Monitoring terapie hyperadrenokorticismu Vetorylem a

Strana 1 ze 5
Info 2/2014
Monitoring terapie hyperadrenokorticismu Vetorylem a
diagnostika Addisonovy choroby: Jak na to bez
Synacthenu?
ACTH stimulační test je považován za zlatý
standard
v
diagnostice
Addisonovy
choroby a kontroly terapie pacientů s
hyperadrenokorticismem léčeným Vetorylem
(účinná látka trilostan). ACTH (Synacten), který
se při ACTH stimulačním testu využívá, byl
bohužel stažen z evropského trhu. Ačkoli
výrobce
Vetorylu
v příbalovém
letáku
zdůrazňuje, že pečlivý monitoring ACTH
stimulačním testem je nezbytný, musí se výše
zmiňovaná diagnostika a kontrola terapie
tomuto výpadku Synacthenu přizpůsobit.
Zahájení terapie Vetorylem je vhodné
provádět nejnižší schválenou dávkou - od
3mg/kg jednou denně.
Klinicky jsou tito pacienti nápadní apatií a
ztrátou tělesné hmotnosti. Tyto, pro majitele,
snadno pozorovatelné symptomy jsou nicméně
zvláště na začátku terapie Vetorylem těžko
interpretovatelné, protože především ztráta
hmotnosti je žádoucí a apatie je pozorována
také u mnohých pacientů s Cushingovou
nemocí.
Při nejednoznačné
diagnostice
Cushingovy nemoci je třeba se terapii
Vetorylem vyhnout, a to i přes odpovídající
klinické příznaky, protože jinak riskujeme mimo
jiné Addisonskou krizi. Pokud je podezření
na
Cushingovu
nemoc
doprovázeno
rezistentní formou diabetes mellitus, musí
se pečlivě zvážit, zda a v jaké dávce Vetoryl
nasadit.
Mechanismus působení:
Trilostan inhibuje selektivně a reverzibilně
enzymový
systém
3-βhydroxysteroidisomerázy, čímž přeruší tvorbu
kortizolu, kortikosteronu a aldosteronu. Projevy
neadekvátně vysokých dávek trilostanu mohou
být, vzhledem k mnoha funkcím těchto
hormonů, velmi rozmanité.
Pro organismus je nejkritičtější příliš nízká
koncentrace aldosteronu, neboť to může pro
pacienta znamenat až život ohrožující stav.
Aldosteron je syntetizován a secernován
z velké části nezávisle na regulačním okruhu
ACTH - kortizol. Syntéza a sekrece jsou
regulovány přes systém renin - angiotensin.
Syntéza aldosteronu je blokována trilostanem
nezávisle na systému renin – angiotensin.
Výsledný
deficit
aldosteronu
vede
k hyperkalemii a z toho plynoucí bradykardii,
hyponatremii, hypotonii, sníženému prokrvení
ledvin s prerenální azotémií. Rozvíjí se tak
iatrogenní hypoadrenokorticismus.
Vzhledem
k
rozmanitým
účinkům
kortikosteroidů je odchylka od fyziologické
sekrece
spojena
s
mnoha
změnami
v metabolismu. Patří mezi ně abnormality v
metabolismu
glukózy, proteinů a tuků,
ovlivněn je také imunitní systém, rovnováha
minerálů (slabě mineralokortikoidní účinek na
Na a K) a metabolismus vápníku. Také další
endokrinní
systémy
jsou
ovlivněny
kortikosteroidy.
To
vede
k různorodým
symptomům u absolutního i relativního snížení
koncentrace
kortizolu.
Následkem
je
nedostatečná
odolnost
proti
stresu,
neadekvátní imunitní reakce, chybná regulace
metabolismu glukózy a tím i energetického
metabolismu.
Kontrola terapie Vetorylem
Bez možnosti posouzení hladiny kortizolu před
a po podání ACTH je nesmírně důležité
zahrnout do vyhodnocení úspěšnosti terapie
LABOKLIN • LABOR FÜR KLINISCHE DIAGNOSTIK GMBH & CO. KG
areál AV ČR • Vídeňská 1083 • Praha 4-Krč • 142 20 • E-Mail: [email protected] • www.laboklin.cz
Strana 2 ze 5
Vetorylem více parametrů.
Vedle parametrů měřitelných a posouditelných
majitelem, jako množství vypité vody,
množství
vyloučené
moči,
změny
hmotnosti, apetit, zvracení a kvalita trusu,
slabost nebo apatie, by mělo být
v monitorovacím
schématu
zahrnuto
i
stanovení srdeční frekvence, kvality pulzu,
stanovení CRT a stanovení kožního
turgoru.
Pomoci nám může vedení terapeutického
protokolu (viz příloha). Ten ulehčí posouzení
aktuálního stavu pacienta a časové srovnání
se stavem před začátkem terapie. Mělo by být
zajištěno stanovení těchto parametrů vždy za
stejných podmínek, aby bylo možné výsledky
porovnávat.
Také laboratorní parametry by měly být
pravidelně stanovovány, jde hlavně o měření
bazální
hladiny
kortizolu,
vyšetření
elektrolytů (sodík, draslík a jejich poměr),
enzymů a substrátů specifických pro játra a
ledviny. Tyto parametry poskytují cenné
informace o prováděné terapii a případně
mohou varovat před situací ohrožující život
pacienta.
Bazální kortizol
Jediné měření koncentrace bazálního kortizolu
jako kontrola terapie Vetorylem je výrobci
tohoto přípravku považováno za nedostatečné.
Může se ale stát, spolu s dalšími parametry,
důležitým posuzovacím kritériem a může být
rozhodující pro další postup během terapie.
Protože kritickým při terapii Vetorylem je
okamžik maximální suprese, měly by být
sledovány vzorky krve 2-5 hodin po podání
Vetorylu.
Kontrola bazální hladiny kortizolu by měla
být provedena 10 dní, 28 dní, 12 týdnů a
každé 3 měsíce po zahájení terapie.
Podle informací poskytnutých výrobcem
Vetorylu se má zachovat následující schéma
hodnocení:
suprese trilostanem. Pacient musí být pečlivě
vyšetřen, především se musíme soustředit na
klinické příznaky. Jakmile se vyskytnou
příznaky
hypoadrenokorticismu jako
slabost, apatie, ztráta orientace nebo zvracení
s inapetencí, průjem a další klinické obtíže,
musí být Vetoryl okamžitě vysazen.
Zkušenosti (z dříve prováděných ACTH
stimulačních testů) ukázaly, že i přes zjištěnou
bazální hladinu kortizolu pod 18 ng/ml může
být stimulovaná hodnota po podání ACTH v
referenčním rozmezí nebo dokonce i zvýšená.
Pokud je pacient bez klinicky příznaků a
nejsou pozorovány žádné jiné kritické změny
v laboratorních hodnotách, může být v léčbě
Vetorylem opatrně pokračováno ve stejné
dávce. Pokud je klinický obraz nejasný nebo
zkreslený jiným onemocněním, může být
v takových případech smysluplné Vetoryl
vysadit (nouzové, opatrné řešení).
Bazální kortizol>18ng/ml
Pokud pacient ukazuje zřetelné klinické
zlepšení a dříve změněné laboratorní
parametry se dostanou do normálního
rozmezí, pokračuje se v terapii ve stejné
dávce.
U přetrvávajících klinických příznaků
hyperadrenokorticismu
jako
PU/PD,
přestože byl pes již 28 dní léčen adekvátní
dávkou Vetorylu, musí být vyloučeny další
možné příčiny těchto klinických příznaků.
Po vyloučení infekce močových cest,
diabetu mellitu nebo onemocnění ledvin
může být dávka Vetorylu opatrně zvýšena.
Další klinické příznaky Cushingovy nemoci,
jako trunkální obezita, atrofie svalů nebo ztráta
srsti, z pravidla potřebují delší čas než se
upraví (několik měsíců) do normálních
hodnot.
Poměr kortizol /kreatinin z ranní moče je
jako kontrola terapie nevhodný test.
Bazální kortizol<18ng/ml
Podle informací výrobce může způsobit tuto
sníženou
sérovou
koncentraci
zvýšená
LABOKLIN • LABOR FÜR KLINISCHE DIAGNOSTIK GMBH & CO. KG
areál AV ČR • Vídeňská 1083 • Praha 4-Krč • 142 20 • E-Mail: [email protected] • www.laboklin.cz
Strana 3 ze 5
Další laboratorní parametry
Krevní obraz
Koncentrace elektrolytů
Stresový leukogram je kortizolem způsobená
změna v bílém krevním obraze a zahrnuje
leukocytózu z důvodu neutrofilie, lymfopenie,
spolu
s monocytózou
za
současné
eosinopenie. Rozvoj eozinofilie a absence
leukocytózy se stresovým leukogramem
může
rovněž
korelovat
s rozvojem
iatrogenního hypoadrenokorticismu.
Změny koncentrace sodíku, draslíku a
chloridů v séru poukazují na změny sekrece
aldosteronu a mají být proto pečlivě hlídány,
aby mohla být v pravý čas provedena úprava
terapie.
Hyperkalémie
se
současnou
hyponatrémií nebo pokles Na/K poměru
pod 27 koreluje s rozvojem iatrogenního
hypoadrenokorticismu.
Terapie Vetorylem by měla být přehodnocena i
v případě, že by změny koncentrací elektrolytů
mohly mít jiné příčiny, protože hodnocení
takových stavů je obtížné a nadledvinky
nemusí být schopné při terapii Vetorylem na
vzniklou situaci dostatečně zareagovat.
Jaterní enzymy
Při terapii Vetorylem se očekává zlepšení
dříve změněných jaterních parametrů.
Pokud zlepšení chybí nebo se dokonce
markery jaterní zátěže horší (především
stoupá koncentrace alkalické fosfatázy),
můžeme přistoupit, při odpovídající vyšší
koncentraci kortizolu, k úpravě dávky. Pokud
dochází při terapii Vetorylem ke zhoršení i
dříve nezměněných jaterních parametrů, je
potřeba vyhnout se zvyšování dávky Vetorylu.
Měly by být vyšetřeny také jiné příčiny,
které mohou způsobovat změny jaterních
parametrů
(hepatopatie,
pankreatopatie,
kardiomyopatie).
Ledvinné parametry
Výrazně stoupající koncentrace kreatininu,
a to i v rámci referenčního rozmezí, může u
pacientů, kteří jsou léčeni Vetorylem, ukazovat
na překročení optimální dávky a zvýšenou
supresi
(rozvoj
iatrogenního
hypoadrenokorticismu).
Koncentrace
močoviny
by
měla
být
posuzována
jen
dohromady
spolu
s koncentrací kreatininu, protože je na rozdíl
od kreatininu závislá také na metabolizmu
proteinů a jaterních funkcích.
Addisonova nemoc
Jako hypoadrenokorticismus (Addisonova
nemoc)
je
označován
klinický projev
nedostatečné
produkce
a
sekrece
glukokortikoidů případně mineralokortikoidů
kůrou nadledvin.
Primární hypoadrenokorticismus (více jak
95% všech případů) klinicky dominuje ztrátou
produkce všech hormonů kůry nadledvin.
Zničení více než 90% tkáně vede k zastavení
produkce a sekrece jak gluko- tak i
mineralokortikoidů.
Příčinou
je
imunitně
zprostředkovaná
destrukce
kůry
nadledvin
(idiopatická
adrenokortikální
atrofie).
V analogii
s humánní medicínou se předpokládají u psů
protilátky proti 21- hydroláze, která hraje
důležitou roli při syntéze kortizolu a
aldosteronu.
Řada
imunitně
zprostředkovaných
onemocnění
jako
hypotyreóza,
diabetes
mellitus
a
hypoparatyroidismus
je
také
spojena
s tvorbou protilátek proti kůře nadledvinek
(polyglandulární autoimunitní syndrom). U
pacientů
s podezřením
na
hypoadrenokorticismus je proto vhodné měřit i
parametry štítné žlázy (T4, TSH), diabetes
mellitus
(glukóza,
fruktozaminy,
betahydroxybutyrát) a příštitných tělísek
(ionizovaný vápník společně s PTH).
Především jsou postiženy mladé až středně
staré nekastrované feny (2 měsíce až 6 let).
Za rasově predisponované se považují dogy,
portugalský vodní španěl, rotvajler, pudl,
westhighland white teriér a soft coated
wheaten teriér. Pro rasy bearded kolie a pudl
se v etiopatogenezi předpokládá dědičná
LABOKLIN • LABOR FÜR KLINISCHE DIAGNOSTIK GMBH & CO. KG
areál AV ČR • Vídeňská 1083 • Praha 4-Krč • 142 20 • E-Mail: [email protected] • www.laboklin.cz
Strana 4 ze 5
komponenta, aniž by byl doposud objasněn
mechanismus.
Další
příčinou
primárního
hypoadrenokorticismu
je
zničení
kůry
nadledvin medikamenty. U cca 5 % psů s
Cushingovou nemocí léčených mitotanem
dochází ke kompletnímu ireversibilnímu
zničení kůry nadledvinek. Glukokortikoidy a
mineralokortikoidy
musí
být
doživotně
substituovány.
Také terapie trilostanem (Vetoryl) může
způsobit nekrózu kůry nadledvin s klinickým
následkem Addisonovy nemoci.
Další
vzácné
příčiny
primárního
hypoadrenokorticismu
jsou
oboustranná
adrenalektomie
a
destrukce
kůry
nadledvinek následkem tumoru, infarktu
nebo amyloidózy.
Sekundární
hypoadrenokorticismus
je
způsoben sníženou produkcí a sekreci ACTH
s následnou atrofií kůry nadledvin a utlumením
sekrece glukokortikoidů. Nejčastější příčina je
trvalá suprese ACTH sekrece hypofýzou
v důsledku
terapie
glukokortikoidy,
progesteronem nebo megestrol acetátem.
U této formy hypoadrenokorticismu zůstává
koncentrace
mineralokortikoidů
(aldosteron) téměř nezměněna, protože jejich
sekrece je jen málo regulovaná hormonem
ACTH. Aldosteron je hlavní mineralokortikoid
kůry nadledvin. Podporuje v ledvinách exkreci
draslíku a stará se mimo jiné o reabsopci
sodíku, chloridů a vody. Vzácně jsou příčinou
sekundární Addisonovy nemoci nádory
hypofýzy a/nebo hypothalamu.
Klinické příznaky Addisonovy choroby:
Symptomatika je často nespecifická a může se
vyskytovat akutně, ale také často intermitentně
týdny až měsíce. Symptomy onemocnění se
zintenzivňují při stresu (psychická a fyzická
zátěž, anestézie, chirurgie). Fáze, ve kterých
se pacient jeví nemocný, se střídají s fázemi
absolutního zdraví. Nedostatek kortizolu
způsobuje
snížení
tolerance
stresu,
inapetenci, vomitus, průjem, letargii,
následkem jsou bolesti břicha. Často se
vyskytuje dočasné symptomatické zlepšení po
veterinární aplikaci kortikosteroidů. Je-li navíc
také
přítomen
nedostatek
aldosteronu,
dominují (v důsledku ztráty sodíku a vody)
hyperkalemie,
letargie,
hypovolemie,
hypotenze a bradykardie, snížené prokrvení
ledvin, slabosti a chvění svalů. Pacienti
jsou náchylnější i k rozvoji pylorických
vředů.
Dramatická forma Addisonovy nemoci je
Addisonská krize, u které (následkem
stresové situace) dochází k neadekvátnímu
vyplavení glukokortikodů, také k redukci
syntézy mineralokortikoidů. Zvířata jsou
v ohrožení
života,
mohou
kolabovat,
bradykardičtí vykazují slabý pulz. Toto jsou
velmi akutní případy, kdy bez rychlé substituce
mineralo- a glukokortikoidů společně s infúzní
terapií pacienti často umírají.
Laboratorně diagnosticky se u primárního
hypoadrenokorticismu
zjišťuje,
kvůli
chybějící zpětné vazbě kortizolu na hypofýzu,
zvýšená endogenní koncentrace ACTH
(>500 pg/ml). Naproti tomu psi, kteří trpí
sekundárním hypoadrenokorticismem, vykazují
velmi sníženou až sotva měřitelnou hodnotu
koncentrace ACTH (<5 pg/ml). Pro stanovení
ACTH
musí
být
zaslána
chlazená
nehemolyzovaná EDTA plazma!
Laboratorně diagnostické informace:
Stejně nespecifické jako klinické příznaky
mohou být také hematologické a biochemické
nálezy.
Krevní obraz:
Absence
stresového
leukogramu
u
nemocných a stresovaných zvířat vytváří
podezření na hypoadrenokorticismus.
Biochemie:
Další laboratorní upozornění na Addisonovu
nemoc je přítomnost azotémie (vzestup
močoviny, kreatininu a fosfátu) jako
následek sníženého prokrvení ledvin a
klesající glomerulární filtrace. Zhoršené
LABOKLIN • LABOR FÜR KLINISCHE DIAGNOSTIK GMBH & CO. KG
areál AV ČR • Vídeňská 1083 • Praha 4-Krč • 142 20 • E-Mail: [email protected] • www.laboklin.cz
Strana 5 ze 5
prokrvení ledvin je důsledek hypovolemie,
hypotenze a redukovaného srdečního výdeje.
Zvracení a průjem, ztráty vody ledvinami i
nedostatečný příjem tekutin způsobují navíc
výraznou prerenální azotémii. Normálně je
specifická hmotnost moči při prerenální
azotémii relativně vysoká (>1030). U
hypoadrenokorticismu ztrácí však, následkem
chronické ztráty sodíku, ledviny svou
koncentrační
schopnost
a
specifická
hmotnost moči klesá.
Často je proto
specifická hmotnost moči mezi 1,015 a 1,030.
Při rychlé infuzní terapii jsou azotemické
změny reverzibilní (další důkaz, že se jedná o
prerenální azotémii). Ke zvýšené koncentraci
močoviny v krvi může přispívat také
gastrointestinální krvácení.
hypoadrenokorticismu
je
pravděpodobně
výsledkem snížené renální glomerulární
filtrace, zvýšené tubulární reabsorpce a
hemokoncentrace. V jedné studii prováděné na
40 psech byl nejméně u 25% zvířat
hypoadrenokorticismus
přičinou
hyperkalcémie. Příležitostně se nachází u psů
s Addisonem také snížená koncentrace
albuminu (u 6 až 39 % pacientů). Jako příčina
se diskutují případné krvácení do střeva,
snížená syntéza v játrech, ztráta ledvinami,
snížená absorpce. Někteří pacienti s
Addisonovou nemocí vykazují také mírný
vzestup AST a alkalické fosfatázy (ALP),
možná jako následek sníženého srdečního
výdeje a zhoršeného prokrvení tkáně.
Elektrolyty:
Důležitý laboratorně- diagnostický nález
představuje nízký poměr Na/K v séru:
Zdravý pes vykazuje poměr od >27:1 do 40:1,
u pacientů s Addisonovou nemocí je poměr
sodíku k draslíku <27:1 (<25:1). Ovšem až
10%
všech
psů
s
primárním
hypoadrenokorticismem má koncentraci sodíku
nebo draslíku, která může spadat do
referenčního rozmezí (atypické onemocnění
Addisonem).
Hemolýza zvyšuje koncentraci draslíku
(jsou změřeny falešně zvýšené hodnoty kvůli
přestupu draslíku z erytrocytů extracelulárně).
Diferenciálně diagnosticky musí být vyloučena
onemocnění, u nichž jsou rovněž očekávány
změny v elektrolytech (např. onemocnění
jater, selhání ledvin, gastrointestinální
onemocnění, ztráta krve, nádory).
Zvýšení
vápníku
jako
součást
Diagnostika bez ACTH stimulačního testu:
Stanovení ACTH (EDTA plazma) + Bazálního
kortizolu:
Primární Addisonova nemoc: vysoký ACTH +
nízký bazální kortizol
Sekundární Addisonova nemoc: snížený ACTH
+ nízký bazální kortizol
Elektrolyty:
Hyponatremie (<135mmol/l), hyperkalemie
(>5,5mmol/l), poměr Na/K <27
Krevní obraz:
Normocytární
normochromní
anémie,
leukocyty ve fyziologickém rozmezí s
neutropenii,
lymfocytózou
a
eosinofílií.
Absence stresového leukogramu.
Biochemie:
Azotemie, zvýšení fosfátu, hypoalbuminémie,
hyperkalcémie, isosthenurie (1015-1030g/l).
LABOKLIN • LABOR FÜR KLINISCHE DIAGNOSTIK GMBH & CO. KG
areál AV ČR • Vídeňská 1083 • Praha 4-Krč • 142 20 • E-Mail: [email protected] • www.laboklin.cz