Co je nutné vědět o časné Alzheimerově nemoci aneb Přínosy a

MEZINÁRODNÍ CENTRUM KLINICKÉHO VÝZKUMU
„TVOŘÍME BUDOUCNOST MEDICÍNY“
Co je nutné vědět o časné Alzheimerově
nemoci aneb přínosy a negativa časné
diagnostiky AN
Kateřina Sheardová
Centrum pro poruchy paměti ICRC
I. NK FN u sv. Anny v Brně
AD diagnosa per exclusionem
NINDS –ADRDA 1984, DSM VI –TR 2000

Definitivní dg. pouze histopatologická

Klinicky stanovitelná pouze pravděpodobná AD
1. Stanovení demence
2 . Deficit musí progredovat alespoň rok a typicky nad 65 let
3. Nutno vyloučit jiná onemocnění která by mohla způsobit tento deficit.
Mc Khann et al, NINCDS-ADRDA, 1984, Reisberg, APA 2006
Histopatologie AN
 Patologická bílkovina βamyloid
→ Vzniká vadným štěpením APP
→ působením β a γ sekretáz
→ Dysfunkce neuronů
 Hyperfosforilace Tau proteinu
→ Neurofibrilární klubka
→ Synaptické dysfunkce
→ Odumírání nervových buněk
(atrofie)
Mezinárodní pracovní skupina pro
vytvoření nových výzkumných kritérií AN
Typické poškození paměti (epizodická paměť) + alespoň 1 biomarker
-Nález v likvoru
- MRI volumometrie hipocampů
- perfuzní SPECT nebo změna metabolismu na PET v typických oblastech
Neuropatologické změny jsou přítomny
10 i více let před klinickou manifestací
nemoci
Jack et al. 2008
Core clinical criteria demence dle
nových kritérií NAI - AA
 Přítomnost kognitivních nebo nově i BPSD symptomů
 Mají vliv na ADL
 Reprezentují jasný úbytek proti původnímu stavu
 dokumentován pacientem, osobou blízkou a skríningovým
vyšetřením kognice nebo neuropsychol. vyšetřením
 Zahrnuje postižení alespoň 2 z následujících domén
– Paměť
– Exekutivní funkce
– Jazyk
– Visuosapaciální funkce
– A nově nebo behaviorání a psychiatrické symptomy
McKhann et al., 2011
2011 nová dg kritéria
Neuropatologické kontinuum!!!
-
Preklinická AD – pozitivní biomarkery ale bez
kognitivního deficitu
-
MCI due to AD – MCI dle dg. kritérií, + pozitivita
biomarkerů
-
Dementia due to AD – core clinical criteria +
začlenění biomarkerů do dg.
(nicméně tyto stále ve výzkumu)
McKhann et al., 2011, Albert et al., 2011, Sperling et al., 2011
AN už není pouze demence
může se projevit i jinou doménou než pamětí
Změna postoje veřejnosti k AN
 Větší uvědomění veřejnosti o prodromálních stadiích
 Větší zájem o časnou diagnostiku
 Větší nároky na přesnější diagnostické metody
 Jak nám mohou pomoci biomarkery?
 Sofistikované diagnostické metody jen ve
specializovaných centrech
Pomůže nám ligandový PibPET?
 Výskyt amyloid positivity je věkově specifický
 50-60 let 5%
 60-70 let 10%
 70-80 let 25%
 80-90 let >50%
 →Dg. Nelze stanovit pouze na základě PET
 Pozitivní PiB PET je často i u DLB a cerebrální
amyloidní angiopatie (naopak není u FTD)
Rowe CC, Neurobiol Aging 2010;Morris JC, Ann Neurol 2010, Gomperts
SN,Neurology 2008; johnson, Ann Neurol 2007,
PiB PET a AN demence
 Amyloidová nálož nekoreluje s tíží demence
 Rozložení Aβ hlavně F nikoli MZT struktury →
nekoreluje s klinikou
 S klinickými symptomy koreluje více atrofie
hipokampu a rozložení tau
 23% pac s typickou AN má negativní Pib PET u
atypických forem Aβ
Krolak – Salmon, EUGMS 2014, Nelson, J Neuropathol Exp Neurol 2012, Tomiyama ,Ann Neurol
2008
PiB PET u MCI a SCC
 PiB retence koreluje
 s objemem hipokampu a epizodickou pamětí u
MCI a více u NC
 Great matter volume u NC, SCI, MCI i AD
 s atrofií T a P kortexu + gyr. angularis + předního
cingula
Mormino, Brain 2008, Chetelat 2010
Kritéria pro využití amyloid PET
Alzheimer Imaging Task Force
 Vhodné využití
– 1. pac. s persistentní nebo progresivní MCI
– 2. pac.splňujíci core clinical critera pro možnou AN, ale s
atypickým průběhem
– 3. pac. s progresivní demencí early onset < 65
 Nevhodné využití
– U typické AN dle clinical core criteria
– K odhadu tíže demence
– Pouze na základě RA a APOE statu
– U pac s SMC bez obj. prokázaného deficitu
– U asymptomatických jedinců
Keith, Alzheimer´s and Dementia 2013
Limitace v ČR
 Ligandový PET (PiB – 20 min poločas C 11– vázáno na
přítomnost cyklotronu
 Nyní nová radiofarmaka s F 18 - 110 minut poločas
(florbetapir, florbetaben) – umožňují komerční využití
 Zatím není v ČR k dispozici
Likvorová detekce Aβ
 1. Invazivní vyšetření
 2. rozdílné cutt off
hodnoty v různých
zemích i laboratořích
 Kombinace Aβ + tau +
p-tau – sensitivita a
specificita 85-90 %
Hort, 2009, Hort 2010
Neuropsychologické testy nejlépe
využitelné v klinické praxi
• Využívají se různé testy
• Posun k časnějším diagnózam – ceiling effect
- screening
- diagnostic tests - sensitivita x specificita
Využití MRI
• Disproporční atrofie v mediálním, bazálním a laterálním
Temporálním laloku, postižení parietální kůry
• Výhody
• V klinických podmínkách je MRI běžně dostupné (x CSF)
• Vyloučí jiné příčiny demence i MCI
• Snadné využití klinických škál
• Nevýhoda
• Pro časnou diagnostiku přínosnější opakovaná vyšetření
Klinické škálování MRI
 Hipokampus
 Parietální lalok
Koedamovo skore
Scheltensova
škála
Jednoduché a relativně spolehlivé
a
a
Prevalence stížností na paměť a
kognice u starší populace
 SCC = subjective cognitive complains jsou časté u
starší populace
 Udávaná prevalence se v komunitních studiích liší
– 10% (Jungwirt et al. 2004, Jorm et al. 2006)
– 50% (Blazer et al. 1997)
– 80% (Koivisto et al. 1995, Balash et al 2013]
Subjektivně referované potíže s pamětí
Úzkost/deprese
Kognitivně
zdraví
AN patologie
β Amyloid
Jiná patologie
MCI
Jungwirt, Balash Y 2013, Jonker 2000, Wang 2004, Glodzik-Sobanska 2007, Amariglio 2012
demence
Predikuje SMC (SCC, SCI) kognitivní
úbytek u CN?
 Longitudinální studie
 NE
(Jorm 1997, Flicker 1993, Taylor 1992)
 ANO (Jorm 2001, Shmand1996, 1997, Wang 2004)
– Při delším sledování
– ↑ u vyššího vzdělání a u starších
 Různé nástroje na detekci SCC
– otázka SCC ano x ne → komplexní dotazník na kognitivní fce
SCC a biomarkery u CN
 ↓ gray matter volume
(Jessen 2006, Saykin 2006, van Norden 2008)
 ↓ metabolismus P-T a parahipokampálně na PET
(Mosconi 2008)
 ↓ mozková aktivace na fMRI
(Hohman 2011, Rodda 2011)
 SCC a amyloidová nálož
– Není větší (Chetelat 2010, Rodda 2010)
– Je větší jen u APOE 4+
(Rowe 2010)
– Je větší záleží však na otázce (Perrotin 2012, Amariglio 2012)
Časová trajektorie
Kognitivní výkon
Stížnosti pečovatele
Subjektivní stížnosti
Preklinická fáze
Aβ42 a tau +
Roberts 2009
Prodromální fáze
MCI
Klinická fáze
Demence
Záleží na otázce
Časté/ málo prediktivní
 Zapomínání jmen
 Obecný pocit horší paměti
než v mládí
 Občasný výpadek data
Více prediktivní/ málo časté
 Pocit znepokojení nad
horšením paměti
 Horší paměť než vrstevníci
 Ztrácení se na známých
místech
 Kompozitní score více
dotazníků
Amariglio et al. 2011, Koppara et al. 2012
Zatím nemáme kauzální léky
 Chceme znát diagnosu co nejdříve?
 Nehrozí poškození pacienta při sdělení diagnozy před
rozvinutím klinických příznaků
 V preklinickém a prodromálním stadiu nemoci
umíme dg. stanovit jen s určitou mírou
pravděpodobnosti
Survay z 5 Evropských zemí
France
Germany
Poland
Spain
U.S.
Interview
Dates
February 7-14, 2011
February 7-19, 2011
February 7-10, 2011
February 8-13, 2011
February 7-27, 2011
Total
Interviews
529
499
509
502
639
Margin of
Error
+/-4.3%
+/-4.4%
+/-4.3%
+/-4.4%
+/-3.9%
Chcete, aby vám lékař řekl diagnózu, pokud věří, že máte AN?
Ano, chci to vědět
Většina lidí by šla k lékaři pokud
by měli symptomy onemocnění
France
97%
Germany
98%
Poland
Většina dotazovaných by chtěla
totéž pro člena rodiny
Spain
France
Je velký zájem o časné testování
AN
96%
Germany
94%
Ne, nechci to vědět
3%
2%
Poland
2%
Spain
Five country AD survey, Courtesy of Dianne Gove, Alzheimer Europe
5%
AN je zákeřně postupující nemoc
Asymptomatičtí dospělí
20-30% amyloid = Preklinická AN
Rizikové faktory/ deprese
SMC
Preventivní
opatření?
MCI
60-70% amyloid = prodromální AN
demence
Kauzální terapie?
Čas
- 20let
-10 let
0 = diagnóza demence
Hansson, et al. 2006, Okello et al., 2009, Jack et al., 2010, McKhann et al., 1984 , Albert et al. 2011,
McKhann, et al. 2011, Sperling et al., 2011, Dubois et al, 2007, Petersen et al., 2001
Dg. kritéria 2011
Budí otázky
-
Lze je realizovat mimo specializovaná centra?
Použitelná v současné klinické praxi? Především
preklinická stadia?
Nemohou poškodit pacienta v nezkušených rukou?
Jsou dobrá pro pacienty?
Jsou dobrá pro zdravotní systém?
McKhann et al., 2011, Albert et al., 2011, Sperling et al., 2011
Dg. kritéria 2011
využití pro klinickou praxi?
-
Umožňuje diagnostikovat a léčit co nejdříve
Naděje na nové terapie u dříve diagnostikovaných
pacientů
Možnosti uplatnění preventivních strategií u
prodromální event. preklinické AN
Využití MRI škálování i hodnocení CSF biomarkerů je
komerčně dostupné
Dg. kritéria 2011
Nevýhody
-
-
Limitované využití preklinické AN a MCI před
nalezením kauzálních léků
Kritéria spoléhají na amyloid (zatím veškeré
antiamyloidní terapie selhaly)
Biomarkery nedokáží určit přesně, kdo s AN patologií
opravdu rozvine klinicky onemocnění (chybí studie s
histopatologickým potvrzením)
Dg. kritéria 2011 pro AN a MCI
Doporučení stran využití v klinické praxi
 Anamnéza
– postupný začátek, plynulé horšení
 Neurologické vyšetření
– v úvodu bez topického nálezu
 Kognitivní vyšetření
– dominuje narušení paměti, postižení i dalších domén (možná i atypické
formy)
 MRI mozku (CT)
– atrofie s převahou MT a P (využití škál), nepřítomnost jiných změn
 Lab bez patologie
Dg. kritéria 2011 pro AN a MCI
Doporučení stran využití v klinické praxi
 Průkaz Aβ v ČR pouze z likvoru (platí však i pro PET)
 Ne
– u typické AN demence
– k určení tíže demence
 Ano
– u progredující MCI
– u early onset demence
– u možné AN s atypickým průběhem
Dg. kritéria 2011 pro preklinickou AN
Doporučení stran využití v klinické praxi

Nevyužívat diagnostiku preklinických stadií pro klinické
účely

Nepoužívat PET nebo likvor ke stanovení amyloidové nálože
u asymptomatických jedinců s obavami nebo pozitivní RA

Vhodná pouze pro výzkum

Využití v klinických zkouškách nových léků