Abstrakt

Elektronické tvarování AT2R ligandů s využitím metadynamiky
Mareška Vaclav1, Roeselová Alžběta2, Magnani Francesca3, Spiwok Vojtěch1, Králová Blanka1
1Ústav biochemie a mikrobiologie, Vysoká škola chemicko-technologická v Praze, Technická 3, Praha 6, 166
28, Česká republika
2Gymnázium Jana Keplera, Parléřova 2, Praha 6, 169 00, Česká republika
3Department of Biology and Biotechnology, University of Pavia, Pavia 27 100, Itálie
E-mail: [email protected]
Jedním z důležitých regulátorů sekrece aldosteronu a efektorů kontrolujících krevní tlak je angiotensin II. Tato
molekula působí prostřednictvím dvou hlavních receptorů: AT1R (angiotensin II typ-1 receptor) a AT2R. Druhý
z nich, AT2R, představuje slibný cíl pro vývoj nových protinádorových léčiv. Magnani a další [1] prokázali, že
selektivita vůči AT2R (ve srovnání s AT1R) může být zvýšena v peptidech s velkou populací cis peptidové
vazby předcházející prolinu (Pro7 u angiotensinu II). Jinak řečeno, nahrazení His6 za aromatická residua s
různými vlastnostmi pak může tvořit CH/π interakce s Pro7. S cílem navrhnout nové AT2R ligandy odvozené
od angiotensinu II, jsme provedli molekulární simulace modelových peptidů Ace-Xxx-Pro-NME: s tyrosinem,
O-fosfotyrosinem, fenylalaninem a 4-nitrofenylalaninem na místě Xxx. Cis/trans isomerace probíhá v řádech
desítek až stovek milisekund, čímž může být těžko dosažitelná s pomocí klasických neurychlených simulací.
Proto jsme pro předpověď populací cis peptidové vazby použili metadynamiku [2] o čase 200 ns. Populace cis
peptidové vazby byly stanoveny jako: 19 ± 6% (experimentálně 40%) pro tyrosin, 27 ± 13% (experimentálně
25%) pro O-fosfotyrosin, 13 ± 6% (experimentálně 20%) pro fenylalanin a 13 ± 7% (experimentálně 5%) pro 4nitrofenylalanin, v daném pořadí (průměr ± SD) pro Xxx. V současné době se snažíme zvýšit přesnost výsledků
pomocí prodlužování simulačního času metadynamiky a kombinací s kvantově mechanickými výpočty.
1. Magnani F. et al.: ACS Chem. Biol. 2014, 9, 1420-1425.
2. Laio A., Parrinello M.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 12562-12566.