Syntéza derivátů 1,2-dihydrochinazolin-2

Syntéza derivátů 1,2-dihydrochinazolin-2-karboxylátu s kvarterním
uhlíkem v poloze 2 na pevné fázi, studium cyklizace na spiro sloučeniny
Deriváty chinazolinů představují skupinu farmakologicky zajímavých látek vykazujících
řadu biologických aktivit. Byla u nich zjištěna protinádorová aktivita,1 antibakteriální,2 byly
take identifikovány jako antimalarika3 atd.
Tématem bakalářské práce bude syntéza derivátů 1,2-dihydrochinazolinu s kvarterním
uhlíkem v poloze 2. Současným trendem v medicinální chemii je syntéza sloučenin s 3D
architekturou, přítomnost sp3 hybridizovaného chirálního uhlíku v molekule totiž může zvýšit
šance využití jako potenciálního léčiva.4 Spiro sloučeniny svým prostorovým uspořádáním
představují ideální modelové látky
Hlavním úkolem BP bude cyklizace získaných derivátů chinazolinu s amino skupinou na
alifatickém řetězci na příslušné spiro sloučeniny. Bude syntetizována malá knihovna spiro
látek, kde bude studován vliv substituentů s různými elektronovými efekty na tvorbu finálních
produktů.
Práce bude provedena s využitím metodiky syntézy na pevné fázi, která umožňuje
snadnou izolaci meziproduktů. Při syntéze se bude uplatňovat kombinatoriální přístup.
Cíle práce:
1.) Syntéza 4-benzoyl-2-methyl-1,2-dihydrochinazolinu s kvarterním uhlíkem v poloze 2 na
pevné fázi s použitím různých aminokyselin za účelem rozšíření stávající chemie chinazolinů
via indazol-oxidů.5
Reakční schéma:
Building bloky:
2.) Cyklizace 4-benzoyl-2-methyl-1,2-dihydrochinazolinů odvozených od Lysinu a Ornithinu:
Úkoly:
- nalezení podmínek pro cyklizaci na spirosloučeniny
- vliv elektronových efektů substituentů
3.) Testování biologické aktivity připravených látek
Možnost rozšíření:
4.) Použití hydroxymethylové pryskyřice, která by umožnila “cyclative cleavage” přímo z
prysykřice.
5.) Studium stereochemie nového chirálního centra pomocí chirální katalýzy.
Reference List
1. Kamal, A.; Reddy, K. L.; Devaiah, V.; Shankaraiah, N.; Rao, M. V. Recent advances in
the solid-phase combinatorial synthetic strategies for the quinoxaline,
quinazoline and benzimidazole based privileged structures. Mini-Rev. Med.
Chem. 2006, 6 (1), 71-89.
2. Kung, P. P.; Casper, M. D.; Cook, K. L.; Wilson-Lingardo, L.; Risen, L. M.; Vickers, T.
A.; Ranken, R.; Blyn, L. B.; Wyatt, J. R.; Cook, P. D.; Ecker, D. J. Structureactivity relationships of novel 2-substituted quinazoline antibacterial agents. J.
Med. Chem. 1999, 42 (22), 4705-4713.
3. Madapa, S.; Tusi, Z.; Mishra, A.; Srivastava, K.; Pandey, S. K.; Tripathi, R.; Puri, S. K.;
Batra, S. Search for new pharmacophores for antimalarial activity. Part II:
Synthesis and antimalarial activity of new 6-ureido-4-anilinoquinazolines.
Bioorg. Med. Chem. 2009, 17 (1), 222-234.
4. Lovering, F.; Bikker, J.; Humblet, C. Escape from Flatland: Increasing Saturation as an
Approach to Improving Clinical Success. J. Med. Chem. 2009, 52 (21), 67526756.
5. Krupkova, S.; Slough, G. A.; Krchnak, V. Synthesis of quinazolines from N-(2nitrophenylsulfonyl)iminodiacetate and +--(2-nitrophenylsulfonyl)amino ketones
via 2H-indazole 1-oxides. J. Org. Chem. 2010, 75 (13), 4562-4566.