Nákladová efektivita primární profylaxe pegfilgrastimem u pacientek

ročník
6
Journal
•
číslo
of
1
•
4.
dubna
2014
Clinical Oncology
P Ů V O D N Í
S D Ě L E N Í
Nákladová efektivita primární profylaxe pegfilgrastimem
u pacientek s karcinomem prsu se zvýšeným rizikem
febrilní neutropenie
Maureen J. Aarts, Janneke P. Grutters, Frank P. Peters, Caroline M. Mandigers, M. Wouter Dercksen,
Jacqueline M. Stouthard, Hans J. Nortier, Hanneke W. van Laarhoven, Laurence J. van Warmerdam,
Agnes J. van de Wouw, Esther M. Jacobs, Vera Mattijssen, Carin C. van der Rijt, Tineke J. Smilde,
Annette W. van der Velden, Mehmet Temizkan, Erdogan Batman, Erik W. Muller, Saskia M. van Gastel,
Manuela A. Joore, George F. Borm a Vivianne C. Tjan‑Heijnen
Pracoviště autorů jsou uvedena na konci
tohoto článku.
Publikováno online před tiskem
na www.jco.org 28. října 2013.
Podpořeno grantem No. ZonMw
170882102 od Netherlands Organization
for Health Research and Development,
sanofi‑aventis Netherlands BV; Dutch
Breast Cancer Trialists’ Group.
Prezentováno zčásti na 37th European
Society for Medical Oncology Congress,
Vienna, Austria, 28. září až 2. října 2012.
Prohlášení autorů o možném střetu zájmů
a podíl jednotlivých autorů na přípravě
článku se nacházejí na jeho konci.
Informace o klinické studii: NCT00536081.
Adresa pro korespondenci: Vivianne C.G.
Tjan‑Heijnen, MD, PhD, Department of
Medical Oncology, Maastricht University
Medical Centre, PO Box 5800, 6202 AZ
Maastricht, the Netherlands;
e‑mail: [email protected].
© 2013 by American Society of Clinical
Oncology
0732‑183X/13/3199‑1/$20.00
DOI: 10.1200/JCO.2012.48.3644
S
o
u
h
r
n
Cíl
Profylaxi faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G‑CSF) v průběhu chemoterapie je podle
doporučených postupů třeba zahájit, zvýší‑li se riziko febrilní neutropenie (FN) na více než 20 %,
je však spojena se značnými náklady. Zkoumali jsme inkrementální náklady a účinky dvou léčeb‑
ných strategií primární profylaxe pegfilgrastimem.
Metody
Při našem ekonomickém hodnocení jsme použili perspektivu zdravotní péče ve formě randomizo‑
vané studie u pacientek s karcinomem prsu se zvýšeným rizikem FN, při srovnání primární profy‑
laxe pomocí G‑CSF podaným ve všech cyklech chemoterapie (G‑CSF v 1.–6. cyklu) s touto profylaxí
podanou pouze v prvních dvou cyklech (G‑CSF v 1.–2. cyklu). Primárním výsledným ukazatelem byla
nákladová efektivita vyjádřená jako náklady na jednu pacientku, u níž bylo zabráněno epizodám FN.
Výsledky
Incidence FN se zvýšila z 10 % v rameni studie s podáváním G‑CSF v 1.– 6. cyklu (osm z 84 pacien‑
tek) na 36 % v rameni podávání G‑CSF v 1.–2. cyklu (30 z 83 pacientek), zatímco průměrné celkové
náklady na pacientku se snížily z 20 658 EUR (95% CI 20 049–21 247 EUR) na 17 168 EUR (95%
CI 16,239–18 029 EUR). Chemoterapie a G‑CSF tvořily 80 % celkových nákladů. Podle očekávání
byly náklady spojené s FN vyšší v rameni podání G‑CSF v 1.–2. cyklu. Inkrementální poměr nákla‑
dové efektivity pro rameno podání G‑CSF v 1.–6. cyklu ve srovnání s ramenem G‑CSF v 1.–6. cyklu
byl 13 112 EUR na pacientku, u níž bylo zabráněno epizodám FN.
Závěr
Podle našich výsledků je profylaxe G‑CSF prováděná ve všech cyklech chemoterapie účinnější, ale
nákladnější než profylaxe omezená na první dva cykly. Odpověď na otázku, zda je profylaxe G‑CSF
prováděná ve všech cyklech chemoterapie nákladově efektivní, závisí na ochotě platit za pacientku,
u níž se zabrání epizodám FN.
J Clin Oncol 31:4283-4289. © 2013 by American Society of Clinical Oncology
ÚVOD
Významnou komplikací protinádorové léčby je
febrilní neutropenie (febrile neutropenia, FN).
Léčba této komplikace je spojena s vynaložením
velké části přímých zdravotních nákladů na onko‑
logickou léčbu, hlavně v důsledku nákladů na hos‑
pitalizaci. Riziko infekce a úmrtnosti se zvyšuje
přímo úměrně s trváním a závažností neutropenie
a závisí také na faktorech souvisejících s pacienty.1
Profylaktické použití faktoru stimulujícího kolo‑
nie granulocytů (granulocyte colony‑stimulating
factor, G‑CSF) významně zkracuje trvání a závaž‑
nost neutropenie, a snižuje proto počet dnů hos‑
pitalizace.2
10 © 2013 by American Society of Clinical Oncology
Antracykliny a docetaxel, léky používané
v současnosti běžně k adjuvantní léčbě časného
karcinomu prsu, jsou myelotoxické a vyžadují
podporu G‑CSF. Jsou k dispozici také jiné režimy
chemoterapie s nízkým rizikem FN, tyto však mají
jiné nežádoucí účinky.
První doporučené postupy pro provádění
profylaxe pomocí G‑CSF doporučovaly primární
profylaxi podáváním G‑CSF u pacientů s odhado‑
vaným rizikem FN vyšším než 40 %.3 Na základě
klinických úvah snížily aktualizované doporu‑
čené postupy vydané European Organisation for
Research and Treatment of Cancer, American
Society of Clinical Oncology a National Com‑
prehensive Cancer Network práh rizika FN pro
Journal of Clinical Oncology, Vol 31, No 34 (December 1), 2013: pp 4283–4289
Náklady na primární profylaxi pegfilgrastimem u karcinomu prsu
zahájení primární profylaxe G‑CSF ze 40 % na 20 %.4‑6 To mělo
enormní vliv na využívání zdravotních prostředků a v posledním
desetiletí se v Nizozemsku projevilo zvýšením nákladů odhadova‑
ným na minimálně 10–20 milionů eur za rok.
Nedávno jsme publikovali výsledky multicentrické randomi‑
zované studie fáze III, která hodnotila účinnost primární profylaxe
podáváním G‑CSF v průběhu všech cyklů chemoterapie ve srovnání
s primární profylaxí G‑CSF omezenou pouze na první dva cykly che‑
moterapie u pacientek s karcinomem prsu, které měly vyšší než 20%
riziko FN.7 Argumentem pro provedení této klinické studie bylo, že
jsme podobně jako jiní autoři prokázali, že riziko FN je nejvyšší v prů‑
běhu prvních dvou cyklů chemoterapie a poté rychle klesá.8‑10 Formu‑
lovali jsme proto hypotézu, že použití G‑CSF by bylo možno omezit
na první dva cykly chemoterapie, na rozdíl od stávající praxe konti‑
nuální profylaxe, kdy byl G‑CSF podáván v průběhu všech cyklů, což
by podle našeho názoru mohlo zlepšit nákladovou efektivitu profy‑
laktického použití G‑CSF. Vzhledem k chybějícím prospektivně zís‑
kaným údajům jsme mezi březnem 2008 a prosincem 2009 provedli
randomizovanou studii fáze III v 21 centrech v Nizozemsku (obr. 1).
Rozhodli jsme se pro hodnotu rozdílu non‑inferiority odpovídající
zvýšení incidence FN o 7,5 % v rameni podávání 1–2 cyklů G‑CSF
ve srovnání s ramenem podávání 1–6 cyklů G‑CSF. Randomizace
do studie byla v prosinci 2009 předčasně ukončena na základě dopo‑
ručení nezávislé komise pro monitorování údajů, protože v experi‑
mentálním rameni byla zjištěna nečekaně vysoká četnost FN. Stu‑
die ukázala, že došlo ke zvýšení incidence FN z 10 % v rameni léčby
1–6 cykly G‑CSF na 36 % v rameni léčby 1–2 cykly G‑CSF (tab. 1).7
Tato studie sice zjistila vyšší účinnost při profylaktickém použití
G‑CSF ve všech cyklech chemoterapie, je však možno předpokládat,
že samotná účinnost je pro pokračování v profylaxi nedostatečným
argumentem, protože nebyly brány v úvahu vynaložené náklady.
Významné je, že obě strategie byly bezpečné a v žádné léčebné sku‑
pině nedošlo k úmrtí v důsledku toxických účinků.
Hlavním cílem analýzy nákladové efektivity proto bylo posou‑
dit rozdíl v nákladech mezi oběma strategiemi ve vztahu k rozdílu
v jejich účincích.
Měření účinků a nákladů
Ekonomické hodnocení bylo provedeno prospektivně z pohledu
zdravotní péče v průběhu provedené klinické studie, v časovém horizontu
Zařazení, stratifikace
a randomizace
(N = 172)
≤ 3 cykly
chemoterapie
(n = 2)
Standardní rameno (G-CSF 1–6)
(n = 84)
Experimentální rameno (G-CSF 1–2)
(n = 86)
≤ 3 cykly
chemoterapie
(n = 3)
Experimentální rameno (G-CSF 1–2)
(n = 83)
Obrázek 1. Diagram CONSORT. G‑CSF (granulocyte colony‑stimulating factor),
faktor stimulující kolonie granulocytů.
www.jco.org
Rameno G‑CSF
1.–6. cyklus
(n = 84)
Počet
pacientů
Charakteristika
Rameno G‑CSF
1.–2. cyklus
(n = 83)
%
Počet
pacientů
%
Charakteristiky pacientů
věk, roky
medián
50
50
rozpětí
26–69
31–70
79
94
78
94
ECOG PS 0‑1
≤ 65
81
96
81
98
situace neoadjuvantní léčby
84
100
80
96
antibiotická profylaxe
34
40
36
43
Počet cyklů pacientek s AB/G‑CSF
profylaxí
6
29/74
31/14
5
6/3
2/18
4
1/1
2/2
3
1/2
3/2
2
1/3
0/47
1
1/1
2/0
Chemoterapie
TAC
81
96
77
93
FEC‑D
3
4
3
4
DOC
0
0
2
2
TC
0
0
1
1
Počet pacientek s FN
cyklus 1
2
2
2
2
cyklus 2
0
0
0
0
cyklus 3
4
5
20
24
cyklus 4
2
2
6
7
cyklus 5
2
2
4
5
cyklus 6
2
2
2
2
celková incidence
8
10
30
36
Délka hospitalizace
všechny příčiny
medián
5
5
rozpětí
1–14
1–13
FN
Metody
Standardní rameno (G-CSF 1–6)
(n = 86)
Tabulka 1. Charakteristiky pacientů a výsledky klinické studie
medián
5
5
rozpětí
3–14
2–8
bez FN pro horečku/infekci
medián
3
2
rozpětí
1–5
2–2
Zkratky: AB (antibiotic prophylaxis), antibiotická profylaxe; DOC, docetaxel;
ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance score),
stav výkonnosti podle Eastern Cooperative Oncology Group; FEC‑D
(fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide‑docetaxel), fluorouracil, epirubicin,
cyklofosfamid‑docetaxel; FN (febrile neutropenia), febrilní neutropenie; G‑CSF
(granulocyte colony‑stimulating factor), faktor stimulující kolonie granulocytů;
TAC, docetaxel, doxorubicin, cyklofosfamid; TC, docetaxel, cyklofosfamid.
6 měsíců. Primárním parametrem účinnosti byl počet pacientek s epizo‑
dami FN, jimž se podařilo zabránit. Protokol studie obsahoval přísné defi‑
nice FN i její léčby a před propuštěním pacientek z nemocnice musela být
splněna standardizovaná kritéria, která byla vesměs v souladu se stávají‑
cími standardy v Nizozemsku.7 Pro sběr údajů o využití zdrojů v průběhu
období studie byly použity záznamy subjektů hodnocení. Specificky hod‑
nocené náklady zahrnovaly skutečně aplikovanou chemoterapii, profylak‑
ticky podaná antibiotika, profylaktické použití G‑CSF, všechny náklady
související s epizodou FN (diagnostika, hospitalizace, návštěvy praktického
© 2013 by American Society of Clinical Oncology 11
Aarts et al.
lékaře nebo ambulantní návštěvy a léky se zahrnutím podaných transfuzí)
a všechny náklady na zdravotní péči z jakéhokoli jiného důvodu. Tyto další
náklady mohou být podmíněny hospitalizacemi, návštěvami praktického
lékaře nebo ambulantního pracoviště, terapeutickými antibiotiky, labora‑
torními vyšetřeními, kultivací a radiologickými postupy.
Byly použity ceny uvedené v Dutch Manual for Cost Research11
a použité ceny léků pocházejí z Dutch Pharmacotherapeutic Compass.12
Pokud to bylo třeba, byly ceny pomocí národního cenového indexu pře‑
vedeny na úroveň cen roku 2010 (tab. 2).13 Náklady jsou uvedeny v eurech.
Měsíční směnný kurs kolísal v roce 2010 mezi 1,22 USD a 1,42 USD.
za pacientku s epizodami febrilní neutropenie, jimž se podařilo zabránit.
Křivka CEAC se sestrojí tak, že se při určitém prahu vypočte procentní
podíl z 1 000 hodnot ICER získaných metodou bootstrap, které jsou pod
tímto prahem, a jsou tedy při tomto daném prahu nákladově efektivní.
Opakování tohoto postupu pro různé prahy vede k vytvoření křivky, kdy
je použita osa souřadnic, kde jsou hodnoty prahu na ose x a pravděpodob‑
nosti, že daná intervence je nákladově efektivní, na ose y.
Analýzy údajů
Náklady a účinky byly sloučeny do inkrementálního poměru nákla‑
dové efektivity (incremental cost‑effectiveness ratio, ICER), který se vypočte
jako podíl rozdílu v nákladech mezi oběma strategiemi (čitatel) a roz‑
dílu v účinku dosaženém oběma strategiemi (jmenovatel). ICER je možno
interpretovat jako náklady na jednu pacientku, u níž bylo zabráněno epi‑
zodám FN.
Vzhledem k tomu, že náklady mají obecně šikmé rozdělení, a nejsou
tedy rozděleny normálně, použili jsme k získání odhadu intervalů nejis‑
toty kolem nákladů a účinků neparametrickou bootstrap simulaci s 1 000
replikací dostupnou v programu Microsoft Excel.14 Při získávání náhodných
výběrů z trénovacího souboru s vracením jsme použili upravené makro
dostupné v programu Microsoft Excel a Visual Basic; 95% intervaly spo‑
lehlivosti (confidence interval, CI) nákladů a účinků byly odhadnuty meto‑
dou percentilů. Chybějící položky byly vloženy jako celkový průměr pří‑
slušné proměnné. Pokud to bylo možné, byly v případě léků vloženy jejich
standardní dávky. Kromě toho jsme použili Mannův‑Whitneyův U‑test
k ověření odlišnosti rozložení nákladů mezi skupinami. Výsledky repli‑
kací metody bootstrap pro ICER jsou prezentovány jako plochy nákla‑
dové efektivity a křivky přijatelnosti nákladové efektivity (cost‑effective‑
ness acceptability curve, CEAC).15 Plochy nákladové efektivity ukazují
rozdíly v nákladech na vertikální ose a rozdíly v účincích na horizontální
ose. CEAC ukazuje pravděpodobnost, že daná intervence je nákladově
efektivní, za předpokladu určitého konkrétního prahu pro ochotu platit
Klinická studie
Podrobné informace je možno najít v klinickém článku autorů
Aarts a spol.7 Vstupní charakteristiky byly dobře vyvážené (tab. 1).
Medián podané dávky chemoterapie a dávková intenzity byly
v obou léčebných ramenech podobné. Je sice známo, že uvedená
schémata chemoterapie jsou spojena se zvýšeným rizikem FN, zařa‑
zené pacientky však měly nízký profil rizika vzniku komplikované
FN.16 Nedošlo k žádném úmrtí v důsledku toxických účinků.
Tabulka 2. Ceny nákladových jednotek a zdroje cen
Parametr jednotky
Jednotkové náklady
(eur)
Návštěva u praktického lékaře
Návštěva ambulantního pracoviště
Zdroj
28,36
doporučená cena*
72,92†
doporučená cena*
Hospitalizace, den
393,95†
doporučená cena*
Transfuze krve, jednotka plazmy
203,56
doporučená cena*
rtg, hrudník
50,97
doporučená cena*
ultrasonografie
77,74
doporučená cena*
235,41‡
doporučená cena*
Radiologie
CT vyšetření
G‑CSF
Jiný lék
1 521,86
v závislosti
na konkrétním
léku, dávce, délce
podávání
–**
–**
Poznámka. Měsíční směnný kurs kolísal v roce 2010 mezi 1,22 a 1,42
USD.
Zkratky: CT (computed tomography), výpočetní tomografie; G‑CSF
(granulocyte colony stimulating factor), faktor stimulující kolonie
granulocytů.
* Hakkart‑van Roijen a spol.11
† Vzhledem k odlišným cenám v univerzitních a všeobecných nemocnicích
byla na základě rozložení pacientů ve studii, kteří byli přijati do univerzitní
nebo všeobecné nemocnice (12 %, resp. 88 %), vypočtena vážená
průměrná cena.
‡ Průměr vypočtený z ceny CT vyšetření hrudníku a CT vyšetření břicha.
** College voor Zorgverzekeringen.12
12 © 2013 by American Society of Clinical Oncology
výsledky
Ekonomické hodnocení
V rameni podávání G‑CSF od 1. do 6. cyklu mělo nejméně
jednu příhodu FN osm z 84 pacientek (10 %; 95% CI 4–17 %),
zatímco v rameni podávání G‑CSF v 1. a 2. cyklu mělo FN 30 z 83
pacientek (36 %; 95% CI 26–46 %).
V průběhu všech cyklů byly průměrné celkové náklady
20,658 EUR na pacientku v rameni podávání G‑CSF od 1. do 6. cyklu
(95% CI 20 049–21 247 EUR) a 17,168 EUR v rameni podá‑
vání G‑CSF v 1. a 2. cyklu (95% CI 16 239–8 029 EUR). To zna‑
mená, že průměrné náklady navíc na pacientku byly při podávání
G‑CSF ve všech cyklech 3,491 EUR (95% CI 2 461–4 548 EUR)
(tab. 3). Tomu odpovídá ICER pro G‑CSF v 1.–6. cyklu proti G‑CSF
v 1.–2. cyklu 13 112 EUR na jednu pacientku, u níž se podařilo
zabránit epizodám FN (obr. 2).
Na celkových nákladech se významně podílely náklady na che‑
moterapii a G‑CSF (83 % v rameni podání G‑CSF v 1.–6. cyklu
proti 78 % v rameni G‑CSF v 1.–2. cyklu; tab. 3). Průměrné náklady
na chemoterapii zahrnující podání v ambulantním denním sta‑
cionáři byly přibližně 10 300 EUR, což nebylo pro obě léčebná
ramena statisticky významně odlišné. Podle očekávání byly prů‑
měrné náklady na profylaktické použití G‑CSF nižší v rameni
podání G‑CSF v 1.–2. cyklu ve srovnání s ramenem podání
G‑CSF v 1.–6. cyklu: 5 171 EUR (95% CI 4 602–5 726 EUR) proti
8 643 EUR (95% CI 8 299–8 933 EUR) na pacientku, což odpo‑
vídalo 42 %, resp. 30 % všech nákladů. Náklady na profylaktické
podání antibiotik byly nízké.
Průměrné náklady související s FN na epizodu FN byly
2 767 EUR v rameni G‑CSF v 1.–6. cyklu (95% CI 2 518–3 033 EUR)
a 1 786 EUR na pacientku v rameni G‑CSF v 1.–2. cyklu (95% CI
1 497–2 051 EUR; tab. 4). Mezi těmito náklady převládaly náklady
na hospitalizaci. Významné je, že průměrné trvání hospitalizace
související s FN bylo v rameni podávání G‑CSF v 1.–6. cyklu 5,8
dne, tedy delší než 3,4 dne v rameni podávání G‑CSF v 1.–2. cyklu,
zatímco průměrné trvání terapie antibiotiky bylo v obou léčebných
ramenech srovnatelné.
Průměrné náklady související s FN na jednu pacientku byly
395 EUR v rameni G‑CSF v 1.–6. cyklu (95% CI 140–728 EUR)
a 732 EUR v rameni G‑CSF v 1.–2. cyklu (95% CI 464–1 014 EUR;
tab. 3). Byla pozorována tendence k lehce vyšším nákladům sou‑
Journal of Clinical Oncology
Náklady na primární profylaxi pegfilgrastimem u karcinomu prsu
Tabulka 3. Celkové náklady na pacientku podle léčebného ramene (EUR)
Rameno G‑CSF v 1.–6. cyklu (n = 84)
Průměrné
náklady
Léčba
Medián
nákladů
Rameno G‑CSF v 1.–2. cyklu (n = 83)
Průměrné
náklady
95% CI*
Medián
nákladů
Rozdíl
Průměrné
náklady
95% CI*
p†
7 995–8 510 129
–210 až 471
0,962
22
–21 až 67
0,261
1 431–1 507 –2
–70 až 48
0,962
3
–2 až 11
0,801
3 472
2 845–4 113
0,000
95% CI*
Chemoterapie
chemoterapie
ambulantní návštěva
podání v DC
8 400
8 546
500
438
1 468
1 525
8
0
8 643
9 132
AB profylaxe
Profylaxe G‑CSF
8 175–8 610 467–536
1 410–1 510 4–16
8 271
478
1 470
5
8 299–8 933 5 171‡
8 546
438
1 525
0
3 044
450–507
4–7
4 602–5 726 Všechny náklady související s FN
hospitalizace**
329
0
102–595
577
0
369–808
–252
–567 až 87
0,001
diagnostika
40
0
13–72
72
0
47–99
–32
–71 až 6
0,000
léky¶
20
0
7–35
57
0
31–87
–37
–70 až 6
0,000
ambulantní návštěvy
7
0
2–14
25
0
16–34
–18
–29 až –7
0,000
GP
0
0
0–0
1
0
0–2
–1
–2 až 0
0,005
transfuze
0
0
0–0
0
0
0–0
0
0–0
1,000
–181 až 406
0,048
–74 až 84
0,205
Všechny náklady, jiné
hospitalizace**
438
0
261–644
322
0
122–566
116
diagnostika
270
157
222–326
267
157
212–329
3
léky¶
441
88
212–735
331
122
204–483
110
–160 až 439
0,594
ambulantní návštěvy
77
0
43–117
90
0
52–135
–14
–72 až 41
0,831
GP
11
0
6–17
13
0
8–19
–2
–10 až 5
0,400
7
0
0–19
17
0
0–44
–10
–36 až 10
0,633
20 658
20 437
2 461–4 548
0,000
transfuze
Všechny náklady celkem
20 049–21 247
17 168
16 879
16 239–18 029
3 491
Poznámka. Měsíční směnný kurs eur v r. 2010 kolísal mezi 1,22 a 1,42 USD.
Zkratky: AB, antibiotika; DC (day center), denní stacionář; FN, febrilní neutropenie; G‑CSF (granulocyte colony‑stimulating factor), faktor stimulující kolonie
granulocytů; GP (general practitioner), praktický lékař.
* Založeno na výsledcích analýz metodou bootstrap.
† Mannův‑Whitneyův U‑test.
‡ Se zahrnutím sekundární profylaxe podáním G‑CSF po epizodě FN ve 3. cyklu nebo později (n = 14) a přestupu k sekundární profylaxi podáním G‑CSF na žádost
pacientky (n = 5) a přestupu k sekundární profylaxi G‑CSF na základě výsledků průběžné analýzy (n = 17). Celkem dostalo v průběhu všech cyklů chemoterapie
profylaxi G‑CSF 14 z těchto pacientek.
** Včetně nákladů na urgentní příjem.
¶ Včetně terapeutických antibiotik.
Náklady navíc
(EUR)
6 000
4 000
2 000
-0,50
-0,30
-0,10
0
-2 000
0,10
0,30
0,50
Účinky navíc
-4 000
-6 000
Obrázek 2. Plocha nákladové efektivity. Náklady a účinnost vynaložených
prostředků získané metodou bootstrap na pacientku, u níž bylo zabráněno febrilní
neutropenii (FN), které ukazují 1 000 replikací pro inkrementální nákladovou efektivitu
faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (granulocyte colony‑stimulating factor,
G‑CSF) při podání v 1.–6. cyklu ve srovnání s G‑CSF podaném v 1.–2. cyklu. Náklady
navíc jsou uvedeny na ose y a účinky dosažené navíc na ose x. Pravý horní kvadrant
ukazuje, že G‑CSF podaný v 1.–6. cyklu je účinnější (více pacientek, u nichž bylo
zabráněno FN), jsou však ve všech jednotlivých replikacích nákladnější. Pokud by
získané výsledky ležely v některém jiném kvadrantu, byla by jejich interpretace
následující. Levý horní kvadrant ukazuje, že G‑CSF v 1.–6. cyklu je horší, tj. nákladnější
a méně účinná; levý dolní kvadrant znamená nižší náklady a nižší účinnost; pravý
dolní kvadrant znamená, že G‑CSF v 1.–6. cyklu je účinnější a levnější.
www.jco.org
visejícím s problémy s FN v rameni podávání G‑CSF v 1.–6. cyklu
ve srovnání s podáváním G‑CSF v 1.–2. cyklu: 1 244 EUR (95%
CI 860–1 665 EUR) resp. 1 041 EUR (95% CI 743–1 376 EUR)
na jednu pacientku. Hlavními důvody hospitalizace byly horečka
a gastrointestinální obtíže.
Obr. 2 ukazuje nejistotu související s očekávanými inkre‑
mentálními náklady a účinky. Všech 1 000 replikací se umístilo
do pravého horního kvadrantu, a je proto jisté, že G‑CSF podaný
v rameni v 1.–6. cyklu je nákladnější, ale také účinnější. Nejistotu,
zda je podání G‑CSF v 1.–6. cyklu nákladově efektivní, ukazuje
obr. 3, v němž je znázorněna pravděpodobnost, že G‑CSF podaný
v 1.–6. cyklu je nákladově efektivní v závislosti na rozpětí hodnot
pro pacientku, u níž bylo zabráněno FN. Zmíněný obrázek ukazuje,
že pokud je tato cena nízká (< 10 000 EUR), je pravděpodobnost, že
G‑CSF podaný v rameni v 1.–6. cyklu je považován za nákladově
efektivní, nízká (< 20 %), zatímco se tato pravděpodobnost zvyšuje
při vyšších hodnotách (cenách). Je‑li u jedné pacientky zabráněno
FN při ceně 40 000 EUR nebo více, je dosaženo 100% pravděpodob‑
nosti, že rameno podání G‑CSF v 1.–6. cyklu je nákladově efektivní.
Diskuse
Profylaktické podání G‑CSF v průběhu chemoterapie se dopo‑
ručuje při riziku FN vyšším než 20 %.4‑6 Profylaxe této kompli‑
© 2013 by American Society of Clinical Oncology 13
Aarts et al.
Tabulka 4. Průměrné celkové náklady na FN na pacientku
Léčba
G‑CSF v 1.–6. cyklu
G‑CSF v 1.–2. cyklu
Standardní rameno
Experimentální rameno
Průměrné Medián nákladů
náklady
(n = 12)
95% CI*
Průměrné Medián nákladů
náklady
(n = 34)
Rozdíl (6× proti 2×)
95% CI*
Průměrné
náklady
95% CI*
p†
1 191–1 643
887
550–1 234
0,076
321–436
86
12–160
0,193
Náklady související s FN, epizoda
hospitalizace‡
2 303
2 046
jiné náklady**
463
468
2 767
2 625
hospitalizace‡
2 008
jiné náklady**
588
2 596
2 618
celkem
2 057–2 571
1 410
1 576
376
252
2 518–3 033
1 786
1 795
1 497–2 051
985
609–1 357
0,072
2 046¶
1 945–2 071
1 401
0,273
565
541–634
417–508
Náklady související s FN, 3. cyklus
celkem
2 548–2 641
1 455||
1 179–1 635
608
376–838
361
276
311–415
227
156–294
0,135
1 761
1 734
1 490–2 056
829
537–1,110
0,241
Poznámka. Měsíční směnné kursy eur v roce 2010 kolísaly mezi 1,22 USD a 1,42 USD.
Zkratky: FN (febrile neutropenia), febrilní neutropenie; G‑CSF (granulocyte colony‑stimulating factor), faktor stimulující kolonie granulocytů.
* Na základě výsledků analýz bootstrap.
† Mannův‑Whitneyův U‑test.
‡ Se zahrnutím nákladů na urgentní příjem.
** Se zahrnutím nákladů na diagnostiku, léky, ambulantní léčbu, praktického lékaře a transfuze.
¶ Počet pacientek = 4.
|| Počet pacientek = 20.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
5
0
10 00
00
15 0
00
20 0
0
25 00
0
30 00
00
35 0
0
40 00
0
45 00
0
50 00
00
55 0
0
60 00
00
65 0
0
70 00
00
75 0
00
0
Pravděpodobnost, že ICER je přijatelný (%)
kace onkologické léčby je však spojena s vynaložením velké části
přímých zdravotních nákladů. Dřívější studie ukázaly, že inci‑
dence FN je nejvyšší hlavně v prvních cyklech chemoterapie
a následně klesá. V souvislosti s tím byly důvody provedení naší
studie poměrně přesvědčivé; s klesající incidencí FN je možno
dosáhnout úspory nákladů při omezení primárního profylaktic‑
kého G‑CSF na první dva cykly chemoterapie. V naší studii fáze III
u karcinomu prsu jsme skutečně prokázali, že omezení profylaktic‑
kého podání G‑CSF na první dva cykly chemoterapie vedlo k prů‑
měrné úspoře nákladů ve výši 3 491 EUR (95% CI –2 461 EUR
až 4 548 EUR) na pacientku, ale při neočekávaném podstatném
zvýšení incidence FN.
V naší studii jsme pozorovali náklady na chemoterapii, které
byly v případě podávání G‑CSF ve všech cyklech chemoterapie
ekvivalentní nákladům profylaktického podání G‑CSF. Vzhledem
Hodnota pro pacientku, u níž bylo zabráněno epizodě FN (EUR)
Obrázek 3. Křivka přijatelnosti nákladové efektivity, která ukazuje náklady
na pacientku, u níž bylo zabráněno febrilní neutropenii (FN). Křivka uvádí
pravděpodobnost (na ose y), že podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
(granulocyte colony‑stimulating factor, G‑CSF) v 1.–6. cyklu je nákladově efektivní
ve srovnání s podáním G‑CSF v 1.–2. cyklu při dané prahové hodnotě (na ose x)
při prevenci u pacientky s FN. ICER (incremental cost‑effectiveness ratio),
inkrementální poměr nákladové efektivity.
14 © 2013 by American Society of Clinical Oncology
k tomu, že nové protinádorové léky podávané v rámci aduvantní
terapie vedou k prodloužení přežití, je ICER pro tyto protinádo‑
rové terapie evidentně příznivější než při opatřeních podpůrné
péče. Taxany podávané v rámci adjuvantní terapie karcinomu prsu
vedou např. k 15% relativnímu prodloužení přežití oproti režimům
chemoterapie druhé generace,17 což se projevuje kolísáním odhadu
ICER mezi 2 631 EUR ve Španělsku18 až k 14 102 EUR ve Velké Bri‑
tánii.19 Naproti tomu nebylo prokázáno, že profylaktické použití
G‑CSF prodlužuje přežití20 a nevede k žádnému získání roků života
navíc, což se projeví nekonečně vysokou hodnotou ICER za jeden
rok získaného života.
V Nizozemsku je incidence invazivního karcinomu prsu
přibližně 12 000 pacientek za rok. Očekává se, že nejméně 40 %
těchto pacientek bude nabídnuta adjuvantní chemoterapie21
a u přibližně 50 % z nich bude indikována profylaxe pomocí
G‑CSF. Odhadli jsme, že bez profylaktického podání G‑CSF
se četnost FN mírně zvýší o přijatelná 2–3 % na 3.–6. cyklus
(5–10 % pacientek). Pro Nizozemsko by z toho vyplývalo při‑
bližně 192 epizod FN navíc (0,02 × čtyři cykly × 2 400 pacientek).
Při odhadu průměru nákladů na epizodu FN 3 200 EUR, který
byl získán v dříve provedené nizozemské studii,19 by 192 epi‑
zod FN navíc vedlo k navýšení ročních nákladů o 292 224 EUR.
Naproti tomu by bylo možno ušetřit náklady za čtyři cykly pro‑
fylaktického G‑CSF, což by vedlo k celkovým úsporám nákladů
v hodnotě 14,3 milionu EUR. Bylo skutečně dosaženo význam‑
ného snížení nákladů, uvážíme‑li úsporu nákladů na pacientku
rovnou 3 500 EUR. To je 290 500 EUR za 83 pacientek zařaze‑
ných do ramene podání G‑CSF v 1.–2. cyklu a při extrapolaci
na 2 400 pacientek s karcinomem prsu v Nizozemsku to před‑
stavuje roční úsporu nákladů 8,4 milionu EUR. Je otevřenou
otázkou, zda je společnost ochotna zaplatit tuto finanční částku
k zabránění 26 % příhod FN navíc. Prezentováním očekávaného
ICER a také nejistoty pro jakoukoli hodnotu pro ochotu platit
jsme rozhodujícím orgánům poskytli maximum možných infor‑
mací. V závislosti na jejich ochotě platit může, ale nemusí být
šest cyklů G‑CSF nákladově efektivních, a to může, nebo nemusí
být nejisté.
Journal of Clinical Oncology
Náklady na primární profylaxi pegfilgrastimem u karcinomu prsu
Průměrné celkové náklady související s FN na epizodu byly
2 767 EUR na pacientku v rameni podání G‑CSF v 1.–6. cyklu
a 1 786 EUR na pacientku v rameni podání G‑CSF v 1.–2. cyklu,
a tvořily je z větší části náklady na hospitalizaci. Také dřívější studie
prokázaly, že hlavní ekonomický dopad nákladů spojených s hospi‑
talizací pro neutropenické komplikace byl určen převážně délkou
pobytu.22 Lingaratnam a spol.23 uvádějí průměrnou délku pobytu
6 dnů s průměrnými náklady na jednu epizodu FN 7 063 EUR.
Pozorovali jsme, že epizody FN, k nimž došlo při profylaktickém
podávání G‑CSF, byly závažnější a vyžadovaly delší pobyt v nemoc‑
nici než epizody FN bez profylaxe pomocí G‑CSF, což je pozorování,
které nebylo dosud publikováno, a je proto považováno za pouhý
vedlejší fenomén. V naší ekonomické analýze jsme více méně uplat‑
nili korekci na tuto skutečnost tím, že jsme zahrnuli náklady na FN.
V naší studii jsme analyzovali nizozemský odhad nákladové
efektivity pokračování v profylaktickém podávání G‑CSF. Naše
zdrojové údaje je možno použít jako zástupné údaje pro jiné země
se srovnatelnou klinickou praxí. Nicméně bychom rádi zdůraznili,
že není správné předpokládat, že nizozemské údaje je možno přímo
převést na náklady v USA, protože mezi Nizozemskem a Spoje‑
nými státy americkými je mnoho rozdílů ve zdravotní péčí a poli‑
tice úhrad.24
Náklady se týkaly skutečně aplikované léčby, která byla u řady
pacientek odlišná od léčby přiřazené randomizací. V experimentál‑
ním rameni přešlo např. 36 pacientek k sekundární profylaxi podá‑
váním G‑CSF a 14 z těchto 36 pacientek dostalo G‑CSF ve všech
cyklech chemoterapie. Kdyby byl protokol studie dodržen, mohl by
být počet příhod FN v experimentálním rameni vyšší. Byla by tedy
získána odlišná výsledná nákladová efektivita. Použití profylaktic‑
kých antibiotik bylo v obou ramenech srovnatelné. Pokud by tato
nebyla použita, mohly být četnosti FN vyšší, nicméně by antibio‑
tika pravděpodobně poměr nákladových efektivit mezi léčebnými
rameny výrazněji neovlivnila.
Uvážíme‑li, že mezi náklady na FN převládají náklady na hos‑
pitalizaci, je na místě úvaha o uplatnění více selektivních postupů
při příjmu pacientů s FN, nebo při jejich dřívějším propuštění.
Byly vytvořeny klinické predikční modely, např. modely Mul‑
tinational Association of Supportive Care in Cancer, které jsou
určeny pro výběr pacientů, kteří by nemuseli být hospitalizováni.16
V naší populaci byly zastoupeny hlavně pacientky mladší než 60 let
s nezávažnými příznaky, s indexem skóre rizika podle Multinatio‑
nal Association of Supportive Care in Cancer v průměru ≥ 21, což
ukazuje, že tyto pacientky měly nízké riziko vzniku komplikací FN.
Riziko úmrtnosti se obecně zvyšuje přímo úměrně k počtu komor‑
bidit a dalších komplikací souvisejících s léčbou, od 2 % do 22 %,
a závisí také na typu nádoru. U karcinomu prsu je úmrtnost na FN
3,6 %, a tedy mnohem nižší než např. 13,4 % uváděných pro karci‑
nom plic.1 Není pochyb o tom, že každému úmrtí v důsledku toxic‑
kých účinků by mělo být za každou cenu zabráněno, zejména při
adjuvantní léčbě. V naší studii jsme naštěstí žádné úmrtí v důsledku
toxických účinků nepozorovali. Také nebyla žádná pacientka s pří‑
hodou FN přijata na jednotku intenzivní péče. Pro naši populaci
tedy mohlo být vzhledem k nízkému skóre rizika pro vznik kompli‑
kované FN rozumnou alternativou ambulantní léčení. Jako o jiné,
o něco bezpečnější alternativě je možno uvažovat o kratším pobytu
www.jco.org
v nemocnici. Postup spočívající v ambulantní léčbě FN by dále zvý‑
šil relativní podíl investic do profylaktického použití G‑CSF a dodal
by větší váhu diskusím týkajícím se úrovně, do níž jsou přínosy
považovány za efektivní.
V naší studii jsme jako primární profylaxi použili pegfilgrastim,
pegylovanou formu filgrastimu. Současné doporučené postupy uvá‑
dějí, že filgrastim, lenograstim a pegfilgrastim jsou při snížení inci‑
dence FN a souvisejících komplikací stejně účinné.4‑6 V Nizozemsku
jsou ceny pegfilgrastimu a filgrastimu vypočtené pro 10 dnů na cyk‑
lus více méně stejné. Nedávno došlo ke snížení ceny nákladové jed‑
notky pegfilgrastimu, což samozřejmě příznivě ovlivní hodnotu
ICER, neboť 42 % všech nákladů bylo podmíněno právě G‑CSF.
Je vhodné uvést, že chybějící údaje, které byly vloženy, byly prů‑
měrné počty návštěv u praktického lékaře a ambulantních návštěv,
a také standardní dávky léků. Počet návštěv praktického lékaře se
pohyboval v rozmezí od nuly do tří návštěv a podílel se na celko‑
vých nákladech pouze malou částí (0,05 %). Ambulantní návštěvy
chyběly jen ve třech z celkového počtu 976 cyklů. Počet těchto
návštěv se pohyboval od nuly do 10, což odpovídá rozdílu maxi‑
málně 2 EUR, pokud by byla místo průměru vložena maximální
hodnota. Standardní dávky léků byly použity v souladu se součas‑
nými postupy v Nizozemsku. Třebaže metoda vkládání průměrů
podhodnocuje stávající nejistotu, neovlivnilo by vícenásobné vklá‑
dání získané výsledky ani závěry.
Shrnujeme, že jsme provedli ekonomické hodnocení paralelně
probíhající multicentrické, randomizované studie fáze III primární
profylaxe pomocí G‑CSF u pacientek s karcinomem prsu ohrože‑
ných FN. Omezení primární profylaxe pegfilgrastimem na první dva
cykly chemoterapie vedlo ve srovnání s kontinuální profylaxí pegfil‑
grastimem ve všech cyklech k úsporám nákladů s průměrným roz‑
dílem 3 491 EUR, ale se zvýšením incidence FN z 10 % u pacien‑
tek v rameni podání G‑CSF v 1.–6. cyklu na 36 % v rameni podání
G‑CSF v 1.–2. cyklu. Pokud je ochota platit nejméně 13 112 EUR
na pacientku, u níž se zabrání epizodám FN, je možno považovat šest
cyklů profylaktického podání G‑CSF za nákladově efektivní strategii.
Prohlášení autorů o možném střetu zájmů
Autoři neuvedli žádný možný střet zájmů.
Podíl autorů na článku
Koncepce a návrh: Maureen J. Aarts, George F. Borm, Vivianne C.G.
Tjan‑Heijnen
Poskytnutí studijních materiálů nebo pacientů: Maureen J. Aarts,
Frank P. Peters, Caroline M. Mandigers, M. Wouter Dercksen, Jacqueline
M. Stouthard, Hans J. Nortier, Hanneke W. van Laarhoven, Laurence
J. van Warmerdam, Agnes J. van de Wouw, Esther M. Jacobs, Vera
Mattijssen, Carin C. van der Rijt, Tineke J. Smilde, Annette W. van der
Velden, Mehmet Temizkan, Erdogan Batman, Erik W. Muller, Vivianne
C. G. Tjan‑Heijnen
Sběr a kompletizace údajů: Všichni autoři
Analýza a interpretace údajů: Maureen J. Aarts, George F. Borm,
Vivianne C. G. Tjan‑Heijnen
Psaní rukopisu: Všichni autoři
Konečné schválení rukopisu: Všichni autoři
© 2013 by American Society of Clinical Oncology 15
Aarts et al.
literatura
1. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, et al:
Mortality, morbidity, and cost associated with febrile
neutropenia in adult cancer patients. Cancer 106:
2258‑2266, 2006
2. Crawford J, Ozer H, Stoller R, et al: Reduc‑
tion by granulocyte colony‑stimulating factor of
fever and neutropenia induced by chemotherapy in
patients with small-cell lung cancer. N Engl J Med
325:164‑170, 1991
3. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al: 2000
update of recommendations for the use of haema‑
topoietic colony‑stimulating factors: Evidence‑based,
clinical practice guidelines—American Society of Clin‑
ical Oncology Growth Factors Expert Panel. J Clin
Oncol 18:3558‑3585, 2000
4. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, et al: 2010
update of EORTC guidelines for the use of granulo‑
cyte colony‑stimulating factor reduce the incidence
of chemotherapy‑induced febrile neutropenia in adult
patients with lymphoproliferative disorders and solid
tumours. Eur J Cancer 47:8‑32, 2011
5. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, et
al: 2006 update of recommendations for the use of
white blood cell growth factors: An evidencebased
clinical practice guideline. J Clin Oncol 24:3187‑3205,
2006
6. National Comprehensive Cancer Network:
Myeloid growth factors: Practice guidelines in the
oncology, version 1.2010. www.nccn.org/profes‑
sionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive
7. Aarts MJ, Peters FP, Mandigers CM, et al:
Primary G‑CSF prophylaxis during the first two cycles
only or throughout all chemotherapy cycles in breast
cancer patients at risk of febrile neutropenia). J Clin
Oncol 10.1200/JCO.2012.44.6229
8. Martín M, Lluch A, Seguí MA, et al: Toxicity and
health‑related quality of life in breast cancer patients
receiving adjuvant docetaxel, doxorubicin, cyclo‑
phosphamide (TAC) or 5‑fluorourail, doxorubicin and
cyclophosphamide (FAC): Impact of adding primary
prophylactic granulocyte‑colony stimulating factor to
the TAC regimen. Ann Oncol 17:1205‑1212, 2006
9. Nabholtz JM, Cantin J, Chang J, et al: Phase III
trial comparing granulocyte colony‑stimulating factor to
leridistim in the prevention of neutropenic complications
in breast cancer patients treated with docetaxel/doxo‑
rubicin/cyclophosphamide: Results of the BCIRG 004
trial. Clinical Breast Cancer 3:268‑275, 2002
10. Tjan‑Heijnen VC, Postmus PE, Ardizzoni A,
et al: Reduction of chemotherapy‑induced febrile
leucopenia by prophylactic use of ciprofloxacin and
roxithromycin in small‑cell lung cancer patients:
An EORTC double‑blind placebo‑controlled phase III
study. Ann Oncol 12:1359‑1368, 2001
11. Hakkart‑van Roijen L, Tan SS, Bouwmans CAM:
Manual for cost research. Dutch Health Care Insurance
Board, 2010. (in Dutch). www.cvz.nl/binaries/content/
documents/cvzinternet/nl/documenten/losse‑publica‑
ties/handleiding‑kostenonderzoek‑2010.pdf
12. College voor Zorgverzekeringen: Pharmaco‑
therapeutic Compass (in Dutch). www.fk.cvz.nl
13. Central Bureau for Statistics: Statline (in
Dutch). Available from http://statline.cbs.nl
14. Briggs AH, Wonderling DE, Mooney CZ, et al:
Pulling cost‑effectiveness analysis up by its boot‑
straps: A non‑parametric approach to confidence
interval estimation. Health Econ 6:327‑340, 1997
15. van Hout BA, Al MJ, Gordon GS, et al: Costs,
effects and C/E‑ratios alongside a clinical trial. Health
Econ 3:309‑319, 1994
16. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB,
et al: The Multinational Association for Supportive
Care in Cancer risk index: A multinational scoring
system for identifying low‑risk febrile neutropenic
cancer patients. J Clin Oncol 18:3038‑3051, 2000
17. Vriens BE, Lobbezoo DJ, de Hoon JP, et al: If
there is no overall survival benefit in metastatic breast
cancer: Does it imply lack of efficacy? Taxanes as an
example. Cancer Treat Rev 39:189‑198, 2013
18. Martín‑Jiménez M, Rodríguez‑Lescure A,
Ruiz‑Borrego M, et al: Cost‑effectiveness analysis
of docetaxel (Taxotere) vs. 5‑fluorouracil in combined
therapy in the initial phases of breast cancer. Clin
Transl Oncol 11:41‑47, 2009
19. Ward S, Simpson E, Davis S, et al: Taxanes
for the adjuvant treatment of early breast cancer:
Systematic review and economic evaluation. Health
Technol Assess 11:1‑144, 2007
20. Timmer‑Bonte JN, Adang EM, Smit HJ, et al:
Cost‑effectiveness of adding granulocyte colony-stim‑
ulating factor to primary prophylaxis with antibiotics in
small‑cell lung cancer. J Clin Oncol 24:2991‑2997, 2006
21. Geurts SM, van Dijck JAAM, de Vegt F, et al:
Huge decrease in risk of breast cancer relapse in the
Netherlands over the last 3 decades. Eur J Cancer
48:S82‑S83, 2012 (suppl 1)
22. Schelenz S, Giles D, Abdallah S: Epidemi‑
ology, management and economic impact of febrile
neutropenia in oncology patients receiving routine
care at a regional UK cancer centre. Ann Oncol
23:1889‑1893, 2012
23. Lingaratnam S, Thursky KA, Slavin MA, et al:
The disease and economic burden of neutropenic
fever in adult patients in Australian cancer treatment
centres 2008: Analysis of the Victorian Admitted
Episodes Dataset. Intern Med J 41:121‑ 129, 2011
24. Essers BA, Seferina SC, Tjan‑Heijnen VC, et al:
Transferability of model‑based economic evaluations:
The case of trastuzumab for the adjuvant treatment
of HER2‑positive early breast cancer in the Nether‑
lands. Value Health 13:375‑380, 2010
Pracoviště autorů
Maureen J. Aarts, Vivianne C. Tjan‑Heijnen, Janneke P. Grutters, Manuela A. Joore, Maastricht University Medical Center,
Maastricht; Frank P. Peters, Orbis Medical Centre, Sittard; Caroline M. Mandigers, Canisius Wilhelmina Hospital, Nijmegen;
M. Wouter Dercksen, Maxima Medical Center, Veldhoven; Jacqueline M. Stouthard, Maasstad Medical Center, Rotterdam; Hans
J. Nortier, Leiden University Medical Center, Leiden; Hanneke W. van Laarhoven, George F. Borm, Radboud University Nijmegen
Medical Centre, Nijmegen; Laurence J. van Warmerdam, Catharina Hospital, Eindhoven; Agnes J. van de Wouw, VieCuri Medical
Center, Venlo; Esther M. Jacobs, Elkerliek Hospital, Helmond; Vera Mattijssen, Rijnstate Hospital, Arnhem; Carin C. van der Rijt,
Erasmus Medical Center Daniel den Hoed Cancer Center, Rotterdam; Tineke J. Smilde, Jeroen Bosch Hospital, ’s‑Hertogenbosch;
Annette W. van der Velden, Martini Hospital, Groningen; Mehmet Temizkan, Hospital St Jansdal, Harderwijk; Erdogan Batman,
Diaconessenhuis Leiden, Leiden; Erik W. Muller, Slingeland Hospital, Doetinchem; SaskiaM. van Gastel, Comprehensive Cancer
Center East, Nijmegen the Netherlands.
16 © 2013 by American Society of Clinical Oncology
Journal of Clinical Oncology