny bylo randomizováno 3 034 pacientů; soubory
se mezi sebou podstatně nelišily demografií, anamnézou, kompenzací
diabetu ani dosavadní antidiabetickou léčbou. (tabulka č. 1)
Výsledky
Primární endpoint: Ve skupině
léčené placebem bylo zaznamenáno
399 příhod (13,2 %) vs. lixisenatidem 406 příhod (13,4 %) a tento
rozdíl nebyl signifikantní (HR 1,02).
Tabulka 3. Příhody složeného primárního endpointu vyjádřené samostatně
Tabulka 2. Adherence pacientů a follow-up
Parametr sledování (jednotka)
Jednotlivé příhody viz tabulka č. 3.
Sekundární a další endpointy:
Hospitalizací pro srdeční selhání bylo ve skupině léčené placebem 127 (4,2 %) vs. lixisenatidem
122 (4,0 %) a tento rozdíl nebyl
signifikantní (HR = 0,96), stejně jako rozdíl v celkové mortalitě – 223 zemřelo ve skupině léčené placebem vs. 211 ve skupině
Placebo
Lixisenatid
Výsledek
Placebo
Lixisenatid
Hazard Ratio
Doba sledování (roky; medián)
2,1
2,1
KV mortalita
158 (5,2 %)
156 (5,1 %)
0,98
Doba léčby (roky; medián)
1,9
1,8
Nefatální IM
261 (8,6 %)
270 (8,9 %)
1,03
Doba léčby (pacienti; %)
88
85
Nefatální CMP
60 (2,0 %)
67 (2,2 %)
1,12
Konečná dávka 20 μg (%)
96,5
85,5
Neznámý zdravotní stav (%)
1,4
1
Nestabilní
angina pectoris
10 (0,3 %)
11 (0,4 %)
1,11
Sledováné primární a sekundární kardiovaskulární cíle ve studii ELIXA
20
20
15
15
%
%
HR = 1,02 (0,89–1,17)
10
HR = 1,03 (0,87–1,22)
10
Lixisenatid:
Placebo:
5
406/3 034 = 13,4 %
399/3 034 = 13,2 %
5
0
Lixisenatid:
Placebo:
0
0
12
24
36
0
12
Měsíce
Počet pacientů
Placebo
Lixisenatid
3 034
3 034
2 759
2 785
24
36
Měsíce
1 566
1 558
478
484
Obr. 1: Primární kompozitní endpoint: výskyt kardiovaskulárních
příhod v obou větvích
Obr. 2: Výskyt fatálních a nefatálních infarktů myokardu v obou větvích
20
20
15
%
15
%
270/3 034 = 8,9 %
261/ 3034 = 8,6 %
10
10
HR = 0,96 (0,75–1,23)
HR = 1,12 (0,79–1,58)
67/ 3034 = 2,2 %
60/3 034 = 2,0 %
Lixisenatid:
Placebo:
5
5
0
0
12
24
36
0
12
Obr. 3: Výskyt fatálních a nefatálních cévních mozkových příhod
v obou větvích
24
36
Měsíce
Měsíce
32
122/3 034 = 4,0 %
127/3 034 = 4,2 %
Lixisenatid:
Placebo:
0
Obr. 4: Počet hospitalizací pro srdeční selhání v obou větvích
29.9.2015 15:22:45
Tabulka 4. Příčiny úmrtí
Placebo
Lixisenatid
Celkový počet úmrtí
223
211
KV příčiny úmrtí
158
156
- infarkt myokardu
23
35
- srdeční selhání
24
18
- náhlé úmrtí
58
66
- cévní mozková příhoda
18
13
- ostatní
35
24
non-KV příčiny umrtí
placebem bylo zaznamenáno: zvýšené množství celkových hypoglykémií, avšak nezvýšené množství
závažných hypoglykémií; zpomalený vzestup albuminurie; zpomalený vzestup hmotnosti; častější
gastrointestinální dyskomfor t
(nauzea, zvracení); nezvýšený výskyt závažných vedlejších příhod,
včetně pankreatitid a karcinomů
(obrázek č. 1–4).
58
46
- malignity
21
22
Bezpečnostní data
- infekce
17
13
- plicní
6
2
- gastrointestinální
10
3
- ostatní
4
6
7
9
Pro důraz kladený na bezpečnost
GLP-1 analog ve vztahu k onemocnění pankreatu (pankreatitis, karcinom) nádorů vůbec uvádím jejich
výskyt v tabulce č. 5.
Neznámé příčiny úmrtí
Závěr
Tabulka 5. Onemocnění pankreatu a výskyt malignit
Příhoda
Placebo
Lixisenatid
Vysoké pankreatické enzymy (%)
1,1
1,2
Pankreatitis (%)
0,3
0,2
Karcinom pankreatu (%)
0,3
0,1
Malignity celkem (%)
2,6
2,9
s lixisenatidem (úmrtí dle příčin viz
tabulka č. 4).
Vzhledem k velkému rozsahu
uvádím výsledky ostatních sledovaných endpointů pouze v závěrech.
Ve větvi léčené lixisenatidem vs.
Studie ELIXA potvrdila, že lixisenatid je bezpečným lékem k terapii
diabetiků 2. typu u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem.
Je to lék kardiovaskulárně neutrální, zpomalující vzestup albuminurie a hmotnosti bez rizika zvýšení
četnosti závažných hypoglykémií,
pankreatitid či karcinomů.
33
29.9.2015 15:22:45
Jak postupovat při podezření na sekundární arteriální
hypertenzi
doc. MUDr. Tomáš Zelinka, CSc.1, prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc.1,
doc. MUDr. Jiří Ceral, Ph.D.2, prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc.3
1
Centrum pro výzkum, diagnostiku a léčbu hypertenze, III. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha
2
Oddělení preventivní kardiologie, I. interní kardioangiologická klinika LF UK a FN Hradec Králové
3
II. interní klinika LF UK a FN Plzeň
Pod termínem sekundární arteriální
hypertenze rozumíme hypertenzi, která
má určitelnou příčinu, a tedy i specificky
léčitelnou. Dá se předpokládat, že může
být příčinou asi 5–10 % všech arteriálních hypertenzí. Časná identifikace a
kauzální léčba sekundární hypertenze je
spojena u mladých jedinců často s plným
vyléčením. U starších jedinců podstatně
klesá šance na úplné vyléčení stavu, mají
však větší riziko komplikací v průběhu
vyšetřování (vysazování léčby, volumexpanze) a samozřejmě jsou u nich větším
rizikem zatíženy případné intervence
(např. adrenalektomie). Proto je v těchto případech rozumnější preferovat konzervativní léčbu. Pokud je konzervativní
léčba neúspěšná nebo není tolerovaná,
lze vyšetření vždy znovu zvážit.
Kdy pomýšlet na sekundární
hypertenzi
Skupina pacientů, u nichž existuje
vyšší pravděpodobnost záchytu arteriální hypertenze, je uvedena v tabulce č.
1. Nejčastěji se bude jednat o pacienty s
rezistentní arteriální hypertenzí nebo se
specifickými příznaky sekundární arteriální hypertenze (1).
blokátorů kalciových kanálů apod.). Adherenci pacienta k terapii můžeme v klinické praxi ověřit nejjednodušeji kontrolovaným podáním antihypertenziv pod
dohledem zdravotnického personálu s
opakovaným změřením TK. Tento test
je dostupný, není však dostatečně citlivý
k tomu, aby odhalil všechny nespolupracující pacienty. Zde potom pomůže přímé
stanovení hladin antihypertenziv, které
je k dispozici ve specializovaných centrech pro hypertenzi (2).
U starších nemocných s velmi rigidními cévami se můžeme setkat i s pseudohypertenzí (kalcifikované cévy kladou
velký odpor manžetě tonometru).
Dalším faktorem, který může být
příčinou horší kontroly arteriální hypertenze, jsou jiné užívané léky a také velké
množství dalších látek obsažených v různých dietních doplňcích. Jejich výčet je
uveden v tabulce č. 2 (3, 4). Na druhou
stranu i klinické stavy, které jsou důvodem podávání těchto léků, mohou vést
ke zvýšení hodnot TK (v tomto případě
se jedná především o bolest, která je spojena s aktivací sympatického nervového
systému).
Jak vyšetřovat
Na co pomýšlet před vlastním vyšetřením sekundární hypertenze?
Při nekontrolované hypertenzi se
může jednat o pseudorezistenci, jejíž
příčinou může být špatná kompliance
pacienta k terapii. V typickém případě
vidíme absenci očekávaných efektů léčby: neklesá tlak po posílení léčby, současně často neklesá tepová frekvence
po beta blokátorech. Přitom současně
mohou chybět typické nežádoucí účinky
léků (sucho v ústech u vyšší dávky centrálně působících antihypertenziv, otoky
dolních končetin při použití vyšší dávky
34
Základní nutnou podmínkou před
indikací pacienta k vyšetření sekundární etiologie arteriální hypertenze je
provedení základních vyšetření, tak jak
jsou popsána v posledních doporučeních
(především biochemické vyšetření včetně
iontů a stanovení parametrů renálních
funkcí, vyšetření moči a EKG (5). Prakticky všichni pacienti by měli mít provedeno
24hodinové monitorování TK provedené
dle platných pokynů (6). To nám může
odhalit jednak výrazný fenomén bílého
pláště (jedná se až o 30 % pacientů), jednak posílit podezření na sekundární etiologii arteriální hypertenze (vzestup nočního TK nebo výrazná variabilita hodnot
TK nevysvětlitelná aktivitou pacienta).
Důraz musíme klást i na použití správné
manžety při samotném měření TK – užší
manžeta může hodnoty TK nadhodnocovat. Při podezření na sekundární etiologii
arteriální hypertenze nemá smysl provádět funkční a morfologické vyšetření
nadledvin mimo centra, ve kterých jsou
tato vyšetření prováděna rutinně ve velkých množstvích.
Pokud tedy pomýšlíme u jednotlivého
pacienta na možnost sekundární arteriální hypertenze, máme před sebou několik
možnosti:
1) Pacienti s klinickými obtížemi
nebo laboratorními odchylkami, které jsou typické pro určitý typ sekundární arteriální hypertenze (seznam
možných příčin sekundární arteriální
hypertenze je uveden v tabulce č. 3):
a) hypokalémie – primární hyperaldosteronismus, méně často
sekundární hyperaldosteronismus
(např. při stenóze renální tepny a
jiném postižení ledvin) a zcela výjimečně pak i Cushingův syndrom;
Tabulka 1. Obecné klinické charakteristiky ukazující na možnou sekundární hypertenzi
Časný výskyt hypertenze u pacientů mladších 30–35 let (u mužů především
diastolická) bez rizikových faktorů, arteriální hypertenze u dětí
Rezistentní arteriální hypertenze (TK>140/90 mm Hg navzdory terapii třemi
antihypertenzivy ze tří různých skupin včetně diuretika)
Specifické příznaky sekundární hypertenze (např. hypokalémie)
29.9.2015 15:22:45
b) snížení renálních funkcí, případně
pozitivní proteinurie nebo erytrocyturie – renoparenchymatózní
hypertenze – tito pacienti by měli
být směrováni do specializované
nefrologické poradny;
c) záchvatovité obtíže: blednutí,
pocení, bolesti hlavy, palpitace
– feochromocytom;
d) chrápání, denní únava, případně
usínání, potvrzené apnoické pauzy rodinným příslušníkem – syndrom spánkové apnoe;
e) mladá dívka s hypertenzí, rychle
vznikající plicní edém, výrazný
pokles renálních funkcí po podání
acei nebo sartanu – stenóza renální tepny.
2) Mladí nemocní:
- u nich je v případě záchytu některých
forem sekundární arteriální hypertenze
možnost plného vyléčení. Pokud se jedná
o děti, tak bychom měli vyloučit sekundární etiologii vždy. U mladých nemocných je zvlášť důležité vyloučit stenózu
renální tepny (možnost fibromuskulární
dysplazie) a naopak není nutno kromě
výjimečných situací pomýšlet na syndrom spánkové apnoe.
3) Starší nemocní (>60–70 let):
Tabulka 2. Seznam léků a látek spojených potenciálně se vzestupem krevního tlaku
Název látky či lékové
skupiny skupiny
Mechanismus vedoucí k vzestupu TK, případně
charakteristika vzestupu TK
Nesteroidní analgetika
Spojeny s retencí tekutin a sodíku, jejich užívání
vede k vzestupu systolického TK asi o 4–5 mm Hg
(nejvíce u sůl senzitivní hypertenze), acetaminofen
(paracetamol) je pak spojen se zvýšením systolického
TK asi o 2,9 mm Hg; snižují efekt antihypertenziv
(diuretik, ACEI, sartanů a β blokátorů)
Glukokortikoidy
Retence tekutin a sodíku
Psychostimulancia –
kokain, amfetamin
Akutní vzestup TK, ne však chronická hypertenze
u kokainu
Sympatomimetika
(dekongescia – fenylefrin,
nafazolin, pseudoefedrin)
Aktivace sympatického nervového systému
Sumatriptan
Antagonista serotoninu, zvýšení TK u cca 4–6%
normotoniků a hypertoniků
Lékořice
Požití velkého množství (kolem 0,5 kg) vede k blokádě
steroidní dehydrogenázy typ 2 a tedy k obrazu
zdánlivého nadbytku mineralokortikoidů
Perorální antikoncepce
(estrogen a gestagen
vyjma drospirenonu,
který naopak může i TK
snižovat)
Vedou k vzniku hypertenze u cca 5 % žen. Vzestup TK
bývá i kolem 7–8 mm Hg, ale v některých případech
může být výraznější
Antidepresíva (inhibitory
monoaminoxidázy,
inhibitory zpětného
vychytávání
noradrenalinu)
Vzestup TK v závislosti na dávce pravděpodobně
aktivací noradrenergních receptorů
Imunosupresíva
(cyclosporin A, méně
tacrolimus)
Vzestup TK způsoben aktivací sympatického nervového
systému
Antiangiogenní látky
včetně inhibitorů kináz
V tomto případě se jedná o typický projev díky snížení
dostupnosti oxidu dusnatého, vzestupu hladin
endotelinu 1 a rarefakci kapilár. Hypertenze se může
vyskytnou až u 20 % léčených a vzestup systolického
TK může být vyšší než 15 mm Hg (dokonce nad
200 mm Hg systolického TK). Po vysazení léčby dochází
k poklesu hodnot TK.
Erythropoietin
zvýšení TK až o 10 mmHg u pacientů v chronickém
dialyzačním programu
Upraveno dle Rimoldi et al. (3) a Sandera (4).
- u rezistentní hypertenze je v těchto případech rozumné vyzkoušet efekt
spironolaktonu, jehož přidání vede u řady nemocných s nekontrolovanou esenciální hypertenzí k významnému poklesu krevního tlaku a jenž má samozřejmě
vhodný účinek také u nejčastější formy
endokrinní hypertenze – primárního hyperaldosteronismu. Lze se tak vyhnout
provádění někdy i velmi zatěžujících vyšetření, u nichž většinou chybí terapeutický výstup. I s ohledem na velký počet
těchto nemocných je to pravděpodobně
nejvhodnější postup (7).
Časté příčiny sekundární arteriální
hypertenze
Primární hyperaldosteronismus
Uvádíme ho na prvním místě, protože
jeho časná identifikace může vést k plnému vyléčení nebo případně k výraznému
zlepšení kontroly arteriální hypertenze.
Jeho jediným klinickým projevem může
být jen rezistentní nebo těžká arteriální
hypertenze. Podezření na něj bychom
měli mít vždy při zjištění hypokalémie,
a to i při použití diuretika (samozřejmě
v racionálním dávkování) (tabulka č. 3).
Řadu let je známo, že hypokalémie není
podmínkou diagnózy primárního hyperaldosteronismu, většina pacientů však
mívá kalémii blízkou dolnímu rozmezí
normálních hodnot (odběr ale nesmí
být ovlivněn hemolýzou). Pokud máme
podezření na primární hyperaldosteronismus, je vhodné, aby byli tito pacienti
co nejdříve odesílání do specializovaných
center. Stanovení i hodnocení základních
hormonálních parametrů na pracovištích
s nedostatečnou zkušeností může být
zatíženo mnoha chybami. Základním
screeningovým nástrojem při podezření na primární hyperaldosteronismus je
stanovení poměru plazmatický (sérový)
aldosteron / plazmatický renin (plazmatická reninová aktivita). Jeho zvýšení pak
může ukazovat na možnost primárního
hyperaldosteronismu (8). S ohledem na
používání různých jednotek jak reninu,
tak i aldosteronu je nutné, aby byly výsledky uváděny vždy nejen s jednotkami,
ale také s normálním rozmezím pro jednotlivá stanovení. Poměr aldosteron/renin je ovlivňován mnohými podněty (tabulka č. 4), proto je ho třeba stanovovat za
standardních podmínek, pokud je to jen
trochu možné. Tím rozumíme především
35
29.9.2015 15:22:45
úpravu medikace před jeho stanovením
(vysazení spironolaktonu 6 týdnů před
vyšetřením, ostatní antihypertenziva
pak obvykle 2–3 týdny před vyšetřením)
s převedením na terapii verapamilem
a případně doxazosinem. Výjimku tvoří
pacienti, u nichž může být změna medikace spojena se zhoršením jejich stavu –
jedná se například o pacienty se srdečním
selháním nebo po infarktu myokardu či
CMP. V tomto případě se pokoušíme při
interpretaci výsledků zohlednit efekt medikace. Screeningový odběr se provádí ráno ambulantně; pokud je proveden odběr
za hospitalizace, tak by měl být pacient
asi jednu hodinu před odběrem vertikalizován. U žen je doporučeno provádět
odběr po skončené menstruaci s ohledem
na možnost ovlivnění výsledků menstruačním cyklem.
V případě nálezu zvýšeného poměru aldosteron/renin je vhodné pacienty
následně odeslat do specializovaného
centra, které provádí katetrizaci nadledvinných žil.
Syndrom spánkové apnoe
Dle některých prací může být nejméně středně významný syndrom spánkové apnoe (definován jako index apnoe/
hypopnoe >15) přítomný až u 55 % rezistentních hypertoniků (tabulka č. 3).
Příznaky syndromu spánkové apnoe
jsou spíše nespecifické, může být dokonce kombinován i s jinými sekundárními
formami arteriální hypertenze. Problém
syndromu spánkové apnoe spočívá především v tom, že léčba pozitivním přetlakem v noci není doprovázena výrazným poklesem hodnot TK, zvláště pak
ve srovnání s primárním hyperaldosteronismem (9). Přesto u závažných forem
syndromu spánkové apnoe může výrazně
zlepšit kvalitu života. Screeningové vyšetření (současné měření saturace kyslíku a proudu vydechovaného vzduchu) při
suspekci na syndrom spánkové apnoe v
přítomnosti těžší hypertenze je vhodné
provádět ve specializovaných centrech
pro hypertenzi nebo ve spolupráci se
spánkovou laboratoří.
Máme-li výše uvedené shrnout: syndrom spánkové apnoe je u rezistentních
hypertoniků velmi častý, cílená léčba
však ovlivňuje pouze symptomy vázané
na spánkovou apnoe, nevede však k poklesu krevního tlaku. Pátrat po spánkové apnoe u asymptomatických pacientů
pouze pro rezistentní hypertenzi tedy
nemá smysl.
Stenóza renální tepny
I v tomto případě platí to samé co
v případě syndromu spánkové apnoe – při
pečlivém screeningu ji můžeme prokázat
velmi často především u pacientů s generalizovanou aterosklerózou (tabulka č. 3)
(10). U mladých pacientů (nejčastěji žen)
je naopak nejčastější příčinou fibromuskulární dysplazie. Pokud je v tomto případě nález vhodný k intervenci, tak bývá
i efektivní na rozdíl od aterosklerotických
lézí (11). Screeningovým vyšetřením je
na prvním místě duplexní sonografie renálních tepen. S ohledem na habitus není
u části dospělých pacientů možné provést
Tabulka 3. Přehled nejčastějších příčin sekundární arteriální hypertenze
Sekundární příčina
Syndrom spánkové
apnoe
Prevalence
u hypertenoniků
>5–15%
Prevalence
u resistentní
hypertenze
Screening
Klinické nálezy
Laboratorní nález
>30%
dotazník, polysomnografie
(případně i jen současná
registrace vydechovaného
vzduchu a oxymetrie)
zvýšený obvod krku,
obezita, periferní otoky
nespecifický
většinou chybí, může být
svalová slabost
↓K+, ↑ARR
Primární
hyperaldosteronismus
1,4–10%
6–23%
stanovení poměru
sérového (plazmatického)
aldosteronu /
plazmatického reninu
(plazmatické reninové
aktivity)
Renoparenchymatózní
hypertenze
1,6–8%
2–10%
stanovení glomerulární
filtrace, případně
sonografie
periferní edémy, ztráta
svalové hmoty
↑kreatinin, ↓GFR,
↓Ca++, ↑K+, ↑PO4
Stenóza renální tepny
1–8%
2,5–20%
duplexní sonografie,
CT či MR angiografie
ICHDK
Sekundární
hyperaldosteronismus
(↑ALDO i renin),
↓K+ i Na+
<1%
plazmatické nebo
močové frakcionované
metanefriny
záchvatovitá i setrvalá
hypertenze, možnost
presentace i v podobě
akutního stavu
↑metanefrin nebo
↑normetanefrin
centrální obezita,
hirsutismus, tvorba
modřin, akcelerovaná
osteoporóza, svalová
slabost, červené strie
Rozdíl (>20/10 mm Hg)
v hodnotách TK na paži a
DK a mezi pažemi
Feochromocytom
0,2–0,5%
Cushingův syndrom
0,5%
<1%
noční kortizol (ve
slinách nebo v séru),
volný močový kortizol
(i více sběrů), ranní
sérový kortizol po 1 mg
dexamethazonu
Koarktace aorty
<1%
<1%
RTG, ultrazvukové
vyšetření
dyslipidémie,
hyperglykémie,
↑Na+, ↓K+,
zvýšený volný močový
kortizol, vyšší kortizol
v noci i po 1 mg
dexamethazonu
Nespecifický
ARR = poměr aldosteron/renin (plazmatická reninová aktivita; GFR = glomerulární filtrace; ALDO = aldosteron, DK = dolní končetiny; TK = krevní
tlak; CT = výpočetní tomografie; MR = magnetická resonance; ICHDK - ischemická choroba dolních končetin
36
29.9.2015 15:22:45
duplexní sonografii. U těchto nemocných
je vhodnější provádět CT (MR) angiografii renálních tepen. Použití CT je omezeno
především u pacientů s alergií na jodovou kontrastní látku a se sníženou funkcí
ledvin.
Je třeba apelovat na pátrání po fibromuskulární dysplazii u mladých jedinců
(především mladých žen), protože léčba
angioplastikou je efektivní a je zatížena
malým rizikem. U pacientů s aterosklerotickým postižením renálních tepen
nemá intervence efekt na krevní tlak,
může přinést pouze komplikace výkonu.
Proto rezistentní hypertenze není indikací k vyšetření u pravděpodobného aterosklerotického postižení renálních tepen.
Prakticky jedinými přesvědčivými indikacemi jsou v tomto případě rychle vznikající plicní edém, který může být zapříčiněn bilaterální stenózou renálních tepen,
nebo výrazný pokles renálních funkcí po
podání ACEI či sartanu.
Renoparenchymatózní hypertenze
Tabulka 4. Faktory ovlivňující stanovení poměru aldosteron/renin
Faktor
Aldosteron
Renin
Aldosteron/renin
ß-blokátory
↓
↓↓
↑
Centrálně působící
antihypertenzíva
↓
↓↓
↑
→↑
↑↑
↓
K -šetřící diuretika
↑
↑↑
↓
ACE-inhibitory + sartany
↓
↑↑
↓
→↑
↑
↓
Nesteroidní antirevmatika
↓
↓↓
↑
Hormonální antikoncepce
↑
↓
↑↑
Drospirenon
↓
↓↓
↑
Inhibitory selektivního
vychytávání serotininu
↔
↑
↓
Hypokalémie*
↓
→↑
↓
Hyperkalémie
↑
→↑
↑
Restrikce sodíku
↑
↑↑
↓
Nadbytek sodíku
↓
↓↓
↑
Pokročilý věk
↓
↓↓
↑
Postižení ledvin
→
↓
↑
Těhotenství
↑
↑↑
↓
Renovaskulární hypertenze
↑
↑↑
↓
Maligní hypertenze
↑
↑↑
↓
Antihypertenzíva
Diuretika
+
Blokátory kalciového kanálu
(dihydropyridinového typu)
Ostatní léky
Hodnoty kalémie
Příjem sodíku
Podezření na renoparenchymatózní
hypertenzi lze většinou vyslovit na podkladě základního laboratorního vyšetření, tj. krevních testů a močového nálezu,
a ultrazvukového vyšetření ledvin. Pokud
se tato forma hypertenze jeví jako pravděpodobná, nemocný má být odeslán do
péče nefrologa.
Ostatní endokrinní etiologie sekundární hypertenze
Další stavy
*U výrazně aktivních forem primárního hyperaldosteronismu se často nedaří korigovat
hypokalémii i přes masivní substituci KCl. Tito pacienti pak mívají také nejvyšší hodnoty
aldosteronu.
Feochromocytom
Feochromocytom je obecně velmi
vzácnou příčinou arteriální hypertenze.
Pomýšlíme na něj především u pacientů
se záchvatovitými obtížemi (typicky palpitace, bolest hlavy, bledost a pocení),
případně s výraznou variabilitou TK (tabulka č. 3). Velmi zřídka je diagnostikován
u pacientů s rezistentní hypertenzí bez
dalších doprovodných příznaků. Základním screeningovým nástroje pro diagnostiku feochromocytomu je stanovení
metanefrinů v plazmě nebo v moči. Nevýhodou močových metanefrinů je častější
výskyt falešně pozitivních výsledků ve
srovnání s plazmatickými. Plazmatické
metanefriny jsou i pro pacienta podstatně jednodušším vyšetřením, protože nemusí sbírat 24 hodin veškerou moč. Sběr
moči je značně nepohodlný a navíc výsledky bývají ovlivněné častými chybami
při sběru. Pokud se chceme vyvarovat
i u krevního odběru chyb, měli bychom
pacientovi zavést kanylu a potom po 30
minutách vleže provést odběr krve na
metanefriny. I odběr metanefrinů může
být zatížen různými vlivy: z léků to jsou
psychofarmaka (inhibitory zpětného
vychytávání noradrenalinu, tricyklická
antidepresiva) a dále psychostimulancia
či sympatomimetika. Výsledky pak může
ovlivnit i stav pacienta – především hemodynamická instabilita a také výrazný stres (což může být někdy problém,
neboť většina pacientů se záchvatovitými příznaky mívá panické ataky) (12).
I v tomto případě je vhodné při nálezu
zvýšených hodnot metanefrinů pacienta
odeslat do specializovaného centra.
Cushingův syndrom
Tento syndrom se většinou manifestuje
svými pestrými příznaky mimo oběhový
systém (tabulka č. 3), nemocný přichází
kvůli diagnostice hypertenze jen velmi
vzácně, pravděpodobně ještě méně často
než s feochromocytomem (tabulka č. 3).
U „typických obézních“ hypertoniků ho
pravděpodobně málokdy zjistíme. I screening tohoto onemocnění je složitý, rozhodně bychom ale neměli stanovovat samotný ranní kortizol (ještě normální hodnota
nemůže vyloučit Cushingův syndrom, naopak zvýšení může být spojeno se stresem
při odběru). Jako screeningové vyšetření
slouží buď stanovení volného močového
kortizolu, ranního kortizolu po podání
1 mg dexamethazonu ve 23 hodin nebo
případně stanovení kortizolu v noci (13).
37
29.9.2015 15:22:45
Další endokrinní etiologie sekundární
arteriální hypertenze tvoří dle literatury
poruchy štítné žlázy, akromegalie a primární hyperparatyreóza. Je však třeba
konstatovat, že vztah k hypertenzi bývá
u těchto chorob problematický a nejistý. Léčebná intervence nevede obvykle
k normalizaci TK či zlepšení kontroly
hypertenze.
Základní klinické
a laboratorní vyšetření, ekg
Přítomnost specifických příznaků:
- hypokalémie (primární
hyperaldosteronismus)
- ↓GFR ± močový nález
(renoparenchymatózní hypertenze)
- záchvatovitá hypertenze
(feochromocytom)
- chrápání, spánková apnoe (sy.
spánkové apnoe)
- rozdíl mezi TK na paži(-ích) a DK
(koarktace aorty)
Koarktace aorty
Koarktace aorty je jako vrozená vada
příčinou hypertenze u dětí. Vzhledem ke
kvalitě pediatrické péče v ČR bývá odhalena a řešena v dětství, v dospělosti se
s ní setkáváme velmi raritně. Příznakem
je pak především arteriální hypertenze se
slabou periferní pulzací na DK, přítomný
je šelest mezi lopatkami. Nejjednodušším
screeningem je RTG vyšetření hrudníku
následované echokardiografií. V nejasných případech přinese rozřešení CT
(MR) angiografie.
Rezistentní hypertenze
TK>140/90 mm Hg navzdory
terapii nejméně 3
antihypertenzivy z různých skupin
včetně diuretika
Mladý pacient bez
rizikových faktorů
včetně dětí
Podezření na sekundární
arteriální hypertenzi
AMTK k vyloučení
fenoménu bílého pláště
Kontrola adherence k terapii
Úprava vyvolávajících faktorů
V y l o u če n í j a t ro g e n n ě p o d m í n ě n é
hypertenze
Závěr
Vyšetřování pacientů s podezřením
na sekundární etiologii arteriální hypertenze je obtížné a vyžaduje velmi komplexní a diferencovaný přístup. Proto
je výhodné tyto pacienty vyšetřovat ve
specializovaných centrech. Podmínkou
k jejich odeslání je provedení alespoň
základních vyšetření a dalších kroků, zejména vyloučení pseudorezistence, tak
jak jsou popsány v grafu. Seznam center
specializovaných na diagnostiku a léčbu
hypertenze je uveden na webových stránkách České společnosti pro hypertenzi
(www. hypertension.cz).
Zvážit možnost terapeutického testu
s malou dávkou spironolaktonu
u starších pacientů (60-70 let a více)
a upuštění od dalšího vyšetřování
Zvážit odeslání nemocného
k dalšímu vyšetření
do specializovaného centra
Speciální vyšetření sekundární hypertenze, zaměřená
nejprve na její nejčastější formy:
- primární hyperaldosteronismus
- renovaskulární a renoparenchymatózní hypertenze
- syndrom spánkové apnoe (dle habitu pacienta)
u asymptomatických nemocných
- feochromocytom (méně pravděpodobný)
- Cushingův syndrom (méně pravděpodobný)
AMTK – ambulantní monitorování krevního tlaku; GFR – glomerulární filtrace
Graf 1: Návrh postupu na vyšetřování sekundární arteriální hypertenze
LITERATURA
1.
2.
3.
Authors/Task Force M, Mancia G, Fagard
R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, et
al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The
Task Force for the management of arterial
hypertension of the European Society of
Hypertension (ESH) and of the European
Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J
2013; 31:1281–357.
Štrauch B, Petrák O, Zelinka T, Rosa J, Šomlóová Z, Indra T, et al. Precise assessment of
noncompliance with the antihypertensive
therapy in patients with resistant hypertension using toxicological serum analysis.
J Hypertens 2013; 31: 2455–61.
Rimoldi SF, Scherrer U, Messerli FH. Secondary arterial hypertension: when, who,
and how to screen? Eur Heart J 2014; 35:
1245–54.
38
4.
5.
6.
7.
8.
Sander GE. Secondary hypertension: Drugs
and herbal preparations that increase pressure. J Am Soc Hypertens 2014; 8: 946–8.
Filipovský J, Widimský J, Ceral J, Cífková
R, Horký K, Linhart A, et al. Diagnostické a
léčebné postupy u arteriální hypertenze –
verze 2012. Doporučení České společnosti
pro hypertenzi. Vnitř Lék 2012; 58: 785–801.
Zelinka T. Praktická doporučení Evropské
společnosti pro hypertenzi pro ambulantní
monitorování krevního tlaku. Hypertenze &
kardiovaskulární prevence. 2015; 4: 8–12.
Kaplan NM. Primary aldosteronism: evidence against a second epidemic. J Hypertens.
2012; 30: 1899–902.
Funder JW, Carey RM, Fardella C, Gomez-Sanchez CE, Mantero F, Stowasser M, et al.
Case detection, diagnosis, and treatment
of patients with primary aldosteronism:
an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93:
3266–81.
9. Muxfeldt ES, Margallo V, Costa LM, Guimaraes G, Cavalcante AH, Azevedo JC, et al.
Effects of continuous positive airway pressure treatment on clinic and ambulatory
blood pressures in patients with obstructive
sleep apnea and resistant hypertension:
a randomized controlled trial. Hypertension. 2015; 65: 736–42.
10. Textor SC, Lerman L. Renovascular hypertension and ischemic nephropathy. Am J
Hypertens. 2010; 23: 1159–69.
11. Zhu Y, Ren J, Ma X, Chen MH, Zhou Y, Jin
M, et al. Percutaneous Revascularization for
Atherosclerotic Renal Artery Stenosis: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials.
Ann Vasc Surg. 2015.
29.9.2015 15:22:45
Echokardiografické hodnocení strukturálních změn levé
komory u hypertenze
prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc.
II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN Praha
Typy strukturálních změn
Tlakové přetížení jakéhokoliv původu, včetně systémové arteriální
hypertenze (esenciální i sekundární)
vede k navození adaptačních změn
myokardu a remodelaci levé komory
(LK). (1) Nejde však pouze o hypertrofii svalových vláken a nárůst celkové
hmotnosti LK. Dochází ke změnám
velikosti dutiny levé komory a poměru mezi tloušťkou myokardu a objemem komory. Klasicky je možno pomocí zobrazovacích technik popsat
několik typů strukturální remodelace
s odlišným prognostickým významem.
Ke stratifikaci je využíváno hodnocení
celkové hmotnosti levé komory, jejího objemu a dále stanovení relativní
tloušťky myokardu (RWT = poměr
mezi tloušťkou stěn a poloměrem levé
komory). (2, 3, 4) Následně je možno
typy remodelace rozdělit, jak je naznačeno na obrázku č. 1. Jedinci s normální hmotností levé komory mohou mít
patologické RWT. V tom případě hovoříme o koncentrické remodelaci LK.
Ačkoli jde o poměrně malou strukturální změnu, bylo prokázáno, že již tento
typ remodelace je spojen s nárůstem
rizika kardiovaskulárních komplikací. V případě přítomnosti hypertrofie
je možno rozdělit nemocné podle RWT
(zpravidla je používána hranice RWT
0,42 nebo 0,45) na pacienty s disproporcionálním zesílením myokardu
(RWT zvýšená), kde hovoříme o koncentrické hypertrofii, a pacienty s normálními hodnotami, u nichž se jedná
o hypertrofii excentrickou. Ti mohou
mít buď objem komory ještě v mezích
normy, nebo navíc již jasně vyjádřenou
dilataci komory. Kromě těchto víceméně homogenních typů remodelace
můžeme zejména u starších nemocných vidět i hypertrofii lokalizovanou
například jen na oblast proximálního
interventrikulárního septa. (2,5)
Prognostické dopady hypertrofie LK
Přítomnost EKG známek hypertrofie LK je spojena s významně vyšším
výskytem kardiovaskulárních onemocnění a úmrtí. (6,7) Echokardiograficky stanovená hmotnost LK je
rovněž prognostickým faktorem kardiovaskulární morbidity a mortality,
a dokonce mortality ze všech příčin.
Přitom je tento ukazatel nezávislý
na tradičních rizikových faktorech, jako jsou věk, hodnoty krevního tlaku,
hladiny cholesterolu, kouření, přítomnost diabetu, a dokonce i přítomnost
EKG známek hypertrofie LK. Incidence
kardiovaskulárních příhod, ale i celkové mortality narůstá téměř kontinuálně se zvyšující se hmotností LK. (6)
Tento prognostický význam hmotnosti
LK byl ověřen celou řadou dalších pozorování. (8–11)
Bylo rovněž prokázáno, že významnou prognostickou roli hraje i geometrie levé komory. Jak bylo uvedeno výše,
je s vyšší četností kardiovaskulárních
komplikací spojena i poměrně často
opomíjená koncentrická remodelace
LK. Prognosticky se zdá nejméně příznivým typem remodelace manifestní koncentrická hypertrofie spojená
až s 20% rizikem desetiletého rozvoje kardiovaskulárních příhod. Avšak
i excentrický typ je spojen s poměrně
neblahou prognózou. (12)
Echokardiografické hodnocení
struktury levé komory
Echokardiografické stanovení
hmotnosti levé komory vychází z geometrických modelů, jejichž platnost
byla ověřena srovnáváním s anatomicko-patologickými měřeními. Nejjednodušší rovnice vycházejí z hodnocení velikosti dutiny LK a tloušťky stěn
hodnocené tzv. způsobem M (obrázek
č. 2). Lineární rozměry tloušťky myokardu a velikosti dutiny LK je možné
získat rovněž z dvourozměrných (2D)
měření. Komplikovanější modely jsou
založeny na dvourozměrném zobrazení s využitím planimetrie endokardiálních a epikardiálních kontur stěn
LK (obrázek č. 3).
Obr. 1: Typy remodelace levé komory
39
29.9.2015 15:22:46
Obr. 2: Příklad měření rozměrů levé komory ze způsobu M podle ASE konvence.
společnosti pro echokardiografii a jejího evropského protipólu Evropské
kardiologické společnosti (dříve Evropské asociace pro echokardiografii,
dnes Asociace pro kardiovaskulární
zobrazovací metody), jsou doporučována měření, která nerespektují ani
původní konvence, ani fyzikální principy ultrazvuku. (13) Poslední verze
těchto doporučení byla publikována
v roce 2015. (14) Podle nich bychom
měření měli provádět pouze tak, že se
kalipery umístí na rozhraní mezi dutinou srdečních oddílů a septem nebo
zadní stěnou a v případě zadní stěny
na rozhraní mezi stěnou a perikardem.
Navíc obecným doporučením je upřednostnit měření prováděná ve 2D zobrazení, tedy nikoli ze záznamu způsobem
M (obrázek č. 5).
Problém ve vztahu ke kvantifikaci hmotnosti levé komory je hned
několikerý:
Obr. 3: Příklad měření nutných k výpočtu hmotnosti levé komory ze 2D zobrazení pomocí rovnice
„plocha-délka“. Hmotnost LK = 1,05 . 5/6 . {[Sext . (L + 1)] - (Sint . L)}
Tabulka 1. Rovnice pro kvantifikaci hmotnosti LK (výsledek výpočtu v gramech) (IVSd =
diastolický rozměr interventrikulárního septa, LKd – diastolický rozměr dutiny LK, ZSd –
diastolický rozměr zadní stěny LK)
Konvence
Rovnice (parametry v cm)
Penn
1,04 . [(IVSd + LKd + ZSLKd)3 – LKd3] – 13,6 g
ASE
0,8 . 1,04 , [(IVSd + LKd + ZSd)3 – LKd3] + 0,6 g
Kvantifikace způsobem M
Historicky první validovanou konvencí měření byla tzv. Penn konvence.
Ta vychází z měření tloušťky stěn, které vylučuje endokardiální echo, které
je naopak zahrnuto do měření rozměru
komory. Všechna měření jsou realizována v okamžiku vrcholu kmitu R na
EKG (obrázek č. 4). Americká společnost pro echokardiografii (ASE) v roce
1978 doporučila nový standard. Při jeho použití vycházejí měření z metody
40
vedoucího echa, které je vždy zahrnuto
do měření příslušné za ním následující
struktury. (13) Rovnice ASE je dodnes
považována za referenční pro výpočet
hmotnosti z lineárních měření levé komory zejména proto, že většina studií,
které prokázaly prognostický význam
tohoto parametru, byla založena
na takto kvantifikovaných tloušťkách
myokardu a rozměru LK.
Bohužel od roku 2005, kdy vyšla
první společná doporučení Americké
1. Měření získaná na proponovaném principu „změř, co vidíš“ nerespektují výsledky původní studie,
které odvodily a validovaly rovnici
ASE proti zcela původní rovnici Penn,
a jejich závěry nelze přímo srovnávat
(obrázek č. 6).
2. Měření získaná ve 2D jsou zpravidla menší než ze způsobu M a jejich
dosazení do rovnice určené pro tento
způsob může hmotnost podhodnotit.
3. Méně významným zkreslením
je současné rozšíření harmonického zobrazování, které tloušťky proti původním studiím využívajícím
fundamentální frekvence zpravidla
nadhodnocuje.
Kvantifikace hmotnosti LK založená
na lineárních měřeních tloušťky myokardu a velikosti dutiny LK má však své
významné limitace. Geometrická hypotéza uplatněná při výpočtu hmotnosti
předpokládá, že komora má eliptický
tvar a víceméně homogenní tloušťku
stěn. Tato podmínka není splněna
v celé řadě případů. S heterogenní
tloušťkou stěn se setkáváme například
u lokalizované subaortální hypertrofie
IVS (septal bulge) (obrázek č. 7). Výpočet
rovněž znemožňuje tzv. asymetrická
septální hypertrofie, která bývá zpravidla definována jako poměr IVS k ZSLK
>1,5 a nacházíme ji často u nemocných
s hypertrofickou kardiomyopatií.
29.9.2015 15:22:46
Korekce hmotnosti levé komory
antropometrickými ukazateli
Obr. 4: Schéma měření podle konvence ASE a Penn
Dvourozměrná kvantifikace hmotnosti LK
Využití dvourozměrného (2D)
zobrazení pro stanovení hmotnosti
LK představuje jisté teoretické výhody. Je možno je používat u LK, jejichž
morfologie není zcela homogenní.
Metoda vychází především z měření
ploch determinovaných endokardem
a epikardem LK.
Geometrické modely, z nichž vychází stanovení hmotnosti LK ze 2D obrazu, byly dosud validovány dva. Jedná se o rovnici seříznutého elipsoidu
a o rovnici založenou na modelu válce
a hemielipsoidu (někdy označované
jako rovnice »plocha–délka«) (obrázek
č. 3 a 8).
Do klinické praxe se postupně dostává i 3D echokardiografie. Její využití by mělo umožnit překonat některé
zásadní nedostatky 2D zobrazení, zejména pak zlepšit možnost stanovení
hmotnosti LK u nemocných s nehomogenní anatomií komory. Bohužel
implementace 3D echokardiografie
naráží stále na problémy celkové kva-
Obr. 5: Měření lineárních rozměrů levé komory ve 2D zobrazení v parasternální projekci
na dlouhou osu.
lity zobrazení. Využití pro hodnocení
hmotnosti LK tak zůstává zatím spíše
ve výzkumné oblasti. (15,16)
Obr. 6: Srovnání měření lineárních rozměrů pomocí současně doporučovaného přístupu měření
na rozhraních mezi stěnami a komorami (A) a pomocí konvence ASE (B). Je patrné, že výsledky
obou přístupů se liší, výsledná hmotnost podle aktuálně proponované metody je 169,2 g zatímco
podle ASE 161,5 g.
Většina autorů koriguje výsledky
tak, že hmotnost levé komory je vztahována na tělesný povrch (BSA – body
surface area), který je počítán podle
vzorce navrženého již v roce 1916:
[BSA (m 2) = váha (kg) 0,425 . výška
(cm)0,725 . 71,84 . 10-4]. (17) Hodnoty
hmotnosti LK dělené velikostí tělesného povrchu jsou běžně označovány
jako index hmotnosti LK a tato »indexace« se zdá být dobře adaptovaná pro
jedince s normální tělesnou hmotností.
Korekce tělesným povrchem zde elimi-
nuje rozdíly dané adaptačním fyziologickým zvýšením hmotnosti LK u jedinců s mohutnější tělesnou stavbou,
což ovšem již neplatí pro jedince s výraznější nadváhou, kde použití této
rovnice výrazně podhodnocuje prevalenci hypertrofie LK. (18,19)
Alternativou do určité míry eliminující tento problém je indexace pomocí různých mocnin výšky, kdy index
hmotnosti LK = hmotnost LK / výškaa.
(20–23) Dosud nejvíce rozšířená je indexace, kde a = 2,7 nebo 1,7. (20) Podobných výsledků lze dosáhnout také
indexací pomocí čisté (netučné) tělesné
hmotnosti, avšak její stanovení je pro
praktické účely příliš komplikované.
Indexace ukazateli tělesného habitu je pro diagnózu hypertrofie LK zásadním krokem. Ačkoli se některé
způsoby indexace jeví výhodnější
než jiné, průkaz hypertrofie LK na
41
29.9.2015 15:22:46
Obr. 7: Příklad septum sigmoideum, zesílení subaortálního septa
znemožňuje využití způsobu M.
základě kteréhokoli indexu je spojen
s nárůstem rizika morbidity a mortality. Jednotlivé indexy spolu silně korelují, a není proto příliš překvapivé,
že u všech typů indexace je schopnost
předpovědět zvýšené riziko v podstatě
srovnatelná.
Hraniční hodnoty pro diagnózu
hypertrofie LK
V současných doporučeních jsou
udávány hodnoty hmotnosti indexované pouze na BSA. Za hranici pro sta-
koncentrickou remodelaci je navržena hranice RWT
0,42 pro obě pohlaví (tabulka č. 2).
Vzhledem
k relativně omezené reprodukovatelnosti,
a tedy i přesnosti
echokardiografie
se však jeví jako
rozumné neopírat
Obr. 8: Modely využívané pro výpočet hmotnosti LK z měření
ve 2D využívající planimetrii endokardiální a epikardiální kontury LK.
Tabulka 2. Normální a abnormální hodnoty pro hmotnost LK dle American society of echocardiography z roku 2005
a z roku 2015 (13, 14); hodnoty uvedené kurzívou jsou dostupné jen jako doplňkový on-line materiál)
Ženy
Muži
a b n o r m á l n í a b n o r m á l n í Parametr
norma
mírné
středně
výrazně
norma
mírné
středně
výrazně
Hodnoty stanovené lineárními měřeními
2005 LVMi (g/m2)
41–99
100 až 115
116 až 128
≥129
52–126
127 až 144
145 až 162
≥163
2015 LVMi (g/m2)
43–95
96–108
109 až 121
>121
49–115
116 až 131
132 až 148
>148
2005 RWT
0,22 až 0,42
0,43 až 0,47
1,48 až 0,52
≥0,53
0,24 až 0,42
0,43 až 0,46
0,47 až 0,51
≥0,52
2015 RWT
0,22 až 0,42
0,24 až 0,42
Hodnoty stanovené 2D metodou
2005 LVMi (g/m2)
44–88
89–100
101 až 112
≥113
50–102
103 až 116
117 až 130
≥131
2015 LVMi (g/m2)
44–88
89–100
101 až 112
>112
50–102
103 až 116
117 až 130
>130
novení hypertrofie je považována hodnota 95 g/m2 pro ženy a 115 g/m2 pro
muže (BSA). (24, 25) Tato hodnota
je proponována jak současnými doporučeními pro diagnostiku a léčbu hypertenze, tak doporučeními pro echokardiografické hodnocení srdečních
oddílů. Za směrodatnou hodnotu pro
42
se pouze o jedno striktní kritérium,
ale odlišovat mírnou, střední a těžkou
hypertrofii LK. Tento způsob byl v roce 2005 součástí doporučení, avšak
ta aktuální od něj upustila a uvádějí
toto dělení jen v doplňkových tabulkách publikovaných on line (tabulka č.
2). Nedávno publikovaná mezinárodní
metaanalýza však odhalila, že tyto
hodnoty jsou závislé nejen na pohlaví,
ale i etniku a věku. (26) Hodnoty odvozené pro evropskou populaci z lineárních měření zobrazuje tabulka č. 3.
29.9.2015 15:22:47
Tabulka 3. Horní hranice normálních hodnot odvozené z dat od 3 038 mužů a 3 463 žen zařazených v metaanalýze EchoNoRMAL. (26)
Ženy
Muži
Věk (roky)
30
50
70
30
50
70
LVMi (g/m2)
91
94
96
109
113
118
0,42
0,47
0,52
0,44
0,47
0,51
RWT
LITERATURA
1.
Opie LH, Commerford PJ, Gersh BJ, Pfeffer
MA. Controversies in ventricular remodelling. Lancet 2006; 367: 356–67.
2. Gaasch WH, Zile MR. Left ventricular
structural remodeling in health and disease:
with special emphasis on volume, mass,
and geometry. J Am Coll Cardiol. 2011; 58:
1733–40.
3. Koren MJ, Devereux RB, Casale PN, Savage
DD, Laragh JH. Relation of left ventricular
mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension. Ann Int Med 1991; 114: 345–52.
4. Devereux RB, Liebson PR, Horan MJ. Recommendations concerning use of echocardiography in hypertension and general
population research. Hypertension 1987;
9[Suppl II]: II 97–104.
5. Ganau A, Devereux RB, Roman MJ et al.
Patterns of left ventricular hypertrophy
and geometric remodeling in essential
hypertension. J Am Coll Cardiol 1992;
19:1550–1558.
6. Kannel WB, Gordon T, Castelli WP, Margolis JR. Electrocardiographic left ventricular
hypertrophy and risk of coronary heart disease: The Framingham Study. Ann Int Med
1970; 72: 813–22.
7. Levy D, Garrison RJ, Savage DD, Kannel
WB, Castelli WP. Prognostic implication
of echocardiographically determined left
ventricular mass in the Framingham Heart
Study. N Engl J Med 1990; 322: 1561–6.
8. Casale PN, Devereux RB, Milner M at al.
Value of echocardiographic measurement
of left ventricular mass in predicting cardiovascular morbid events in hypertensive
men. Ann Int Med 1986; 105: 173–8.
9. Levy D, Garrison RJ, Savage DD, Kannel
WB, Castelli WP. Left ventricular mass and
incidence of coronary heart disease in an
elderly cohort: The Framingham Heart Study. Ann Int Med 1989; 110: 101–7.
10. Ghali JK, Liao Z, Simmons B, Castaner A, Cao
G, Cooper RS. The prognostic role of left
ventricular hypertrophy in patients with
and without coronary artery disease. Ann
Int Med 1992; 117: 831–6.
11. Brown DW, Giles WH, Croft JB. Left
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
ventricular hypertrophy as a predictor
of coronary heart disease mortality and
the effect of hypertension. Am Heart J 2000;
140: 848–56.
Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C et al.
Adverse prognostic significance of concentric remodeling of the left ventricle in hypertensive patients with normal left ventricular
mass J Am Coll Cardiol 1995; 25: 871–878.
Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, et al.; Chamber Quantification Writing
Group; American Society of Echocardiography’s Guidelines and Standards Committee;
European Association of Echocardiography.
Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography’s Guidelines and
Standards Committee and the Chamber
Quantification Writing Group, developed
in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the
European Society of Cardiology. J Am Soc
Echocardiogr. 2005; 18: 1440–63.
Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, Afilalo J,
et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography
in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging.
Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015; 16:
233–70.
Lenstrup M, Kjaergaard J, Petersen CL, Kjaer
A, Hassager C.Evaluation of left ventricular
mass measured by 3D echocardiography
using magnetic resonance imaging as gold
standard. Scand J Clin Lab Invest. 2006; 66:
647–57.
Pacileo G, Castaldi B, Di Salvo G, Limongelli
G, Rea A, D’Andrea A, Russo MG, Calabrò R.
Assessment of left ventricular mass and remodeling in obese adolescents: M-mode,
2D or 3D echocardiography, J Cardiovasc
Med (Hagerstown). 2013; 14: 144–9.
Du Bois D, Du Bois EF. A formula to estimate the approximative surface area if height
and weight be known. Arch Int Med 1916;
17: 863–71.
De Simone G, Devereux RB, Roman MJ, Alderman MH. Relation of obesity and gender
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
to left ventricular hypertrophy in normotensive and hypertensive adults. Hypertension 1994; 23: 600–6.
Levy D, Savage DD, Garison RJ, Anderson
KM, Kannel WB, Castelli WP. Echocardiographic criteria for left ventricular hypertrophy:
The Framingham Heart Study. Am J Cardiol
1987; 59: 956–60.
Lauer MS, Anderson KM, Larson MG, Levy D.
A new method for indexing left ventricular
mass for differences in body size. Am J Cardiol 1994; 74: 487–91.
De Simone G, Daniels SR, Devereux et al.
Left ventricular mass and body size in normotensive children and adults: Assessment
of allometric relations and impact of overweight. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 1251–60.
De Simone G, Devereux RB, Daniels SR, Koren MJ, Meyer RA, Laragh J. Effect of growth
on variability of left ventricular mass: assessment of allometric signals in adults and
children and their capacity to predict cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol 1995; 25:
1056–62.
Daniels SR, Kimball TR, Morrison JA, Khoury
P, Meyer RA. Indexing left ventricular mass
to accpunt for difference in body size in children and adolescents without cardiovascular disease. Am J Cardiol 1995; 76: 699–701.
2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the
European Society of Cardiology (ESC): ESH/
ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. ESH/ESC Task Force for
the Management of Arterial Hypertension
J Hypertens. 2013; 31: 1925–38.
Filipovský J., Widimský J Jr., Cearl J et al.
Diagnostické a léčebné postupy u arteriální
hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Hypertenze
a kardiovaskulární prevence 2012; 3: 1–16
Echocardiographic Normal Ranges Meta-Analysis of the Left Heart Collaboration.
Ethnic-Specific Normative Reference Values for Echocardiographic LA and LV Size,
LV Mass, and Systolic Function: The EchoNoRMAL Study. JACC Cardiovasc Imaging.
2015; 8: 656–65.
43
29.9.2015 15:22:47
Souhrn konsenzu panelu exper tů European
Atherosclerosis Society k otázce diagnostiky a klinickému
vedení nemocných s familiární hypercholesterolemií
M. Vrablík1, T. Freiberger2, V. Bláha3, V. Soška4,5, R. Češka1
pracovní skupina České společnosti pro aterosklerózu
1
Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha
2
Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie Brno
3
Geriatrická a metabolická klinika fakultní nemocnice a lékařské fakulty v Hradci Králové
4
Oddělení klinické biochemie, ICRC – oddělení kardiovaskulárních chorob, FN u sv. Anny v Brně
5
Katedra laboratorních metod, LF MU Brno
Souhrn
Evropská společnost pro aterosklerózu (European Atherosclerosis Society, EAS) organizuje od roku 2011 panely expertů,
kteří se vyjadřují k jednotlivým tématům souvisejícím s tematikou patogeneze aterosklerózy a možnosti jejího ovlivnění.
Vzniká tak pozoruhodná série dokumentů formulovaných nikoli jako směrnice, ale jako konsenzus rozsáhlých mezinárodních skupin expertů. S ohledem na jejich význam pro klinickou praxi se Česká společnost pro aterosklerózu (ČSAT) rozhodla
připravit souhrny těchto dokumentů s komentáři k národně specifickým odlišnostem. Následující text připravila pracovní
skupina jmenovaná výborem ČSAT ke konsenzu EAS týkajícímu se diagnostiky a léčby familiární hypercholesterolemie (FH).
Plný text tohoto konsenzu v anglickém jazyce lze nalézt na webových stránkách EAS (www.eas-society.org) a je snadno
dostupný také prostřednictvím webových stránek ČSAT (www.athero.cz). Familiární hypercholesterolemie je autozomálně
dědičné onemocnění charakterizované zvýšenými koncentracemi celkového a LDL-cholesterolu v séru a akcelerovanou
aterosklerózou s komplikacemi.
Epidemiologie FH
Odhadovaná prevalence FH v populaci činí 1: 500 až 1:200 se značnými regionálními rozdíly. Populační screening
provedený v Holandsku či Dánsku ukázal, že prevalence onemocnění v těchto
evropských populacích dosahovala až 1:
200 osob v běžné populaci. Tyto nové
výzkumy mění naše představy o celkových předpokládaných počtech nemocných a nyní odhadujeme, že v České republice může být až 40 tisíc nemocných
s FH. Změnou odhadu celkového počtu
postižených se také posunul náš pohled
na úspěch záchytu pacientů s FH ve
screeningových programech. Při přepokládané prevalenci FH 1:200 až 1:250
bylo v Holandsku, které je celosvětově
na prvním místě v počtu zjištěných pacientů s FH, identifikováno přibližně 35%
postižených. V České republice díky celonárodnímu projektu vyhledávání osob
s FH MedPed víme o více než 6 000 nemocných s FH, což představuje přibližně
15% z celkového počtu. Přestože je Česko
na třetí příčce žebříčku mezinárodního
srovnání (za Holandskem a Norskem),
44
80
71
70
60
50
37
43
40
30
20
10
14
31
;
19
13 12
<
<
6
4
4
4
<
<
<
3
1
1
1 0,5 0,5 0,5 0,5 <0,5
1%0,5 0,5 0,5 0,5
0
Obr. 1: Procenta identifikovaných pacientů s FH v různých zemích
(situace při předpokládané prevalenci onemocnění 1 : 500)
rozhodně nemůžeme s tímto výsledkem
být spokojeni (obrázek č. 1).
Uvedená data také podtrhují rozsah
problému nedostatečné diagnostiky
a včasného záchytu onemocnění, které
bez adekvátní léčby vede k předčasným
aterotrombotickým komplikacím.
Etiologie
familiární
hypercholesterolemie
FH má heterogenní genetickou
příčinu. Nejčastější příčinou jsou mutace
v genu pro LDL-receptor, představující
podle evropského dokumentu asi 90%
případů s identifikovanou kauzální mutací, v naší populaci je to asi 70%. V LDL-receptorovém genu bylo identifikováno
více než 1 200 různých mutací. Dalšími
příčinami FH mohou být mutace v genech pro apolipoprotein B-100 (apoB)
(jediná mutace, přibližně 5% případů
FH, v našich podmínkách asi 30%) nebo
29.9.2015 15:22:47
V závislosti na použitých klinicko-biochemických kritériích se asi u 40%
osob s podezřením na FH nepodaří identifikovat zodpovědnou mutaci. U těchto
osob je pravděpodobné, že fenotyp může
být podmíněn neidentifikovanou mutací
v dosud neznámém genu nebo je příčina
polygenní. Naopak, při provádění rodinného tzv. kaskádového screeningu se setkáváme s osobami, které sice mají mutaci
v některém z kauzálních genů, ale jejich
fenotyp nesplňuje kritéria FH. Vysvětlením může být přítomnost modifikujících
genů, které výsledný fenotyp zmírňují
(obrázek č. 2).
Za základ diagnostiky považujeme
klinicko-biochemická kritéria, genetická
diagnostika je vhodným doplňkem s jasnými výhodami, jak bude uvedeno dále.
Jak provádět screening – kdy
zvažovat diagnózu FH u probandů?
Konsenzus expertů navrhuje jednoduchá kritéria pro identifikaci probandů. FH
by měla být zvážena u:
a) dospělých osob s celkovým cholesterolem > 8 mmol/l (nebo nad 95. percentilem v dané populaci); u dětí se za
hranici považuje celkový cholesterol nad
6 mmol/l (nebo hladina nad 95. percentilem v dané populaci);
b) osob s předčasným výskytem ischemické choroby srdeční (ICHS) v osobní
nebo rodinné anamnéze (za předčasný
výskyt v rodině se považuje onemocnění
prvostupňového příbuzného ženského
pohlaví do 60 let věku, u mužů do 55 let
věku, resp. druhostupňového příbuzného
do 45 let u mužů a 50 let u žen);
c) osob se šlachovými xantomy nebo
s jejich výskytem u rodinných příslušníků;
d) osob s anamnézou náhlé smrti u rodinného příslušníka;
Diagnostika FH
Diagnóza FH je založena na zhodnocení pěti kritérií: rodinná anamnéza, osobní
anamnéza předčasné ICHS, přítomnost
xantomů, xantelasmat nebo arcus lipoides cornae, významná elevace LDL-c při
opakovaných měřeních a/nebo pozitivní
genetický test.
Klinická diagnóza
bez zjištěné
mutace
Přítomnost
mutace bez
klinické diagnózy
Přítomnost mutace
Klinická a/nebo genetická diagnostika
Klinická diagnóza
mutace v genu pro proprotein konvertázu
subtilisin kexin 9 (PCKS9). Posledně jmenovaná příčina je nejméně častá, představuje méně než 1% postižených.
Pacient: léčba ke snížení LDL
Rodina: genetický test ke zjištění mutace,
monitorace LDL a zvážení léčby
Pacient: monitorace LDL a zvážení léčby ke
snížení LDL
Rodina: monitorace LDL a zvážení léčby
Obr. 2: Překryv diagnózy FH založené na genetickém a klinicko-biochemickém vyšetření
Na základě těchto kritérií navrhli
holandští experti skórovací systém (tzv.
Dutch Lipid Clinic Network criteria), kte-
expertů provedení genetického vyšetření
u všech osob s DLCN skóre nad 5 a u těch
s jednoznačnými klinicko-biochemický-
Tabulka 1. Kritéria pro diagnostiku heterozygotní familiární hypercholesterolemie
u dospělých podle Dutch lipid clinic network
Skupina 1 – rodinná anamnéza:
Body
a) prvostupňový příbuzný se známou předčasnou ICHS (<55 let u mužů,
< 60 let u žen)
1
b) prvostupňový příbuzný se známou hladinou LDL-c
> 95. percentil podle věku a pohlaví v dané zemi
1
c) děti < 18 let se známou hladinou LDL-c > 95. percentil podle věku
a pohlaví v dané zemi
1
Skupina 2 – anamnéza:
a) předčasná ICHS (< 55 let u mužů, <60 let u žen)
2
b) předčasná manifestace postižení cerebrálních nebo periferních tepen
(< 55 let u mužů, < 60 let u žen)
1
Skupina 3 – fyzikální vyšetření
a) šlachové xantomy
6
b) arcus lipoides cornae u osoby pod 45 let věku
4
Skupina 4 – laboratorní výsledky (LDL-cholesterol v mmol/l)
> 8,5
8
6,5–8,4
5
5,0–6,4
3
4,0–4,9
1
Skupina 5 – molekulárně genetické vyšetření (analýza DNA)
Zjištění kauzální mutace v genech pro LDL-receptor, apolipoprotein
B nebo PCSK9
rá lze dobře použít i v našich podmínkách
a která uvádí tabulka č. 1.
Při použití kritérií Dutch Lipid Clinic
Network (DLCN) hovoříme o jisté FH při
dosažení skóre nad 8 bodů. Pravděpodobná FH je u pacientů se skóre 6-8 bodů.
Při dosažení skóre 3-5 bodů uvažujeme
o kategorii označené možná FH. Diagnóza FH je nepravděpodobná při skóre 0-2
body.
Je-li to možné, doporučuje konsenzus
Pacient: léčba ke snížení LDL
Rodina: monitorace LDL a zvážení léčby
8
mi známkami. Je-li u člena rodiny známá
kauzální mutace, má být vyšetření nabídnuto kaskádovitě všem jeho prvostupňovým rodinným příslušníkům.
Při stanovení diagnózy FH, jako
v ostatních případech vyšetřování nemocného s dyslipidemií, vylučujeme
sekundární příčinu vyšetřením parametrů jaterní funkce, renálních a tyroidálních funkcí, posuzujeme glykemii
a albuminurii.
45
29.9.2015 15:22:47
Odhad celoživotního kardiovaskulárního rizika při FH a rizikové faktory
Ačkoli jsou všichni pacienti s FH klasifikováni automaticky jako vysoce rizikoví, výskyt aterotrombotických cévních
komplikací se u jednotlivců může zásadně lišit. Hlavní podmínkou pro rozvoj
manifestních forem aterosklerotického
cévního postižení je kumulativní expozice LDL-cholesterolu (dlouhodobá průměrná koncentrace LDL-c x počet let). Při
dosažení hladiny přibližně 160 mmol/l
vzniká předpoklad pro manifestaci ICHS.
To u muže bez FH nastává asi ve věku 55
let. Neléčený heterozygot FH dosahuje
této kumulativní expozice již ve věku 35
let, při zahájení terapie ve věku 18 let je to
přibližně ve věku 48 let (obrázek č. 3).
RRiziko spojené se zvýšením hladin
LDL-c významně modifikují ostatní rizikové faktory (arteriální hypertenze,
kouření, diabetes apod.). Riziko rozvoje
ICHS u pacientů s FH významně zvyšuje
současně přítomná elevace lipoproteinu
(a) (Lp(a)). Jeho koncentrace musíme
u nemocných s FH stanovovat a při nálezu zvýšené koncentrace doporučujeme
intenzivnější snahu o redukci LDL-c
Asymptomatická ateroskleróza
Pátrání po preklinické ateroskleróze
je u nemocných s FH zásadní. Ke zpřesnění stratifikace rizika doporučuje konsenzus expertů EAS zátěžové vyšetření
u FH pacientů s velmi vysokým rizikem
(ergometrie nebo zátěžová echokardiografie). K posouzení rozsahu aterosklerotického koronárního postižení navrhuje
konsenzus vyšetření kalciového skóre
koronárních tepen, naopak není doporučeno rutinní použití CT koronarografie.
Postavení ultrazvukových vyšetřovacích
metod, především duplexního ultrazvuku karotických arterií, není dokumentem
EAS zmiňováno, ale představuje široce
dostupnou možnost posouzení rozsahu
subklinického aterosklerotického postižení. Zdůrazňujeme nutnost hodnocení
zkušeným vyšetřujícím s adekvátním
přístrojovým vybavením. U nemocných
46
Homozygotní FH
Kumulativní LDLc (mmol/l)
Provedením kompletního fyzikálního vyšetření odhalíme přítomnost xantelasmat, šlachových xantomů a arcus
lipoides cornae. Auskultace srdečních
chlopní upozorní na možnou aortální
stenózu, která se u FH vyskytuje častěji
než v běžné populaci.
Hranice
vzniku ICHS
12,5 let
Heterozygotní FH
53 let
35 let
Ženské pohlaví
48 let
55 let
Zahájení vysoké
dávky statinu
Zahájení nízké
dávky statinu
Kouření
Hypertenze
Diabetes
n TG
n Lp(a)
p HDLc
Bez FH
Věk (roky)
Obr. 3: Riziko vzniku ICHS v závislosti na celoživotní zátěži LDL-c
s FH může být vhodné posouzení progrese cévních změn v čase opakovaným
vyšetřením v intervalu 3–5 let.
noho z rodičů, pokud je možno vyšetření
u rodičů provést.
Cílové hodnoty LDL-cholesterolu
Kaskádový, příležitostný (oportunní) a univerzální screening
Identifikace probandů probíhá buď
v rámci příležitostného nebo cíleného
screeningu (u osob s pozitivní rodinnou
anamnézou). V podmínkách České republiky se jako optimální jeví screening
v rámci systému preventivních prohlídek, který teoreticky umožňuje identifikaci všech osob s hypercholesterolemií,
včetně FH. Problémem je nízká míra využití tohoto systému ze strany pacientů.
Univerzální screening může být zvážen
u dětské populace, v Česku se zdá vyhovující zavedený systém selektivního
screeningu u pětiletých a třináctiletých
dětí s rodinnou anamnézou hypercholesterolemie nebo předčasné manifestace
KVO. Nejefektivnější je tzv. kaskádový
screening založený na vyšetření všech
prvostupňových příbuzných každého
zjištěného probanda. Jako nejvýhodnější se jeví systematický, specializovaným
centrem koordinovaný kaskádový screening založený na vyšetřování lipidogramu
a genetickém testování. V České republice
probíhá již 16 let projekt Medped, který
prosazuje principy kaskádového screeningu (www.medped.cz). Do současnosti
bylo identifikováno více jak 6 000 pacientů s FH. V pediatrické populaci tedy
doporučujeme tzv. selektivní screening
založený na provedení biochemického
vyšetření u dětí ve věku 5 let v rodinách
s výskytem hypercholesterolemie nebo předčasné manifestace ICHS nebo
s výskytem FH u jednoho z rodičů. Genetické vyšetření se u dětí doporučuje
až ve chvíli, kdy je známa mutace u jed-
Konsenzus expertů EAS doporučuje
následující cílové hodnoty LDL-cholesterolu pro pacienty s FH:
a) děti: LDL-c < 3,5 mmol/l;
b) dospělí: LDL-c < 2,5 mmol/l;
c) dospělí s ICHS nebo diabetem
(tj. v sekundární prevenci): LDL-c
< 1,8 mmol/l.
Pacienty s FH diagnostikovaní ve věku vyšším než 40 let považujeme za velmi
vysoce rizikové (a doporučujeme u nich
snahu o dosažení cílové hodnoty LDL-c
< 1,8mmol/l), protože byli vystaveni působení velmi vysokých hladin LDL-cholesterolu od narození.
Stanovené cílové hodnoty jsou v souladu s posledními doporučeními pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií a lze je akceptovat i pro českou populaci.
Léčba
Léčba nemocného s FH je také založena na důsledné edukaci a intervenci životního stylu. Za nezbytnost považujeme
prosazení zanechání kouření u všech kuřáků s FH (s využitím všech podpůrných
prostředků včetně odeslání do specializovaného centra léčby tabákové závislosti).
U dětí a mladých dospělých musíme usilovat o to, aby kouřit vůbec nezačali.
Doporučujeme dietní edukaci zkušeným nutričním terapeutem. Pravidelná
fyzická aktivita se doporučuje všem pacientům s FH; u nemocných v sekundární
prevenci je vhodné zátěžové vyšetření
před zahájením cvičení k posouzení vhodné intenzity zátěže.
Farmakoterapii ke snížení hladin
LDL-c zahajujeme okamžitě po stanovení
29.9.2015 15:22:47
diagnózy. Tabulka 2 shrnuje pořadí volby léčebných možností u dětí a dospělých
s FH.
Zahájení terapie maximální dávkou
atorvastatinu (80 mg) nebo rosuvastatinu (40 mg) má být provedeno ihned při
stanovení diagnózy, protože
a) < 1/20 nemocných s FH dosahuje
cílové hodnoty LDL-c;
b) většina pacientů potřebuje snížení
LDL-c o více než 50 % vstupních hodnot;
c) řada pacientů s FH je léčena neadekvátně nízkými dávkami statinů;
d) titrace statinů v případě potřeby
a neuspokojivých výsledků léčby se často
opomíjí.
Kontrolní vyšetření po zahájení léčby
je doporučeno za 4-6 týdnů.
Tabulka 2. Priority farmakoterapie u nemocných s FH
Děti
Dospělí
Statin
Maximální dávka potentního statinu
Ezetimib
Ezetimib
Sekvestranty žlučových kyselin
Sekvestranty žlučových kyselin
Nová léčba*
Nová léčba*
Lipoproteinová aferéza u homozygotů/
těžkých heterozygotů FH
Lipoproteinová aferéza u homozygotů/
těžkých heterozygotů FH
* Nové léčebné možnosti, především dostupnost monoklonálních protilátek proti PCSK9 rozšíří léčebné
možnosti u pacientů s FH v nejbližší době. Tyto nové terapie budou s největší pravděpodobností použity
jako léčiva ve dvojkombinacích se statiny, ev. trojkombinacích se statiny a ezetimibem.
U osob se statinovou intolerancí budou nejspíše schváleny i pro použití v monoterapii.
Řada pacientů nedosáhne cílové hodnoty LDL-c ani při maximální dávce monoterapie statinem. Lékem volby do kombinace je ezetimib, který by měl být zvážen
u všech se stanovenou cílovou hodnotou
LDL-c < 1,8mmmol/l. Pryskyřice (sekvestranty žlučových kyselin) mohou být podávány v rámci trojkombinačních režimů,
jejich dostupnost je v ČR ovšem limitována. Za zásadní průlom v léčbě nemocných s FH považujeme nové možnosti
léčby založené na použití protilátek blokujících proprotein konvertázu subtilisin
kexin 9 (PCSK9). Tato léčiva umožní dosažení cílových hodnot mnohem většímu
podílu pacientů s FH a jejich místo bude
v kombinaci se statiny (případně ezetimibem), kde poskytují snížení hladin LDL-c o dalších 50% nad rámec dosažitelný
monoterapií maximální dávkou statinu.
Obdobná účinnost PSCK9 inhibitorů byla
popsána po přidání k dvojkombinaci statin+ezetimib. Tato léčiva poskytují také
Odstranení
í LDL cholesterolu a Lp(a) pomocí LDL/Lp(a) aferézy
DALI®
(Direct Adsorption of Lipoproteins)
• jednoduchá a přímá léčba z plné krve
• specifická adsorpce LDL a Lp(a)
• účinná a časově nenáročná terapie
MONET®
(Membrane Filtration Optimised
Novel Extracorporeal Treatment)
• metoda dvojité kaskádové filtrace
• vhodná pro pacienty užívající ACE
inhibitory
• účinné odstranění LDL cholesterolu,
Lp(a) i vysokomolekulárních složek
plazmy při reoferetických terapiích
Česká republika: Fresenius Medical Care - ČR, s.r.o. · Evropská 423/178 · 160 00 Praha 6
Telefon: +420 237 037 900 · Fax: +420 235 350 506 · E-mail: [email protected]
www.fresenius.cz · www.fmc-ag.com
47
29.9.2015 15:22:48
možnost kontrolovat LDL-c u pacientů
s intolerancí statinů. Podobná očekávání
máme i u další nové terapeutické možnosti – anti-sense terapie blokující translaci
apolipoproteinu B mipomersenu. Ta zatím nebyla schválena Evropskou lékovou
agenturou pro použití v Evropě a zdá se,
že její použití v klinických studiích bylo
spojeno s horší tolerancí pacienty.
V méně častých případech, kdy nemocný s FH má současně hypetriglyceridemii,
doporučujeme kombinaci maximální dávky statinů s fenofibrátem.
U nemocných s těžkou heterozygotní
FH může být zváženo použití lipoproteinové aferézy- podrobnosti viz 2.
Vedení dětí s diagnostikovanou
FH se bude věnovat zvláštní konsensus
EAS, který byl publikován v letošním roce
a jehož souhrn bude zpracován v nejbližší
době (3).
Nákladová efektivita
Familiární hypercholesterolemie
je spojena se zvýšenými náklady zdravotního systému. V případě pozdní identifikace tyto náklady představuje péče
o nemocné s předčasnou ICHS. Náklady
na diagnostiku (včetně molekulárně
genetické), vedení nemocných a farmakoterapii jednoznačně nedosahují výše
nezbytné pro léčbu pacientů s předčasnou manifestací aterotrombotických
cévních komplikací. Z analýz evropských
registrů vyplývá, že cena jednoho roku života (Life Year Gained) u pacienta
s FH při započítání nákladů na kaskádový screening a intenzivní statinovou terapii se pohybuje mezi 3 a 4 000 eur (což
je cena srovnatelná s náklady na screeningovou mamografii). V populaci
s FH vysoce dávkovaná terapie statinem
snižuje výskyt úmrtí z KV příčiny o 101 na 1 000 léčených.
Závěr
Identifikace nemocných s FH musí být
prováděna v rámci systému primární péče. S ohledem na komplexitu některých
případů, nutnost provádění kaskádového
screeningu v rodinách, vhodnost cílené
indikace zobrazovacích a zátěžových vyšetření se jako nezbytná jeví spolupráce
se specializovanými centry. Ta mohou
pacienty s FH převzít do péče nebo sloužit ke konzultacím. V České republice
je k dispozici rozvinutá síť pracovišť projektu Medped, který zajišťuje komplexní
diagnostiku, screening i léčbu nemocných
s FH. Projekt Medped zaštiťuje a organizuje Česká společnost pro aterosklerózu.
Detaily o projektu, seznam center s kontaktními údaji i další informace k problematice FH najdete na www.athero.cz
nebo www.medped.cz.
Velmi důležitou roli při identifikaci
a dalším vedení pacientů s FH hrají i pacientské skupiny a organizace. V Česku vznikl v roce 2014 spolek pacientů
FH a jejich příbuzných s názvem Diagnóza FH, z.s. Toto sdružení poskytuje
svým členům i široké veřejnosti důležité
informace o FH a může sloužit jako velmi
užitečný nástroj edukace a motivace nemocných s FH.
Více na www.diagnozafh.cz.
Tento souhrn vypracovala skupina odborníků jmenovaná Českou společností pro aterosklerózu a představuje oficiální stanovisko
této společnosti k diagnostickým a léčebným
postupům u nemocných s fenotypem familiární hypercholesterolemie v České republice.
LITERATURA
1.
Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries
SE et al. Familial hypercholesterolaemia
is underdiagnosed and undertreated in the
general population: guidance for clinicians
to prevent coronary heart disease. Eur Heart
J 2013, 34 (45): 3478–90a.
48
2.
Vrablík M, Češka R, Bláha V et al. Souhrn konsenzu panelu expertů European Atherosclerosis Society k otázce diagnostiky a klinickému vedení nemocných s homozygotní
formou familiární hypercholesterolemie.
Hypertenze a KV prevence 2015; 1: 59–61.
3.
Wiegman A, Gidding SS, Watts GF et al. Familial hypercholesterolaemia in children
and adolescents: gaining decades of life
by optimizing detection and treatment.
Eur Heart J 2015 May 25. pii: ehv157.
29.9.2015 15:22:48
Přehledy
Nové možnosti v konzervativní léčbě žilního
trombembolismu
doc. MUDr. Debora Karetová, CSc.1, prof. MUDr. Jan Bultas, CSc.2
1
II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN Praha
2
Farmakologický ústav 3. LF UK Praha
Souhrn
Trombembolická nemoc (TEN) je relativně častým onemocněním s akutním rizikem úmrtí, případně dlouhodobými následky v podobě posttrombotického syndromu nebo chronické plicní hypertenze. Jde o onemocnění recidivující. Základním
léčebným postupem je antikoagulační léčba; trombolytická léčba a zavedení kaválního filtru jsou určeny pro vhodně indikované individuální stavy. Nová přímá orální antikoagulancia (NOAC, non-vitamin K orální antikoagulancia) – jak inhibitory
faktoru Xa (xabany), tak inhibitory trombinu (gatran) – prokázala stejnou účinnost ve srovnání s konvenční léčbou a lepší
bezpečnost. V polovině roku 2015 jsou registrovány v České republice tři z těchto léků: rivaroxaban (Xarelto®), dabigatran (Pradaxa®) a apixaban (Eliquis®). Mají srovnatelnou účinnost a bezpečnost, rozdílná jsou schémata jejich podávání.
Rivaroxaban a apixaban podáváme od stanovení diagnózy žilní trombózy nebo hemodynamicky stabilní plicní embolie,
dabigatran po úvodní několikadenní aplikaci LMWH. Délka antikoagulační medikace po akutní fázi se odvíjí od přítomnosti řady faktorů vzniku trombózy, v kontextu individuálního rizika recidivy krvácení. Doba antikoagulační léčby trvá
minimálně tři měsíce, častěji léčíme 6–12 měsíců (idiopatické formy, při trvání faktoru vzniku apod.), u nejrizikovějších
nemocných „dlouhodobě“. Jistým omezením nových léků jsou větší náklady na léčbu (oproti warfarinu). Jejich antidota
jsou již v pokročilých fázích výzkumu.
Klíčová slova: hluboká žilní trombóza – antikoagulační léčba – nová přímá orální antikoagulancia – apixaban – dabigatran
– rivaroxaban
Úvod
Trombembolická nemoc (TEN) zahrnuje hlubokou žilní trombózu (HŽT)
a její akutní komplikaci – plicní embolii (PE). Roční incidence TEN činí 1–2
případy na 1000 osob, postihuje tedy
v rámci České republiky až 21 000
nemocných ročně. Do této kategorie
nově řadíme i některé formy povrchových tromboflebitid neboli trombóz
povrchových žil, postihující kmenové
žíly a hrozící přestupem do hlubokého
systému, protože i ty v současnosti léčíme antikoagulancii.
Cílem léčby HŽT je zabránění progrese vzniklé trombózy, dislokace
trombu (prevence úmrtí v souvislosti
s plicní embolizací a prevence následků
v podobě chronické trombembolické
plicní hypertenze – CTEPH, jejíž výskyt je 0,1–4 %), dosažení maximální
rekanalizace postižené žíly (prevence
vzniku posttrombotického syndromu – PTS, který se v různé míře vyvíjí
u 5–40 % pacientů) a následně zábrana
recidivy trombózy.
Klíčovou léčebnou strategií TEN
v akutní fázi je antitrombotická léčba (antikoagulační, vzácněji
trombolytická); při její kontraindikaci
přichází v úvahu léčba endovaskulární
nebo chirurgická, případně je k zábraně
vzniku plicní embolie volena implantace kaválního filtru. Většina nemocných
je léčena konzervativně, tj. antikoagulancii. Ještě před několika lety jedinou
možností byla heparinizace s přechodem na warfarin, v posledních několika
letech se díky novým orálním antikoagulanciím paleta možností zásadně
rozšířila. Nová orální antikoagulancia
neboli non-vitamin K orální antikoagulancia (NOAC) poskytují na rozdíl
od warfarinu pohodlnou možnost
léčby bez nutnosti titrace dávky. V danou chvíli tedy hledáme konkrétnímu
pacientovi optimální antikoagulans.
Rozhodujeme se mezi ambulantní léčbou nebo hospitalizací, přičemž bereme ohled zejména na věk nemocného,
množství komorbidit, výši rizika krvácení, stav renálních funkcí a tělesnou
hmotnost. Velkou pozornost je nutno
věnovat těmto fragilním pacientům
(starým, polymorbidním, astenickým).
Právě gerontologičtí nemocní jsou pro
antikoagulační léčbu nejrizikovější,
přičemž trombembolismus je v daném
věku častý (incidence TEN narůstá k 10
na 1000 osob a je tak až stonásobná
u nemocných nad 85 let oproti osobám mladším 40 let) (1). Kromě vyšší
incidence představuje u starých osob
problém i vysoká míra rekurence.
Léčebné možnosti hluboké žilní
trombózy a stabilní plicní embolie
(„low-risk“ PE)
V akutní i následné fázi žilní trombózy léčíme většinu nemocných s TEN
antikoagulancii (> 90 %), která jsou
schopna účinně bránit růstu trombu
a následně brání recidivě. Možnost
rekurence je nejčastější v prvých měsících po akutní příhodě a její riziko v čase klesá, nicméně jeden rok od akutní
příhody se objeví v 5–10 %. Jen mladší
a jinak nekomplikovaní nemocní s rozsáhlými iliofemorálními trombózami
jsou indikováni k intervenční léčbě.
Intervenční metody léčby se opírají
o endovaskulární postupy, při nichž
je katétrem zavedeným do popliteální žíly podávána lokálně trombolýza
(CDT – catheter directed thrombolysis), přičemž je obvykle infiltrace trombu fibrinolytikem (ve většině případů
49
29.9.2015 15:22:48
Přehledy
rekombinantním aktivátorem plasminogenu) kombinována s mechanickou
disolucí trombu (rozrušením a následnou aspirací, obvykle po několikahodinové aplikaci trombolytika). Lokální
trombolýza je doplňována v případech
zjištění stenózy žíly jako příčiny trombózy o angioplastiku ilické žíly a zavedení stentu do ní. CDT je určena
pouze pro dobře vytipované nemocné
s iliofemorální trombózou, kteří nemají zvýšené riziko krvácení (2). Chirurgická trombektomie je s rozvojem
endovaskulárních metod používána
vzácně, stejně sporadicky je nutno při
léčbě iliofemorální trombózy přistoupit k zavedení kaválního filtru. Jeho
absolutní indikací je nemožnost podání jakékoliv farmakologické léčby
v přítomnosti proximální flebotrombózy. Další indikací může být recidiva
trombembolických příhod při lege artis
vedené antikoagulační medikaci. Spornější je zavedení filtru u hemodynamicky nestabilní PE zejména při snížené
kardiopulmonální rezervě pacienta
nebo v přítomnosti masivní trombózy
s přesahem do dolní duté žíly (vlající
trombus). Optimální je následné odstranění filtru po ukončení dlouhodobé antikoagulační léčby (nebo ve chvíli,
kdy lze již farmakologicky léčit) (3).
Léčba akutní fáze se v klasickém režimu opírala o heparin a jeho deriváty.
Aplikace některého z nízkomolekulárních heparinů (LMWH) s dávkováním
jednou nebo dvakrát denně subkutánně je dosud nejběžnějším postupem.
V této indikaci užíváme enoxaparin
(Clexane), nadroparin (Fraxiparin),
bemiparin (Zibor), event. dalteparin
(Fragmin). Nefrakcionovaný heparin
je rezervován pro nemocné s plicní
embolií, kde nelze vyloučit nutnost
eskalace léčby ve smyslu podání celkové trombolýzy (4). Pentasacharid
fondaparinux není v ČR užíván (není
dostupná terapeutická dávka přípravku Arixtra – 7,5 mg), s výjimkou vzácných případů heparinem indukované
trombocytopenie, kdy musíme aplikovat více injekcí o nižší síle (2,5 mg)
denně. Od roku 2012 je další možností
léčby podání inhibitoru faktoru Xa rivaroxabanu; v polovině roku 2014 byl
pro danou indikaci registrován apixaban a dabigatran, na který lze přímo
po LMWH přejít. Od 1. 11. 2015 má
50
už i dabigatran a apixaban, stejně jako riovaroxaban, stanovenu úhradu.
Edoxaban jako nejmladší xaban v řadě nebyl v ČR v žádné indikaci zatím
registrován.
Proč opouštět warfarin? Jde nepochybně o účinný lék, který 50 let dobře
sloužil. Nicméně jeho omezení a rizika
jsou dobře známá: nevýhodný pomalý
nástup účinku, úzké terapeutické okno
dané četnými interakcemi s potravou
i ostatními léky, genetickou výbavou
léčeného. Problém pak je, že v terapeutickém okně je během dlouhodobého
podávání warfarinizovaný nemocný
přibližně jen 60 % času (v přísně vedených klinických studiích, v reálné praxi
jde pravděpodobně o nižší procento).
Nedostatečná léčba zvyšuje riziko re-
variabilita účinku umožňující u rozhodující většiny populace podávání bez
nutnosti monitorace krevními testy.
Účinnost a bezpečnost NOAC v léčbě
žilní trombózy (a stabilní plicní embolie) byla prokázána v rozsáhlých
studiích třetí fáze klinického hodnocení na tisícových souborech. Způsob
dávkování jednotlivých nových léků
a léčebné schéma se řídí tím, jak byly
užity v těchto mezinárodních studiích
léčby HŽT a PE – zda šlo o zahájení
léčby přímo novým antikoagulanciem
(v případě rivaroxabanu či apixabanu),
nebo zda iniciálně byla vložena fáze
podání enoxaparinu, po níž se teprve
přecházelo na testovaný lék (dabigatran či edoxaban). Všechny studie prokázaly non-inferioritu proti standardní
Tabulka 1. Ukazatele účinnosti a bezpečnosti jednotlivých NOAC v indikaci léčby TEN
a redukce rizika RR (95% CI)
STUDIE
RE-COVER I + II
EINSTEIN DVT+PE
AMPLIFY
léčivo
dabigatran
rivaroxaban
apixaban
první nefatální
či fatální
tromboembolická
příhoda (TEN)
1,09
(0,77–1,54)
0,89
(0,66–1,19)
0,84
(0,60–1,18)
úmrtí během
léčebného období
1,0
(0,67–1,51)
0,67
(0,44–1,02)
0,79
(0,53–1,19)
velké krvácení
0,73
(0,48–1,11)
0,54
(0,37–0,79)
0,31
(0,17–0,55)
velké krvácení
či klinicky relevantní
krvácení
0,56
(0,45–0,71)
0,93
(0,81–1,06)
0,44
(0,36–0,55)
čistý klinický přínos
(rekurence TEN +
velké krvácení)
neudáno
0,77
(0,61–0,97)
0,62
(0,47–0,83)
kurence a excesivní naopak riziko krvácení. Zůstávají jistá pozitiva: nízká
cena, možnost rychlé orientace o míře
antikoagulační intervence pomocí INR,
letité zkušenosti s medikací u lékařů,
možnost podání antidota – vitaminu
K (který ale koagulační status nenormalizuje ihned, nutno počítat s prodlením vzhledem k dlouhému poločasu).
Je zřejmé, že nová perorální antikoagulancia byla registrována s cílem nahradit účinný, ale z pohledu
problematických farmakokinetických
i farmakodynamických vlastností nevýhodný warfarin. Výhodou NOAC
je přímá (bez nutnosti spolupůsobení
antitrombinu) a selektivní inhibice
daného koagulačního faktoru (faktoru Xa u xabanů a faktoru II u gatranů), perorální forma aplikace, menší
medikaci (enoxaparin + warfarin), při
velmi dobrém – superiorním – bezpečnostním profilu. Výsledky studií akutní
fáze léčby TEN jsou uvedeny v tab. č. 1.
Léčba flebotrombózy (a hemodynamicky stabilní plicní embolie)
v akutní fázi novými orálními antikoagulancii (NOAC)
V léčbě TEN tedy stojíme nově před
otázkou, kterého pacienta léčit heparinem a warfarinem a kterému podat
rivaroxaban, apixaban nebo po heparinu dabigatran. Jde o otázku složitou,
na kterou nemáme a pravděpodobně
ani v budoucnosti nedostaneme odpověď přímým porovnáním těchto
léků. Proto musíme vyjít z porovnání
farmakologických vlastností jednotlivých molekul, výsledků studií s nimi
29.9.2015 15:22:48
Přehledy
Tabulka 2. Porovnání farmakologických vlastností warfarinu a jednotlivých NOAC
warfarin
dabigatran
rivaroxaban
apixaban
edoxaban
vitamin K reduktáza
trombin
faktor Xa
faktor Xa
faktor Xa
proléčivo
ne
ano
ne
ne
ne
biologická
dostupnost (%)
100
7
80
(po jídle až 100)
60
62
dávkování
1× denně
2× denně
1–2× denně
2× denně
1× denně
doba do maxim.
účinku
4–5 dnů
1–3 hod
2–4 hod
1–2 hod
1–2 hod
poločas (hod)
40
12–17
7–11
8–14
5–11
renální vylučování
aktivního léčiva
0
80
33
27
50
ano
není nutná
není nutná
není nutná
není nutná
mnohočetné
P-gp
CYP3A4/ P-gp
CYP3A4/ P-gp
P-gp
cíl působení
monitorace
interakce
a na základě těchto hledisek hledat
optimální přípravek pro daného jedince (tabulka č. 2).
a) Srovnání farmakologických vlastností perorálních
antikoagulancií
Zatímco warfarin inhibuje řadu
koagulačních faktorů (II, VII, IX a X)
i antikoagulačních faktorů (proteinu
C a S), nová antikoagulancia inhibují jediný koagulační faktor. Na rozdíl
od warfarinu nastupuje jejich efekt
za 30–60 minut a maximálních koncentrací dosahují 1–3 hodiny po požití a jejich poločas se pohybuje kolem
7–14 hodin. Zatímco warfarin je eliminován především extrarenálně, NOAC
jsou vylučována ledvinami v různé míře, jen u dabigatranu je renální eliminace rozhodující. Biologická dostupnost
všech nových přímých antikoagulancií je ovlivněna na úrovni enterocytu
eliminační pumpou – glykoproteinem
P (P gp) a u rivaroxabanu a apixabanu též oxidázou CYP3A4. Induktory
a inhibitory těchto metabolických
a transportních systémů proto ovlivňují dostupnost těchto molekul. Lékové interakce tedy existují, ale jsou proti
warfarinu nečetné a méně významné.
Zásadní rozdíly v riziku interakcí mezi jednotlivými NOAC nejsou. Dieta
nemá vliv na biologickou dostupnost,
pouze u rivaroxabanu se doporučuje
užívání s jídlem k maximalizaci vstřebání léku.
Přímá antikoagulancia jako skupina
mají výhodu mnohem lépe předpověditelného účinku v porovnání s warfarinem, proto jsou podávána ve fixních
dávkách bez nutnosti monitorace.
Specifická antidota pro NOAC nejsou zatím dostupná, nicméně jejich
výzkum je již pokročilý. Pro xabany
je v poslední fázi hodnocení analog
faktoru Xa – andexanet α a u dabigatranu antidotum na bázi protilátky –
idarucizumab. K reverzi jejich účinku
je nyní v urgentních stavech možno použít koncentráty koagulačních faktorů (Prothromplex, Beriplex, Feiba aj.),
kromě ostatních zavedených technik
stavění krvácení.
b) Porovnání designu jednotlivých studií s NOAC v léčbě akutní
TEN
Všechny čtyři nové molekuly byly
testovány obdobně, tedy proti standardní léčbě kombinací enoxaparinu
s warfarinem. Šlo o studie RE-COVER I
a II (dabigatran), EINSTEIN-DVT a PE
(rivaroxaban), AMPLIFY (apixaban)
a Hokusai-VTE (edoxaban). (5, 6, 7, 8,
9, 10, 11) Kromě studie Einstein, kde
po randomizaci byli nemocní vedeni
v otevřené léčbě, byly ostatní studie
dvojitě zaslepeny. Měly shodné primární cíle účinku – snížení rekurence trombotických a trombembolických příhod,
stejně tak cíle zjišťující bezpečnost,
které se opíraly o vyhodnocení počtu
a typu krvácení v jednotlivých větvích.
Dávkovací schémata v akutní léčbě TEN u rivaroxabanu a apixabanu
(vyšší dávka zpočátku a následný pokles na udržovací, chronickou dávku)
se opírala o data ze studií druhé fáze.
U dabigatranu a edoxabanu byly dávkovací režimy převzaty ze studií druhé
fáze u fibrilace síní, a proto v léčbě žilní
TEN byla akutní fáze řešena podáním
LMWH. V rámci studií se lišila také
doba „povinné“ antikoagulační léčby
v jednotlivých studiích: ve studiích
RE-COVER a AMPLIFY byla fixována na 6 měsíců na rozdíl od flexibilní
možnosti léčby (po 3, 6 nebo 12 měsíců) ve studiích EINSTEIN a Hokusai-VTE. Do studií RE-COVER, AMPLIFY
a Hokusai-DVT byla povinnost zařadit
alespoň 30 % nemocných se stabilní
PE. Na rozdíl od tohoto modelu byl rivaroxaban u nemocných s PE testován
ve zvláštní studii
c) Porovnání výsledků jednotlivých studií s NOAC
Ve všech studiích s NOAC v akutní
(a subakutní fázi) TEN byla prokázána noninferiorita účinnosti proti
konvenční léčbě. Současně prakticky
u všech molekul byla prokázána vyšší
bezpečnost ve smyslu snížení rizika
velkých krvácení nebo součtu velkých či klinicky významných krvácení
(tabulka č. 1).
Kromě redukce rizika vzniku krvácení je u skupiny všech nových antikoagulancií nepochybný větší komfort
léčby, ať již v omezení aplikace na počátku parenterální léčby LMWH (u rivaroxabanu a apixabanu), nebo jednoduchého dávkování po iniciální léčbě
LMWH (u dabigatranu a edoxabanu).
Ve všech případech byla eliminována
nutnost docházení na krevní testy.
Jako limitaci všech studií lze shodně
uvést, že nebylo zařazeno dostatek
mladších a naopak starých nemocných,
průměrný věk se ve studiích pohyboval mezi 54–58 roky. Ve všech studiích
51
29.9.2015 15:22:48
Přehledy
také pouze malé procento zařazených
reprezentovalo nemocné s renální dysfunkcí (do 10 %), bylo zařazeno málo
onkologických nemocných (do 6 %).
Vždy nutno počítat s faktem, že do
klinických studií obecně nejsou zařazováni extrémně polymorbidní, staří
a špatně spolupracující nemocní.
Léčba ve fázi extenze (prolongace)
žilního trombembolismu – délka
medikace
Základní nutná doba léčby po akutní fázi žilní trombózy a plicní embolie
je stanovena na tři měsíce, nicméně
velmi často léčbu prodlužujeme. Délka antikoagulační léčby ve studiích
s NOAC činila minimálně šest měsíců
(viz výše). Při zvažování délky medikace má rozhodující význam faktor vzniku akutního stavu (provokované nebo
idiopatické stavy) a rozsahu trombembolie a jejího dopadu (život ohrožující
stav, míra rekanalizace žil, vznik plicní
hypertenze apod.). Důležitý je i celkový
stav nemocného daný zejména množstvím komorbidit určujících riziko
krvácení. Menší vliv na rozhodování
o délce léčby má postoj nemocného
k problému. Roli hraje i množství již
prodělaných příhod, jejich lokalizace.
Základní délku, tedy tři měsíce
po akutní příhodě, volíme u nemocných s trombózou žíly nevelkého ka-
než u forem idiopatických („neprovokovaných“), kdy není zřejmá vyvolávající příčina vzniku trombózy. Délku
antikoagulační léčby prodlužujeme
u těchto idiopatických forem na 6–12
měsíců také při proximální lokalizaci
trombózy, u větších plicních embolií,
u recidiv příhod, při přítomnosti méně
významných hereditárních trombofilií a zejména při jejich kombinacích
(heterozygotní mutace koagulačního faktoru V nebo II, elevace faktoru
VIII). Delší dobu antikoagulace volíme
samozřejmě také u všech trombóz,
kde spouštěcí faktor („trigger“) nadále přetrvává. K dlouhodobé (> 12
měsíců trvající léčbě) jsou stanoveni
nemocní s vážnými trombofilními
stavy – např. deficiencí antitrombinu,
proteinu C a S, homozygoti leidenské
mutace faktoru V nebo protrombinu,
při pozitivitě antifosfolipidových protilátek, v přítomnosti opakovaných
recidiv TEN nebo u případů s vážnými
následky po proběhlé žilní trombembolii – tedy u chronické trombembolické
plicní hypertenze nebo těžších forem
potrombotického syndromu. (tabulka
č. 3) (12)
Všechna nová orální antikoagulancia (kromě edoxabanu) byla v rámci
prodloužení následné léčby testována
proti placebu, dabigatran jako jediný i proti warfarinu. Léčba byla tedy
a dabigatran byly podávány v dávkách
20 mg denně, resp. 150 mg dvakrát
denně; apixaban měl možnost dvojího
dávkování: buď 5 mg dvakrát denně,
nebo 2,5 mg dvakrát denně. Hlavním
sledovaným ukazatelem byla rekurence
TEN. Jediný dabigatran byl v léčebné
extenzi (studie RE-MEDY) porovnán
také s warfarinem. Doba léčby byla
3–12 měsíců (13, 14, 15). (tabulka č. 4)
Dabigatran, rivaroxaban i apixaban
významně bránily rekurenci TEN proti placebu a současně tato léčba měla
nízké procento velkých krvácení. Dabigatran byl v porovnání s warfarinem
v extenzi medikace noninferiorní,
efekt léčby na potlačení rizika rekurence u dabigatranu přetrvával i po jejím
ukončení.
Výběr antikoagulační medikace
pro konkrétního pacienta
Tuto úvahu lze zahájit eliminací
těch nemocných, kteří k léčbě novými
perorálními antikoagulancii vhodní nejsou: jde zejména o nemocné s masivními trombózami a rozsáhlými, oběhově
deteriorujícími plicními emboliemi
(„high risk“), kteří vyžadují trombolytickou léčbu. Ani bezprostřední navázání léčby NOAC po podané trombolýze není prověřeným postupem, spíše
tedy převádíme na některý z heparinů
a až po několika dnech zvažujeme po-
Tabulka 3. Rizikové faktory rekurence žilního trombembolismu
idiopatický vznik (příčina vzniku tromboembolické příhody nezjištěna)
trombofilní stav – hereditární nebo získaný
rozsah původní žilní trombózy – proximální formy
vyšší věk
mužské pohlaví
onkologické onemocnění v aktivní fázi
reziduální trombotické masy po léčbě (dle duplexní ultrasonografie)
přetrvávající elevace D-dimerů stanovená 1 měsíc po ukončení antikoagulační léčby
libru (například lokalizovanou v oblasti bérce), případně u těch, u nichž
k sekundární trombóze (neboli „provokované“) došlo vlivem situace, která
již pominula a jiný rizikový stav (nebo
trombofilní terén) není přítomen. Jde
například o stavy trombózy po operacích u jinak zdravých jedinců. U tranzitorně působících rizikových faktorů
vzniku trombózy obecně podáváme
antikoagulační medikaci kratší dobu
52
prolongována na období, kdy základní
lege artis fáze antikoagulační medikace mohla být ukončena. Rivaroxaban,
apixaban a dabigatran byly ve studiích EINSTEIN-Extension, AMPLIFY-Extension a RE-SONATE ve dvojitě
slepém uspořádání porovnány s placebem. V dabigatranové studii RE-SONATE trvala léčba 6–18 měsíců,
zatímco na rivaroxabanu a apixabanu
dobu kratší (6–12 měsíců). Rivaroxaban
dání NOAC při propouštění nemocných. Další skupinou, která není pro
léčbu NOAC vhodná, jsou nemocní
s pokročilou renální nebo hepatální
insuficiencí. Rivaroxaban a apixaban
jsou kontraindikovány u nemocných
s clearance kreatininu nižší než 15 ml/
min, velká opatrnost a redukce dávky
je na místě při ClCr nižší než 30 ml/
min. Dabigatran je kontraindikován
již při poklesu ClCr pod 30 ml/min.
29.9.2015 15:22:48
Přehledy
Tabulka 4. Porovnání uspořádání jednotlivých studií extenze antikoagulační léčby TEN s novými antikoagulancii, hlavní výsledky
(snížení rekurence)
dabigatran
STUDIE
komparátor
design
počet nemocných
protokol léčby
trvání studie
rekurence TEN
- HR (95% CI)
rivaroxaban
apixaban
RE-SONATE
RE-MEDY
EINSTEIN-EXT
AMPLIFY-EXT
placebo
warfarin
placebo
placebo
dvojitě slepá
dvojitě slepá
dvojitě-slepá
dvojitě slepá
1× denně
2× denně
1–2× denně
2× denně
1 343
2 856
1 197
2 486
150 mg 2× denně
150 mg 2× denně
20 mg 1× denně
2,5 nebo 5 mg 2× denně
6 měsíci
6–36 měsíci
6–12 měsíci
12 měsíci
0,08
(0,02–0,25)
1,44
(0,78–2,64)
0,18
(0,09–0,39)
0,19
(0,11–0,33)
HR (hazzard ratio) = poměr rizik, CI = konfidenční interval
Léčba NOAC u onkologických nemocných s nádory skýtá sice výhody orální
léčby bez monitorace, ale zkušenosti
u této kategorie nemocných jsou omezené (ve studiích s NOAC bylo vždy
pouze malé procento onkologických
nemocných, kolem 5 %). Předchozí
data u nemocných s aktivními nádory
svědčí pro výhodnější léčbu LMWH
(oproti warfarinu) jak v akutní fázi,
tak v následných měsících. Stejně tak
u nemocných, u nichž je pochybnost
o dostatečné komplianci antikoagulační léčby. Je otázka, zda předepsat
dražší NOAC, aniž jsme schopni uží-
prověřené podávání nízkomolekulárního heparinu v akutní fázi preferují,
nemusejí své zvyklosti měnit a pouze
po 5- až 10denní úvodní parenterální
aplikaci některého z LMWH pokračují
podáváním dabigatranu v dávkách 2×
150 mg (případně 2× 110 mg). Tento
postup je možný jak v začátku za hospitalizace a po propuštění nebo trvale
ambulantně. Jinou možnost představuje cesta podávání jediného perorálního léku – rivaroxabanu či apixabanu
– ihned po stanovení diagnózy TEN. I
u nemocných léčených některým z nových antikoagulancií je nutné kontrolo-
Podávání antikoagulancia s myšlenkou prevence recidivy déle, než jsme
dosud zvyklí při užití warfarinu, je nutno vždy individuálně posoudit. Výsledky extenze léčby s NOAC v porovnání
s placebem znamenají nepochybně
velké zmenšení rizika recidivy TEN
(nejlepší u dabigatranu), které je rozhodně významnější než ve studiích
s acetylsalicylovou kyselinou, případně
sulodexidem (16).
Závěr
Možnosti konzervativní léčby hluboké žilní trombózy (a stabilní plicní
Tabulka 5. Režim léčby a dávkování všech nových perorálních antikoagulancií v indikaci léčby žilní trombózy
(a plicní embolie) (v ČR schválen v r. 2014 rivaroxaban, dabigatran a apixaban)
akutní fáze léčby
subakutní – následná fáze
rivaroxaban
15 mg p. o. 2× denně prvé 3 týdny
od stanovení diagnózy TEN
20 mg p. o. jedenkrát denně
od 4. týdne léčby
dabigatran
LMWH v prvých min. 5 dnech
150 mg p. o. 2× denně
(nebo 110 mg 2× denně)
apixaban
10 mg p. o. 2× denně 1 týden od stanovení
diagnózy TEN
(nebo 2,5 mg p. o. 2× denně)
edoxaban
(nebo 2,5 mg p. o. 2× denně)
60 mg p. o. jedenkrát denně
(nebo 30 mg)
vání jednoduše kontrolovat. Nová
antikoagulancia nebyla podávána těhotným, kojícím ani dětem. Nemáme
také dostatečný průkaz účinku NOAC
u těžkých hereditárních trombofilií,
jakými je např. antifosfolipidový syndrom nebo deficience antikoagulačně
působících proteinů.
Pokud tedy není pacient ve výše
uvedených kategoriích, máme několik
možností, jak postupovat. Lékaři, kteří
jsou do jisté míry konzervativní a léty
vat odezvu na léčbu a důkladně vysvětlit rizika s danou diagnózou a léčbou
spojená. Nutno dbát na dodržení vyššího dávkování v začátku léčby, u rivaroxabanu je předepsáno na tři týdny,
u apixabanu je nutná vyšší dávka v prvém týdnu (tabulka č. 5).
Lékař i při medikaci NOAC musí evidovat léčbu několika málo léky, které
mohou měnit účinné hladiny, jako
jsou induktory či inhibitory oxidázy
CYP3A4 či transportéru P-gp.
embolie) se v posledních třech letech
zásadně rozšířily a na základě výsledků
klinických studií jsou registrovány nové léky. Užití nových přímých orálních
antikoagulancií se v praxi rozšiřuje
v léčbě nevalvulární fibrilace síní, nyní
i v léčbě žilního trombembolismu. Důležité je, že jde o účinné léky s dobrým
bezpečnostním profilem. Zatím nemáme data o jejich vlivu na rekanalizaci
trombózou postižených žil, nicméně
víme, že brání účinně recidivě příhody.
53
29.9.2015 15:22:48
Přehledy
Shrneme-li vlastnosti všech orálních
antikoagulancií, pak rozhodující je rozdíl v rychlosti nástupu účinku – rychlý
a srovnatelný u NOAC; délka účinku –
výrazně delší u warfarinu, srovnatelně
dlouhá u NOAC; dávkování – jednou
denně u warfarinu a rivaroxabanu proti dvakrát denně u apixabanu a dabigatranu; variabilita efektu – výrazně větší
u warfarinu, srovnatelná u NOAC; renální eliminace – vysoká a rozhodující
u dabigatranu, nízká u rivaroxabanu,
apixabanu a zanedbatelná u warfarinu. Farmakogenetická výbava výrazně
ovlivňuje expozici warfarinu, u NOAC
minimálně.
dabigatran or warfarin and pooled analysis. N Engl J Med. 2009 Dec 10; 361(24):
2342–52.
7. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B et al.: Oral rivaroxaban
for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010 Dec 23; 363(26):
2499–510.
8. EINSTEIN-PE Investigators, Büller HR, Prins
MH et al. Oral rivaroxaban for the treatment
of symptomatic pulmonary embolism.
N Engl J Med 2012; 366: 1287
9. Prins MH, Lensing AW, Bauersachs R et al.
EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban
versus standard therapy for the treatment
of symptomatic venous thromboembolism:
a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and
PE randomized studies. Thromb J. 2013 Sep
20; 11(1): 21.
10. Agnelli G, Buller HR, Cohen A et al. AMPLIFY Investigators. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism.
N Engl J Med. 2013 Aug 29; 369(9): 799–808.
11. Hokusai-VTE Investigators, Büller HR,
Décousus H, Grosso MA et al. Edoxaban
versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013 Oct 10; 369(15): 1406–15.
Goldhaber SZ, Piazza G. Optimal duration
of anticoagulation after venous thromboembolism. Circulation 2011; 123: 664.
Schulman S, Kearon C, Kakkar AK et al. RE-MEDY Trial Investigators; RE-SONATE Trial
Investigators. Extended use of dabigatran,
warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013 Feb 21; 368(8):
709–18.
Agnelli G, Buller HR, Cohen A et. al. AMPLIFY-EXT Investigators. Apixaban for extended
treatment of venous thromboembolism.
N Engl J Med. 2013 Feb 21; 368(8):699–708.
The EINSTEIN Investigators: Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010; 363: 2499–2510.
Becattini C, Agnelli G, Schenone A et al. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med
2012; 366: 1959.
Podpořeno projektem P35/LF1
LITERATURA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN, et al.
Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year
population-based study. Arch Intern Med
1998; 158: 585–93.
Fahrni J, Engelberger P, Kucher N et al. Catheter-based treatment of ilio-femoral deep vein thrombosis – an update on current
evidence. Vasa 2013; 42: 161–167.
Čížek V, Kučera D, Válka M. Kavální filtry.
Postgraduální medicína 2010; 2: 2–7.
Kearon C et al. Antithrombotic Therapy for
VTE Disease: Antithrombotic Therapy and
Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST
2012;141 (suppl 2): e419-e494S.
Schulman S, Kearon C, Kakkar AK et al. RE-COVER Study Group. Dabigatran versus
warfarin in the treatment of acute venous
thromboembolism. Circulation. 2014 Feb
18; 129(7): 764–72
Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ et al.
RE-COVER II Trial Investigators. Treatment
of acute venous thromboembolism with
54
12.
13.
14.
15.
16.
29.9.2015 15:22:48
Přehledy
Fibromuskulární dysplazie renálních tepen
prof. MUDr. Václav Monhart, CSc.
Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha, Synlab, s. r. o., Praha – nefrologická ambulance
Fibromuskulární dysplazie (FMD) je
nezánětlivé neaterogenní onemocnění
postihující především mediální svalovou vrstvu tepny.
Etiologie FMD
Zatím zůstává neznámá, zvažuje se
genetická predispozice. Pokud má jeden z rodičů FMD, existuje 50% pravděpodobnost, že nemocné bude také
jejich dítě. FMD často doprovází i jiná
závažná onemocnění: tuberózní sklerózu, Marfanův a Alportův syndrom či
koarktaci aorty.
Prevalence FMD
Vyskytuje se převážně u dětí a mladých osob, zejména u žen mezi 20.–40.
rokem věku. Stenózou jsou postižené
především renální (60–75 %) a vnitřní
karotické tepny (25–30 %), méně často
vertebrální, ilické, subklaviální a viscerální arterie. Přibližně 25 % nemocných
s FMD má vícečetné tepenné postižení.
FMD zůstává často nediagnostikována, což vytváří mylnou představu, že se
jedná o vzácné onemocnění. Až u 10 %
případů FMD jde o familiární výskyt,
pro který je typický nález oboustranné
renální tepenné stenózy a přítomnost
cévních abnormalit i v jiných lokalitách
(karotické či mozkové tepny).
Klinické projevy FMD
Postižení se nejčastěji manifestuje
hypertenzí, bederní bolestí způsobenou infarktem ledviny, makroskopickou hematurií, krvácením do retroperitonea či cévní mozkovou příhodou.
Onemocnění může být v řadě případů
asymptomatické a stenóza renální
tepny se náhodně zjistí při angiografii renálních tepen prováděné z jiných
důvodů (např. u potenciálního dárce
ledviny). Šelest v epigastriu nebo bederní oblasti je přítomný pouze u jedné
třetiny nemocných a má diagnostický
význam jen u mladších osob. Kompenzatorní hypertrofie druhostranné intaktní ledviny v mladším věku
umožňuje zachování normální hodnoty glomerulární filtrace.
FMD a renovaskulární hypertenze
Až u 75 % pacientů s FMD jsou
postiženy ledvinné tepny. Mezi nemocnými s renovaskulární hypertenzí
se nachází u 35–50 % dětí a 10 % dospělých mladších 50 let (1, 2). Stenóza
renálních tepen na podkladě FMD je
přítomna u 20–30 % pacientů s renovaskulárním onemocněním. Odhad její
prevalence může být nadhodnocený:
(1) část aterosklerotických stenóz zůstává nerozpoznaná, (2) normotenzní
nemocní nepodstupují vyšetření renálních tepen.
Morfologický obraz FMD renálních
tepen
FMD je heterogenní lézí a podle
vztahu k jednotlivým vrstvám tepenné stěny se člení do několika kategorií
(3, 4, 5).
V případě mediální vrstvy cévní stěny existuje pět typů postižení:
1 ) M e d i á l n í f i b ro p l a z i e
(asi 60 % FMD) s typickým střídáním
úseků stenotické tepny způsobeném
zúžením vrstvy medie fibrotizací s následnými místy dilatace, které při angiografickém vyšetření vytvářejí typický
růžencový vzhled. Postihuje především
distální polovinu hlavního kmene renální arterie.
2) Perimediální fibroplazie
(15–25 % FMD) je doprovázena fibrotickou proliferací zevní poloviny medie
a vede ke zúžení především střední části renální tepny s následnou nálevkovitou dilatací jejího lumen.
3 ) I n t i m á l n í f i b ro p l a z i e
(10 % FMD) se vyznačuje koncentrickým hladkým zúžením tepny typu
„přesýpacích hodin“ a je častá u dětí
a mladých dospělých.
4 ) M e d i á l n í hy p e r p l a z i e
(1–2 % FMD) způsobuje těsnou stenózu renální tepny (často s jejím uzávěrem) kdekoli v průběhu cévy.
5) Periarteriální hyperplazie
(u méně než 1 % FMD) nese obraz tubulární stenózy.
Velmi vzácně se vyskytují léze postihující intimu a adventicii renální tepny.
Až 50 % nemocných s FMD vykazuje
v průběhu tepen drobná aneurysmata,
která mohou způsobit disekci tepny či
její okluzi, zejména v průběhu intervenčních výkonů.
Angiografické rozlišení jednotlivých
typů je velmi obtížné. FMD je ve dvou
třetinách případů diagnostikována na
pravé renální tepně a u jedné čtvrtiny
nemocných bývá výskyt bilaterální.
Na rozdíl od aterosklerotických stenóz
postihuje především střední a distální
třetinu kmene renální tepny nebo její
intrarenální větve (6).
Diagnostika FMD renálních tepen
Pátrání po stenóze ledvinné tepny se
doporučuje zahájit pouze tehdy, jestliže po jejím zjištění bude nemocný
schopen nebo ochoten podstoupit revaskularizační léčbu (7). „Zlatým standardem“ diagnostiky renovaskulárního
onemocnění stále zůstává renální arteriografie. Doposud neexistuje neinvazivní diagnostické vyšetření vhodné
pro všechny nemocné s významnou
stenózou renální tepny. Hlavním problémem všech neinvazivních vyšetřovacích postupů jsou falešně negativní
výsledky (nízká senzitivita). Ke zlepšení diagnostické výtěžnosti je vhodné
kombinovat více testů (7, 8, 9).
Duplexní dopplerovská sonografie
renálních tepen kombinuje přímé
zobrazení ledvinných tepen s hemodynamickým průtokovým měřením:
1) hodnocení ledvinných tepen –
přímé zobrazení, měření jejich průměru a dopplerovská měření;
2) nepřímá kritéria renálního prokrvení – změny průtokových křivek
distálně od stenózy, na intrarenálních arteriích a intraparenchymových
větvích.
55
29.9.2015 15:22:48
Přehledy
Magnetická rezonance s angiografií (MRA)
MRA ztrácí spolehlivost u periferních stenóz a při zobrazení akcesorních
renálních arterií (10). Senzitivita MRA
u nemocných s FMD je 22% a specificita 96%. Použití kontrastní látky gadolinia se nedoporučuje při glomerulární
filtraci nižší než 30 ml/min pro riziko
vzniku nefrogenní systémové fibrózy
(11, 12).
Spirální výpočetní tomografie
s angiografií (CTA)
CTA dokáže zobrazit akcesorní tepny, perifernější větvení renálních tepen
a posoudit kvalitu cévní stěny (kalcifikace). Udávaná senzitivita vyšetření
CTA je 57–98% a specificita 81–97%
(13, 14, 15). Při renální insuficienci klesá senzitivita vyšetření. Aplikace velké
dávky radiokontrastní látky u jedinců
s renální nedostatečností a diabetem
má zvýšené riziko nefrotoxicity (tzv.
postkontrastní nefropatie).
Renální angiografie
Renální angiografie spočívá v aplikaci kontrastní látky do aorty a provedení aortografie břišní srdečnice nebo
selektivně do renálních tepen. Zobrazení záznamu je buď skiagrafické,
nebo digitálně subtrakční. Výhodou
aortografie je lepší zobrazení odstupů
tepen, které bývají nejčastěji postiženy (zvláště pokud má pacient více
renálních tepen). Selektivní nástřik
renálních tepen je pro nemocného šetrnější vzhledem k menšímu množství
podané kontrastní látky a nižší radiační zátěži. Angiografické vyšetření ledvin může být provedeno samostatně,
často ale také provází vyšetření v jiné
lokalitě (věnčitých tepen, břišní aorty a tepen dolních končetin). Vlastní
angiografii lze v případě diagnostické
nejasnosti doplnit změřením tlakového gradientu na stenóze. Jako první
vyšetření se angiografie indikuje jen
u nemocných s vysokou pravděpodobností renovaskulární hypertenze nebo
v případě vzniku restenózy po předchozí revaskularizační léčbě. Znázorňuje
kmen ledvinné tepny a její větve až do
periferie, v případě stenózy umožňuje
posoudit lokalizaci, rozsah a těsnost
stenózy a také přítomnost kolaterálního oběhu. Výhodné je, když se angiografické vyšetření provádí na pracovišti, jehož vybavení a erudice umožňují
synchronně spojit diagnostické vyšetření s revaskularizací perkutánní balonkovou transluminální renální angioplastikou, případně se současným
zavedením stentu. Protože je renovazografie spojena s rizikem nefrotoxicity kontrastní látky a ateroembolizace,
měli by jí podstoupit pouze nemocní,
u nichž lze reálně očekávat, že angiografií prokázaná stenóza ledvinné tepny bude (při technické proveditelnosti)
indikovaná k revaskularizaci. Riziko
kontrastní nefropatie je vyšší u starších nemocných s aterosklerózou, renální nedostatečností a s diabetem (5).
Léčba FMD renálních tepen
Léčebný postup je založen na perkutánní balonkové transluminální
renální angioplastice, která bývá často
spojena se současnou implantací stentu. Ještě lepšího efektu je dosaženo
chirurgickým revaskularizačním výkonem v podobě aortorenálního nebo
viscerorenálního bypassu. Zde je jedno- i pětileté přežívání delší než při
endovaskulární intervenci a vede jak
ke zlepšení ledvinné funkce, tak také
kontroly krevního tlaku.
LITERATURA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Alcazar JM, Rodicio JL. How to handle renovascular hypertension. European Society of Hypertension Newsletter: Update on
hypertension management, 2007; 8: No. 5,
revised version.
Piercy, KT, Hundley, JC, Stafford, JM, et al.
Renovascular disease in children and adolescents. J Vasc Surg 2005; 41: 973–982.
Begelman SM, Olin JW. Fibromuscular
dysplasia. Curr Opin Rheumatol 2000; 12:
41–47.
Peregrin JH, Krajina A. Angioplastika ledvinných tepen, , s. 167–178. In : Krajina A,
Peregrin JH, a kol.: Intervenční radiologie.
Miniinvazivní terapie. 1. vyd., Prepress: Aurius, s. r. o. Hradec Králové 2005.
Stříbrná J. Renovaskulární hypertenze, s.
617–638. In: Widimský, J. a kol.: Hypertenze.
3. rozšířené a přepracované vydání, Triton
Praha 2008.
Slovut DP, Olin JW. Current concepts: Fibromuscular dysplasia. N Engl J Med 2004; 350:
1862–1871.
56
7.
Hirsch AT, Haskal ZJ, Hertzer NR, et al.
ACC/AHA 2005 Practice guidelines for the
management of patients with peripheral
arterial disease (lower extremity, renal,
mesenteric, and abdominal aortic): a Collaborative Report From the AAVS/SVS, SCAI,
SVMB, SIR, and the ACC/AHA Task Force on
Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2006;
47:1239-312.
8. Safian RD, Textor SC. Renal-artery stenosis.
N Engl J Med 2001; 344: 431–442.
9. Vasbinder GB, Nelemans PJ, Kessels AG, et
al. Diagnostic tests for renal artery stenosis
in patients suspected of having renovascular hypertension: a meta-analysis. Ann Intern Med 2001; 135: 401–411.
10. Postma CT, Joosten FB, Rosenbusch G, Thien
T. Magnetic resonance angiography has
a high reliability in the detection of renal
artery stenosis. Am J Hypertens 1997; 10:
957–963.
11. Galan A, Cowper SE, Bucala R. Nephrogenic systemic fibrosis (nephrogenic fibrosing
12.
13.
14.
15.
dermopathy). Curr Opin Rheumatol 2006;
18: 614–617.
Marckmann P, Skov L, Rossen K, et al. Nephrogenic systemic fibrosis: suspected
causative role of gadodiamide used for
contrast-enhanced magnetic resonance imaging. J Am Soc Nephrol 2006; 17:
2359–2362.
Cikrit DF, Harris VJ, Hemmer CG, et al. Comparison of spiral CT scan and arteriography
for evaluation of renal and visceral arteries.
Ann Vasc Surg 1996; 10: 109–116.
Kim TS, Chung JW, Park JH, et al. Renal artery
evaluation: comparison of spiral CT angiography to intraarterial DSA. J Vasc Interv
Radiol 1998; 9: 553–559.
Olbricht CJ, Galanski M, Chavan A, Prokop
M. Spiral CT angiography – can we forget
about arteriography to diagnose renal artery stenosis ? Nephrol Dial Transplant 1996;
11: 1227–1231.
29.9.2015 15:22:48
Lékové profily
Repatha – evolocumab, první v Evropě registrovaný
inhibitor PCSK9 prof. MUDr. Richard Češka, CSc.
Souhrn
Kardiovaskulární onemocnění (KVO) představují stále nejčastější příčinu úmrtí celosvětově, v zemích západní civilizace pak
především. Česká republika není výjimkou, na KVO u nás připadá téměř polovina ze všech příčin úmrtí (u žen přes 50 %
a u mužů jen lehce pod 50 % zemřelých). Podkladem převážné většiny KVO jsou ateroskleróza a její komplikace. Pro rozvoj
aterosklerózy je velmi významným faktem přítomnost rizikových faktorů (RF). Mezi ovlivnitelnými RF hrají nejvýznamnější
roli hyperlipoproteinémie (HLP) a dyslipidémie (DLP), arteriální hypertenze a diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Na rozvoji
HLP a DLP se podílejí faktory genetické (velmi významně) a také faktory životního stylu – nesprávná životospráva (dieta
a sedavý způsob života). V léčbě HLP a DLP hraje v současné době kromě základní nefarmakologické léčby velmi významnou roli farmakoterapie. V posledních letech se ve vývoji a posléze v různých stadiích klinického ověřování objevilo několik
zajímavých skupin hypolipidemických přípravků. Kromě mipomersenu a lomitapidu jsou to především monoklonální protilátky proti PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisinu-kexinu), nazývané také PCSK9-inhibitory (PCSK9-i), evolocumab
a alirocumab. Mnohé z následujících obecných odstavců platí pro obě molekuly a něco pravděpodobně i pro další přípravky,
které jsou ve vývoji. V tomto sdělení se soustředíme na evolocumab, přípravek Repatha společnosti Amgen. Repatha jako
první získala registraci pro použití v zemích EU. Mechanismem účinku evolocumabu je blokáda (monoklonální protilátkou)
enzymu PCSK9. Tento enzym způsobuje degradaci LDL-receptoru (LDL-R). Jestliže je jeho působení zablokováno, LDL-R
recirkulují na povrch buňky, zvyšuje se jejich počet na buněčné membráně, a tak se více vychytávají LDL částice z plazmy
(s následným poklesem koncentrace LDL-C). Evolocumab je monoklonální protilátka proti PCSK9. Evolocumab se podává
ve formě subkutánní injekce, byly ověřovány různé intervaly podání, nyní se však podává 1× za dva týdny 140 mg. Druhou
možností je podání 1× za měsíc v dávce 420 mg. Žijeme v době medicíny založené na důkazech (»evidence based medicine« – EBM), což přináší nezbytnost průkazu účinnosti a bezpečnosti všech léků. Evolocumab je lékem účinným (z hlediska
pozitivního ovlivnění plazmatických lipidů a lipoproteinů), bezpečným a dobře tolerovaným u různých skupin nemocných.
Jeho účinky byly ověřeny v celé řadě studií, které budou podrobně diskutovány v dalším textu. Souhrnně je možno uvést,
že evolocumab snižuje LDL-C o více než 50 % (bez ohledu na to, zda je pacient léčen statiny, ezetimibem, nebo pouze
dietou), navíc snižuje významně o 20–30 % koncentraci lipoproteinu (a), též jako Lp(a), který je nezávislým RF pro KVO
a prakticky žádný dostupný lék ho nedokáže ovlivnit. Evolocumab byl ověřován u zdravých dobrovolníků, u nemocných
s FH, u nemocných se statinovou intolerancí i u dalších skupin pacientů. Tolerance léku byla vynikající, výsledky u různých
skupin pacientů byly velmi konzistentní, homogenní a přesvědčivé. Nejcennějším důkazem účinnosti každého léku (zejména
léku, který aspiruje na zlepšení celkové prognózy života nemocných) je ovlivnění morbidity a mortality. Získat taková data
však trvá velmi dlouhou dobu (obvykle pět i více let) a ověřování probíhá na velkém souboru nemocných. Pro evolocumab
byla designována a probíhá takováto „megastudie“ nazvaná Fourier (27 000 osob, výsledky 2017/18). KV příhody jsou ale
počítány a hodnoceny i v krátkodobých studiích s jiným zaměřením a nelze přehlédnout fakt, že ve studiích Osler I a Osler
II publikovaných v The New England Journal of Medicine došlo již po roce podávání evolocumabu u sledovaného souboru
k poklesu KV příhod o neuvěřitelných 53 %. Tyto výsledky nelze přeceňovat, teoreticky by mohly být zatíženy chybou malých čísel (jednalo se o desítky příhod) i krátkou dobou podávání. Jsou ale minimálně významným příslibem a podporou
správného směru vývoje.
Shrnutí dosavadních zkušeností s evolocumabem působí až „marketingově“, je ale podpořené současnými znalostmi. Velmi
účinný a dobře tolerovaný lék, který přináší novou kvalitu do léčby hypercholesterolémie i preventivní kardiologie obecně.
Klíčová slova: Hyperlipoproteinémie, LDl-C, statiny, ezetimib, familiární hypercholesterolémie, fibráty, kombinovaná
HLP, PCSK-9 inhibitory, evolocumab
Úvod
Hypercholesterolémie představuje jeden ze základních RF KVO, která
jsou, jak známo, nejčastější příčinou úmrtí ve všech zemích západní
civilizace včetně České republiky.
Léčba hypercholesterolémie nebo
HLP a DLP obecně představuje jeden
ze základních a nejvýznamnějších
kroků v prevenci KVO. Tento článek
je zaměřen především na možnosti
nejmodernější léčby hypercholesterolémie, která v nejbližší době vstoupí na trh, konkrétně na přípravek
Repatha (evolocumab) společnosti
Amgen. Tento lék patří do skupiny monoklonálních protilátek proti
enzymu PCSK9, pro praxi je uváděn
název této skupiny jako PCSK9-i
(inhibitory).
57
29.9.2015 15:22:48
Lékové profily
PCSK9-protilátky – stručný
přehled
Historie vývoje monoklonálních protilátek (MAB) proti enzymu
PCSK9 jako v současné době nejslibnější skupiny hypolipidemik je z určitého
hlediska téměř neočekávaným pohádkovým úspěchem. Na počátku výzkumů stálo zjištění, že určitá populace
ve Spojených státech (vyjádřeno více
u Afroameričanů než u bílých Američanů) je dlouhověká. Základem této
dlouhověkosti byl velmi nízký výskyt
recirkulaci a znovuvyužití na povrchu
buňky. Snížení funkce PCSK9 tedy
v praxi znamená zvýšení recirkulace
LDL-R a zvýšení jejich počtu. Tím pádem dochází ke zvýšenému vychytávání a odbourávání LDL-částic z plazmy.
Koncentrace LDL-C v plazmě klesá.
Samozřejmě že pak se mnoho vědeckých týmů zamýšlelo nad tím, jak
funkci PCSK9 inhibovat a simulovat
tak situaci dlouhověkých Američanů
s nízkým LDL-C a nízkou KV mortalitou. Jednou z možných cest se ukázal
PCSK9 reguluje expresi LDL-R v játrech
ϭ͘
Ϯ͘
Qian YW, Schmidt RJ, Zhang Y, et al. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498.
Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH. J Lipid Res. 2009;50(suppl):S172-S177
Obr. 1: PCSK9 reguluje expresi LDL-R v játrech
KVO. Podkladem nízkého výskytu KVO
pak byla nízká koncentrace LDL-C.
A nízký LDL-C byl důsledkem mutace
v genu pro PCSK9. (Je pozoruhodné,
že výskyt KVO byl u Afroameričanů
až o 90 % menší!)
Jakou roli hraje PCSK9 v řízení metabolismu cholesterolu?
(obrázek č. 1 a 2) Za normálních okolností dochází v oblasti »potažené
jamky« (coated pit) na povrchu buňky na buněčné membráně k navázání
LDL částice na LDL-R. Tento komplex
částice + receptor je potom internalizován, vzat do buňky, kde je potom
v lysozomu spotřebován a využit. LDL-R může být destruován nebo může recirkulovat zpět na povrch buňky, kde
je pak znovu připraven k vychytávání
LDL částic. Enzym PCSK9 se naváže
na LDL-R, způsobuje jeho odbourávání v lysozomu a znemožňuje jeho
58
být vývoj MAB proti PCSK9.
Terminologicky bychom tedy celou
skupinu těchto nových hypolipidemik
mohli nazývat protilátkami, v klinické
praxi i ve studiích se často používá termínu »inhibitory«, tedy PCSK9-i.
Evolocumab – Repatha
Evolocumab je monoklonální protilátka, která inhibuje PCSK9. Je podáván ve formě podkožních injekcí.
Na tomto místě si dovolím uvést i trochu subjektivní pohled. Osobní zkušenost s našimi pacienty zařazenými
do klinických studií byla pro mne osobně i pro celé naše centrum preventivní
kardiologie velmi překvapivá. Pacienti
neměli (navzdory našim obavám) vůbec žádný problém s tím, aby si podávali sami hypolipidemikum ve formě
injekce, mnozí se dokonce »domáhali«
možnosti změny terapie z každodenních tablet na intervalové injekční podání. Faktem je, že podávání i užívání
velmi sofistikovaných aplikátorů představuje z praktického hlediska velké
zjednodušení (srovnání s inzulinovým
perem je pro ilustraci asi nejvhodnějším příkladem). Obvyklá dávka (i když
dávkovacích schémat bylo testováno
více) je 140 mg 1× za dva týdny nebo
se 1× měsíčně podává dávka 420 mg.
Evolocumab pod názvem Repatha
je registrován jak FDA v USA, tak nyní
nově i agenturou EMA v EU. Indikace
budou zmíněny dále
Anti-PCSK9 MAB blokuje interakci PCSK9/LDL-R
a snižuje LDL-C v plazmě
1. Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9820-9825.
Obr. 2: Anti-PCSK9 MAB blokuje interakci PCSK9/LDL-R a snižuje LDL-C v plazmě
29.9.2015 15:22:48
Lékové profily
Evolocumab Repatha ve světle
studií
Léčba evolocumabem byla a je ověřována v širokém programu klinického vývoje. Program klinických studií se jmenuje PROFICIO (Program
to Reduce LDL-C and Cardiovascular Outcames Following Inhibition
of PCSK9 in Different Population).
Výsledky je možno shrnout neobvykle jednoznačně: evolocumab
velmi účinně snižuje koncentraci
LDL-C o 50–60 %, snižuje hladinu
Lp(a) zhruba o 20–30 %, výrazně
zvyšuje procento nemocných, kteří dosahují cílových hodnot LDL-C.
Léčba je bezpečná a dobře tolerovaná. Léčba evolocumabem je účinná
u různých skupin nemocných včetně heterozygotů s FH (dokonce
i u homozygotů), a to v různých terapeutických schématech – v kombinaci se statiny, statiny a ezetimibem, v monoterapii… I když nelze
předbíhat a jde o výsledky předběžné,
ze studií, které nebyly zaměřeny na redukci KV příhod, vychází jednoznačný
(dokonce statisticky významný) trend
k redukci KV příhod o více než 50 %!
Výsledky jednotlivých studií pro nás
tedy představují spíše jen doklad pro
to, co je uvedeno výše a co odpovídá
i našim vlastním zkušenostem. Uvedeme některé ze základních studií
ve stručné podobě (zaměření a základní výsledky).
Studie MENDEL-2 prokázala účinnost evolocumabu u 614 nemocných
s hypercholesterolémií. Pokles činil
55–57 % proti placebu a 38–40 % proti ezetimibu.
Studie LAPLACE-2 prokázala účinnost léčby evolocumabem v kombinaci
Atorvastati
n 10 mg
Dieta
20
Celkem
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
Placebo
Evolocumab
Obr. 3: Studie DESCARTES: % změna LDL-C
se střední a vysokou dávkou statinu.
I když šlo o krátkodobé (12týdenní) podávání, pokles LDL-C byl ve skupině,
UC LDL-C Percent Change
from Baseline, Mean (± SE)
–
51͕5%
Number of patients:
294
582
Baseline
Week 12
264
542
Study Week
Placebo QM (N = 302)
Week
52
Evolocumab 420 mg QM (N = 599)
FAS = Full analysis set, UC = Ultracentrifugation
Obr. 4: Studie DESCARTES: % změna LDL-C
Placebo vs. evolocumab
Error bars represent standard error for treatment difference
Treatment difference are least squares mean derived from a repeated measures model
60%
302
599
Atorvastatin
80 mg +
Atorvastati
Ezetimibe 10 mg
n 80 mg
10
Studie DESCARTES: % změna LDL-C
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
která ke statinu užívala evolocumab
o více než 60 %. Léčba byla velmi dobře tolerována a nežádoucí účinky se vyskytovaly u méně než 2 % nemocných.
Studie RUTHERFORD-2 byla zaměřena na heterozygotní FH. Současně sledovala podávání evolocumabu 1×
za 2 týdny (140 mg), resp. 1× za měsíc
(420 mg). Dobře tolerovaná léčba vedla
k poklesu LDL-C o 60 %.
Dokonce i u homozygotní formy
Studie DESCARTES: % změna LDL-C
Průměrná změnaLDL-C
Na tomto místě jen uvedu, že medikament Repatha je nemocnými velmi
dobře tolerován a má minimum nežádoucích účinků.
FH ve studii TESLA Part B byla léčba
evolocumabem v dávce 420 mg měsíčně účinná, i když pokles LDL-C nedosahoval tak vysokého procenta jako
u heterozygotní FH.
Studie DESCARTES byla dlouhodobou studií (52 týdnů), která prokázala účinnost léčby evolocumabem
u nemocných s vysokým KV rizikem.
Nezáleželo přitom na tom, zda byli nemocní léčeni současně vysokou nebo
nízkou dávkou atorvastatinu, statinem
v kombinaci s ezetimibem nebo placebem. Vždy byl prokazatelný významný
(většinou více než 50%) pokles LDL-C
(obrázek č. 3, 4), výrazně vyšší procento
nemocných dosahovalo cílových hodnot. Pozitivní výsledky byly rovněž popsány pro apoB, non-HDL-cholesterol
a především lipoprotein (a).
Studie GAUSS-2 se zaměřila na pacienty, kteří netolerovali léčbu statiny. Léčba byla účinnější než léčba
ezetimibem.
59
29.9.2015 15:22:50
Lékové profily
Kardiovaskulární příhody ve studii
Složený endpoint: Úmrtí, IM, NAP o hosp, koronár.
revaskularizace, CMP, TIA, CHF o hosp.
Kumulativní Incidence (%)
3
2͕18%
2
Standardní léčba
HR 0͕47
95% CI 0͕28-0͕78
Ɖ=0͕003
(Ŷ=1489)
1
0͕95%
Evolocumab + standardní léčba
(N=2976)
0
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
330
365
Dny od randomizace
Obr. 5: Kardiovaskulární přihody ve studii
Raal a spolupracovníci zaměřili svoji
analýzu 1359 nemocných zařazených
do klinických studií s evolocumabem
především na ovlivnění Lp(a). Pokles
tohoto parametru dosahoval 20–36 %.
Snížení LDL - C ve studiích
OSLER-1 a OSLER-2 bylo provázeno
poklesem KV příhod po roce o 53 %
(obrázek č. 5). I když tento pokles je dramatický, statisticky významný a jeho
impresivitu podtrhuje i publikace výsledků v New England Journal of Medicine, musíme být stále při interpretaci opatrní. Pozitivní trend je však
nepřehlédnutelný!
Definitivní potvrzení vlivu evolocumabu na kardiovaskulární riziko přinese obrovská studie FOURIER, do které
je zařazeno více než 27 000 pacientů
s již potvrzeným kardiovaskulárním
onemocněním. Na její výsledky si budeme muset ještě počkat do roku
2017–2018.
Při hodnocení studií s evolocumabem je ještě přece jen třeba zdůraznit
jeden významný fakt. Léčba je nemocnými velmi dobře tolerována, nežádoucí účinky jsou popisovány velmi zřídka.
Léčba evolocumabem opravdu vede
velmi často k dramatickému poklesu
hodnot celkového i LDL-C. A dokonce
i u nemocných, kteří dosahovali hodnoty LDL-C pod 0,7 mmol/l se nevyskytovaly ve zvýšené míře žádné nežádoucí
účinky.
Schválení evolocumabu pro použití
60
v EU a základní indikace pro léčbu přípravkem Repatha
Na tomto místě je asi třeba ponechat
stranou vlastní názory a interpretace
a pouze objektivně popsat situaci, jak
je v současné době hodnocen evolocumab Repatha Evropskou lékovou
agenturou.
Následující text bude tedy především výběrem z doporučení EMA.
Dne 21. 7. 2015 byl evolocumab
Repatha jako první lék ze skupiny
PCSK9-inhibitorů schválen pro použití
u nemocných s hypercholesterolémií.
RepathaTM (evolocumab) je humánní
monoklonální protilátka, která inhibuje PCSK9.
Evropská indikace pro Repathu
•
Léčba dospělých s familiární
hypercholesterolémií nebo smíšenou
dyslipidémií jako další léčba k dietě.
– v kombinaci se statiny nebo dalšími hypolipidemiky u nemocných, kteří
nedosáhnou cílových hodnot LDL-C,
maximální tolerovanou dávkou statinu;
– v monoterapii, případně v kombinaci s jiným hypolipidemikemu statin
intolerantních nemocných, kde je léčba
statinem kontraindikována.
•
Léčba dospělých a adolescentů
nad 12 let s homozygotní FH v kombinaci s další hypolipidemickou terapií.
Repatha se podává jako podkožní
injekce do oblasti břicha, stehna nebo
paže.
Doporučená dávka je 140 mg 1×
za dva týdny nebo 420 mg (obsah
tří předplněných stříkaček) jednou
měsíčně.
Pro homozygotní FH je doporučena
počáteční dávka 420 mg 1× měsíčně,
která může být zvýšena na 420 mg 1×
za dva týdny.
Součástí materiálu jsou i odstavce
o bezpečnosti podávání a jsou zmíněna opatření (řada z nich má obecnou
platnost) k monitorování především
eventuálních nežádoucích účinků.
Léčba je nadále monitorována a nežádoucí účinky musejí být hlášeny.
Kontraindikace: hypersenzitivita k aktivní substanci nebo jakékoliv
součásti.
Speciální varování: ledvinová nedostatečnost! Pacienti se závažnou ledvinovou nedostatečností (definovanou
jako eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) nebyli
ve studiích sledováni. Repatha proto
musí být v jejich případě podávána
s obezřetností. Poškození jater může
vést ke sníženému účinku evolocumabu. I nemocným s hepatopatií je třeba
podávat Repathu s obezřetností.
Reálné indikace – úvaha pro klinickou praxi v nejbližších letech
Schválení léku a shrnutí indikací pro
jeho podávání je jedna věc, reálná možnost podávání každé nové molekuly,
a především úhrada pro její podání jsou
věc druhá. Vzhledem k tomu, že jednání s plátci se teprve rozbíhají, můžeme
se pokusit jen o teoretickou úvahu, pro
jaké nemocné bude Repatha skutečně
dostupná a z druhé strany kdo a za jakých podmínek ji bude moci předepsat.
Jestliže shrneme dostupná data
a současná doporučení pro léčbu, lze
očekávat, že evolocumab bude dostupný po uvedení na trh v praxi pro
dvě základní indikace (pravděpodobně
v reálném čase přibude i třetí):
1.
těžká hypercholesterolémie
(především u heterozygotní formy FH)
– zejména nemocní, kteří nedosáhnou
cílových hodnost ani při současné maximální farmakoterapii;
2.
statinová intolerance (která
bude přesně definována a bude doložena v dokumentaci);
3.
po ukončení velkých intervenčních studií lze v budoucnosti (několik let) předpokládat indikaci u nemocných s vysokém KV rizikem.
29.9.2015 15:22:50
Lékové profily
Ve všech případech předpokládám
doporučení léčby v kombinaci se statiny a dalšími hypolipidemiky, samozřejmě v monoterapii u nemocných
se statinovou intolerancí.
Z druhé strany je krom výše uvedeného omezení preskripce diagnózou
třeba předpokládat omezení odborností. Zcela jistě interna, téměř jistě
kardiologie a další odbornosti už budou vybírány po pečlivých diskusích
(např. diabetologie, angiologie či další).
Zvláštní pozici pak budou mít pravděpodobně lipidové poradny, které mají
z jedné strany velkou zkušenost s nemocnými s FH, na druhé straně u nich
asi bude vyžadována klinická atestace.
Otázka samozřejmě je, zda nebude navrhována i »centrová péče«.
Ta by minimálně částečně mohla využít
sítě poraden projektu MedPed, na druhé straně by pak mohla opominout některá významná pracoviště a zřejmě
by bylo třeba vytvořit síť těchto center
de novo. Za sebe bych tuto variantu
považoval za poměrně málo šťastnou.
Závěr
Evolocumab, přípravek Repatha firmy Amgen, ve formě subkutánních injekcí podávaných obvykle 1× za 2 týdny
je prvním lékem nové skupiny inhibitorů PCSK9 schváleným v EU. Je to lék
účinně snižující aterogenní cholesterol
LDL o více než 50 %, snižující navíc
koncentraci Lp(a)/, lék dobře tolerovaný a podle výsledků dosud provedených studií lék bezpečný. I když
výsledky intervenčních studií zaměřené na redukci KVO se očekávají teprve
v příštích letech, předběžné analýzy
bezpečnosti prokazují pokles KV příhod. Tento argument je třeba hodnotit
s opatrností jako předběžný. Repatha
bude prioritně využívána u nemocných
s FH a u nemocných se statinovou intolerancí, později i u vysoce rizikových
nemocných v sekundární prevenci
KVO s kumulací dalších RF.
O reálném uvedení přípravku Repatha na český trh, stejně jako o podmínkách úhrady, se nyní začíná jednat
a další úvahy v tomto směru by byly
čistou spekulací.
LITERATURA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Češka, R. et al.: Familiární hypercholesterolémie, TRITON, Praha 2015,158 str.
Perk J, De BG, Gohlke H, et al. European
Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Version 2012):
The Fifth Joint Task Force of the European
Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention
in Clinical Practice (Constituted by Representatives of Nine Societies and by Invited
Experts). Int J Behav Med 2012;19:403-88.
Reiner Z, Catapano AL, De BG, et al. ESC/
EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European
Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart
J 2011; 32: 1769–818.
Nordestgaard BG, Palmer TM, Benn M,
et al. The effect of elevated body mass index on ischemic heart disease risk: causal
estimates from a Mendelian randomisation
approach. PLoS Med 2012; 9:e1001212.
Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering
of LDL cholesterol: a meta-analysis of data
from 170,000 participants in 26 randomised
trials. Lancet 2010; 376:1670–81.
Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, et al.
The effects of lowering LDL cholesterol with
statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012;
380: 581–90.
Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, et al.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database
Syst Rev 2013;1:CD004816.
Halcox JP, et al. Low Rates of Both Lipid-Lowering Therapy Use and Achievement
of Low-Density Lipoprotein Cholesterol Targets in Individuals at High-Risk for Cardiovascular Disease across Europe. PLoS One.
2015; 10(2).
Leal J, et al. Economic Costs. In: Nichols M,
et al. European Cardiovascular Disease Statistics 2012.
National Human Genome Research Institute. Learning About Familial Hypercholesterolemia. http://www.genome.
gov/25520184. Accessed July 2015.
Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries
SE, et al. Familial Hypercholesterolaemia
is Underdiagnosed and Undertreated in the
General Population: Guidance for Clinicians
to Prevent Coronary Heart Disease. Eur Heart J. 2013; 34: 3478–3490.
Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al.
Efficacy and Safety of Evolocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med. 2015; 372: 1500–1509.
Koren MJ, Lundqvist P, Bolognese M, et al.
Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia: the MENDEL-2 randomized,
controlled phase III clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol. 2014; 63: 2531–2540.
Robinson JG, Nedergaard BS, Rogers WJ,
et al. Effect of evolocumab or ezetimibe
added to moderate or high-intensity statin
therapy on LDL-C lowering in patients with
15.
16.
17.
18.
19.
20.
hypercholesterolemia. The LAPLACE-2 randomized clinical trial. JAMA. 2014; 311:
1870–1882.
Raal FJ, Stein EA, Dufour R, et al. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia
(RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet.
2015; 385: 331–340.
Stroes E, Colquhoun D, Sullivan D, et al. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance:
the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab.
J Am Coll Cardiol. 2014; 63: 2541–2548.
Raal FJ, Honarpour N, Blom DJ, et al. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia
(TESLA Part B): a randomised, double blind,
placebo-controlled trial. Lancet. 2015; 385:
341–50.
Blom DJ, Hala T, Bolognese M. A 52-week
placebo-controlled trial of evolocumab
in hyperlipidemia. N Engl J Med. 2014; 370:
1809–1819.
Koren MJ, Giugliano RP, Raal FJ, et al. Efficacy
and Safety of Longer-Term Administration
of Evolocumab (AMG 145) in Patients With
Hypercholesterolemia: 52-Week Results
from the Open-Label Study of Long-Term
Evaluation Against LDL-C (OSLER) Randomized Trial. Circulation. 2014; 129: 234–243.
Lopez D. PCSK9: An enigmatic protease.
Biochimica et Biophysica Acta. 2008; 1781:
184–191.
61
29.9.2015 15:22:50
XXII. kongres
České internistické společnosti
ČLS J. E. Purkyně
ve spolupráci
s dalšími odbornými společnostmi
a s Interní sekcí České asociace sester
22.– 25. listopadu 2015
Kongresové centrum Praha,
5. května 1640/65, Praha 4
www.kongrescis2015.cz
29.9.2015 15:22:51
Lékové profily
Dapagliflozin – nové antidiabetikum s trojím příznivým
účinkem na KV rizikové faktory
Ve dvouletém sledování byly
účinky a tolerance dapagliflozinu
srovnávány s derivátem sulfonylurey glipizidem (3). Dapagliflozin
vykazoval velmi dobrý antidiabetický účinek po celou dobu sledování,
vedl k poklesu tělesné hmotnosti
a ve srovnání s glipizidem k výraznému, 10-ti násobnému snížení rizika hypoglykemických epizod! (3).
Dapagliflozin + metformin
2
Glipizid + metformin
0,73 kg (95% CI: 0,06–1,40)
Změna hmotnosti (kg)
1
0
0
6
12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208
Čas (týdny)
-1
Rozdíl
-4,38 kg (95% CI: -5,31 až -3,46)
-2
-3
-3,65 kg (95% CI: -4,30 až -3,01)
-4
-5
D+M (n =)
SU+M (n =)
Průměrná výchozí hmotnost - 88,5 kg
400
401
323
315
234
211
159
140
Literatura:
1. SmPC Xigduo
2. Del Prato s et al. Diabetes Obes Metab 2015; 17: 581-590 Obr. 1: Dapagliflozin - dlouhodobé snížení hmotnosti (4 roky)
4
Dapagliflozin + metformin
Glipizid + metformin
Změna systolického TK (mm Hg)
Dapaglif lozin je představitelem
nové třídy antidiabetik (glifloziny)
s inovativním mechanismem účinku. Jedná se o vysoce selektivní
a reverzibilní inhibitor glukózového transportéru SGLT2, který
se nachází na povrchu epitelových
buněk segmentu S1 proximálních
tubulů. Dapagliflozin byl jako prvý
gliflozin schválen pro léčbu diabetu
v Evropské unii v roce 2012 a v USA
o dva roky později. Podrobná charakteristika léku byla zmíněna
v minulém čísle tohoto časopisu (1)
či v jiných přehledných statích (2).
Zde uvádíme stručný přehled studií
zabývajících se dlouhodobou účinností a bezpečností dapagliflozinu
včetně ovlivnění kardiovaskulárního rizika. Dapagliflozin má jako jediný zástupce třídy SGLT2 inhibitorů k dispozici čtyřletá klinická data.
2
0,02 mm Hg (95% CI: -1,66 až 1,61)
0
Rozdíl
-3,67 mm Hg (95% CI: -5,92 až -1,41)
-2
-4
-3,69 mm Hg (95% CI: -5,24 až -2,14)
-6
0
-8
D+M (n =)
SU+M (n =)
6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 117 130 143 156169 182195 208
Čas (týdny)
399
396
323
314
234
211
159
140
D+M: Průměrná výchozí hodnota syst. TK 132,8 mm Hg
SU+M: Průměrná výchozí hodnota syst. TK 133,4 mm Hg
Literatura:
1. SmPC Xigduo
2. Del Prato s et al. Diabetes Obes Metab 2015; 17: 581-590 Obr. 2: Dapagliflozin - dlouhodobé snížení systolického TK (4 roky)
Dapagliflozin a kardiovaskulární riziko
Metaanalýza 21 klinických studií fáze IIb/III
6,0
5,0
RRR:
21%
4,0
Poměr pacientů (%)
Nedávno byly publikovány výsledky čtyřleté studie, která se
zaměřila na porovnání antidiabetických účinků a tolerance dapagliflozinu (v dávce 2,5, 5 nebo 10 mg)
oproti derivátu sulfonylurey glipizidu (v dávce 5,10 nebo 20 mg) (4).
Obě látky byly zkoumány v kombinační léčbě s metforminem (15002000 g/den) jako „add-on“ léčba. Po
4 letech sledování dapagliflozin ve
srovnání s glipizidem vedl k výraznějšímu snížení glykovaného hemoglobinu (-0,30%, CI -0,51 až -0,09)
a současně i k významnějšímu
3,0
Dapagliflozin vs. kontrolní skupina
HR = 0,79 (95% CI, 0,58 až 1,07)
Míra výskytu 1,62 % vs. 2,06 %
pacientů na 1 pacient - rok
2,0
1,0
0,0
0 2 4
6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50
Čas (měsíce)
Rizikoví pacienti
Dapagliflozin
5 699
5 497
4 943
4 680
3 518
3 415
2 770
1 830
1 780
1 701
1 627
1 572
1 498
263
254
249
242
236
234
222
220
221
210
189
176
3
Kontrola
240
3 097
2 757
2 611
1 955
1 869
1 484
970
924
873
828
805
749
137
131
129
125
123
119
113
111
107
106
90
80
1
Literatura:
1. SmPC Forxiga/Xigduo
2. www.fda.gov/downloads/advisorycommittees
Obr. 3: Odhad primárního cílového ukazatele dle Kaplan-Meiera (závažné nežádoucí KV
příhody a nestabilní AP). Souhrn všech studií fáze IIb a III.
63
29.9.2015 15:22:52
Lékové profily
Tabulka 1. Ovlivnění jednotlivých parametrů při léčbě dapagliflozinem – metaanalýza 21 klinických studií
Pacientů s příhodou
Sledovaný
parametr
Ve prospěch
Dapagliflozin Kontrola
n = 5 936
n = 3 403
Dapagliflozin
Kontrola
Hazard ratio vs. kontrola
(95% CI)
KV úmrtí
20
18
0,70 (0,63, 1,36)
IM
31
33
0,59 (0,35, 0,97)
CMP
25
18
1,00 (0,54, 1,86)
Nestabilní AP
27
20
0,91 (0,50, 1,66)
Neplánovaná koronární
revaskularizace
58
55
0,73 (0,50, 1,07)
Hospitalizace pro
srdeční selhání
10
16
0,36 (0,16, 0,84)
0,1
10
1
HR (95% CI)
snížení tělesné hmotnosti (-4,38
kg, CI -5,31 až -3,46) a systolického krevního tlaku (-3,67 mm Hg, CI
-5,92 až -1,41). Snížení hmotnosti
a krevního tlaku v tomto 4-letém
horizontu je sumarizováno na obrázku č. 1 a 2.
Podle nových guidelines publikovaných v tomto roce, je SGLT2
inhibitor doporučován hned ve 2.
kroku pacientům nekontrolovaným na metforminu (5). Vzhledem
k tomu je jistě výhodou nová fixní
kombinace dapagliflozinu s metforminem – umožňující vyšší compliance s léčbou.
Pozitivní klinické účinky dapagliflozinu ve zmíněném čtyřletém sledování potvrdily i výsledky
nedávno prezentované meta-analýzy 21 klinických studií (Fáze IIb/
III) (obrázek č. 3 a tabulka č. 1), které potvrdily, že léčba dapagliflozinem nezvyšuje kardiovaskulární
riziko - není provázena zvýšením
hodnot primárního složeného cílového ukazatele (smrt z KV příčin,
cévní mozková příhoda, IM a hospitalizace z důvodu nestabilní AP),
výskyt 1,62 % při léčbě dapagliflozinem vs. 2,06 % na kontrolní terapii, HR 0,79. (6, 7).
Závěr
Dapagliflozin je představitelem
nové třídy antidiabetických léků,
inhibitorů SGLT2, gliflozinů. Komplexní klinické účinky dapagliflozinu zahrnují kromě antidiabetického účinku s minimálním rizikem
hypoglykemie též snížení tělesné
hmotnosti a krevního tlaku. Metaanalýza dosud proběhlých klinických
studií svědčí pro kardiovaskulární
bezpečnost dapagliflozinu. V současné době probíhá rozsáhlá mortalitní studie DECLARE-TIMI58
(Multicenter Trial to Evaluate the
Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Cardiovascular Events),
do níž je zařazeno 17 150 pacientů z 33 zemí (mimochodem, velmi
úspěšná je v náboru i ČR, která
má již 638 zařazených pacientů).
Studie DECLARE má za cíl potvrdit potenciál snížení KV rizika při
léčbě dapagliflozinem ve srovnání
s placebem u osob s diabetes mellitus 2. typu.
LITERATURA
1.
2.
3.
Souček M. Dapagliflozin – antidiabetikum snižující nejen glykemii. Hypertenze
a KV prevence, 2015, 1, 29–31.
Kipnes M. Dapagliflozin: an emerging treatment option in type 2 diabetes. Expert
Opin Investig Drug 2009; 18: 327–334.
Nauck MA et al. Durability of glycaemic
efficacy over 2 years with dapagliflozin
versus glipizide as add-on therapies in
patients whose type 2 diabetes mellitus is
inadequately controlled with metformin.
Diabetes, Obesity and Metabolism 2014;
16:1111-1120.
64
4.
5.
S. Del Prato, M. Nauck, S. Durán-Garcia, L.
Maffei, K. Rohwedder, A. Theuerkauf & S.
Parikh. Long-term glycaemic response and
tolerability of dapagliflozin versus a sulphonylurea as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: 4-year
data. Diabetes, Obesity and Metabolism
2015;17(6): 581–90.
Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al.
Management of Hyperglycemia in Type
2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach: Update to a Position Statement
of the American Diabetes Association and
6.
7.
the European Association for the Study
of Diabetes. Diabetes Care 2015; 38(1):
140–149.
SPC Forxiga/Xigduo
FDA Endocrinologic and Metabolic Drugs
Advisory Committee Meeting 12. 12. 2013:
http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm379658.
pdf
29.9.2015 15:22:52
Léčba hypertenze
Cena České společnosti pro hypertenzi (ČSH) za nejlepší
publikovanou originální práci
Výbor ČSH díky kontinuální podpoře firmy Servier s.r.o. pravidelně uděluje ceny za nejlepší publikované originální práce
pro mladší autory do 40 let - členy ČSH - za uplynulé 12-měsíční období (nyní od 1. 4. 2014 do 31. 3. 2015).
Výsledky za uplynulé období:
1 . M U D r. Já n R o s a P h . D.
III.interní klinika VFN Praha
Ján Rosa, Tomáš Zelinka, Ondřej
Petrák, Branislav Štrauch, Zuzana Šomlóová, Tomáš Indra, Robert Holaj,
Karol Čurila, Petr Toušek, Michal Šenitko, Petr Widimský, Jiří Widimský
jr.: Importance of thorough investigation of resistant hypertension before
renal denervation: should compliance
to treatment be evaluated systematically? Journal of Human Hypertension.
2014 Nov;28(11):684-8. doi: 10.1038/
jhh.2014.3. Epub 2014 Feb 6
Ján Rosa, Petr Widimský, Petr Toušek, Ondřej Petrák, Karol Čurila, Petr
Waldauf, František Bednář, Tomáš Zelinka, Robert Holaj, Branislav Štrauch,
Zuzana Šomlóová, Miloš Táborský,
Jan Václavík, Eva Kociánová, Marian
Branny, Igor Nykl, Otakar Jiravský,
Jiří Widimský Jr.: A randomized comparison of renal denervation versus
intensified pharmacotherapy including
spironolactone in true-resistant hypertension: six-months results from the
Prague-15 study. Hypertension. 2015
Feb;65(2):407-13. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04019. Epub 2014
Nov 24.
Persu A, Jin Y, Baelen M, Vink E, Verloop WL, Schmidt B, Blicher MK, Severino F, Wuerzner G, Taylor A, Pechère-Bertschi A, Jokhaji F, Fadl Elmula FE,
Rosa J, Czarnecka D, Ehret G, Kahan T,
Renkin J, Widimsky J Jr, Jacobs L, Spiering W, Burnier M, Mark PB, Menne J,
Olsen MH, Blankestijn PJ, Kjeldsen S,
Bots ML, Staessen JA; European Network Coordinating research on REnal
Denervation Consortium: Eligibility for
renal denervation: experience at 11 European expert centers. Hypertension.
2014 Jun;63(6):1319-25. doi: 10.1161/
HYPERTENSIONAHA.114.03194. Epub
2014 Mar 24
Persu A, Jin Y, Azizi M, Baelen M,
Volz S, Elvan A, Severino F, Rosa J,
Adiyaman A, Fadl-Elmula FE, Taylor
A, Pechere-Bertschi A, Wuerzner G,
Jokhaji F, Kahan T, Renkin J, Monge M,
Widimský P, Jacobs L, Burnier M, Mark
PB, Kjeldsen SE, Andersson B, Sapoval
M, Staessen JA: Blood pressure changes
after renal denervation at 10 European
expert centers. Journal of Human Hypertension 2014 Mar;28(3):150-6. doi:
10.1038/jhh.2013.88. Epub 2013 Sep 26
Alexandre Persu, Michel Azizi, Yu
Jin, Sebastian Volz, Jan Rosa, Fadl Elmula M Fadl Elmula, Antoinette Pechere-Bertschi, Michel Burnier, Patrick B Mark, Arif Elvan, Jean Renkin,
Marc Sapoval, Thomas Kahan , Sverre
KJELDSEN, Jan A STAESSEN on behalf
of the European Network Coordinating
research on REnal denervation. (ENCOReD) consortium: Hyper-responders vs.
non-responder patients after Renal Denervation: do they differ? J Hypertens.
2014 Dec;32(12):2422-7. doi: 10.1097/
HJH.0000000000000347
Holaj R, Rosa J, Zelinka T, Strauch B,
Petrák O, Indra T, Somlóová Z, Michalský
D, Novák K, Wichterle D, Widimský J Jr.:
Long-term effect of specific treatment of
primary aldosteronism on carotid intima-media thickness. J Hypertens. 2014
Dec 8. [Epub ahead of print]
Indra T, Holaj R, Strauch B, Rosa J,
Petrák O, Somlóová Z, Widimský J Jr.:
Long-term effects of adrenalectomy
or spironolactone on blood pressure
control and regression of left ventricle
hypertrophy in patients with primary
aldosteronism. J Renin Angiotensin
Aldosterone Syst. 2014 Sep 30. pii:
1470320314549220. [Epub ahead of
print
Jako Collaborator:
Herbert A1, Cruickshank JK2, Laurent S3, Boutouyrie P4; on behalf of The
Reference Values for Arterial Measurements Collaboration; on behalf of The
Reference Values for Arterial Measurements Collaboration.. Collaborators:
Petrak O, Strauch B, Rosa J,Widimsky J:
Establishing reference values for central
blood pressure and its amplification in
a general healthy population and according to cardiovascular risk factors. European Heart Journal. 2014 Aug 11. pii:
ehu293. [Epub ahead of print]
Karol Čurila, Ján Rosa, Petr Toušek,
Jiři Widimský jr., Petr Widimský: Technical and safety aspects of renal denervation. Cor et Vasa, Volume 56, Issue 3,
June 2014, Pages e228-e234
Petr Toušek, Jiři Widimský Jr, Ján
Rosa, Karol ČUrila, Marian Branny, Igor
Nykl, Miloš Táborský, Jan Václavík,
Petr Widimský: Catheter-based renal
denervation versus intensified medical
treatment in patients with resistant
hypertension: Rationale and design of
a multicenter randomized study—PRAGUE-15. Cor et Vasa, Volume 56, Issue
3, June 2014, Pages e235-e239
2. doc.MUDr. Jan Václavík Ph.D.
I. Interní klinika FN Olomouc
Václavík J, Sedlák R, Jarkovský J,
Kociánová E, Táborský M. Effect of spironolactone in resistant arterial hypertension: a randomized, double-blind,
65
29.9.2015 15:22:52
Léčba hypertenze
placebo controlled trial (ASPIRANT-EXT). Medicine (Baltimore). 2014
Dec;93(27):e162. doi: 10.1097/
MD.0000000000000162.
Václavík J, Vysočanová P, Seidlerová
J, Zajíček P, Petrák O, Dlask J, Krýza
J. Reasons for switching antihypertensive medication in general practice: a crosssectional Czech nation-wide survey. Medicine (Baltimore).
2014 Dec;93(27):e168. doi: 10.1097/
MD.0000000000000168.
Hartmann I, Grepl M, Vidlar A, Smakal O, Vaclavik J, Frysak Z, Dolezel M,
Student V. Outcomes of adrenalectomy
in patients with primary hyperaldosteronism - a single centre experience.
Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2014 Dec 2. doi:
10.5507/bp.2014.059. [Epub ahead of
print]
Rosa J, Widimský P, Toušek P, Petrák
O, Čurila K, Waldauf P, Bednář F, Zelinka T, Holaj R, Štrauch B, Šomlóová
Z, Táborský M, Václavík J, Kociánová
E, Branny M, Nykl I, Jiravský O, Widimský J Jr. Randomized comparison
Výbor všem uvedeným autorům
blahopřeje!
Vyhlášení a předání cen za uplynulé
období bude provedeno tradičně v průběhu slavnostního bloku na konferenci
ČSH v Mikulově (1-3. 10. 2015).
66
of renal denervation versus intensified pharmacotherapy including spironolactone in true-resistant hypertension: six-month results from the
prague-15 study. Hypertension. 2015
Feb;65(2):407-13. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04019. Epub
2014 Nov 24.
Tousek P, Widimský J jr, Rosa J,
Curila K, Branny M, Nykl I, Taborsky
M, Vaclavik J, Widimsky P. Catheter-based renal denervation versus intensified medical treatment in patients
with resistant hypertension: Rationale and design of a multicenter randomized study—PRAGUE-15. Cor Vasa
2014; 56:e235–e239. http://dx.doi.
org/10.1016/j.crvasa.2014.04.004
Na 3. místě se umístili společně
Bc. Sporková Alexandra, Ph.D.,
Centrum experimentální medicíny
IKEM, Praha
Sporková A, Jíchová S, Husková Z,
Kopkan L, Nishiyama A, Hwang SH,
Hammock BD, Imig JD, Kompanowska-Jezierska E, Sadowski J, Kramer HJ,
Cervenka L. Different mechanisms of
Výbor ČSH děkuje firmě Servier za
dlouhodobou podporu této akce, neboť
se domnívá, že tvůrčí práce mladých
členů společnosti je velmi důležitá
a přínosná a proto je třeba ji všemožně
podporovat .
acute versus long-term antihypertensive effects of soluble epoxide hydrolase inhibition: studies in Cyp1a1-Ren-2
transgenic rats.
Clin Exp Pharmacol Physiol.
2014 Dec;41(12):1003-13. doi:
10.1111/1440-1681.12310.
a
MUDr. Petr. Kujal
Centrum experimentální medicíny
IKEM , Praha
Kujal P, Čertíková Chábová V, Škaroupková P, Husková Z, Vernerová
Z, Kramer HJ, Walkowska A, Kompanowska-Jezierska E, Sadowski J,
Kitada K, Nishiyama A, Hwang SH,
Hammock BD, Imig JD, Červenka L.
Inhibition of soluble epoxide hydrolase is renoprotective in 5/6 nephrectomized Ren-2 transgenic hypertensive rats. Clin Exp Pharmacol
Physiol. 2014 Mar;41(3):227-37. doi:
10.1111/1440-1681.12204,.
Přihlášky do soutěže na další
období posílejte na níže uvedenou
adresu:
III. interní klinika Centrum pro hypertenzi VFN
U nemocnice 1, Praha 2, 128 08,
[email protected]
29.9.2015 15:22:52
Léčba hypertenze
XIII. sympózium Arteriální hypertenze, současné klinické
trendy, Novoměstská radnice, Praha 1. dubna 2015
Úvod
Prvou dubnovou středu se v Novoměstské radnici v Praze konal již XIII. ročník sympozia Arteriální hypertenze, současné
klinické trendy. Akce se zúčastnilo 350 lékařů různých specializací. Nejvíce byli zastoupeni internisté, kardiologové a praktičtí
lékaři. Organizátorem odborného programu bylo Centrum pro výzkum diagnostiku a léčbu hypertenze III. interní kliniky
1.LF UK a VFN v Praze a Česká společnost pro hypertenzi. Na organizaci spolupracovala i Česká internistická společnost
a Česká kardiologická společnost.
Program celé akce byl uspořádán podobně jako v minulosti tak, aby pokryl širokou oblast multidisciplinární problematiky
vysokého krevního tlaku –od kardiologie a nefrologie po metabolismus, endokrinologii a farmakoterapii. Tomu odpovídalo
i koncipování jednotlivých odborných bloků, jejichž výčet uvádíme níže při stručném představení jednotlivých sdělení. .
Program sympozia:
BLOK I: METABOLICKÉ FAKTORY,
DIABETES MELLITUS, SUBKLINICKÉ
ORGÁNOVÉ POŠKOZENÍ
Š. Svačina: Nová antidiabetika,
jejich tolerance a bezpečnost.
Přednáška se soustředila na nová antidiabetika (gliptiny, inkretinová analoga
a glifloziny) ve vztahu k jejich toleranci
a bezpečnosti. Zdá se , že léčba moderními antidiabetiky je bezpečná a dobře
tolerovaná . Velmi pozitivním efektem
je snížení glykémie a HbA1c a zároveň
výrazné snížení rizika hypoglykémií a také pozitivní vliv na složky metabolického
syndromu.
J. Widimský jr: Antihypertenzní
účinek nových antidiabetik
V poslední době se ukazuje , že i některá nová antidiabetika mohou snižovat
TK. Velmi mírný pokles TK či neutrální
efekt na TK byl pozorován po některých
GLP-1 agonistech a gliptinech. Významné snížení TK je pozorováno zejména
po inhibitorech SGLT-2 (gliflozinech).
Mechanismus antihypertenzního účinku
gliflozinů je zřejmě komplexní. Kombinace vhodných antihypertenziv s novými perorálními antidiabetiky snižujícími
TK může dále přispět ke snížení KV rizika hypertenzních pacientů s diabetes
mellitus 2.typu.
P. Sucharda: Vedou výkony metabolické chirurgie k dlouhodobému
ovlivnění krevního tlaku?
Přednáška pojednávala o dlouhodobém účinku bariatrických chirurgických
výkonů na krevní tlak. Tyto operační
metabolické přístupy, které kombinují
snížení hmotnosti restrikcí žaludeční
kapacity s ovlivněním dalších mechanizmů včetně hormonálních vedou k významným poklesům TK během prvních
dvou let, kdy se krevní tlak normalizuje
u poloviny až dvou třetin pacientů. Dlouhodobé výsledky jsou však o něco horší,
ale zatím nejsou dostatečně zhodnoceny.
Přestože hypertenze není samostatnou
indikací metabolických chirurgických výkonů, stejně jako v případě diabetu platí,
že efekt je tím lepší, čím kratší anamnézu
hypertenze pacient má.
H. Rosolová: Mohou zvyšovat
plasty v našem životním prostředí
kardiometabolické riziko?
Nejrozšířenější plasty - obaly potravin a nápojů včetně balené vody - jsou vyráběny z fenoplastů, ze kterých se uvolňují zahříváním anebo vlivem různého
pH zabalených produktů molekuly bisfenolu A tj. látky, která se označuje za narušovatele endokrinního systému. Řada
experimentů in vitro a in vivo popsala
konkrétní mechanismy, kterými bisfenol
A přispívá ke zvyšování krevního tlaku,
ke zvýšení rizika vzniku KVO, obezity
a DM 2. typu. Epidemiologické studie (ve
většině případů průřezové a observační)
provedené na lidské populaci potvrzují
velkou promořenost lidské rasy bisfenolem A, a proto nelze vyloučit, že u citlivých jedinců s dalšími rizikovými faktory
a dědičnou predispozicí, mohou některé
plasty přispívat k vysokému kardiometabolickému riziku..
A.Linhart, D. Rob: Hypertenze
a hyperurikemie
Narůstající evidence experimentálních i klinických studií nasvědčuje, že kyselina močová je nezávislým rizikovým
faktorem a v patogenezi kardiovaskulárních onemocnění hraje potenciální
kauzální roli. Teoreticky by tedy léčba
alopurinolem mohla být u KV chorob
přínosná, ale prospektivní data chybí.
Indikací alopurinolu i nadále zůstává
především léčba dny a hyperurikémie
spojené s kalciovou nefrolitiázou. Podání alopurinolu u pacientů s asymptomatickou hyperurikémií nelze na základě
současných dat doporučit, a to ani u nemocných s hypertenzí, kde se zdá, že tato
léčba mírně snižuje krevní tlak.
R. Holaj: Zpřesňuje měření intimo-mediální tloušťky společné karotidy predikci kardiovaskulárního
rizika u osob s hypertenzí?
Intimo-mediální tloušťka společné
karotidy (IMT) je ukazatelem kardiovaskulárního rizika. Není jasné, zda měření průměrné hodnoty IMT společné
karotidy zlepšuje predikci desetiletého
rizika KV příhod u osob s hypertenzí.
Za tímto účelem byla provedena analýza u osob se zvýšeným krevním tlakem
v mezinárodní studii USE-IMT. Bylo zařazeno 17 254 osob se zvýšeným krevním tlakem z 16 studií. Z výsledků lze
uzavřít, že měření průměrné hodnoty
IMT společné karotidy u jedinců s vyšším
67
29.9.2015 15:22:52
Léčba hypertenze
krevním tlakem nepředstavuje žádnou
přidanou hodnotu ke zlepšení predikce
kardiovaskulárního rizika. Pouze u jedinců ve středním riziku přidání průměrné
hodnoty IMT společné karotidy k existujícímu KV rizikovému skóre představuje
sice malou, ale statisticky významnou
přidanou hodnotu.
BLOK II. DIAGNOSTIKA, CÉVNÍ
MOZKOVÉ PŘÍHODY, NADLEDVINY,
LEDVINY
J. Filipovský: Maskovaná
hypertenze
Maskovaná hypertenze je zajímavá situace, která je charakterizovaná
normálním krevním tlakem v ordinaci
a zároveň domácím TK nebo denním
průměrným TK ≥ 135/85 mmHg. Výskyt se dle populačních studií pohybuje
na úrovni 13%. Je častější u mužů mladého až středního věku a riziko KV příhod
se blíží trvalé hypertenzi. Důležité je vyhledávání maskované hypertenze pomocí domácího měření nebo ambulantního
24-hod. monitorování.
P. Widimský. Katetrizační léčba
cévních mozkových příhod.
Akutní ischemická cévní mozková
příhoda je častou příčinou kardiovaskulární morbidity a mortality. Kromě trombolytické léčby se v poslední době začíná
v reperfuzní léčebné strategii uplatnovat
i katetrizační trombektomie. Tento invazivní přístup vyžaduje rychlou spolupráci neurologů, radiologů a kardiologů
či internistů. Dosavadní výsledky katetrizační trombektomie jsou velmi dobré,
je však nutné výkon provést v časné fázi
ischemické mozkové příhody.
Obr. 1: Zahájení sympozia
68
T. Zelinka: Feochromocytom a paragangliom: nová doporučení pro
klinickou praxi
Feochromocytom a paragangliom
(PPGL) jsou vzácné katecholaminy produkující nádory, které mohou být i život ohrožující. Jejich diagnóza by měla
být prováděna biochemicky pomocí
stanovení metanefrinů, morfologická
pomocí CT nebo MR. Jejich jedinou léčbou je jejich odstranění, dnes většinou
pomocí minimálně invazivních technik
po předchozí medikamentosní přípravě.
Po operaci by měli být pacienti dlouhodobě sledování s ohledem na možnost
recidivy PPGL či přítomnost metastáz.
Všem pacientům by mělo být také nabídnuto genetické vyšetření. S ohledem
na komplexnost problematiky by měli
být pacienti s PPGL vyšetřováni a sledováni ve specializovaných centrech.
B. Štrauch: Primární aldosteronismus- méně obvyklý případ
(kazuistika)
Tento kazuistický případ popisuje
relativně vzácný případ kombinované
nadprodukce mineralokortikoidů a glukokortikoidů benigním adenomem kůry
nadledvin u mladé ženy. Klinickému obrazu dominovala těžká hypertenze a hypokalemie bez jednoznačných klinických
známek endogenního hyperkortisolismu. Po adrenalektomii může v těchto
případech dojít k adrenokortikální insuficienci a proto je v pooperačním období
nutné zajištění substitucí hydrokortisonem. Tato léčba je v řadě případů nutná
po dobu několika měsíců do plné obnovy
funkce kortizolové osy.
J. Filipovský, V. Monhart, J.Widimský jr: Renální denervace v roce
2015- stanovisko ČSH
Přednáška prezentovala stanovisko ČSH k provádění renální denervace
(RDN) u rezistentní hypertenze. RDN
má být prováděna zatím výhradně jako
výzkumná metoda díky nepřesvědčivým
výsledkům klinických studií (prováděných vesměs s katetry Simplicity flex).
Je třeba mít také na paměti, že rezistentní hypertenze vyžaduje velmi pečlivý klinický přístup, zejména analýzu
léčby, provedení AMTK, ověření adherence k farmakologické léčbě a vyloučení
sekundární hypertenze. Je tak zřejmé,
že případné provádění RDN by mělo být
vyhrazeno jen pro specializovaná hypertenzní centra, schopná provést potřebnou preselekci pacientů . Jen u menšiny
pacientů s původně rezistentní hypertenzí se po důkladném vyšetření potvrdí
pravá rezistence k farmakologické léčbě.
Budoucnost ukáže, zdali nové technické
přístupy s využitím i jiných typů katetrů
přinesou zlepšení výsledků denervace.
V. Tesař: Léčba hypertenze a blokáda RAS u pacientů s polycystickými ledvinami - lze ovlivnit progresi
onemocnění?
Hypertenze hraje důležitou roli
v progresi chronické renální insuficience
u pacientů s autosomálně dominantními polycystickými ledvinami (ADPKD).
Dobrá kontrola krevního tlaku a inhibice
systému renin-angiotenzin má příznivý
vliv na zpomalení ztráty glomerulární filtrace. Studie HALT-PKD ukázala, že nízký cílový krevní tlak snižuje u pacientů
s ADPKD a normální renální funkcí růst
renálních cyst, albuminurii a vede k regresi hypertrofie levé komory srdeční.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin nemá na progresi chronické renální
insuficience u ADPKD větší efekt než
monoterapie inhibitorem angiotenzin
konvertujícího enzymu.
R. Štilec: Hypertenze u hemodialyzovaných nemocných
Přednáška se zabývala klinickým
přístupem k léčbě arteriální hypertenze u hemodialyzovaných nemocných.
S progredující ztrátou renální funkce
stoupá pravděpodobnost výskytu vysokého krevního tlaku. Cílových hodnot
krevního tlaku (kolem 130/80 mmHg)
by mělo být dosahováno na konci dialyzační procedury. U dialyzovaných
29.9.2015 15:22:52
Léčba hypertenze
nemocných s hypertenzí spočívá její léčba především ve volumové restrikci a v
léčbě ACE-inhibitory/AT1-blokátory.
Blok III. FARMAKOLOGICKÉ
ASPEKTY
J. Ceral : Diuretika v těhotenství
Arteriální hypertenze v těhotenství
je závažným rizikem pro matku i plod.
Léčba preexistující hypertenze v těhotenství je prevencí progrese do závažné
hypertenze. Diuretika nejsou lékem pro
prevenci nebo léčbu preeklampsie díky
hypoperfuzi placenty. Z tohoto důvodu
nenasazujeme v této indikaci diuretika,
která by mohla náhlým snížením plazmatického volumu situaci dále zhoršit. Tato
obava se však nevztahuje na preexistující hypertenzi. Nejvíce dat u gravidních
hypertoniček máme z diuretik u hydrochlorothiazidu, doporučované dávky jsou
12,5-25 mg. Na bezpečnost hydrochlorothiazidu v těhotenství ukazuje i fakt, že je
spolu s metyldopou zařazen americkým
Food and Drug Administration zařazen
do kategorie B (nejbezpečnější léky jsou
řazeny do kategorie A), zatímco ostatní
léky doporučované pro léčbu hypertenze
v těhotenství jako např. labetalol a nifedipin jsou v kategorii C.
J.Widimský jr: Jsou beta-blokátory outsiderem v léčbě hypertenze?
Beta-blokátory (BB) nadále patří
mezi 5 základních tříd antihypertenziv
vhodných jak pro monoterapii tak pro
kombinační léčbu vysokého krevního
tlaku. BB jsou velmi heterogenní skupinou. Zdá se, že BB snižují méně riziko
CMP oproti ostatním hlavním třídám
antihypertenziv. Většina dat v tomto
kontextu se však týká atenololu, u novějších BB nemáme bohužel u hypertenze
žádné velké mortalitní studie. Různé
farmakodynamické vlastnosti mohou
spolupodmiňovat i rozdílné klinické působení. Výhodné jsou BB s vazodilatačními účinky. Vhodné indikace podávání
BB u hypertenze tvoří známky zvýšené
sympatické aktivity/hyperkinetická cirkulace, angina pectoris, stavy po infarktu myokardu, chronické srdeční selhání
s postupnou titrací dávek (metoprolol
ZOK, carvedilol, bisoprolol, nebivolol)
a tachyarytmie
Obr. 2: Účastníci sympozia
V. Monhart: Minulost a současnost fixních kombinací v léčbě
hypertenze
Kombinační léčba hypertenze
se upřednostňuje před monoterapií vysokou dávkou jednoho léčiva. Výhodné
jsou kombinace blokátorů systému renin-angiotenzin-aldosteron s blokátory
kalciových kanálů a diuretiky. Fixní kombinace antihypertenziv vedou ke zjednodušení léčebného režimu snížením počtu užívaných přípravků. Zvýšení jejich
preskripce zlepšuje adherenci nemocných k léčbě a následně také kontrolu
hypertenze. Častější dosažení cílových
hodnot krevního tlaku je předpokladem
pro snížení výskytu kardiovaskulárních
a cerebrovaskulárních příhod.
J. Vítovec: Fixní kombinace
u hypertenze-aktuality
Přednáška podala přehled nových
fixních kombinací pro léčbu hypertenze, mezi které patří fixní dvojkombinace
candesartanu a amlodipinu, dále bisoprololu a amlodipinu a fixní trojkombinace
perindoprilu, amlodipinu a indapaminu.
Tyto nové fixní kombinace rozšiřují naše
možnosti k dosažení cílového krevního
tlaku, zvláště u rizikových nemocných
či nemocných s komorbiditami. V neposlední řadě je výhoda především ve větší
compliance nemocného.
J. Špinar: Kombinační léčba
u obtížně kontrolované hypertenze
Za základní kombinační léčbu u těžších forem hypertenze je považována
strategie založená na podávání blokátoru RAS, blokátoru kalciových kanálu
(BKK) a diuretika. Od roku 2014 je k dispozici nová fixní trojkombinace antihypertenziv – perindopril, amlodipin
a indapamid. Podávání těchto tří látek
u hypertenze vede k výraznému snížení
klinického i 24 hod. TK.
R. Cífková: studie ADVANCE
ON a ADVANCE-CCB
Studie ADVANCE CCB hodnotila účinek kombinace perindoprilu a indapamidu podle současného používání blokátorů kalciových kanálů (BKK). Ve skupině
užívající fixní kombinaci perindoprilu
a indapamidu s BKK byla oproti skupině bez BKK nižší celková i KV mortalita. Observační studie ADVANCE ON
s celkovou dobou sledování téměř 10 let
prokázala, že snížení TK fixní kombinací perindoprilu a indapamidu u starších diabetiků 2. typu snižuje celkovou
i KV mortalitu. Profit z léčby přetrvával
6 let po vysazení randomizované terapie.
M. Souček : Blokátory systému
RAS v léčbě hypertenze u diabetu
Autor ve své přednášce analyzoval
na základě dostupné meta-analýzy vliv
blokátorů RAS na celkovou mortalitu
hypertoniků bez a s diabetes mellitus.
ACEI příznivě ovlivňují celkovou mortalitu, KV úmrtí a KV příhody ve srovnání
s AT1-blokátory i u pacientů s DM. AT1-blokátory vedly pouze k 30% snížení
rizika srdečního selhání. Léčba oběma
skupinami, jak ACEI, tak AT1-blokátory nevedla k ovlivnění CMP u pacientů
s DM. Výsledky byly podobné, ať se léčba srovnávala s placebem nebo aktivní
69
29.9.2015 15:22:53
Léčba hypertenze
léčbou. ACEI by měly být zvažovány jako lék první volby k ovlivnění morbidity a mortality na základě výsledků této
metaanalýzy.
O.Petrák: ARNI: nový přístup k léčbě srdečního selhání
a hypertenze
Přednáška pojednávala o nové lékové
skupině označované jako ARNI - duální
inhibitory AT-1 receptoru a neprilyzinu.
Hlavní mechanismus účinku spočívá
v blokádě systému renin-angiotenzin-aldosteronového a současně zesílení
vazodilatačního a diuretického působení natriuretických peptidů. V poslední
fázi klinického testování je látka označená LCZ696 (Novartis Pharmaceuticals) složená z valsartanu v kombinaci
s inhibitorem neprilyzinu sacubitrilem
v poměru 1:1. Indikací k terapii LCZ696
(valsartan/sacubitril) by měla být arteriální hypertenze a zejména chronické
srdeční selhání. Studie PARADIGM-HF
totiž ukázala významné snížení kardiovaskulární mortality a morbidity při terapii LCZ696 ve srovnání s inhibitorem
ACE enalaprilem u nemocných s chronickým systolickým srdečním selháním.
Předpokládá se, že by se lék mohl na trhu
objevit koncem letošního roku.
J. Špinar: Aktuality antitrombotické léčby v sekundární prevenci
Ticagrelor je orální, reversibilní, přímý
inhibitor receptoru pro adenosindifosfát
Obr. 3: Účastníci sympozia
(ADP) typu P2Y12 a má rychlejší nástup
účinku a více vyjádřenou antiagregační
aktivitu než clopidogrel a nepatří do skupiny thienopyridinů. Na podzim 2014
byla ukončena velká klinická studie PEGASUS testující význam dlouhodobé léčby duální antiagregací ticagreloru a kyseliny acetylsalicylové. Zařazeno bylo 21
162 nemocných s anamnézou infarktu
myokardu 1-3 roky před randomizací,
která byla v poměru 1:1:1 na ticagrelor
2x90mg:2x60mg: placebo. Všichni nemocní museli být léčeni malou dávkou
kyseliny acetylsalicylové. Primární cíl byl
kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda. Léčba
ticagrelolem signifikantně snížila riziko
KV mortality, IM a CMP a současně zvýšila riziko významných krvácení. Výskyt
intrakraniálních či fatálních krvácení byl
však ve všech třech skupinách srovnatelný (0,63%, 0,71%, 0,60%).
Závěr:
Poděkování na závěr patří všem řečníkům, předsedajícím i autorům a spoluautorům textů ve sborníku přednášek
z celé akce. Poděkování patří i agentuře
Galen symposion za bezproblémové zajištění celé akce. Velký dík patří i všem
partnerům, bez kterých by organizace
celého sympozia byla nemožná. Výčet je
uveden níže. Přes aprílový termín akce
a v pořadí již XIII. ročník sympozia byl sál
Novoměstské radnice po celou dobu konání akce zaplněn, což potvrzuje trvající
zájem zdravotnické veřejnosti.
Hlavní partneři
Partneři
Vystavovatelé
COMPEK MEDICAL SERVICES – MSD – RICHTER GEDEON
70
29.9.2015 15:22:53
XIV. SYMPOSIUM
ARTERIÁLNÍ
HYPERTENZE:
současné klinické trendy
středa 6. dubna 2016
Novoměstská radnice
Karlovo náměstí 23, Praha 2
Registrace na: www.gsymposion.cz
29.9.2015 15:22:55
International Atherosclerosis Research School v režii
České společnosti pro aterosklerózu pošesté
doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D.
V srpnu se sice do školy nechodí, ale
výjimka potvrzuje pravidlo. V Praze
se třetí srpnový týden sešli mladí lékaři a výzkumníci v oblasti aterosklerózy
a s ní souvisejících onemocnění na VI.
mezinárodní letní výzkumné škole (International Atherosclerosis Research
School – iARS). Celkem 22 účastníků
z 14 evropských zemí vytvořilo rychle dobře pracující tým. Ostatně důraz
na týmovou spolupráci a navazování
kontaktů představuje jednu z hlavních priorit iARS. Připravený program
byl náročný pro studenty, ale i učitele.
Pozvání k účasti jich letos přijalo hned
11 a reprezentovali významná pracoviště v oboru z osmi zemí – všichni
jsou uznávanými odborníky s rozsáhlou zkušeností, a tak diskuse nebrala
konce.
Od epidemiologie po buněčné
kultury
Program iARS tradičně shrnuje nejdůležitější oblasti základního i klinického výzkumu v oblasti aterosklerózy
a představuje tak ideální příležitost pro
získání informací z řady oborů. I letos
se podařilo sestavit náročný a komplexní program, v němž se dostalo na řadu
aktuálních témat. Účastníci tak prošli
„rychlokurzem“ epidemiologie, v němž
je prof. Aroon Hingorani z University
College of London seznámil s principy
organizace studií i hodnocením jejich
výsledků. Hojně se diskutovala také
otázka, jak posoudit, který biomarker bude užitečný a umožní zpřesnění odhadu rizika. Že takové možnosti
zatím neskýtá genetické testování, vysvětlil ve svém vystoupení dr. Daniel
Swerdlow z téhož pracoviště. Na druhé straně připustil, že vývoj postupuje
rychle kupředu a konstrukce genetických skórovacích systémů založených
na vyhodnocení variant řádově v desítkách genových lokusů by mohla zlepšit
možnosti odhadu rizika i v praxi. Zatím
se ale výsledky genetického testování
72
využívají především ve výzkumu, jakkoli nedávno publikovaná genetická
skóre pro hypercholesterolemii či hypertriglyceridemii nás přibližují k poznání podstaty těchto polygenních
onemocnění. Domácí zástupce mezi
lektory iARS prof. Rudolf Poledne
z pražského IKEM rekapituloval oblast
lipoproteinového metabolismu, jehož
regulace se s přibývajícími poznatky
zdá stále komplexnější. Navázal na něj
prof. Arnold von Eckardstein z Univerzity v Curychu, který je předním expertem na oblast metabolismu HDL částic.
S ohledem na nedávný neúspěch několika léčebných intervencí zaměřených
na zvyšování HDL-cholesterolu není
divu, že přednáška vyvolala dlouhou
debatu. Prof. Eckardstein připomněl,
že transport lipidů tvoří pouze jednu
(a pravděpodobně nikoli nejdůležitější) roli HDL částice, která se uplatňuje
v modulaci imunitní odpovědi, regulaci
oxidačních pochodů, transportu řady
molekul, udržení správné endoteliální
funkce a mnoha dalších. Jak zdůraznil, množství cholesterolu v HDL částici neodpovídá na otázku funkčnosti
HDL, a není proto dostatečně přesným
ukazatelem pro hodnocení výsledného
efektu zásahu do metabolismu HDL.
Současně připomněl, že pro rutinní
praxi nemáme přesnější a spolehlivější ukazatel, a musíme se proto s hodnocením HDL-cholesterolu alespoň
v klinice spokojit. Platí však, že zatímco snížená HDL-cholesterolemie
jednoznačně riziko aterosklerózy zvyšuje, vyšší koncentrace HDL-cholesterolu nejsou spojeny s příznivým vlivem
na prognózu. Od lipidového metabolismu se program přesunul do oblasti
experimentálních modelů používaných
ke studiu mechanismů aterogeneze.
Prof. Miranda van Eck z univerzity
v nizozemském Leidenu ukázala možnosti využití myších modelů. Zajímavé jistě byly ukázky vlastních výsledků
sledujících roli makrofágů v procesu
aterogeneze včetně možností modulace jejich genové exprese. Kurz zaměřený na aterosklerózu a možnosti jejího
ovlivnění zcela jistě nemohl postrádat
pojednání o zánětu a úloze zánětlivé
odpovědi v průběhu aterosklerotických
cévních změn. To zajistil prof. Petri
Kovanen, emeritní přednosta Wihuri
Institutu z finských Helsinek. Subklinický zánět v současnosti představuje
spojovací můstek mezi počátečními
fázemi aterosklerózy, kde indukuje
endoteliální dysfunkci, a pokročilými
lézemi s rupturami plátů komplikovanými aterotrombózou. Zajímavé byly
výsledky z jeho vlastního pracoviště,
které ukazují na významný vliv subpopulace žírných buněk na stabilitu
aterosklerotického plátu. „Imunologické“ téma v programu obohatil i dr.
Danillo Norata, farmakolog z milánské
univerzity, který se věnoval přehledu
nově se rozvíjejícího výzkumu imunometabolismu. Témata z oblasti základního výzkumu jako v předchozích
letech doplnily přehledy zaměřené více
na klinickou praxi. Kromě úvodního
přehledu o patofyziologii aterosklerózy a morfologických nálezech charakterizujících různá stadia aterosklerózy (doc. Vrablík, Praha) se účastníci
od prof. Hingoraniho dozvěděli o možnostech stratifikace rizika pomocí skórovacích systémů. Limitace skórovacích
systémů vyvolala řadu otázek a diskuse
k tématu byla opravdu dlouhá. Debata
by nebyla kompletní, kdyby nebylo zastoupeno téma familiární hypercholesterolemie, které letos probral dr. Branislav Vohnout, zástupce slovenských
kolegů. Shrnul možnosti a odlišnosti
klinicko-biochemické diagnostiky
ve srovnání s molekulárně genetickým vyšetřením. S ohledem na vysokou variabilitu genu pro LDL receptor,
v němž bylo dosud identifikováno více než 1 600 mutací s různým dopadem na receptorovou funkci, je zatím
genetické vyšetření spíše záležitostí
29.9.2015 15:22:55
ČSAT ve spolupráci s Českou obezitologickou společností ČLS JEP
pořádá
19. kongres
o ateroskleróze
www.athero.cz
www.gsymposion.cz
Hotel Harmony Club
Špindlerův Mlýn, 3.– 5. prosince 2015
29.9.2015 15:22:55
výzkumnou. Na druhou stranu dostupnost nových podob diagnostiky umožňujících zásadní urychlení sekvenační
reakce otvírá cestu k použití v klinické
praxi. Zásadní limitací v současnosti
je však vysoká cena. Na dr. Vohnouta
navazoval prof. Ezhov z moskevského kardiologického institutu. Jeho
výzkumná skupina se řadu let věnuje
problematice lipoproteinu(a), který
zejména v kontextu familiární hypercholesterolemie představuje významný
faktor zhoršující prognózu nemocných.
Seznámení s možnostmi ovlivnění hladin Lp(a) včetně zkušeností s metodou
jeho selektivní extrakorporální eliminace – Lp(a) aferézou – bylo nosným
tématem sdělení prof. Ezhova. S tématem familiární hypercholesterolemie
souvisela i další přednáška dr. Noraty,
který tentokrát shrnul novinky v oblasti léčby poruch lipoproteinového
metabolismu. S ohledem na rychlý
recentní rozvoj poznatků o skupině
inhibitorů PCSK9, anti-sense terapií
využívajících interferenci s mRNA
a blokujících specificky translaci cílových proteinů, ale i první genové terapie schválené v humánní medicíně
(náhrada genu pro lipoproteinovou
lipázu) diskutoval s účastníky dr. Norata více než dvě hodiny. Klinickou
část programu uzavřel další zástupce
„domácích“ prof. Martin Haluzík z 1.
lékařské fakulty Univerzity Karlovy
přednáškou na téma diabetes mellitus a jeho kardiovaskulární důsledky.
Připomněl provázanost metabolických
cest lipidů a glycidů a demonstroval
nové poznatky o regulaci glukózového metabolismu hormony ze skupiny
inkretinů. Právě inkretinová regulace,
resp. dysregulace, se podílí na vzniku
a rozvoji inzulinové rezistence zásadním způsobem a pravděpodobně také
zprostředkuje příznivé vlivy kalorické
restrikce a pohybové aktivity.
Jako každoročně čekala na účastníky i slavnostní přednáška. Té se letos
ujal každoroční účastník iARS, dlouholetý vědecký sekretář Evropské společnosti pro aterosklerózu a významný
vědec, prof. Petri Kovanen z Finska.
Ve svém večerním sdělení shrnul „svůj
život s žírnými buňkami“, které označil
za své celoživotní téma. Diskuse se protáhla do pozdních večerních hodin.
Pracovali všichni
Setkání iARS se tradičně snaží o co
největší zapojení studentů do programu. Proto i v letošním roce byl velký prostor ponechán pro prezentace
vlastních projektů studentů, následované diskusí s ostatními účastníky
i lektory. Někteří si tak odvážejí cenné
připomínky i rady a často i kontakty
na další pracoviště zabývající se danou
problematikou. Kromě toho trénovali
zúčastnění na kritické hodnocení vědecké publikace či přípravu názvu a abstraktu kongresového příspěvku. Opět
byl kladen důraz na interakci mezi všemi
zúčastněnými a autoři museli čelit otázkám ze strany účastníků i lektorů. Získávání praktických dovedností tohoto typu
patří tradičně k nejvíce oceňovaným
součástem programu a ani letos tomu
nebylo jinak.
Poděkování na závěr
Celkově lze říci, že se International
Atherosclerosis Research School 2015
vydařila. Studenti v závěrečném hodnocení poděkovali za dobře sestavený
program a organizační zajištění. Díky
tedy patří agentuře Galen Symposion,
která měla koordinaci akce na starosti a vše zvládla bezchybně, i tradiční
záštitě Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS). Jsme rádi, že i letos
mohla Česká společnost pro aterosklerózu podpořit účast dvou zástupců
z řad členů ČSAT, kteří získali grant
k úhradě nákladů.
Poděkovat je nutno i všem partnerům akce, bez jejichž finanční pomoci by její organizace nebyla možná.
Byly to společnosti KRKA, ACTAVIS
a SANOFI-Regeneron, které poskytly organizátorům nezávislý edukační
grant.
A samozřejmě velký dík patří i všem
lektorům, kteří se ve svém volném čase ujali nelehké role nejen prezentovat
určité téma, ale také být účastníkům
k dispozici pro neformální diskuse
a cenné rady.
Věříme, že i příští rok, kdy se iARS
uskuteční opět v německém Hamburku
v termínu od 21. do 27. srpna 2016,
budou všichni po jejím absolvování
spokojeni tak jako letos.
Účastníci VI. mezinárodní letní výzkumné školy (International Atherosclerosis Research School – iARS).
74
29.9.2015 15:22:56
Zemřel prof. MUDr. Miloš Štejfa, DrSc., FESC
* 28. 5. 1929 – † 20. 5. 2015
prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc.1, prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc. 2, prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D. 1, prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. 3
1
Interní kardioangiologická klinika, Fakultní nemocnice u sv. Anny, Brno, Lékařská fakulta Masarykovy univerzity Brno
2
Interní kardiologická klinika Fakultní nemocnice Brno, Lékařská fakulta Masarykovy univerzity a ICRC Brno
3
II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny, Brno
Dne 20. května 2015 odešel vzácný člověk, úžasný učitel, skvělý lékař
a vědec pan profesor Miloš Štejfa,
který se velmi zasloužil o českou
medicínu, kardiologii a vnitřní lékařství. Nebyl jenom významným
odborníkem na poli medicíny, ale také všestranným, vpravdě renesančním člověkem, který měl všestranné
zájmy, byl optimistou a svůj pozitivní
vliv šířil i ve svém okolí.
Pan profesor se narodil v roce
29. května 1929 v Brně v rodině známého lékaře, prof. MUDr. Miloše
Štejfy, přímého pokračovatele Vanýskovy moravské internistické školy
a uznávaného zakladatele brněnské
kardiologie.
Na lékařské fakultě promoval
v roce 1953 a první místo dostal
na interně v nemocnici v Banské
Bystrici. V roce 1957 vyhrál konkurz
na sekundáře II. interní kliniky ve FN
u sv. Anny v Brně. V r. 1968 habilitoval spisem "Angina pectoris" a poté odjel do Alžírska na oranskou lékařskou fakultu, kde byl profesorem
a přednostou interní kliniky. Z Oranu se vrátil na II. interní kliniku až
v r. 1973. Z politických důvodů mohl zastávat jako docent pouze funkci
asistenta. Teprve v r. 1980 se stal titulárním docentem a v r. 1988 mohl
po obhajobě titulu doktora lékařských
věd být jmenován profesorem vnitřního lékařství. Na II. interní klinice
vybudoval kardiologickou jednotku
intenzivní péče a vychoval nejen řadu
kardiologů ale též lékařů intenzivní
péče.
V roce 1990 se stal přednostou
1. interní kliniky, kterou v roce 1996
přejmenoval na 1. interní kardioangiologickou kliniku. A za dobu svého
působení a jeho aktivní zásluhou vznikly
specializované kardiologické programy:
Hypertenzní poradna, akutní a chronická ICHS včetně
inter venční léčby,
komplexní arytmologický program, péče
o nemocné se srdečním selháním, včetně
srdeční transplantace.
Prof. Štejfa napsal více než 250
odborných článků, byl
prvoautor či spoluautor 17 učebnic a monografií. Jeho Kardiologie, s vynikajícím
klinickým pohledem
se dočkala třech vydání, poslední v roce
2007.
Za svou lékařskou,
výzkumnou i pedagogickou práci byl v průběhu života vyznamenám řadou ocenění:
za dílo Angina pecto- Profesorka Špinarová, profesor Štejfa a profesor Vítovec
ris cenou České internistické společnosti, za Hemodynami- působení prvého prezidenta ČLK byl
ku akutního infarktu myokardu cenou oceněn prestižním titulem Rytíř ČesČeskoslovenské internistické společ- ké lékařské komory.
V osobě profesora Štejfy ztrácí česnosti, v roce 1998 medailí I. stupně
Ministerstva školství za vynikající ká lékařská a akademická obec vzácvědeckou práci. Byl členem redakční nou osobnost, skvělého vědce, učirady Vnitřního lékařství a šéfredakto- tele a mentora, ale hlavně úžasného
rem Kardiologické revue, kterou v ro- člověka. Prof. Štejfa se nesmazatelně
ce 1999 založil. Byl čestným členem zapsal do života obou interních klinik
České internistické a kardiologické ve FN u sv. Anny, které ponesou dáspolečnosti. V roce 2007 byl oceněn le jeho odkaz a my všichni, kteří zde
Českou kardiologickou společností jsme zůstali, budeme dále pokračovat
Libenského zlatou medailí. A za své v jeho díle.
75
29.9.2015 15:22:56
inzerce_A4.indd 1
29.9.2015 15:22:57
22.09.15 13:21
Vysoce kardioselektivní1), vasodilatační2)
beta-blokátor
Duální mechanismus účinku2)
` Selektivní β1-blokáda2)
` Vasodilatace zprostředkovaná NO2)
1) Filipovský J, et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze - verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék 2012; 58(10): 785-801
2) SPC přípravku Nebilet, datum poslední revize: 10. 3. 2010
Určeno pouze odborníkům ve smyslu zákona 40/1995 Sb.
Berlin-Chemie/A. Menarini Ceska republika s. r. o., Budějovická 778/3, 140 00 Praha 4 – Michle
tel.: 267 199 333, fax: 267 199 336, e-mail: [email protected]
CSH_Casopis_02-2015_TITULKA.indd
NEB_inzerce_210x297mm_COR.indd
NEB
i
210 297
COR i dd 12
CZ-NEB-01-2015.03.20
ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU: Nebilet. Složení: Nebivolol 5 mg v 1 tabletě. Indikace: Léčba esenciální hypertenze. Léčba stabilizovaného mírného
a středně závažného chronického srdečního selhání v kombinaci se standardní terapií u starších pacientů (≥ 70 let). Dávkování: U léčby hypertenze 1 tableta
denně; při nedostatečnosti ledvin nebo věku nad 65 let je doporučená počáteční dávka 2,5 mg denně. Při chronickém srdečním selhání postupné zvyšování dávky
do dosažení optimální udržovací dávky, tj. 1/4, 1/2, 1 až 2 tablety denně v 1–2týdenních intervalech podle pacientovy snášenlivosti přípravku. Kontraindikace:
Přecitlivělost na složky přípravku; nedostatečná nebo zhoršená funkce jater; akutní srdeční selhání, kardiogenní šok nebo případy dekompenzace srdečního selhání vyžadující i.v. inotropní terapii; syndrom chorého sinu, včetně sinoatriálního bloku; AV blok druhého a třetího stupně (bez kardiostimulátoru); bronchospasmus a bronchiální astma v anamnéze; neléčený feochromocytom; metabolická acidóza; bradykardie < 60 tepů/min před zahájením léčby; hypotenze (STK < 90
mmHg); závažné poruchy periferního oběhu. Upozornění: Nebivolol nesmí být užíván v těhotenství; kojení při užívání nebivololu se nedoporučuje. Kombinace
nebivololu s blokátory kalciových kanálů typu verapamilu a diltiazemu, antiarytmiky I. třídy či některými centrálně působícími antihypertenzivy se nedoporučuje.
Nebivolol může maskovat určité symptomy hypoglykémie (tachykardie, palpitace). Beta-blokátory mohou maskovat symptomy tachykardie při hypertyreóze.
Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu skutečnost, že se při užívání tohoto přípravku příležitostně může vyskytnout malátnost a únava. Interakce: Obecné interakce betablokátorů viz plné znění souhrnu údajů o přípravku. Farmakokinetické
interakce nebivololu: současné užívání léčiv inhibujících isoenzym CYP2D6, zvláště paroxetinu, fluoxetinu, thioridazinu a chinidinu, může vést ke zvýšení hladiny
nebivololu v plasmě. Současné užívání cimetidinu zvyšuje hladinu nebivololu v plasmě, aniž by bylo ovlivněno jeho terapeutické působení. Kombinace nebivololu
s nikardipinem mírně zvyšuje hladinu obou léků v plasmě, aniž by docházelo ke změnám terapeutického působení. Současná konzumace alkoholu nebo současné užívání furosemidu či hydrochlorothiazidu nemá vliv na farmakokinetiku nebivololu. Nebivolol neovlivňuje farmakokinetiku a farmakodynamiku warfarinu.
Nežádoucí účinky: V indikaci léčba hypertenze – časté: bolest hlavy, závratě, parestézie, dušnost, zácpa, nevolnost, průjem, únava, edém. Méně časté a velmi
vzácné, a v indikaci chronické srdeční selhání viz plné znění souhrnu údajů o přípravku. Balení: 28 tablet. Držitel registrace: Berlin-Chemie AG (Menarini Group),
Berlín, Německo. Reg. číslo: 77/380/99-C. Datum poslední revize: 10. 3. 2010. Přípravek je vydáván pouze na lékařský předpis a je částečně hrazen z prostředků
veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním přípravku si přečtěte Souhrn údajů o přípravku.
17.9.15
17
9 15 17
17:46
46
29.9.2015 10:18:41
2015
02
kardiovaskulární
prevence
02
2015
www.hypertension.cz
CSH_Casopis_02-2015_TITULKA.indd 1
29.9.2015 10:18:38

Stáhnout PDF - Česká společnost pro hypertenzi

Transkript

Podobné dokumenty

číslo 2/2015 - Česká společnost pro hypertenzi

ACTA MEDICINAE 2/2016 | Diabetologie / Kardiologie | Kompletní

30%

Program IX. jarní interaktivní konference

D.Karetova

číslo 2/2014 - Česká společnost pro hypertenzi

kardiovaskulární prevence - Česká společnost pro hypertenzi

číslo 1/2015 - Česká společnost pro hypertenzi

kardiovaskulární prevence - Česká společnost pro hypertenzi

číslo 1 - Česká společnost pro hypertenzi

CS Pokyny k pokládání dřevěných podlah Quick•Step® Uniclic

Doporučení pro bezpečnou léčbu novými perorálními antikoagulancii

číslo 2 - Česká společnost pro hypertenzi

Hyperlipidemia Academy

Hyperlipidemia Academy

Zápis z 21. zasedání výboru České diabetologické společnosti