Co je to? S kryopyrinem asociované periodické syndromy

Pædiatric Rheumatology
InterNational Trials
Organisation
S kryopyrinem asociované periodické syndromy (CAPS)
Co je to?
S kryopyrinem asociované periodické syndromy (CAPS) je skupina vzácných
autoinflamatorních onemocnění, do které patří familiární chladový autoinflamatorní syndrom
(FCAS), Muckle–Wellsův syndrom (MWS) a chronický infantilní neurologický kožní a
kloubní syndrom (CINCA), take známý jako multisystémové zánětlivé onemocnění se
začátkem v novorozeneckém věku (neonatal onset multisystemic inflammatory disease,
NOMID). Tyto syndromy byly původně popsány jako samostatné jednotky, přesto, že mají
některé společné rysy: pacienti mívají horečku, urtikariformní (kopřivce podobnou) vyrážku a
kloubní potíže různé závažnosti, společně s projevy celkového zánětu. Tyto tři syndromy jsou
součástí jednoho spektra závažnosti: FCAS je nejmírnější chorobou, CINCA (NOMID)
nejzávažnější, MWS je uprostřed.
Na molekulární úrovni byl prokázán společný charakter těchto tří nemocí spočívající v mutaci
stejného genu.
O jak časté onemocnění se jedná?
CAPSy jsou velmi vzácná onemocnění, vyskytují se po celém světě.
Jaké jsou příčiny onemocnění?
CAPSy jsou dědičná onemocnění. Gen zodpovědný za všechny 3 klinické jednotky (FCAS,
MWS, CINCA/NOMID) se nazývá CIAS1 a kóduje protein označovaný jako kryopyrin nebo
NLRP3. Tento protein hraje zásadní roli v zánětlivé odpovědi organizmu. Pokud je gén
změněn, přenáší do proteinu změnu jeho funkce a tím se míra zánětlivé odpovědi zvyšuje.
Toto zvýšení zánětlivé odpovědi odpovídá za klinické projevy CAPSů. Přesto asi u 30%
pacientů s CINCA/NOMID mutace v CIAS1 genu není nalezena.
Typ změny génu (mutace) má určitý vztak k závažnosti klinického obrazu. Hovoříme pak o
souvislosti mezi genotypem (=typ mutace) a fenotypem (=projevy nemoci u konkrétního
pacienta). Mutace nalezené u mírných forem CAPS nebývají přítomny u závažně postižených
pacientů a naopak. Další genetické a zevní faktory mohou také ovlivňovat projevy
onemocněnía jejich závažnost.
Je nemoc dědičná?
CAPSy se dědí autozomálně dominantně. To znamená, že nemoc je přenášena jedním z
rodičů, který má CAPS a je nositelem jedné abnormální kopie genu CIAS1. Protože máme 2
kopie každého našeho genu, riziko přenesení choroby z postiženého rodiče na každého
dalšího potomka je 50%. Mutace může také nově vzniknout při početí dítěte (tzv. mutace de
novo). V takovém případě jsou oba rodiče zdrávi a nejsou nositeli mutovaného genu. Riziko
CAPS u dalšího dítěte je pak náhodné.
Jedná se o nakažlivé onemocnění?
CAPSy nejsou nakažlivé.
1
Jaké jsou hlavní projevy?
Vyrážka – hlavní projev všech tří onemocnění – je obvykle prvním viditelným příznakem. Je
podobná u všech tří syndromů: jedná se o stěhovavý makulo-papulozní (kopřivce podobný)
raš, obvykle nesvědivý. Intenzita vyrážky se liší u jednotlivých pacientů i v závislosti na
aktivitě nemoci.
FCAS, také známý jako familiární chladová urtika, je charakterizován krátkými epizodami
horečky, raše a bolestí kloubů, které jsou vyvolány expozici chladné teplotě okolí. Dalšími
projevy mohou být zánět spojivek a bolesti svalů. Symptomy obvykle začnou 1–2 hodiny po
prochladnutí nebo po významné změně okolní teploty. Trvání ataky je obvykle krátké (do 24
hodin) a projevy samovolně ustupují. Pacienti často uvádějí, že se cítí dobře ráno po noci v
teple postupně se jim udělá nedobře v průběhu dne při prochladnutí. Nemoc se velmi často
projeví už v novorozeneckém nebo časném kojeneckém věku (do 6 měsíců). Během ataky je
přítomno v krvi zvýšení zánětlivých ukazatelů. Kvalita života pacientů s FCAS může být
ovlivněna v závislosti na frekvenci a intenzitě projevů. Pozdní komplikace charakteru
hluchoty či amyoidózy se obvykle u FCAS nevyskytují.
MWS je charakterizován opakovanými epizodami horečky a raše spolu se zánětem kloubů a
očí, i když horečka není pokaždé přítomna. Velmi častá je chronická únava.
Vyvolávající factory nejsou obvykle známy, expozice chladu jako vyvolávající činitel je
pozorována vzácně. Charakter nemoci kolísá mezi jednotlivci od typičtějších opakovaných
zánětlivých atak po spíše chronický průběh. Podobně jako u FCAS, pacienti s MWS často
popisují zhoršení projevů navečer. První příznaky se obvykle objeví v raném dětství, ale byl
popsán i začátek v pozdějším dětském věku.
Postižení sluchu je časté, projeví se asi u 70% případů. Obvykle začíná v dětství či mladé
dospělosti. Amyloidóza je nejzávažnější komplikací MWS, rozvíjí se obvykle až v dospělosti
a postihuje přibližně 25% nemocných. Tato komplikace je způsobena ukládáním zánětlivé
bílkoviny amyloidu do některých orgánů (ledviny, střevo, kůže, srdce). Způsobuje postupný
úbytek funkce těchto orgánů, což se v případě ledvin projeví jako proteinurie (ztráty
bílkoviny močí) následovaná snižováním funkce ledvin. Amyloidóza není specifická pro
CAPSy a může komplikovat i jiná chronická zánětlivá onemocnění.
Zánětlivé projevy v krevních testech jsou pozorovány v průběhu atak, u závažnějších případů
i trvale. Kvalita života pacientů s MWS může být ovlivněna velmi individuálně.
CINCA (NOMID) je provázen nejzávažnějšími projevy ve spektru CAPS. Vyrážka je obvykle
prvním projevem, který je patrný již při narození nebo se objeví v časném kojeneckém věku.
Asi třetina pacientů se narodí předčasně nebo jsou malí s ohledem na svůj gestační věk.
Horečka může být střídavá, může být i velmi mírná, u některých pacientů může chybět. V
pozdějším věku je častá výrazná únava.
Zánět kostí a kloubů může mít velmi různou intenzitu: asi u 2/3 pacientů se projeví
přechodnou bolestí či otokem kloubů pouze během atak. U třetiny nemocných však dochází k
výraznému postižení kloubů způsobenému přerůstem růstových chrupavek. Tyto přerůstové
artropatie mohou způsobit mohutné deformity kloubů provázené bolestí a omezením funkce.
Nejčastěji symetricky postiženými klouby jsou kolena, hlezna, zápěstí a lokty. Rentgenový
nález je charakteristický. Přerůstové artropatie obvykle vznikají v časném věku (do 3 let).
Postižení centrálního nervového systému (CNS) je přítomno téměř u všech pacientů. Je
způsobeno chronickou aseptickou meningitidou (neinfekční zánět mozkových blan). Tento
chronický zánět způsobuje chronické zvýšení nitrolebního tlaku. Projevy tohoto postižení
kolísají od bolestí hlavy někdy provázených zvracením, dráždivostí (zejména u malých dětí),
2
otokem papily zrakového nervu na očním pozadí. Epilepsie (křeče) a porucha rozumových
schopností se někdy projeví u závažně postižených jedinců.
Postižení očí je charakterizováno zánětem přední a/nebo zadní části oka a je nezávislé na
přítomnosti edému papily na očním pozadí (viz výše). Oční projevy mohou způsobit
významnou poruchu až ztrátu zraku. Porucha sluchu charakteru percepční hluchoty je častá,
rozvíjí se obvykle v pozdním dětství nebo v dalším průběhu. Amyloidóza vzniká s
přibývajícím věkem asi u 25% pacientů. Opoždění růstu a pohlavního vývoje bývá následkem
chronického zánětu. Zánětlivé projevy v krevních testech jsou ve většině případů přítomny
trvale.
Pečlivé vyšetření pacientů s CAPS obvykle odhalí široce se překrývající klinické projevy.
Pacienti s MWS mohou mít některé charakteristiky FCAS, jako je citlivost na chlad (např.
častější ataky v zimě), či projevy mírného postižení CNS, jako jsou časté bolesti hlavy nebo
bezpříznakový otok papily zrakového nervu, charakteristické pro CINCA/NOMID.
Neurologické postižení se může u pacientů projevit až se stoupajícím věkem. Členové téže
rodiny postižení CAPS mohou mít mírně odlišnou závažnost onemocnění. Závažné projevy
CINCA/NOMID, jako je přerůstová artropatie či těžké neurologické postižení, nebyly nikdy
pozorovány u členů rodin postižených mírnějšími formami CAPS (FCAS nebo mírný MWS).
Je tato nemoc stejná u každého dítěte?
CAPS jsou charakteristické výraznou různorodostí projevů a jejich závažnosti. Pacienti s
FCAS mají mírné onemocnění s příznivou dlouhodobou prognózou. Pacienti s MWS jsou
vice postiženi hlavně díky riziku hluchoty a amyloidózy. Pacienti s CINCA/NOMID mají
nejzávažnější onemocnění. Ale i u této skupiny je přítomna variabilita závažnosti projevů v
závislosti na neurologických a kloubních projevech.
Jak se nemoc diagnostikuje?
Diagnóza CAPS je založena na anamnéze a klinických projevech pacienta, a to ještě před
genetickým potvrzením. Odlišení mezi jednotlivými typy (FCAS a MWS nebo MWS a
CINCA/NOMID) může být obtížné díky překrývání projevů. Oční vyšetření (zejména
fundoskopie – vyšetření očního pozadí), vyšetření mozkomíšního moku (lumbální punkce) a
rentgenové vyšetření mohou napomoci odlišit jednotlivé syndromy.
Dá se nemoc léčit a vyléčit?
CAPSy se nedají vyléčit, protože se jedná o dědičné (vrozené) oneocnění. Díky výzamným
pokrokům v porozumění těmto chorobám jsou v současné době zkoumány novéléčebné
možnosti.
Jaká je léčba?
Nedávno bylo prokázáno, že v patofyziologii CAPS hraje významnou roli interleukin-1 (IL1), vysoce účinná zánětlivá bílkovina (cytokin), která je produkována v nadměrném množství
a hraje při vzniku nemoci hlavní roli. V současné době je několik léků působících proti IL-1 v
různých fázích vývoje. Prvním lékem používaným u CAPS byla anakinra (Kineret ®).
Ukázalo se, že velmi rychle a účinně ovlivní zánět, vyrážku, horečku, bolest i únavu u všech
forem CAPS. Také je zlepšuje neurologické projevy. U některých stavů může dokonce zlepšit
sluchové postižení a zastavit rozvoj amyloidózy. Bohužel příliš nepůsobí na přerůstovou
artropatii. Dávkování záleží na závažnosti choroby. Léčbu je třeba zahájit časně, dříve než
chronický zánět způsobí nevratné poškození orgánů nebo než se obejví hluchota či
amyloidóza. Je podáván formou denních podkožních injekcí. Poměrně často se objevuje
lokální rekace v místě vpichu. Rilonacept (Arcalyst ®) je dalším lékem blokujícím IL-1, který
3
byl schválen FDA (Food and Drug Administration) v USA pro pacienty starší 11 let trpící
FCAS nebo MWS. Podává se podkožní injekcí jednou týdně. Canakinumab (Ilaris ®) je
dalším lékem z této skupiny, který byl nedávno schválen v USA (FDA) i v Evropě (European
Medicines Agency, EMEA) pro pacienty s CAPS od 4 let věku. Podává se v podkožní injekci
jednou za 8 týdnů. Díky vrozené povaze onemocnění lze předpokládat, že by farmakologická
blokáda IL-1 měla být podávána dlouhodobě, možná i celoživotně.
Jak dlouho bude nemoc trvat?
CAPS jsou celoživotním onemocněním.
Jaký je dlouhodobý vývoj (prognóza) CAPS?
Dlouhodobá prognóza u FCAS je příznivá, i když kvalita života může být ovlivněna
opakovanými atakami horečky. U MWS se dlouhodobá prognóza odvíjí od případného
rozvoje amyloidózy s porušením funkce ledvin, případně vzniku hluchoty. Děti s
CINCA/NOMID syndromem bývají postiženi poruchou růstu, jejich dlouhodobá prognóza
závisí na závažnosti neurologického, smyslového a kloubního postižení. Přerůstová artropatie
může způsobit invaliditu. U velmi závažně postižených jedinců může dojít k předčasnému
úmrtí.
4