Co mají společného Rotorův syndrom a statinová myopatie? Jirsa

Co mají společného Rotorův syndrom a statinová myopatie? Jirsa

Co mají společného Rotorův syndrom a statinová myopatie?
Jirsa Milan, Kmoch Stanislav
IKEM Praha a Ústav dědičných metabolických poruch 1.LFUK, Praha
E-mail: [email protected]
Bilirubin jako koncový produkt degradace hemu je detoxikován konjugací s kyselinou
glukuronovou a poté vyloučen do žluče. Dědičné poruchy jaterní konjugace podmiňují
Crigler-Najjarův a Gilbertův syndrom. Příčinou Dubin-Johnsonova syndromu je porucha
kanalikulární sekrece konjugovaného bilirubinu podmíněná deficitem bilirubinové pumpy
MRP2. Podstata a mechanismus Rotorova syndromu (autosomálně recesivně dědičné
žloutenky charakterizované konjugovanou hyperbilirubinémií, absencí jaterního vychytávání
aniontových barviv i radiofarmak a porfyrinurií) však zůstávala dlouho neznámá.
V nedávno publikované práci (1) jsme kombinací homozygotního mapování v 5 rodinách,
celogenomové analýzy počtu kopií u 9 jedinců s Rotorovým syndromem a mutační analýzy
genů v kandidátním intervalu na 12p12 provedené u 11 postižených ukázali, že molekulární
podstatu Rotorova syndromu tvoří mutace přítomné v obou alelách obou homologních genů
SLCO1B1 a SLCO1B3, jejichž důsledkem je současné a úplné chybění proteinů OATP1B1 a
OATP1B3. Tyto známé proteiny odpovídají za jaterní vychytávání a clearance řady látek:
kromě konjugovaného a nekonjugovaného bilirubinu též řady běžně užívaných léků jako jsou
statiny, sartany, některá antibiotika a cytostatika.
Jednonukleotidový polymorfismus SLCO1B1 rs4149056 je dosud jedinou známou častou
variantou predisponující ke statinové myopatii (2). V našich dalších dosud nepublikovaných
pracích jsme se pokusili nalézt vzácné varianty predisponující ke statinové myopatii
lokalizované v genu SLCO1B1 i mimo tento lokus.
U 88 pacientů jsme provedli exomové sekvenování a zhodnotili význam nalezených vzácných
variant několika postupy. Zatímco v SLCO1B1 jsme žádné patogenní varianty nenalezli, u 4
nemocných jsme detekovali známou nulovou mutaci v genu CLC1 podmiňující myotonia
congenita. Další patogenní mutace jsme nalezli v genu CYP2D6 a ve třech genech pro různé
myopatie. Nález podporuje představu o úloze vzácných variant v predispozici ke statinové
myopatii.
(1) Van de Steeg E, Stranecký V, et al. J Clin Invest 2012;122:519-528.
(2) The SEARCH Collaborative Group. N Eng J Med 2008;359:789-799.