ZÁKLADNÍ TOXIKOLOGICKÉ POJMY

ZÁKLADNÍ TOXIKOLOGICKÉ POJMY
TOXICITA
- to, co je látka schopna v organisku vyvolat, schopnost vyvolat toxický účinek. Je to relativní vlastnost
(závislost na dávce, na druhu organismu, podmínkách a mechanismu působení látky).
TOXICKÝ ÚČINEK
- výsledek interakce xenobiotika a organismu, která organismu škodí v krátkodobém nebo
dlouhodobém horizontu, organismus (nebo jeho potomstvo) pozměňuje nebo ničí.
INTOXIKACE
- vstup xenobiotika do organismu
TOXICKÉ ÚČINKY
OVLIVNĚNÍ TOXICKÉHO ÚČINKU:
1. Xenobiotikum
- závisí na absolutní a prostorové struktuře (např. každý optický izomer může mít jiný účinekthalidomid- jedna z forem je silně teratogenní)
- fyzikálně-chemické vlastnosti (inhalační toxicita železo vs. Ether; PVC vs glyceroltransdermálně)
2. biologický systém
- biologický druh- kozy jsou indiferentní vůči nikotinu- mohou spásat tabák, botulotoxin
nefunguje na želvách.
- Zděděné dispozice- indiáni snadno podléhali alkoholu na rozdíl od evropských námořníku,
evropané ho odbourávají snadněji- tradice pití alkoholu v Evropě.
- Zdravotní stav daného jedince- muž v plné síle snáší alkohol lépe než dítě.
3. Expozice
- jak dlouho a jaké dávce byl organismus vystaven, kovová rtuť vysoce toxická v parách, ale
klidně ji můžeme popíjet.
4. Další okolnosti
- další xenobiotika- jiné transformační dráhy po požití určitých léků
- počasí- po dešti se dýchá lépe atd.
TYPY TOXICKÝCH ÚČINKŮ:
a) specifické
- zásah do biochemického děje (obsazení receptoru-např pro acetylcholin-zabránění přenosu
nervového vzruchu, monofluoroctová kyselina- jeden flor je velmi podomný vodíku- vstoupí
do citrátového cyklu- zrušení energie v buňce), jsou mnohem nebezpečnější než nespecifické
účinky. Je potřeba jen velmi nízkých dávek, účinky reverzibilní (alkohol) i ireverzibilní
(mutagenita, smrt organismu).
1
-
b) nespecifické
- vzájemné obecné chemické působení xenobiotika a organismu (narkotický účinek- inhalační
narkóza-látka rozpustná v tucích- neurony obaleny lipofilním pouzdrem- pouzdro nabyde a
uškrtí axon- nemůže přenášet látku proto není cítit bolest, poleptání)
LD50- smrtná dávka- způsobí smrt 50% členů exponované skupiny
botulotoxin- produkt bakterie clostridium botulotoxinum za nepřístupu vzduchu.
Dioxin- syntetický jed, při nedokonalém spalování polychlorovaných derivátů.
ÚČINEK PODLE MÍSTA PŮSOBENÍ
1. Orgánová toxicita
PULMOTOXICITA
- azbest (několik modifikací, jedna z nich silně karcinogenní), chlor, fosgen
HEPATOTOXICITA
- ethanol, sloučeniny berylia, halogenované uhlovodíky (nejsou běžně součástí přírodních látek,
organismus se bude snažit látky zbavit, ale obdrží radikály ničící buňky)
NEFROTOXICITA
- vylučování jedů, chloroform, chlorid rtuťnatý
DERMATOTOXICITA
- stříbrné sloučeniny- v kůži se vyredukovávají na kovové stříbro- člověk černá, změna je
ireverzibilní
NEUROTOXICITA
- počkození CNS, olovo, rtuť, oraganofosfáty, periferní nervstvo- akrylamid)
2. Funkční toxicita
- imunotoxický účinek
- alergizující účinek
- karcinogenita, mutagenita a teratogenita (reprodukční toxocita).
-
3. Nespecifický celkový účinek
- narkotický, kumulace látek v organismu (ionty olova a stroncia se ukládají do kostí- organismus
je neumí vyloučit, ukládání do tukové tkáně.)
jednotlivé účinky se mohou navzájem překrývat
ČASOVÝ PRŮBĚH TOXICKÉHO ÚČINKU
a) akutní účinek
- po jendom setkání s chem. Látkou, projeví se okamžitě nebo po velmi krátké době, obvykle má
velmi vážné následky až smrt, pokud se zregeneruje tak se poměrně nic neděje
b) chronický účinek
- po dlouhou dobu velmi nízké dávky, měsíce až roky- kouření (rakovina je chronický účinek),
zcela olišné projevy od akutního účinku.
c) Pozdní (vzdálený účinek)
- jednou nebo po jistou dobu se s látkou setkáme, následuje dlouhý výpadek a najednou po
nějaké době (doba latence) se projeví nějaké účinky. Obvykle mutagenita, kancerogenita a
teratogenita.)
2
-
ethylnitrosamin - spálený chleba, uzeniny na grilu.
-
vystavení organismu působení xenobiotika
Časový rozměr - jak často a v jakých časových intervalech se org.s látkou setkal
- akutní epozice
- chronická
- přetržitá (intermitentní)- přerušovaná expozice
- průměrná- když to nelze jinak spočítat
Dávkový rozměr - dávka podaná do organismu: mg, mg.kg-1, mol.kg-1.
- pokud je otrávená třeba voda mg.m-3, mol .m-3
Opakované dávky - záleží na opakování a rychlosti odbourávání.
Expozice podle vstupu do organismu:
a) inhalační - poměrně častá, po celou dobu života, krev v plicích je v přímém kontaktu s prostředím
b) Orální- zažívacím traktem.
c) Transdermální/ subkutánní
d) intravenózní
Monitorování expozice - jaké dávce byl organismus vystaven
1. monitorování vnějšího prostředí
2. biologické expoziční testy- měření koncentrace v plazmě, moči...., indikátor dávky
3. sledování účinku- indikátor účinku, odezva organismu, poškození- odhad jaké dávce a po jak
dlouhou dobu byl organismus látce vystaven.
EXPOZICE:
-
-
ZÁVISLOST VELIKOSTI ÚČINKU NA DÁVCE:
-
vystavení jedince chemické látkce- biologická odezva/toxický účinek.
Rozptyl výsledků- pokusy mají různé výsledky, biologická variabilita (statistické zpracování dat),
interindividuální rozdíly (odolnost vůči alkoholu- záleží na tom jak často mu studenti holdují)
dva typy závislosti účinku na dávce:
a) individuální (gradující)
- popis v jednom organismu, podávám větší a větší dávku jednomu jedinci
-
-
b) skupinová (kvantová)
- závislost účinku na dávce- distribuce stejných odpovědí na dávku v populaci organismů.
Bezprahový účinek- jedna jediná molekula může vyvolat karcinogenní bujení
prahový účinek- alkohol.
Výjimky: esenciální látky (vitamíny a stopové prvky- oblast homeostáze- oblast nejnižší a nejvyšší
koncentrace, kterou organismus potřebuje- nesmíme je organismu odpírat), látky organicmu cizí- v
malých dávkách organizmu prospívají, stimulujího = hormese- nizoučkou dávkou xenobiotika
vyvoláme kladnou odezvu (alkohol, tetraethylolovo).
skupinový/kvantový vztah mezi dávkou a odpovědí:
- čím více jedinců, tím více klesá statistická chyba. Sledujeme procenta jedinců, kteří vykáží daný
účinek. Klasická toxikologie- hlavní účinek smrt.
- Morfin podávaný myším- nastane Staubův fenomén (ochrnutí zádových svalů- zvedne se
ocásek nahoru. Proložení sigmoidou (po zderivování dostaneme Gaussovu křivku- u řady
biologických jevů).
3
-
-
Hodnota efektivní dávky pro 50% jedinců (ED50)- při této dávce reaguje právě 50% jedinců ze
souboru. Je zde nejmenší statistická chyba- nejmenší rozptyl výsledků, proto se nepoužívá
ED1OO.
TD50- toxická dávka- vykazuje se toxický účinek.
NOEL- no observadble effekt level - taková dávka, při níž není statisticky dokazovatelná odpověď
skupiny.
LOEL- nemusí být ještě toxický.
NOAEL- nepozorován žádný nežádoucí efekt.
Terapeutická šíře pro léčiva: řada látek musí mít účinnou koncentraci, ale nesmím přesáhnout určitou
koncentraci. Nastane léčebný účinek, ale nenastane toxický účinek, mezitím se můžou pohybovat.
Porovnávání toxicity různých látek: ekvikoncentrační a ekvipotenciální (kolik potřebuju na usmrcení
50% jedinců).
TOXIKOKINETIKA
-
zjišťuje, jak organizmus působí na
xenobiotika, od prvního setkání až
po zbavení se ho
1. vstup
- orálně
- inhalačně
- intravenozně
- transdermální
- rektálně
2. distribuce
- xenobiotikum musí
dosáhnout trasportního
media – krev, nejrychlejší je
intravenozní aplikace
- rychlá je i inhalace, krev v plicích je v přímém kontaktu
- orální je docela pomalá cesta, musí dojít do žaludečně střevního traktu, musí projít portální
žilou, skrz játra, v játrech může být xenobiotikum trasformováno, pak může jít i do žluče a zpět
do žal.stř.traktu
- xenobiotikum škodí na několika místech (orgány, tkáně, kosti), olovnaté ionty: většinou se
dostávají do kostí, kde je už nafurt; ukládání v tukové tkáni
3. vylučování
- ledviny – močový měchýř – moč, některé látky se v kyselém prostředí moči rozkládají a působí
na močový měchýř
- plíce – plicní sklípky – vydechnout
- játra – střeva – stolice
- sekreční žlázy – pot nebo mateřské mléko, následky při kojení
- vylučování do vlasů (arsen) a nehtů (proužky způsobené otravou arsenem)
4
VSTUP
-
-
místo účinku – buňka
- cytoplasma: endoplasmatické retikulum (mikrosomální frakce)
- karyoplasma
např. blokování mitochondrií
ÚČINEK
-
celkový
specifický – interakce jen s nějakou organelou nebo makromolekulou
STUPEŇ POŠKOZENÍ
-
cytopatický účinek - zásah jen do některého pochodu
cytostatikcký účinek - znemožněna reprodukce a dělení
cytotoxický účinek - usmrcení buňky
-
odolnost buněk různých tkání je různá (regenerace)
různá odolnost buněk téhož druhu
genetické odchylky (vznik rezistence, např. užívání antibiotik)
stadium genetického cyklu
VSTUP
-
-
překonání buněčné membrány
- obaluje a chrání buňku
- bariéra mezi krví a buňkou
transport přes membrány
- kinetika 1. řádu
- kp= ln2/t1/2 (penetrační konstanta)
BIOLOGICKÁ MEMBRÁNA
FOSFOLIPIDOVÁ DVOJVRSTVA
- cholin kyseliny fosforečné a mastné kyseliny
- polární část – cholin fosf. kys.
- nepolární – mastná kyselina, nerozpustný ve vodě
- tato struktura se zformuje, tvoří vnitřní a vnější vrstvu, uvnitř je
nepolární prostředí
PROTEINOVÉ STRUKTURY
- kanály (na Na+, kyslík, živiny…)
- receptory (pro komunikaci, navázání struktury spustí bioch. reakci
uvnitř buňky)
NEVODNÉ PROSTŘEDÍ
- např. glycin je ve vodném prostředí disociován, moc se mu nechce
procházet přes nepolární prostředí membrány
-
zajišťuje distribuci mezi vodným a nevodným prostředím –
korelace účinku s rozdělovacím koeficientem n-oktanol – voda
- P = [xenobiotikum] n-oktanol / [xenobiotikum] voda
5
-
vzato spíše logaritmicky (logP), velká čísla
čím polárnější látka, tím menší p
 polární látky mají většinou záporný logP, nepolární kladný
 tabulka hodnot pro glycin, EDTA, sarin, kys. acetylsalicylová, kys. benzoová, DDT
PRŮCHOD MEMBRÁNOU
1. prostá difuze – na základě koncentračního gradientu
- přenos látek lipofilní povahy (Fickovy zákony)
- průchod póry
- pouze látky do Mr = 500
- ionty (hydrofilní látky, disociované) neprochází
2. pasivní / aktivní přenašečový transport
- kanály v buněčné membráně
- i proti koncentračnímu gradientu, stojí to energii
- velké hydro- i lipofilní molekuly, anorganické i organické látky
3. transcytoza – pronikání skrz buněčnou membránu
- pinocytoza - některé látku udělají malou dirku, tu zvětšují, udělají váček a ten se vtáhne, spolu
s tím kus okolního prostředí
- fagocytoza – vstřebání celých částic, likvidace cizorodých látek
PORUŠENÍ MEMBRÁNY
-
pomocí lipofilních látek (org. rozpouštědla), detergentů, chelatotvorných činidel
zhroucení funkce organel, transportu, až smrt buňky
-
aby mohlo xenobiotikum do buňky vniknout, musí dosáhnout místa účinku
rozhodující charakteristiky: hydrofobnost (logP), stupeň disociace (pak), velikost a geometrie mol.
rozhodující charakteristiky organizmu: počet překonávaných bariér, velikost absorpční plochy (např
kůže má o hodně menší plochu styku než plíce), prokrvenost místa kontaktu (opět plíce více)
rychlost nástupu účinku klesá s podáním:
- intravenozní
- inhalační
- intraperitoneální – mimo střevní cesty
- intramuskulární
- rektální
- subkutánní
- perorální
- transdermální
při různých cestách vstupu jsou různé kvantitativní i kvalitativní účinky (např. jedy k otravování šípů:
pokud jsou to přírodní proteinové látky, při perorálním užití to vysoké pH v žaludku zničí)
-
-
INHALAČNÍ VSTUP
-
nejdůležitější cesta, trvá celý život
plicní sklípky 140 m2
hydrofilní látky – vlhké prostředí
6
-
-
-
hydrofobní – sklípky, v plynném stavu
po cca 30 minutách ustavení retenční rovnováhy
(krev ↔ vzduch)
retence (podíl zadrženého xenobiotika)
- závisí na fyzikálně-chemických
vlastnostech (rozpustnost, tenze par)
- na tělesné námaze, zdravotním stavu
plic
aerosoly, prach
- částice větši než 5 mikrometrů se tam
nedostanou
- ty menší mohou být vstřebány a dostat
se až do krve
- např azbest je nepříjemný a tělo se ho
špatně zbavuje, jsou tenké a můžou
propíchnout buňku, její jádro, poškození DNA, vzniky jaderného bujení
nejrychlejší a nejúčinější podání xenobiotika – ihned se dostává do krevního oběhu (při inhalaci par
rtuti více než 50% se dostane do krve)
TRANSDERMÁLNÍ VSTUP
-
-
plocha asi 2m2
pokožka, škára, podkožní vazivo a tuk
prochází ji chloupky, potní a mazové žlázy, i to se může stát cestou vstupu do org.
plyny a páry pokožkou neprochází (je zanedbatelné, nedochází k účinku)
kapaliny – pronikání podle vlastností xenobiotika (významné při profesionální expozici – chemici)
- lipofilní látky – projdou mazovými žlázami (dimethylsulfoxid)
- hydrofilní – kanálky potních žláz
účinek: lokální – poleptání, celkový – projde až do krve
stav pokožky: vlhkost (mastnota) – snadnější průchod, stáří, poranění (až intravenosní expozice)
PERORÁLNÍ VSTUP
-
žaludek – střevo tenké (přes klky do kapilár) – krev – portální žíla – játra – buď odbourání,
transformování, nebo žílami do celého organizmu – pak třeba přes ledviny do moči
1. žaludek
- vstřebají se:
 elektroneutrální, hydrofilní i lipo látky (s malou Mr)
 ionty (jednomocné – desítky %, dvojmocné – jednotky, vícemocné - desetiny)
- pH šťav 2-3 silně ovlivňuje vstřebávání
- slabá kyselina: žaludek –pH3 0,004% kys, plasma pH7,4 99,5%, moč pH5,0 0,4%
pH ≈ pKa – log *konjugovaná báze+ / *konjugovaná kyselina]
2. tenké střevo
- hlavní část vstřebání (plocha 40m
- vstřebání závisí na složení potravy – olej zamezuje vstřebání
- nerozpustné látky se nevstřebají
- vstřebané látky přecházejí rovnou do jater, kde může docházet k biotranformaci
7


rozdíly v toxicitě při různých podáních
enterohepatální cyklus – látka vyloučena do žluči a vrácena zpět
INTRAVASKULÁRNÍ VSTUP XENOBIOTIK
-
nejrychlejší a nejúčinnější vstup (a distribuce) xenobiotik
obvykle intravenosní (žilní) podání
xenobiotikum je přímo distribuováno do celého organismu bez průchodu játry ⇒ rozdíl od orálního
podání, kdy se může uplatnit detoxikace biotransformací v játrech, tzv. first-pass efekt (např.
amoniak, bisfenol A, THC, chlorpromazin, morfin, nikotin)
DISTRIBUCE
-
krev
formy výskytu xenobiotika v plasmě:
1. volné
2. vázané na biomolekuly
- albumin 4,6 g/100 ml plasmy, globuliny, transferrin, ceruloplasmin, glykoproteiny, α- a βlipoproteiny
- ovlivnění distribuce a vylučování xenobiotika, pouze nevázané xenobiotikum prochází
buněčnými membránami a může být metabolizováno či vylučováno
3. přeměněné na metabolity (volné × vázané)
RYCHLOST ZÁVISÍ NA:
-
průchodnosti stěn krevních kapilár (jaterní vs. mozkové)
prokrvenosti
afinitě xenobiotika k vazbám na biomolekuly plasmy, resp. tkáně (buněčnou stěnou prochází pouze
nevázané xenobiotikum)
podmínkách vstupu xenobiotika do tkání (pH, lipofilita, cílený transport)
KONCENTRACE XENOBIOTIKA V KRVI V ZÁVISLOSTI NA ZPŮSOBU PODÁNÍ:
-
biologický poločas xenobiotika t ½
- určen rychlostí vstřebávání, metabolismu a vylučování
- ukazuje na kumulaci xenobiotika v těle
8
KUMULACE XENOBIOTIK V TKÁNÍCH
-
vede k ovlivnění biologického poločasu (jeho prodloužení)
játra a ledviny (místa biotransformace)
- velká kapacita pro kumulaci, protože obsahují speciální proteiny schopné vázat látky
- játra – cytoplasmatický protein ligandin (organické kyseliny)
- ledviny – metallothionein (kadmium, olovo, rtuť)
- oko - pigment melanin (fenothiaziny – v lékařství se používají jako psychofarmaka, chlorchinon 100×
víc než v játrech)
TUKOVÁ TKÁŇ
- váže lipofilní xenobiotika (vysoké log P)
- individuální na množství tuku (obezita)
- malá perfuse krví (3 ml/min na 100 g) - pomalá redistribuce
KOSTNÍ TKÁŇ
- akumuluje kovy (olovo – až 90 % z množství v organismu, stroncium), fluoridy (kostní fluorosa),
tetracykliny (antibiotika), cis-platinu – používá se při stabilizaci leukémie, ale způsobuje osteosarkom
FYSIOLOGICKÉ BARIÉRY DISTRIBUCE XENOBIOTIK
-
-
-
bariéra plazma-nervové buňky (hematoencefalická)
- méně prostupná zejména pro hydrofilní látky
- pH mozkomíšního moku 7,35  kumulace slabých kyselin
- zánět může zvýšit permeaci (penicilín)
placentární bariéra
- nejen pro ochranu plodu, ale pro jeho výživu, odstraňování metabolitů
- řada buněčných vrstev oddělující matku a plod
- prochází zejména lipofilní látky (DDT) rozdíly v pH krve matky 7,44 a plodu 7,3 vedou k
zvyšování koncentrace slabých bazí v plodu
bariéra krev-varlata (proti poškození spermií)
9
HEMATOENCEFALICKÁ BARIÉRA
- zonula occludens těsné spoje mezi buňkami krevní kapiláry
- fosfolipidová dvojvrstva zabraňující průniku nabitých polárních látek
- transportéry a iontové kanály
- „enzymatická bariéra“ odpuzující cizorodé látky od stěny kapiláry
- odtoková pumpa (efflux pump) odvádějící lipofilní látky, které pronikly do buňky krevní kapilár zpět
do krevního řečiště
- záporný efekt při dostávání léčiv do mozku
DISTRIBUČNÍ OBJEM VD
- charakterizuje distribuci xenobiotika v organismu
- je to objem kapaliny, ve které by se musela rozpustit podaná dávka xenobiotika, aby dosáhla stejné
koncentrace jako
-
-
v plasmě
může být větší než je
celkový objem vody v
těle (~ 42 litrů v 70 kg
člověku) ⇒ „zdánlivý
distribuční objem“
velikost závisí na
charakteru xenobiotika
a) lipofilní xenobiotika
- velký V d
b) disociovaná, hydrofilní xenobiotika
- malý V d
BIOTRANSFORMACE
BIOTRANSFORMACE XENOBIOTIK
-
-
xenobiotika podléhají biochemickým reakcím = biotransformace
cílem biotransformace je zrychlení vylučování xenobiotika
- prostředkem je především zvýšením hydrofility (rozpustnosti ve vodě)
výsledek biotransformace
- snížení až vymizení toxicity 
- objevení nebo zvýšení toxicity  („aktivované“ metabolity)
- meziprodukty biotransformačních reakcí jsou reaktivní a často toxické
metabolismus (ř. μεταβολιν = přeměna) – všechny osudy chemikálie v organismu
10
V dané chemické látce se organismus
pokusí pomocí enzymatických reakcí
změnit funkční vlastnosti, aby se tam
pokud možno objevily atomy vykazující
polární vlastnost
2. fáze: je potřeba zvýšit polaritu,
proto dochází ke konjugaci (spojení)
s nějakou látkou tělu vlastní
(glukuronová kys.), navázáním vzniká
glukuronid
látka hydrofilní je snadno močí
vyloučitelná
Někdy může dojít u xenobiotika jen k
druhé fázi, nebo je mít přehozené
LOKALIZACE BIOTRANSFORMAČNÍCH POCHODŮ
-
-
hlavním biotransformačním orgánem – játra (hepatocty)
- enterohepatální cyklus
- vliv poškození jater (notoričtí alkoholici mohou být paradoxně odolnější – nevznikají u nich
aktivované metabolity)
další orgány: plíce, ledviny, střevní stěna, svaly, slezina
ojediněle v buňkách kůže a sliznic (např. poškození očního nervu CH3OH)
buňky
- endoplasmatické retikulum
- mitochondrie
- cytosol
Zrnité (zER) a hladké (hER)
endoplasmatické retikulum
v hepatocytu
11
I. FÁZE BIOTRANSFORMACE
-
chemická změna xenobiotika oxidačně-redukčními procesy
- zvýšení hydrofility zavedením / odkrytím polárních skupin –OH, –NH2 , – SH
1. Oxidační reakce
- dominující
- působení enzymových systémů (oxidoreduktas), zejména:
 cytochrom P-450
 FAD-dependentní monooxygenasy (substráty s N, S, P)
- enzymové systémy
 mikrosomální (P-450, FAD)
 nemikrosomální (alkoholdehydrogenasa, aminooxidasa aj.)
12
2. Redukční reakce
3. Hydrolytické reakce
13
II. FÁZE BIOTRANSFORMACE
-
produkty I. fáze dále podléhají reakcím s endogenními (tělu vlastními) sloučeninami ⇒ konjugace
(spojení) s molekulami s polárními skupinami
účelem je další zvýšení hydrofility molekuly (⇒ vyloučení močí)
produkty II. fáze polárnější a méně toxičtější než produkty I. fáze
v některých případech může II. fáze předcházet I. fázi
14
ENTEROHEPATÁLNÍ CYKLUS
-
-
zdržuje vylučování xenobiotika z organizmu
glukuronidy vylučované do žluči mohou být ve střevu
dekonjugovány a následně znovu absorbovány
(bakteriemi)
- nutné cyklus přerušit
např. methyl rtuť, thallné sloučeniny, nitrosloučeiny,
akrylamid, bisfenol A (látku navážou a zabrání resorpci)
FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ BIOTRANSFORMACI
ROZDÍLY V TOXICITĚ LÁTEK (MEZIDRUHOVÉ I
INTERINDIVIDUÁLNÍ)
- plynou z rozdílů v biotransformačních pochodech
VNITŘNÍ FAKTORY (INTERINDIVIDUÁLNÍ)
a) věk a stupeň vývoje organismu
- u savců se jaterní enzymy aktivují až po narození (plod v těle matky nemá funkční játra)
- ve stáří klesá enzymová aktivita (⇒ snížení tvorby glukuronidů, musí tvořit něco jiného)
b) pohlaví organismu
- u hlodavců samci biotransformují rychleji než samice (při pokusech je nutná parita, stejně
obou)
- u člověka neprokázáno (jen pokles biotransformace v těhotenství, organizmus tím chrání plod,
pak taky tím, že se stará o jiné reakce)
c) zdravotní stav
- jaterní onemocnění značný vliv na průběh biotransformace
- choroby ledvin ovlivňují vylučování močí (člověk může umřít otravou organizmu)
- vzájemné ovlivnění lék × xenobiotikum (indukce / inhibice enzymů)
15
d) genetické dispozice
Koncentrace antituberkulotika isoniazidu v plasmě
po 6 hodinách od podání 9,8 mg/kg (pro 267 pokusných jedinců)
e) mezidruhové rozdíly
- rozdíly v genetické informaci
- předmět studia srovnávací toxikologie (nesmíme bezmyšlenkovitě přenášet pokusy mezi
živočichy, želva je odolná botoxu, člověk ne) ⇒ specifické účinky – herbicidy aj.
- studium toxických účinků × výběr vhodného modelu (člověk metabolicky příbuznější praseti
než potkanovi), (z hlediska biotransfomace je člověk podobnější praseti)
- rozdíly v I. i II. fázi biotransformace
 např. hydroxylace anilinu: masožravci vykazují ortho-hydroxylaci, hlodavci vykazují
para-hydroxylaci
- rozdíly se týkají i biologického poločasu xenobiotika
- genetická rozdílnost v rámci jednoho druhu (lidská rasa) ⇒ interindividuální rozdíly
VNĚJŠÍ FAKTORY:
1. složení potravy (dieta)
- např. nízkoproteinová dieta u potkanů brání aktivaci kancerogenního dimethylnitrosaminu
(opečené jídlo, spálené buřty)
- dále: cukry, tuky, vitaminy, biogenní prvky
2. fyzikální jevy z okolního prostředí
- teplota, vlhkost, přirozené radiační záření (v čechách poměrně vysoké)
3. střídání světla a tmy
- aktivita monooxygenas vykazuje 24 hodinové i měsíční cykly
4. stres
5. současné působení více chemikálií
- obvykle značně nespecifické
 kompetitivní (soutěživá) inhibice enzymů (methanol × ethanol)
16

-
indukce syntézy mikrosomálních enzymů (fenobarbital, dioxiny – zvýši se produkce
monooxigenáz, ty mohou rychle transformovat)
výsledkem vzájemné interakce může být
 potenciace – toxicita látky se zvýší současně podanou látkou bez nebo s malým
toxickým účinkem (nejhorší varianta)
 synergismus – toxicita směsi vyšší než součet toxicit dvou látek
 antagonismus – toxicita směsi menší než součet toxicit dvou látek (ideální)
Isoboly popisující vzájemný vztah dvou xenobiotik
VYLUČOVÁNÍ XENOBIOTIK
-
xenobiotikum je vylučováno jednak z jednotlivých tkání a orgánů (eliminace) a jednak z celého
organismu (exkrece)
exkrece xenobiotika (a jeho metabolitů) probíhá
a) ledvinami
- do moči (hlavní vylučovací cesta)
b) játry
- žlučí do střeva a do stolice
c) plícemi
- vydechováním
-
-
d) jinými cestami
- tělní sekrety (pot, sliny, slzy, mateřské mléko aj.)
každé xenobiotikum má svoji hlavní vylučovací cestu (buď moč, nebo stolice), která závisí na:
- fyzikálně-chemických parametrech látky
- biotransformačních mechanismech (např. enterohepatální oběh)
- kumulaci látky v organismu
obvykle se xenobiotika vylučují několika cestami zároveň
17
RYCHLOST VYLUČOVÁNÍ XENOBIOTIK
BIOLOGICKÉ POLOČASY (POLOČASY ODBOURÁVÁNÍ)
1. hodiny
- lehko vylučitelné organické látky (benzen, styren)
2. desítky hodin
- obtížněji vylučitelné organické látky (trichlorethylen)
3. stovky hodin
- ionty kovů (rtuť)
4. tisíce hodiny
- ionty kovů (olovo, kadmium, arsen) nebo lipofilní organické látky
VYLUČOVÁNÍ XENOBIOTIK LEDVINAMI (MOČÍ)
1. GLOMERULÁRNÍ FILTRACE
-
průtok krve ledvinami asi 1200 ml/min
exkrece volných molekul xenobiotika a jeho metabolitů (do Mr ~ 4000)
- ne látky vázané na plasmatické bílkoviny
hnací silou je hydrostatický a koloidně-osmotický tlak
probíhá v Bowmanových pouzdrech (póry 50–100 nm)
velmi rychlá exkrece (asi 120 ml/min = 180 litrů denně)
reabsorpcí v tubulech se sníží objem primární moči
18
2. TUBULÁRNÍ SEKRECE A RESORPCE
-
probíhá v tubulech, tvořených semipermeabilní lipoidní membránou
umožňuje vylučování ale i zpětnou reabsorpci vázaných molekul xenobiotik
- na základě aktivní reabsorbce, nebo pasivní – koncentrační gradient
aktivní transcelulární sekrece na obrázku
19
-
-
-
nejdůležitější cesta exkrece xenobiotik
rychlost je ovlivněna činností ledvin i krevního oběhu
- při poruše ledvin změna rychlosti exkrece
- zvýšení diuresy medikamentózně nebo příjmem tekutin vede ke zrychlení ekrece
- ovlivnění pH moči (podáním NH4Cl – sníží pH moči, nebo NaHCO3 zvýší pH moči) vede ke
změně exkrece disociovatelných látek
některé konjugáty se mohou rozpadat v močovém měchýři a xenobiotikum se může znovu
absorbovat do krve nebo napadat měchýř
vliv pH a pKa na vylučování xenobiotika močí (pasivní reabsorpce):
VYLUČOVÁNÍ XENOBIOTIK JÁTRY (STOLICÍ)
- druhá nejvýznamnější cesta exkrece (průtok asi 1300 ml/min krve)
- cesta zejména pro metabolity lipofilních xenobiotik
- krev a žluč odděluje lipidová membrána s velkým počtem pórů
- látka je vyloučena do žluče (0,8 ml/min) a s ní do tenkého střeva  enterohepatální cyklus
DRUHY ELIMINACE
- lipofilní látky prostou difusí (koncentrační gradient)
- hydrofilní látky (konjugáty) s Mr > 300 aktivním transportem
- závisí na zdravotním stavu jater
20
VYLUČOVÁNÍ XENOBIOTIK PLÍCEMI (DECHEM)
-
-
mezi krví a vzduchem je lipoidní bariéra s velkým počtem pórů
pro nepolární látky s vysokou tenzí par (ether,
chloroform, ethanol) staré zelené policejní
trubičky chrom, se redukoval na dvojchroman
k vylučování může dojít i po ukončení exposice
ovlivněno plochou plic, rychlostí dýchání (fyzická
zátěž)
VYLUČOVÁNÍ XENOBIOTIK OSTATNÍMI
CESTAMI
-
-
podružný význam (lékařství – diagnóza) –
vylučování slinnými, potními, mazovými nebo
slznými žlázami
vylučování do mateřského mléka
- snadno lipofilní látky (DDT, polychlorované
bifenyly, nikotin, morfin, acetylsalicylová
kyselina, kofein)
- koncentrace látek rovny až koncentraci v krvi
21
TOXIKOKINETICKÉ MODELY
-
-
koncentrace xenobiotika v krvi (krevní plasmě) je výslednicí rychlosti adsorpce, distribuce,
biotransformace a exkrece
toxikokinetické modelování
- predikce časového průběhu účinku xenobiotika
- možnosti snížení následků působení xenobiotika (léčba)
modely
- kompartmentové – nahrazuje části organismu „bloky“
- fyziologické
KOMPARTMENTOVÉ MODELY
-
-
-
1. jednokompartmentový model
uvažuje kinetiku 1. řádu
t1/2 = ln2/ke = 0,693/ke
průběh koncentrace xenobiotika v plasmě po orálním podání
- Batemanova funkce
2. dvoukompartmentový model
zahrnuje distribuci krev ↔ tkáně
22
FYSIOLOGICKÉ MODELY
-
toxikokinetický model pro ethylen (ET) a ethylenoxid (EO)
CLEREANCE
-
-
objem krve (plasmy) očištěný od xenobiotika za jednotku času
vyjadřuje míru vylučování xenobiotika („očištění“ organismu)
z angl. to clear = vyčistit rychlost eliminace
podle orgánu, ve kterém exkrece probíhá, můžeme rozlišit
- renální clearanci Clr
- hepatickou clearanci Clh (= biotransormace)
- intestinální clearanci Cli
- Cl = Clr + Clh + Cli
toxikokinetické modely
- jednokompartmentový
-
dvoukompartmentový
BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST (BIOAVAILABILITY)
-
podíl množství podaného xenobiotika, které je obsaženo v krevní plazmě jako nezměněné
závisí na cestě vstupu xenobiotika a na rychlosti jeho eliminace
obraz
dána podílem AUC při sledované a intravenosní aplikaci (dávka) AUC
TOXIKODYNAMIKA
-
-
-
toxikodynamika (řec. δίνευω = pohánět, točit)
- popisuje interakce xenobiotika s cílovým místem (buňkou) v živém organismu a následující
biologickou odpověď (jak xenobiotikum působí na organismus)
toxický účinek
- nespecifický – obecné chemické působení xenobiotika
 destrukce buňky (organismu), např. poleptání
- specifický – specifická reakce xenobiotika s buňkou (organelou)
 ovlivnění fyziologické rovnováhy organismu
mechanismy specifických toxických účinků
VAZBA XENOBIOTIKA NA CÍLOVÉ MÍSTO
-
velikost účinku ≈ interakce xenobiotika s místem účinku
NEKOVALENTNÍ INTERAKCE
-
reversibilní
velký význam slabých mezimolekulových interakcí
- vznik mezimolekulových komplexů
interakce: elektrostatické, hydrofobní, přenos náboje, sterická repulze
cílem je receptor, iontový kanál, enzym
- např. vazba strychninu na glycinový receptor, interkalace akridinu do DNA
23
ELEKTROSTATICKÉ INTERAKCE
a) iont – iont, dipól – iont, dipól – dipól
- elektrostatické přitahování opačně nabitých pólů polárních molekul ( Ep ≈ 1/ r3 )
 uplatnění především v polárních molekulách
b) dipól – indukovaný dipól (Londonovy dispersní síly)
- indukce vlivem elektrického pole permanentního dipólu ( Ep ≈ 1/r6 )
- význam v nepolárních membránách – mohou přispívat ke specificitě interakce chemikálie s
místem účinku
c) vodíková vazba (vodíkový můstek)
- interakce dipól – dipól u sloučenin s vodíkem vázaným k elektronegativnímu prvku (P, O, N)
- výjimečná vlastnost vodíku
- velký význam ke stabilizaci prostorových struktur (terciární struktura proteinů, DNA)
- narušení vodíkové vazby může vést k značnému poškození
- vodíkové vazby jsou v DNA
24
HYDROFOBNÍ INTERAKCE
-
nepolární části molekul se ve vodném prostředí shlukují
uvolnění molekul vody z hydratačního obalu vede ke zvýšení entropie systému
význam při stabilizaci biopolymerů
korelují s relativní rozpustností ve vodě
uplatnění
- transport přes membrány
- hydrofobní „kapsy“ uvnitř molekul bílkovin rozpustných ve vodě
- kompetice se substráty enzymů vázaných v membránách
VAZBA S PŘENOSEM NÁBOJE (CT – CHARGE TRANSFER)
-
energií se blíží k vazbě kovalentní
vznik mezi dvojicí donor elektronů – akceptor elektronů
velikost energie souvisí s geometrií částic (až překrytí molekulových orbitalů)
hypotéza kancerogeneze
- sandwichové komplexy DNA
- (Interkalace pyrenu do DNA)
STERICKÁ REPULSE
-
přispívá ke zvláště specifickým interakcím
uplatňují se při inhibicích antagonistou
KOORDINAČNÍ VAZBA
-
význam při vazbě anorganických iontů s organickými ligandy (komplexní sloučeniny, cheláty)
elektronový pár donoru (O, N, S) je sdílen anorganickým kationem (Fe, Cu, Co)
silně závisí na struktuře organického ligandu
význam u sloučenin s porfyrinovým kruhem (hem)
KOVALENTNÍ INTERAKCE
-
prakticky irreversibilní
výsledek vazby elektrofilních/nukleofilních látek (často radikálů) na nukleofilní/elektrofilní atomy
cílem jsou DNA, biomolekuly
RECEPTORY
-
proteinové struktury, které:
1. nesou specifické vazebné místo, které umožňuje navázat pouze molekulu určitých vlastností
(tvaru) – transmiter teorie: zámek–klíč
2. po vazbě transmiteru změní konformaci (případně funkční stav), která vede ke změně nějaké
buněčné funkce ⇒ specifická odpověď
IONTOVÉ KANÁLY ŘÍZENÉ LIGANDEM
- např. nikotinový acetylcholinový receptor nervosvalové ploténky
- umožňuje prostup Na+, K+
- Ach + receptor → prostup Na+ → změna akčního potenciálu → kontrakce svalu
- reguluje rychlé pohyby kosterního svalstva
- receptor GABA (γ-aminomáselná kyselina), glutamátový, serotoninový, aj.
- xenobiotika: vazba na α-, α- podjednotky, blokace kanálu, vazba na vnější vazebná místa
25
RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G-PROTEINEM
- receptory pro adrenalin, dopamin, histamin aj.
- mechanismus přenosu signálu
-
efektorové proteiny
- adenylátcykláza – glykogenolýza, lipolýza, aktivace Ca2+ kanálů
- fosfolipáza C – kontrakce hladkých svalů, žlázová sekrece
- otvírač iontových kanálů
RECEPTORY S TYROKYNÁZOVOU AKTIVITOU
- receptory pro inzulin, růstové faktory, aj.
- přenos signálu přes buněčnou membránu
- fosforylace buněčných proteinů
- stimulace procesů: např. transportu glukosy, syntéza enzymů apod.
RECEPTORY REGULUJÍCÍ PROTEOSYNTÉZU (TRANSKRIPCI DNA)
- receptory pro steroidní hormony a hormony štítné žlázy
AGONISTÉ A ANTAGONISTÉ
-
agonisté – chemické látky, které mají vysokou afinitu k receptoru a aktivují receptorový protein 
tzv. vnitřní aktivita (může se lišit)
antagonisté – chemické látky, které se reversibilně vážou na receptor, ale neaktivují receptorový
protein
- blokace vazebných míst, proto aktivita vyvolaná agonistou je nižší
TOXICKÉ ÚČINKY XENOBIOTIK
-
toxický účinek = výsledek interakce xenobiotika a organismu, který organismu škodí v krátkodobém
nebo dlouhodobém horizontu, organismus (nebo jeho potomstvo) pozměňuje nebo i ničí
- široké spektrum toxických účinků
- vratné × nevratné
- zasahující jedince × zasahující i jeho potomky
TOXICITA
- funkční toxicita = účinek na funkci systému
- genotoxické účinky – mutagenita, teratogenita, teratogenita
- imunotoxické účinky – alergie
- orgánová toxicita = účinek na funkci orgánu
- dermatotoxicita
- hepatotoxicita
26
-
pulmotoxicita
neurotoxicita
hematotoxicita
GENOTOXICKÉ ÚČINKY
-
genetická informace:
- pár bazí < gen < DNA < chromozom
mutageneze – změna genetické informace (lat. mutatio = změna, řec. genaó = tvořím) ať již spontánní
nebo vyvolaná vnějším vlivem
mutace probíhají i spontánně (evoluce × reparační mechanismy) rychlostí asi 5×10–5 mutací na 1 gen
za jednu generaci
působením xenobiotik může dojít ke změně genetické informace
- chemomutace
MUTACE PODLE STUPNĚ ÚČINKU NA GENETICKOU INFORMACI
GENOVÁ MUTACE
- změna v pořadí nebo počtu nukleotidů v DNA
- vznik odlišného proteinu (změna účinnosti) ztráta funkce genu
- metabolické poruchy (i vrozené)
CHROMOSOMOVÁ MUTACE
- změna v řetězci DNA vede ke změně struktury chromosomů
- chromosomová aberace (lze pozorovat mikroskopicky)
- změna buněčného dělení až smrt buňky
27
GENOMOVÉ MUTACE
- změna počtu chromosomů v buňce
a) polyploidie
-
znásobení počtu úplných chromosomových sad
přenáší se do další generace
b) aneuploidie
-
snížení či zvýšení počtu jen určitých chromozomů
obvykle vede ke smrti buňky, nebo např. Downův syndrom
MUTACE PODLE DRUHU BUNĚK
GAMETICKÁ MUTACE
- zárodečné buňky mohou být poškozeny před oplodněním
- gametické mutace neslučitelné se životem
- smrt gamet (jak vajíček, tak spermií)
 ovlivnění fertility
- zvýšení četnosti potratů
- gametické mutace slučitelné se životem
- abnormální vývoj plodu (vrozené vady, teratogenita)
 snížení kvality života potomstva
- mohou být přenosné i na další generace (změna genotypu)
SOMATICKÁ MUTACE
- mutace genetické informace tělních buněk
- v embryonálním stádiu – chybný vývoj orgánu
- vrozené vady
- případně potrat
- v pozdějším stádiu života
- poruchy metabolismu
- smrt buňky
- nádorové bujení (kancerogenese)
MECHANISMY CHEMOMUTACE
-
xenobiotikum versus DNA
- chemická reakce
- adukce, interkalace
PŘÍKLADY XENOBIOTIK
- nitrosoguanidin
- hydroxylamin
- analogy basí (5-bromuracyl)
- alkylační činidla
- methylační činidla
- polycyklické aromatické uhlovodíky
- radikály
ALKYLACE DNA
- reaktivní organické látky (typicky: epoxidy,
hydroxyderiváty, ionty) odštěpují karboniové
28
-
ionty typu CH3+, které reagují se skupinami bohatými na elektrony (NH –, OH–, =N–)  bílkoviny,
DNA, RNA 2
vznikají mj. biotransformací původně neúčinné látky, zejména lipofilních xenobiotik
např. dimethylnitrosamin
-
bis(2-chlorethyl)methylamin
-
polycyklické aromatické uhlovodíky (PAU), angl. polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs)
- charakteristické strukturní uspořádání – oblast zálivu (angl. bay region)
CHEMICKÁ TRANSFORMACE BÁZÍ DNA
- např. HNO2 mění cytosin na uracyl, adenin na hypoxanthin
INKORPORACE ABNORMÁLNÍCH ANALOGŮ
- např. 5-bromuracyl (záměna za thymin) nebo 2-aminopurin
INTERKALACE LIPOFILNÍCH MOLEKUL
- např. pyren (podívat se na obrázek)
TYPICKÉ FUNKČNÍ SKUPINY XENOBIOTIK S GENOTOXICKÝMI ÚČINKY
29
STANOVENÍ MUTAGENNÍCH ÚČINKŮ
-
epidemiologické studie
dlouhodobé testy na zvířatech (in vivo)
- např. cytogenetická analýza kostní dřeně hlodavců
testy in vitro, např. Amesův test
- zpětná mutace inhibovaných genů pro syntézu esenciálních aminokyselin
KARCINOGENITA
-
karcinogenese – nadměrné bujení buněk a tkání vedoucí k tvorbě nádorů
- (řec. καρκινος = rak, řec. γενναν = tvořím)
- kancerogenese (lat. cancer = rak)
NÁDORY
- benigní (nezhoubný)
- nezakládá dceřiná ložiska a roste omezeně
- maligní (zhoubný)
- při růstu ničí okolní tkáně a zakládá dceřiná ložiska (metastázy)
VZNIK NÁDORU ZPŮSOBEN
- fyzikálně (UV záření)
- chemicky
- biologicky (onkoviry)
CHEMICKÁ KARCINOGENITA
- karcinogeny – látky vyvolávající zhoubné bujení buněk a tkání
- kokarcinogeny – látky zesilující účinek karcinogenů ale samy nekarcinogenní
- prekarcinogeny – karcinogenní účinek mají až metabolity
-
asi 80 % genotoxických látek (mutagenů) je zároveň karcinogeny (mutagenní poškození reparačních
mechanismů)
- karcinogenní účinek mohou mít i látky nemutagenní (a obráceně) např. benzen, chloroform, 1,4dioxan, trichlorethylen
MECHANISMUS KARCINOGENESE
- složitý, ztráta kontroly buněčného růstu (zpětné vazby proliferace)
-
nádorový proces může indukovat libovolné množství karcinogenu, v extrémním případě i jediná
molekula
- bezprahový účinek
30
-
-
-
-
na druhé straně
- karcinogenní látka se nemusí na místo účinku dostat
- poškození DNA může být opraveno
- mutace DNA nemusí být podstatná z hlediska dělení buňky
- nádorová buňka může být zničena imunitním systémem
exposici karcinogenním látkám je třeba minimalizovat, nelze ji odstranit („přirozené“ přírodní
karcinogeny)
zjišťování karcinogenních vlastností je velmi obtížné
- epidemiologické studie (nelze pro nové látky)
- chronické testy na zvířatech (mezidruhové rozdíly!)
- odhad z testů na mutagenitu
příklady karcinogenních látek
anorganické: arsen, berylium, kadmium, chrom, nikl, radon
organické
směsi: azbest, tabákový kouř, uhelný dehet
volné radikály (kyslík)
zacházení s karcinogeny upraveno předpisy
- International Agency for Research on Cancer (IARC) http://www.iarc.fr/
31
PROCENTUÁLNÍ ZASTOUPENÍ FAKTORŮ VYVOLÁVAJÍCÍCH RAKOVINU U LIDÍ
- tabák, diety, sexuální chování, infekce
TERATOGENITA
-
teratogeny – chemikálie vyvolávající vrozené vady nebo abnormality (řec. τερατος = stvůra, řec.
γενναν = tvořím)
- zasahují do normálního embryonálního vývoje
- čistý teratogen účinkuje bez změny genotypu
- mění se jen fenotyp a změny nejsou dědičné
- v období blastogenese (do 17. dne těhotenství)
- buňky nejsou ještě diferencovány
- při rozsáhlém poškození smrt embrya
- při malém poškození náhrada buněk a dále normální vývoj bez vrozených vad (pokud nejde
zároveň o mutagenní účinek)
- nejkritičtější období – organogenese (17. až 90. den těhotenství)
- vývoj orgánů
- poškození vede k degeneraci orgánů
- po 60. dni vývoj dostatečně daleko
 riziko teratogenního účinku se snižuje
- po ukončení organogenese
- vznik malformací nemožný
- může dojít k ovlivnění funkčního zrání orgánů, vrozená vada není anatomická, ale funkční
(projeví se v pozdějším období)
- embryotoxický účinek – při vysoké míře poškození smrt embrya
- teratogenní účinek je pokládán za prahový
- vyvíjející organismus se do určité míry poškození regeneruje
TESTOVÁNÍ TERATOGENITY
- epidemiologické studie vzácné (Contergan)
- testování in vivo náročné, na několika savčích druzích
- látka podávána samičkám minimálně v období organogenese (nesmí dojít k úhynu samičky)
TESTOVÁNÍ VÝVOJOVÉ (REPRODUKTIVNÍ) TOXICITY
- mutagenita + teratogenita
- vícegenerační testy
- látka podávána samcům i samičkám i v období spermatogenese, dále po celou dobu gravidity a
laktace a po narození mláďatům, atd.
- velké mezidruhové rozdíly
- nezbytné před uvedením nové látky na trh
PŘÍKLADY TERATOGENNÍCH LÁTEK
- antibiotika (tetracyklin)
- kokain
- cytostatika (aminoferin, cyklofosfamid,
- ethanol
busulfan)
- ethylen oxid
- antithyroidní léky (methimazol)
- ionty kovů (lithium, rtuť, olovo)
- chelatační látky
- thalidomid
- halogenované bifenyly
- toluen
- cigaretový dým
32
IMUNOTOXICKÉ ÚČINKY
-
imunitní systém chrání organismus před látkami organismu cizími (antigeny)
vliv xenobiotik na imunitní systém alergické reakce
HYPERSENSIBILIZUJÍCÍ ÚČINEK, ALERGENY
-
alergeny – chemikálie zvyšující aktivitu organismu neúměrnou změnou imunitní odezvy (řec. αλλος =
jiný, řec. ενχερεια= činnost)
nepřiměřená kvalitativní / kvantitativní reakce na podnět antigenu
- alergické onemocnění
kromě bílkovin (mikroorganismy) mohou imunitní reakci vyvolat i nízkomolekulární látky (hapteny),
jejichž vazbou na bílkoviny organismu vlastní dojde ke konformační změně
- imunitní odezva
1. senzibilizující expozice – tvorba protilátek, aktivace T-buněk
2. provokující (výbavná) exposice – další kontakt organismu s látkou vyvolá již alergickou reakci
33
ALERGIE BEZPROSTŘEDNÍHO TYPU
- odezva několik minut po expozici
- účinek histaminu, serotoninu uvolněných po reakci imunoglobulinu s látkou
ALERGIE OPOŽDĚNÉHO TYPU
- odezva se projeví až do 48 hodin
- produkty aktivovaných lymfoidních buněk
ALERGICKÉ PROJEVY
- záněty kůže (alergické dermatitidy)
- senná rýma
- křeče dýchacích cest (astmatické záchvaty)
- až anafylaktický šok (i smrt)
-
-
velký počet alergenů
- přírodní látky: pyly, roztoči, prach, plísně
- léčiva (antibiotika, acetylsalicylová kyselina
- průmyslové chemikálie a produkty (formaldehyd)
- anorganické ionty (nikl, chrom)
prakticky každý organismus je na něco alergický, otázkou je zda se realizuje expozice alergenem
četné alergeny jsou zároveň karcinogeny či mutageny
expozice nejčastěji kůží či sliznicí (senná rýma), ale i požitím
testování alergenů
- obvykle kožní senzibilizace na morčatech
- u člověka epikutální testy (terčíky s látkou přilepené na kůži) nebo sledování protilátek v krvi
PULOMOTOXICKÉ LÁTKY:
- asbest, berylium, oxid kademnatý, chlór, NOx, SO2, O3, fosgen, SiO2
LÁTKY TOXICKÉ PRO CNS:
- ionty Pb2+, Hg2+, methanol, halogenované ulovodíky, dimethylrtuť
HEPATOTOXICKÉ LÁTKY:
- berylium, tetrachlormethan, vinyliden chlorid
NEUROTOXICKÉ LÁTKY:
- ionty Pb2+,akrylamid, sirouhlík, n-hexan
NEFROTOXICKÉ LÁTKY:
- chloroform, HgCl2, hexachlorbutadien
DERMATOTOXICKÉ ÚČINKY
-
-
leptavé účinky H+, resp. H O+, způsobují koagulaci tkání
silné kyseliny:
- HCl - pouze změna pH
- H2SO4 - dehydratace
- HNO3 - oxidace, nitrace
ionty OH- působí zmýdelnění tkání, pronikají hlouběji
- špatná hojivost ran
34
- oxidační činidla
- reakce s proteiny, alkylace a acylace
- organická rozpouštědla – „rozpouštění“ tuků
ŠKÁLA PROJEVŮ JE ŠIROKÁ
- indukce apoptosy (fyziologická smrt kožních
buněk)
- dermatitida (vředy, záněty)
- fotosenzibilizace
- akné (chlorová akné)
-
alergizace (kontaktní dermatitida)
změny pigmentace (např. arsen)
tvorba granulomů
nekrosa
karcinogenese
PULMOTOXICKÉ ÚČINKY
-
-
dráždivý účinek xenobiotik na plíce
- otok (edém) plic
- astma, bronchitidy
pneumokoniosy – změny struktury plic vlivem inhalace „neutrálního“ prachu
- silikosa, azbestosa
„horečka slévačů“ – alergické reakce na denaturované bílkoviny tvořící se v dýchacích cestách
rakovina plic (azbest)
HEMATOTOXICKÉ ÚČINKY
-
krev:
- krevní plasma a bílkoviny
- červené krvinky (erytrocyty)
- krevní destičky (trombocyty)
- bílé krvinky (leukocyty)
INHIBICE PŘENOSU KYSLÍKU
1. reakce s kyslíkem  snížení jeho dostupnosti
2. blokování vazebného místa na nosiči (hemoglobin)
- kompetitivní inhibice (CO, NO)
-
oxyhemoglobin
-
3. oxidace Fe2+ → Fe3+
- projevuje se cyanosou (zmodráním),
methemoglobinemie
35
karboxyhemoglobin (250× silnější vazba)
HEPATOTOXICKÉ ÚČINKY
-
játra jsou hlavím orgánem biotransformace
- možné poškození metabolity
projevy hepatotoxického poškození
- ztučnění jater (steatosa)
 CCl , ethanol
- nekrosa hepatocytů
 dimethylformamid, Cu2+
- cholestatida - zadržování žluči
 1,1-dichlorethylen, Mn2+
- cirrhosa - vinylchlorid, As3+
NEUROTOXICKÉ ÚČINKY
NARKOTICKÝ ÚČINEK
- rozpouštění těkavých lipofilních látek (diethylether,
toluen, chloroform) v tukových strukturách membrán
nervových vláken
- reverzibilní brzděni přenosu nervového vzruchu
DEGENERATIVNÍ POŠKOZENÍ NEURONU (PŘENOSU
VZRUCHU):
1. organokovové sloučeniny rtuti, olova, akrylamid,
sloučeniny hliníku, alkohol
2. n-hexan, akrylamid, CS, Pb2+, PCB
3. Pb2+, CN-, dichloroctová kyselina, hexachlorofen
4. bakteriální toxiny (botulotoxin), Pb2+, nikotin,
organofosfáty
HODNOCENÍ TOXICITY XENOBIOTIK
-
-
-
toxické vlastnosti látek jsou hodnoceny:
- na zvířatech (in vivo)
experimentální toxikologie
- na tkáňových a jiných kulturách (in vitro = ve skle) (např. bakteriální)
- počítačovými modely (in silico = v křemíku) - predikční toxikologie
- sběrem dat - pracovní lékařství a klinická toxikologie
z etických důvodů se pokusy na člověku neprovádějí
cílem je stanovení vlastností látek a stanovení příslušných limitů (ve vodách a ptravinách)  ochrana
života a zdraví
problémem je obrovské množství chemických látek (zejména organických) – dnes několik desítek
milionů sloučenin
prvním krokem je vždy studium chemické a toxikologické literatury (Chemical Abstracts, počítačové
databáze)
36
TESTY NA ZVÍŘATECH (IN VIVO)
-
-
-
-
cesta pro získání většiny toxikologických údajů
existence mezidruhových rozdílů  nesnadná interpretace dat (i když je něco pro zvíře netoxické, pro
člověka to může toxické být)
klíčovou roli hraje:
- správný výběr pokusného zvířete
- vhodné uspořádání testu (cesta podání, dávkování)
- správný postup získávání a interpretace dat
testuje se
a) akutní toxicita
b) subakutní toxicita
c) chronická toxicita – kancerogenita, mutagenita a genotoxicita
pro vlastní experimenty platí přísná pravidla (zákony a nařízení)
- způsob ustájení (čistota, krmivo, světlo, teplo, vlhko, světlo-tma)
- zdravotní kontrola zvířat (stres)
- dodržování předepsaného postupu, protokoly
- dodržování správné laboratorní praxe, kontroly a řízení kvality pokusů
každý test obvykle na alespoň dvou druzích zvířat (hlodavec × nehlodavec)
obvykle parita pohlaví, vhodné stáří, a vždy jedna kontrolní skupina
v toxikologii nejčastěji:
- laboratorní myš (Mus musculus)
- laboratorní potkan (Rattus norvegicus)
- králík domácí (Oryctolagus cuniculus)
- pes domácí (Canis familiaris), plemeno Beagle
- křeček zlatý-syrský (Mesocricetus auratus)
TESTY NA AKUTNÍ TOXICITU
-
hodnoceny účinky po krátké době a jednorázovém podání
zásadní: druh aplikace, čas pozorování
1. Akutní orální toxicita
- nejčastější úvodní test ⇒ stanovení LD50
- účinek látky podané v dávce *mg/kg+ v krátkém úseku (24 hod)
- látka se nesmí absorbovat v dutině ústní  aplikace kovovou sondou do žaludku
- nejčastěji se používá potkan obojího pohlaví
2. Akutní inhalační toxicita
- testování účinků plynů, par a aerosolů ⇒ LC50 [ml/m3]
- sleduje se úmrtí v důsledku nadýchání
- hlava zvířete v inhalační komoře se stálou koncentrací testované látky (regulace plicní
ventilace)
3. Akutní dermální toxicita
- u látek s předpokládanou významnou kožní expozicí
- depilace asi 10 % povrchu těla 24 hodin před nanesením toxické látky (ne holení, aby nevznikly
rány)
37
-
nanesení látky, zvíře fixováno, aby neolizovalo kontaktní místo
4. Akutní dermální dráždivost
- účinek škodliviny přímo na depilovanou pokožku zvířete
- nejčastěji používán albinotický králík
- depilace asi 6 cm2 povrchu těla 24 h před experimentem
- nanesení 0,5 g nebo 5 ml testované látky
- po 4 hodinách omytí vodou a pozorování změn
- vratné změny kůže
 překrvení (erytém), otok (edém)
 tvorba puchýřků, pupínků a strupů
 vypadávání chlupů
- nevratné změny kůže
5. Akutní podráždění (poleptání) oka
- sledování účinku látky na oko pokusného zvířete
- nejčastěji používán albinotický králík
- aplikace 0,1 ml kapalné nebo 1 mg rozpuštěné látky (pH látky v rozmezí 2–11) do spojivkového
vaku oka zvířete
- používá se lokální anestetikum (0,5 % prokain)
- působení po dobu 24 hodin, poté vymytí, příp. obarvení oka fuchsinem (zvýrazní poškození)
- pozorování po 1, 24, 48 a 72 hod. lupou nebo mikroskopem
- zjištění reverzibilních a ireverzibilních změn (druhé oko kontrola)
TESTY NA SUBAKUTNÍ, SUBCHRONICKOU A CHRONICKOU TOXICITU
-
-
-
-
dlouhodobější testy trvající
- 28 dní (subakutní toxicita)
- 90 dní (subchronická toxicita)
- více než 10 % doby života zvířete (chronická toxicita)
užitečné pro studium dlouhodobého působení xenobiotika
aplikace: orální, inhalační (výjimečně dermální)
obvykle se podává desetina LD50, jednorázově po 24 hodinách
tři skupiny zvířat: pokusná, kontrolní a volná
pokusná zvířata umístěna v metabolických klecích (odběr výkalů, úprava vnitřní atmosféry)
u zvířat se sleduje
- obsah studované látky (metabolitů) v moči a stolici
- úmrtnost
- růst, změny hmotnosti, potřeba vody a stravy
- chování a ovlivnění podmíněných reflexů (neklid, apatičnost, ...)
- fyziologická vyšetření (plicní funkční testy, funkce ledvin a jater, EEG, EKG)
- biochemická vyšetření (aktivita enzymů, hematologické vyšetření)
- reprodukční schopnosti
po příslušné době utracení všech zvířat
- anatomicko-patologická vyšetření (důležité pro odhalení karcinogenů)
- zjištění kumulačního efektu
časově, experimentálně i ekonomicky náročné
38
ALTERNATIVNÍ METODY TESTOVÁNÍ TOXICITY
-
vyvíjeny z etických i ekonomických důvodů
SNÍŽENÍ SPOTŘEBY LABORATORNÍCH ZVÍŘAT (REDUCTION)
-
alternativní testy získání LD50
redukce počtu zvířat ve skupině
například
NÁHRADA KLASICKÝCH TESTŮ (REPLACEMENT)
-
testy „ve zkumavce“ (in vitro)
- tkáňové kultury
- bílé krvinky
- hepatocyty
-
testy na kuřecích vejcích
-
39
testy na nižších jednoduchých organismech
- bakterie (Phosphobacter – Microtox)
- prvoci (bičíkovci Tetrahymena
pyriformis)
- rybky (paví očka)
- červi (nítěnka Tubifex tubifex)
KRÁTKODOBÉ (SCREENINGOVÉ) TESTY GENOTOXICITY
-
jednoduché testy na buněčných systémech
využití zpětných mutací (reverze) auxotrofních bakterií (nejsou schopny syntetizovat nezbytné látky,
např. esenciální aminokyseliny)
například Amesův test
PŘENOS VÝSLEDKŮ TESTŮ
-
vždy velkou roli hraje mezidruhová, ale i interindividuální (lze potlačit počtem) variabilita
rozdíly výsledků
- rozdílný metabolismus
- rozdílné prostředí: u pokusů kontrolováno vs. u člověka nejasné
- počty jednotlivců: pro pokusy 100–1000 vyšlechtěných zvířat vs. lidí jsou miliardy
- počty buněk v orgánech: myš 12× citlivější, potkan 6× citlivější, pes 2× citlivější
- genetická homogenita: vyšlechtěná zvířata vs. lidské rasy
PREDIKČNÍ TOXIKOLOGIE
-
další způsob redukce nákladů časových i ekonomických
ODHAD ÚČINKU XENOBIOTIKA PROSTOU ÚVAHOU (PER ANALOGIAM)
-
kyseliny, zásady ⇒ dráždí, až leptají
PAH (polyaromatický aromatický uhlovodík)  pokud se neprokáže opak automaticky kancerogen
aromatické aminy, nitrosloučeniny s vyšší Mr  pokud se neprokáže opak automaticky kancerogen
aromatické aminy, nitrosloučeniny s nižší Mr  pravděpodobně budou působit methemoglobinémii
(přeoxidování na tromocné železo)
organické sloučeniny fosforu  obvykle inhibitory acetylcholinesterázy (přenos nervového vzruchu)
MODELOVÉ VÝPOČTY ÚČINKŮ XENOBIOTIK (IN SILICO)
- QSAR – Quantitative Structure-Activity Relationships = kvantitativní vztahy mezi chemickou
-
-
strukturou a biologickou účinností
odhad toxicity z fyzikálně-chemických vlastností xenobiotika
- konstanty (bod varu, tense par, molární hmotnost)
- hydrofobicita (rozdělovací koeficient oktanol-voda = log P)
- reaktivita (Hammettovy konstanty, kvantové indexy)
komerčně dostupné programy (Pallas)
pozor, jde jen o přiblížení, rozhodnout musí vždy experiment
ANALYTICKÁ TOXIKOLOGIE
-
analytická toxikologie – aplikace přístupů a metod analytické chemie na kvalitativní a/nebo
kvantitativní stanovení chemikálií, které mohou mít nepříznivé účinky na živé organismy
analytická toxikologie nachází uplatnění
- soudní toxikologie
- klinická toxikologie
- pracovní lékařství
- monitorování životního prostředí
40
-
-
-
-
-
-
chemická látka (analyt)
- látka vstupující do organismu
- metabolit po biotransformaci
- látka akumulována v tkáních
metody analytické toxikologie
- separační (nutné pro
odstranění matrice,
zakoncentrování
analytu)
a) extrakce
b) chromatografie: HPLC,
GC, TLC
- spektrometrické:
MS, AAS
- elektrochemické
- immunometody aj.
biologické vzorky
- tkáně
- tělní tekutiny (moč,
sérum)
- orgány
vhodná volba vzorku
- časové okno mezi
poslední dávkou a dobou odběru vzorku HODINY
vhodná volba metody centra (graf)
obvyklá minima detekce xenobiotik:
metoda
obvyklé
minimum
GC etanol v krvi 1 g/kg
TLC léčiv v moči 0,1 – 1,0 mg/ml
GC-MS
10 – 100 ng/ml
GC-MS-MS, RIA pg/ml – ng/ml
obvyklá množství vzorků:
materiál
TLC
krev/sérum/plasma
moč
50 ml
měkké tkáně
50 g
sliny
vlasy
GC-MS, LS-MS
0,5 – 5,0 ml
0,5 – 5,0 ml
1–5g
0,5 – 1,0 ml
30 – 50 mg
41
immunometody
10 – 100 μl
10 – 100 μl
SPECIÁLNÍ TOXIKOLOGIE
-
speciální toxikologie – shromažďuje a třídí informace o toxických vlastnostech jednotlivých xenobiotik
dělení:
- prvky a jejich anorganické a organokovové sloučeniny
- organické sloučeniny
- rostlinné, bakteriální a živočišné toxiny (přírodní)
PRVKY, JEJICH ANORGANICKÉ A ORGANOKOVOVÉ SLOUČENINY
-
-
nelze najít žádný generální vztah toxicita-struktura
faktory ovlivňující toxicitu anorganických sloučenin
- rozpustnost ve vodě
 čím je látka rozpustnější, tím bude asi závažnější
 síran barnatý – není rozpustný ve vodě, chlorid barnatý je rozpustný – závažný, chlorid
rtuťný – málo rozp., chlorid rtuťnatý – rozp.  tox.
 anorganické látky nejsou obvykle lipofilní
- oxidační stav, resp. reaktivita  olovem se nelze otrávit! olovnatými ionty ano (rozpustné)
 manga -natý, -ničitý, -nistý – 7. silné ox. činidlo, proto je toxičtější
- biokompatibilita (je látka esenciální?)
kationty kovů jsou obvykle vázány na plazmatické bílkoviny (SH skupiny enzymů) a obvykle se
specificky bioakumulují (játra, ledviny, kosti)
akutní orální intoxikace sloučeninami kovů se obvykle manifestuje zažívacími potížemi (zvracení,
průjem)
kationty kovů často reagují se specifickými enzymy/proteiny
některé sloučeniny kovů jsou kancerogenní (nikl, chrom, berylium)
organokovové sloučeniny obvykle vykazují jiný efekt než analogické sloučeniny anorganické
- nedisociují (tetraethylolovo – olovo vázáno pevně)
- jiná lipofilita, mohou snadno skrz membrány
42
-
- např. anorg. slouč cínu nejsou skoro toxické, ale organokovové jsou vysoce toxické
chelatoterapie
- kationty kovů se obvykle nemetabolizují, lze je odstranit pomocí chelatačních činidel
(komplexace)
-
reakce kovových inotů s chelatačními činidly (kys. EDTA)
buď se roztok vypije nebo intravenozně
u organokovových sloučenin nefunguje – např olovo z tetraetol. není disociované, nemůžeme
ho nachelatovat
PRVKY I. HLAVNÍ SKUPINY
VODÍK
-
netoxický plyn, ale tvoří výbušné směsi se vzduchem
leptavé účinky H+ (resp. H3O+) – velikost účinku závisí na anionu
ionty OH- zmýdelnění tkání, pronikají hlouběji, špatná hojivost ran
„otrava“ vodou – úbytek elektrolytů, selhání ledvin, zaplavení buněk vodou, psychické poruchy
H2O: LD50 (iv., myš) = 25 g kg–1
u člověka známo z blbosti, soutěž – pět litrů vypila slečna, umřela (ale vyhrála!)
LITHIUM
-
-
-
sloučeniny nejtoxičtější z alkalických kovů (protože je nejreaktivnější)
absorpce: snadno v GIT (souvisí s mocenstvím), kumulace v ledvinách, štítné žláze a kostech
exkrece: v ledvinách ( t1/2 = 12–27 hodin), 80 % reabsorbováno (protože je podobné sodíku)
akutně: neurotoxicita (náhrada K+ v organizmu): třes, svalové záškuby, apatie
chronicky: neurotoxicita: CNS (výpadky paměti, nespavost, deprese – používalo se v psych. k rušení
chorobné excitace – moc činorodí a veselí lidé), srdeční arytmie, zvýšený tlak, zvracení, nefrotoxicita,
podezřelé na teratogenitu
pro své účinky využívány v psychiatrii (Li2CO3 jako dysforikum)
LiCl: LD50 (or., potkan) = 526 mg kg–1
- Li2SO4 : LD50 (or., potkan) = 1190 mg kg–1
43
SODÍK
-
biogenní prvek – přenos nervových impulsů, regulace tekutin, metabolismus cukrů a proteinů
ionty Na+ prakticky netoxické (smrtná dávka NaCl pro člověka asi 200 g)
optimální denní dávka NaCl 3–7 g
NaCl: LD50 (or., potkan) = 3000 mg kg–1
- NaNO3 : LD50 (or., potkan) = 1267 mg kg–1
Na2SO4 : LD50 (or., potkan) = 5989 mg kg–1
DRASLÍK
-
biogenní prvek (regulace srdeční činnosti, přenos nervového vzruchu)
ionty K+ málo toxické
akutní otrava KCl po požití: křeče, nepravidelná srdeční činnost (smrtná dávka 15 g)
KCl : LD50 (or., potkan) = 2600 mg kg–1
- KNO3 : LD50 (or., potkan) = 1600 mg kg–1
K2SO4 : LD50 (or., potkan) = 6600 mg kg–1
RUBIDIUM
-
toxicitou podobné draselným solím
RbCl: LD50 (or., hlodavci) = 4400 mg kg–1
CESIUM
FRANCIUM
-
-
toxicitou podobné solím sodným
CsCl : LD50 (or., hlodavci) = 2600 mg kg–1
toxické vlastnosti jsou neznámé
izotop 223Fr je β− zářič s poločasem 21 minut
PRVKY II. HLAVNÍ SKUPINY
BERYLLIUM
-
vysoce toxické sloučeniny (vyskytuje se i v uhlí - spalováním se uvolní 1200 tun/rok)
proto je průměrný obsah v lidské moči 0,26 μg l–1
inhalačně: kovový prach i sloučeniny vyvolávají berylliosu  zánět respiračního traktu, imunotoxicita,
cyanosa
orálně: absorpce v žaludku, ve střevu málo vzniká nerozpustný Be3(PO4)2
biologický poločas v krvi 3 hodiny
dermatotoxicita: dermatitidy, léze, záněty, píštěle
prokázaná mutagenita, karcinogenita (latentní perioda 5–25 let)
BeCl2 : LD50 (or., potkan) = 86 mg kg–1
- BeSO4 : LD50 (or., potkan) = 80 mg kg–1
HOŘČÍK
-
-
biogenní prvek (zajišťuje enzymatickou katalýzu, chlorofyl)
orálně: slabá absorpce z GIT (kompetice s Ca2+ tělo raději vychytá vápník), částečně podléhá
enterohepatálnímu cyklu, v krvi vázán na plasmatické bílkoviny (35 %)
vylučování močí (denně 12 mg)
z toxikologického hlediska nepříliš významný
- chronicky nevolnost, nízký tlak, poruchy srdečního rytmu
- poranění kovovým hořčíkem se špatně hojí
medicínsky jako antacida (proti zvýšené kyselosti žaludku) nebo mírná projímadla
44
-
MgCl2 : LD50 (or., potkan) = 2800 mg kg–1
-
MgSO4 : LD50 (or., potkan) = 3000 mg kg–1
VÁPNÍK
-
biogenní prvek (1,1 kg v těle), velmi přísně regulovaná hladina v organismu, nedostatek: křeče,
přebytek: obrny
CaO, Ca(OH)2 – silně žíravý („ptačí oka“), vážná poškození oka, zánět plic
CaCl2 : LD50 (or., potkan) = 250 mg kg–1
- Ca(OH)2 : LD50 (or., potkan) = 7340 mg kg–1
STRONCIUM
-
z toxikologického hlediska nepříliš významné (špatně se vstřebávají)
podezřelé z teratogenity
nebezpečný je radioisotop 90Sr (β- zářič), kumuluje se v kostech, poruchy krvetvorby (poločas 15 let)
Sr(NO3)2 : LD50 (or., potkan) = 2750 mg kg–1
BARYUM
-
-
uplatnění v průmyslu, denní příjem 750 μg
toxicita sloučenin závisí na rozpustnosti, toxické zejména: BaCl2 , Ba(NO3)2 , Ba(CH3COO)2 , Ba2CO3 ,
BaS (depilace)
inhalačně: barytóza – pneumo..onioza
orálně: v GIT absorbováno asi 8 % dávky, kumulace v kostech (90 %), eliminace stolicí s poločasem 3–
4 dny
akutně (asi 200 mg Ba2+): zažívací potíže (slinění, průjmy), nervové poruchy (ztráta sluchu, zraku,
poruchy řeči a rovnováhy) v konečném stádiu selhání krevního oběhu (pokles hladiny Ca 2+, vstupují
místo nich)
chronicky: zánětlivá onemocnění mozku, degenerativní změny na játrech, slezině, záněty sliznic,
poruchy reprodukce u mužů i žen
síran barnatý BaSO4 – kontrastní látka při RTG vyšetřeních
BaCl2 : LD (or., potkan) = 76–188 mg kg–1
- BaCO3 : LD (or., potkan) = 630–750 mg kg–1
RADIUM
-
toxicita podobná baryu
nebezpečné především svou radioaktivitou, vznik nádorů
PRVKY III. HLAVNÍ SKUPINY
BOR
-
biogenní prvek, sloučeniny poměrně málo toxické
akutně: zažívací potíže (zvracení, průjmy), neurotoxicita (bolesti hlavy, agresivita, křeče)
chronicky: hubnutí, nechutenství, celková sešlost (cachexia borica), vyrážky (psoriasis borica),
mozkový edém (ionty, izotop 10B – při léčení), teratogenní
BORANY:
- velmi toxické látky
- diboran B2H6 samozápalný plyn, při inhalaci působí
- jako fosgen (zákal rohovky, nefrotoxicita, hepatotoxicita)
- LC50 (or., potkan) = 40 ppm
- pentaboran B5H9
45
- LC50 (or., potkan) = 6 ppm
KYSELINA BORITÁ, BORITANY
- v medicíně k desinfekci, jako prostředky pro hubnutí (smrtná dávka H3BO3 15–20 g, pro děti jen 2 g)
- H3BO3: LD50 (or., potkan) = 2660 mg kg–1
HLINÍK
-
toxikologicky málo významný (většinou je v málo rozp. slouč.)
sloučeniny málo rozpustné a málo toxické – malá absorpce pouze 0,1–1,0 % podané dávky, vylučování
močí
chronicky: zácpy, řídnutí kostí, kumulace v nervové tkáni (neurotoxicita, poruchy řeči)
dříve zmiňovaná souvislost s Alzheimerovou chorobou neprokázána, vysoký obsah hliníku v mozku je
spíše následkem porušení činnosti hematoencefalické bariéry; přišlo se na to, že je spíš příčinou
hydroxid hlinitý Al(OH)3 – málo toxický, užíván jako antacidum
AlCl3.6H2O: LD50 (or., potkan) = 3311 mg kg–1
- Al(NO3)3 : LD50 (or., potkan) = 3671 mg kg–1
Al2(SO4)3.6H2O: LD50 (or., potkan) > 9000 mg kg–1
GALLIUM
-
gallité ionty toxicky málo závažné, slabě se absrobují z GIT, v krvi vázány na tranferin, vylučovány močí
s poločasem 4–5 dnů
toxické účinky: kumulace v kostech, ledvinách a játrech, zažívací obtíže, anémie, nefrotoxicita
GaCl3 LD50 (or., potkan) = 4700 mg kg–1
INDIUM
-
indité ionty slabě absorbovány v GIT
podle pokusů na zvířatech vykazují sloučeniny india nefrotoxické
a hepatotoxické účinky, podezřelé teratogeny
InCl3 LD50 (iv., pes) = 778 mg kg–1
THALLIUM
-
-
-
thallné ionty jsou vysoce toxické: vazba na –SH skupiny enzymů, taky záměna za K+
otravy bývaly poměrně časté (jed na potkany)
ionty snadno absorbovány v GIT (až 80 % dávky) i transdermálně, kumulace v játrech, ledvinách,
kostech, eliminace močí ale i do žluči (podléhá enterohepatálnímu cyklu, antidotum Fe4[Fe(CN)6]3 ),
biologický poločas 1–30 dnů
akutní intoxikace: dráždění GIT (zvracení, průjmy), bolesti hrudníku (tachykardie), zrychlený tep,
neurotoxicita (derilium, křeče, hluboké bezvědomí), případně i smrt
- typickým příznakem je alopecie, ztráta vlasů a ochlupení, objevující se 10 den po intoxikaci, je
reversibilní
- thalné ionty se ukádají do nehtů (Meesovy proužky)
thalné ionty jsou embryotoxické a podezřelým teratogenem
chronické intoxikace – vzhledem k vysoké toxicitě vzácné, ztučnění a nekróza jater, poškozen ledvin,
neurotoxicita (hysterické až maniakální stavy)
TlCl: LD50 (or., myš) = 24 mg kg–1
TlNO3 : LD50 (or., myš) = 15 mg kg–1
Tl2SO4 : LD50 (or., myš) = 16 mg kg–1
46
PRVKY IV. HLAVNÍ SKUPINY
UHLÍK
- větší význam mají organické sloučeniny
- inhalace prachu elementárního uhlíku (grafit, uhlík) způsobuje pneumokoniozu, vedoucí až k invaliditě
OXID UHELNATÝ CO
- velmi nebezpečné xenobiotikum (nedetegovatelný smysly  vysoké risiko)
- nejčastější otrava na světě: LC50 (inhal. 4h, potkan) = 1807 ppm
- váže se 200× pevněji na hemoglobin než kyslík  léčba kyslíkem za zvýšeného tlaku (200–300 kPa)
- akutní otrava: vede až k zadušení (smrt již po několika vteřinách)
- chronická otrava: bolesti hlavy, závratě, tlak na prsou, halucinace
- je možný jistý návyk, po dlouhé době poškození CNS (demence)
KARBONYLY
- vysoce toxické kapaliny, vstřebávají se i pokožkou, lipofilní
- intoxikace vede k edému plic a poškození jater
- [Ni(CO)4]: LC50 (inhal. 4h, potkan) = 35 ppm
OXID UHLIČITÝ CO2
- není toxický, ale stimuluje dýchání (prohloubení a zrychlení dechu) vedoucí až k ochrnutí dýchacích
cest (nad 10 obj. %)
- při koncentraci > 20 obj. % smrt během několika minut
- je těžší než vzduch (uzavřené sklepy, jeskyně: Grotta del Cane), (pejsek na procházce nemá dole
kyslík)
- tuhý CO2 („suchý led“) může způsobit místní popálení (omrznutí)
- toxicita solí kyseliny uhličité závisí na kationtu
KYANOVODÍK HCN A KYANIDY NaCN, KCN
- velmi toxické sloučeniny (charakteristický hořkomandlový zápach)
- vstřebávají se všemi cestami (i nepoškozenou pokožkou)
- mechanismus účinku: blokace tkáňové dýchání vazbou na ionty železa v cytochromoxidase,
biotransformace na SCN-, exkrece močí, biologický poločas 1,5 hod.
- akutní otrava: mimořádně nebezpečná, smrt nastává velmi rychle
- mírná otrava: bolesti hlavy, závratě, nevolnost
- antidotum: NaNO2, amylnitrit, výplach žaludku 2 ‰ KMnO4, 3% H2O2 (oxidace na kyanatany)
- HCN: LC50 (inh., potkan) = 160 ppm; smrtná dávka pro dospělého asi 1 mg.kg–1
- kyanidy po čase oxidují na kyanatany
- (slupky hořkých mandlí obsahují kyanogenní glykosid amygdalin, smrtná dávka je asi 50 mandlí).
- KCN: LD50 (or., potkan) = 5 mg kg–1; smrtná dávka pro dospělého je asi 200 mg (neoloupané mandle)
- KOCN: LD50 (or., myš) = 841 mg kg–1
- KSCN: LD50 (or., potkan) = 854 mg kg–1
FOSGEN (KARBONYLCHLORID) COCl2
- bojový a průmyslový plyn
- akutní otrava: edém plic, smrt LC50 (inh. 30 min, člověk) = 3200 mg m–3
- menší otravy: kašel, bolesti břicha, pocit žízně, cyanosa, latence 6-24 hod.
- tvoří se z halogenovaných uhlovodíků působením světla a kyslíku (CHCl3 , CCl4 , halonové hasící
přístroje)  hnědé lahve, stabilizátory
SIROUHLÍK CS2
- významné průmyslové rozpouštědlo (výroba viskosy)
- čichově snadno rozpoznatelný (v čistém stavu má příjemnou vůni)
47
-
inhalačně: narkotický účinek LC50 (inh., potkan) = 25 000 mg m-3
akutní otrava: bolesti hlavy, neklid, rychlé bezvědomí a smrt
chronické otravy: především neurotoxicita (únava, oslabení paměti, parkinsonismus, melancholie,
schizofrenie), zažívací potíže, anémie
KŘEMÍK
- málo reaktivní a málo rozpustné sloučeniny
OXID KŘEMIČITÝ SiO2 A KŘEMIČITANY
- inhalačně vzniká silikosa (-pneumokoniosa) (latence 10 let)
AZBEST (VLÁKNITÉ KŘEMIČITANY)
- inhalačně vzniká azbestosa (těžší onemocnění než silikosa)
- karcinogen
CHLORID KŘEMIČITÝ SiCl4
- dráždí pokožku a sliznice; inhalačně: anémie, hemolýza krve
ORGANICKÉ SLOUČENINY KŘEMÍKU (SILANY)
- toxicita se snižuje v řadě Si–Cl > Si–C > Si–O a s rostoucí molární hmotností
- s vyšší molární hmotností roste nerozpustnost – jsou pevné
- neurotoxické (i při transdermální intoxikaci)
c) stimulující účinek, např. tetramethyldisiloxan ((CH3) SiHO)2
d) depresivní účinek, např. tetraethoxysilan (C2H5O4)Si
GERMANIUM
-
ionty se dobře absorbují v GIT (gastrointestinální trakt); kumulují se ve slezině, vlasech, nehtech;
exkrece močí (poločas 1–4 dny)
nefrontoxické, hepatotoxické
germanovodíky GeH4 , Ge2H6 působí hemolýzu krve
LD50 (inh. 1 h., myš) = 480 mg m–3
není karcinogenní, naopak spirogermanium (org. slouč. s germaniem uprostřed)
CÍN
-
kovový a v anorganických sloučeninách málo toxický (pocínování)
orálně absorbováno jen 10 % dávky, exkrece močí (díky dennímu příjmu 16 μg l–1) a stolicí, případně
kumulace v kostech
- mechanismem toxicity je narušení metabolismu Cu, Fe, Zn
- intoxikace velmi vzácné, chronické nepopsány
ORGANICKÉ SLOUČENINY CÍNU
- toxičtější než anorganické sloučeniny (vyšší lipofilita)
- velikost účinku stoupá s počtem, rozvětveností a délkou alkylu v molekule
- mají místní leptavý účinek, snadno penetrují kůží
- akutní jednorázová vyšší dávka vede ke smrti, bez jakýchkoliv příznaků
- akutní nižší dávka (až 1 týden latence): bolesti hlavy, zvracení, hepatotoxický účinek
- chronická exposice: inhibice enzymů (oxidasy, fosforylasy) a dýchacího centra
- diethylstanniumjodid (C2H5)SnI2 ,používal se k léčení streptokokových infekcí a způsobil řadu
smrtelných otrav (1954 Francie, lék Stalion)
48
OLOVO
-
otravy známy od starověku (glazury, pigmenty, nádoby)
všechny rozpustné sloučeniny jsou vysoce toxické
podezřelé z karcinogenního účinku na plíce a ledviny
ionty olova prochází placentou  embryotoxicita, teratogenita
při otravách se kumuluje se v kostech, poškozuje játra, ledviny, cévy
dochází k psychickým poruchám („saturnismus“), pohybové obtíže
charakteristickým jevem je bílá barva obličeje, šedivý lem na dásních obrázek
soli olova zasahují do syntézy hemu  syntéza nedojde do konce, moč exponovaných osob obsahuje
zvýšené množství porfyrinu a δ-aminolevulové kyseliny (meziprodukt)
- dusičnan olovnatý LD50Pb(NO3)2 , (or., morče) = 500 mg kg-1
OCTAN OLOVNATÝ Pb(CH3COO)2
- olověný cukr, Saccharum saturni (přislazování vína v minulosti)
- otrava při požití 2–3 g, smrtná dávka 20–25 g
ORGANICKÉ SLOUČENINY OLOVA
- vysoce toxické sloučeniny (lipofilní ⇒ nelze užít chelatoterapii)
- akutní otravy (latence v řádu hodin): nevolnost, slabost, třas, neurotoxické projevy (halucinace,
agresivita), končí obvykle smrtí
- chronické exposice: kumulace sloučenin v organismu, je třeba dlouhá
- rekonvalescence, obvykle trvalé následky (angina pectoris)
- tetraethylolovo (C2H5)4Pb, bezbarvá olejovitá kapalina ovocného zápachu
- LD50 (orálně, potkan) = 12,3 mg kg-1
PRVKY V. HLAVNÍ SKUPINY
DUSÍK
- dusík je za normálního tlaku neškodný, za vyšších tlaků hrozí udušení
OXID DUSNÝ N2O („RAJSKÝ PLYN“)
- nejméně toxický, působí narkoticky (1799 Humprey Davy)
- nebiotransformuje se, vyvolává vzpomínkové klamy („Lachgas“)
OXID DUSNATÝ NO
- nestálý a oxiduje se na oxid dusičitý
- směsi, tzv. nitrosní plyny NOx (podezřelé z karcinogenity, ekotoxické) x
- silně dráždí dýchací cesty, působí cyanosu (methemoglobinémie)
OXID DUSIČITÝ NO2
- silně dráždí dýchací cesty
- účinky podobné fosgenu (úporný kašel, edém plic, cyanosa)
KYSELINA DUSIČNÁ HNO3
- silná žíravina, energické oxidovadlo
DUSIČNANY NaNO3 , KNO3
- nejsou příliš toxické (spíše diurésa)
- mohou se biotransformovat na dusitany
- při požití velkých dávek: katar GIT, dysfunkce ledvin
DUSITANY NaNO2 , KNO2
- jsou stokrát toxičtější než dusičnany (akutní otrava 0,5 g, smrt 4 g)
- způsobují methemoglobinemii (poškozenní hemoglobinu), pokles krevního tlaku
49
- podezřelé karcinogeny (biotransformace na N-nitrososloučeniny)
AMONIAK NH3
- dráždivé až leptavé účinky
- dobře rozpoznatelný čichem (už 5 ppm je cítit)
- koncentrace nad 3500 mg/m3 působí okamžitou smrt
ESTERY KYSELINY DUSITÉ
- kardiotoxické a neurotoxické
- amylnitrit (CH3)2CHCH2CH2ONO využíván k rozšiřování cév při léčení akutního záchvatu anginy
pectoris
ESTERY KYSELINY DUSIČNÉ
- akutní otrava: velmi často končí smrtí
- chronická otrava: methemoglobinemie, anemie, poškození srdečního svalu, ledvin, jater
- nitroglycerin, využíván při léčbě anginy pectoris
HYDRAZIN NH2NH2
- velmi toxický, inhibice činnosti enzymů
- silná zásada, dráždivé a leptavé účinky (proniká kůží)
- hepatotoxický, kardiotoxický, embryotoxický
- LD50 (or., myš) = 59 mg kg-1
HYDROXYLAMIN NH2OH
- v těle transformován na dusitan a amoniak (prekarcinogen)
- způsobuje hemolysu krve, přeměnu hemoglobinu na methemoglobin
- chronické otravy: neurotoxicita, chronická exposice vede ke změně nervové soustavy
(demyelinizace), zvětšení sleziny
FOSFOR
BÍLÝ FOSFOR
- vysoce toxický (smrtná dávka 70 mg; zápalky 50 hlaviček)
- samozápalný (uchovávání pod vodou)
- akutní otrava po požití: pálení v hrdle, bolesti břicha
- inhalace par (dlouhá doba latence): nevolnost, zvracení, krvavé průjmy
- místně: destrukce tkání, těžké popáleniny (špatná hojivost)
- chronická exposice: snižování odolnosti kostí (nekrosa dolní čelisti), nefrotoxický, hepatotoxický a
neurotoxický
ČERVENÝ FOSFOR
- prakticky netoxický
- bývá však znečištěn modifikací bílou
- dráždí kůži, může vyvolat dermatidy
FOSFAN PH3
- vysoce toxický plyn LC50 (inh. 4h, potkan) = 40 ppm
- páchne charakteristicky rybinou (čichová detekce)
- přítomen ve znečištěném acetylenu, příp. vzniká při působení kyseliny fosforečné na znečištěné kovy
- dráždivý, nefrotoxický, edém plic
OXIDY FOSFORITÝ P2O3 A FOSFOREČNÝ P2O5
- jsou stejně toxické jako fosfor
- oxid fosforečný P2O5 má navíc dráždivé účinky
- LC50 (inhal. 1 h., myš) = 270 mg m-3
50
- kyselina fosforečná H3PO4 (fosforečnany)
- málo toxická, zejména dráždivé účinky
- slabší žíravina než kyselina sírová
ORGANICKÉ SLOUČENINY FOSFORU
- nejčastěji jako organofosfáty (organické estery kyseliny fosforečné) např. trikresylfosfát, tributylfosfát
- vysoce toxické látky (neurotoxické – inhibice acetylcholinesterasy) s výrazným kumulačním efektem
- chronická exposice: hubnutí, vypadávání vlasů, zubů
- bojové otravné nervově paralytické látky (Sarin, Soman, Tabun)
ARSEN
-
sloučeniny jsou vysoce toxické (akutně i chronicky)
toxicita s rostoucím oxidačním číslem klesá: As3+ > As5+ (biotransformací se mohou As5+ redukovat na
As3+)
- sloučeniny jsou významné mutageny, teratogeny a karcinogeny
- akutní otravy po požití: zvracení, průjmy, svalové křeče, cyanosa
- chronické otravy: ložiska šedě zbarvené pokožky, bílé proužky na nehtech, vysoký krevní tlak, srdeční
ischemie, obrny, časté koliky, úbytek váhy
- kovový arsen – v organismu snadno a rychle metabolisován na toxické sloučeniny arsenu
OXID ARSENITÝ As2O3
- arsenik, otrušík, utrejch (něm. Hüttenrauch = kouř z hutí), myšák
- známý jed, užívaný v travičství už od starověku (Marsh-Liebigova zkouška)
- smrtná dávka asi 70–180 mg
- akutní otrava: kovová příchuť v ústech, prudké zvracení a úporné průjmy, svalové křeče
- chronická otrava (dávky 10 mg denně): brnění a mravenčení v končetinách, hubnutí, vysoký krevní
tlak (využívali horalové), koliky, zvýšení pigmentace kůže (arsenová melanosa)
- existuje značný návyk (arsenové pilulky; Solutio arsenicalis Fowleri), „arsenofágové“ (Štýrsko,
Tyrolsko)
- LD50 (or., potkan) = 14,6 mg kg-1
SIRNÍK ARSENITÝ (AURIPIGMENT) As2S3
- vzhledem k nerozpustnosti málo toxický
- za říma používán jako žluté oční stíny
ARSAN (ARSIN, ARSENOVODÍK) AsH3
- páchne po česneku
- může se vyskytovat v technickém acetylenu
- vysoce toxický, vyvolává rychlou hemolysu krve, plicní edém, selhání srdce
- LC50 (inhal. 15 min, králík) = 500 mg m-3
- akutní otrava se projeví až po údobí latence (4–6 hodin) často končí smrtí
- deriváty arsanu jsou bojové otravné látky
ORGANICKÉ SLOUČENINY ARSENU
- toxicita srovnatelná s toxicitou anorganických sloučenin
- neurotoxické (polyneuritida, encefalitida) a hepatotoxické účinky
- využívány v medicíně (salvarsan – syfilis)
ZPUCHÝŘUJÍCÍ BOJOVÉ OTRAVNÉ LÁTKY S DRÁŽDIVÝMI ÚČINKY NA KŮŽI DÝCHACÍ TRAKT:
- dichlorethylarsin (Dick)
- LC50 (inh. 10 min., myš) = 1555 mg m-3
- dichlor-2-chlorvinylarsin (Lewisite)
- LC50 (inh. 9 min., myš) = 500 mg m-3
- chloridifenylarsin (Clark I)
- LC50 (inh. 12 min., kočka) = 6 ppm
51
ANTIMON
- toxicitou se blíží arsenu a olovu
- oproti arsenu jsou otravy lehčí, vzhledem k menší vstřebatelnosti sloučenin
- dříve používán na zrychlení trávení (vyšší vrstva pohár, nižší polykala kuličku)
- akutní otrava: bolesti hlavy, zvracení, poškození ledvin a jater
- chronické otravy: jaterní poruchy, poruchy menstruačního cyklu
STIBAN SbH3
- nepříjemně páchnoucí plyn LC50 (inhal. 15 min, králík) = 500 mg m-3
- účinek na CNS, vředy na pokožce u pracovníků s použitými olověnými akumulátory
VÍNAN ANTIMONYLODRASELNÝ K2(SbO)(C4H4O6 )·1/2 H2O
- dávivý vinný kámen, dříve používán jako drastické emetikum (vyvolání zvracení)
- jedna z nejtoxičtějších sloučenin antimonu (smrtná dávka 0,10–0,13 g)
BISMUT
-
otravy se podobají otravám sloučeninami olova a rtuti
sloučeniny se používají jako desinfekční prostředky
chronická otrava: zvýšené slinění, šedočerné povlaky na dásních (bismutový lem)
rozpustné soli mohou vyvolat zástavu močení
PRVKY VI. HLAVNÍ SKUPINY
KYSLÍK
- biogenní prvek
- čistý nebo za vyššího tlaku vyvolává nervové obtíže (bolest hlavy, dráždění sliznic)
OZON O3
- vysoce toxický
- LC50 (inhal. 4 h, potkan) = 4800 ppm
- neurotoxický, poškozuje dýchací cesty, podezřelý z karcinogenity
- velký ekotoxikologický význam (ozonová vrstva)
PEROXID VODÍKU H2O2
- silné oxidační činidlo
- ve vyšších koncentracích poškozuje tkáně (zejména oči)
- 3% jako desinfekční činidlo
SÍRA
- elementární je netoxická, biogenní prvek
- tvoří řadu toxických sloučenin
SULFAN (SIROVODÍK) H2S
- nejtoxičtější sirná sloučenina, akutní toxicitou srovnatelný s HCN
- ve slabých koncentracích páchne po zkažených vejcích (rozpoznatelný i při zředění 1:400 000)
- koncentrovaný není čichem rozpoznatelný (otupení čichových receptorů)
- inhibuje enzymy, mění hemoglobin na sulfhemoglobin, neurotoxický
- nižší koncentrace: křeče, bezvědomí, silně dráždí sliznice, může dojít k poškození jater, ledvin, zraku,
CNS
- při koncentraci 1000 mg m–3 nastává smrt
52
SULFIDY
- sulfid sodný Na2S je hořlavá toxická látka, uvolňuje H S, vodné roztoky jsou alkalické, leptají pokožku a
sliznice
- sulfidy těžkých kovů jsou nebezpečné pouze tehdy, rozpouštějí-li se v kyselinách za vzniku H2S
OXID SIŘIČITÝ SO2
- jedna z nejčastějších chemických škodlivin (hodně v ovzduší - spalování uhlí, to obsahuje i síru)
- snadno rozpoznatelný (štiplavý zápach, „sladká“ chuť v ústech)
- akutní otrava: dráždí horní cesty dýchací (až edém plic), záněty spojivek
- chronická exposice: poruchy krvetvorby, rozedma plic, poškození srdečního svalu, poruchy
menstruačního cyklu
- ekotoxický (poškození chlorofylu)
OXID SÍROVÝ SO3
- dráždí silněji než oxid siřičitý
- ve vlhkém vzduchu vytváří mlhu kyseliny sírové (poleptání dýchacích cest, edém plic)
KYSELINA SÍROVÁ H2SO4
- silná kyselina s dehydratačními účinky
SÍRANY
- vesměs netoxické, záleží spíše na kationu
- síran sodný Na2SO4 ·10H2O (Glauberova sůl) má projímavý účinek
- thiosíran sodný Na2S2O3 netoxický, používá se jako antidotum, (otravy kyanidy, poleptání bromem a
jodem)
ESTERY KYSELINY SÍROVÉ
- dimethylsulfát (CH3)2SO4 – rozpouštědlo s vysokým bodem varu
- dráždí a leptá sliznice (až edém plic), na pokožce vznikají špatně se hojící vředy, má mutagenní a
karcinogenní účinky
SELEN
- elementární je málo toxický
- sloučeniny jsou vysoce toxické, otravy jsou podobné arsenu
- sloučeniny jsou podezřelé na kanrcinogenitu
- negativní je i jeho deficit v organismu (poruchy imunity)
SELAN (SELENOVODÍK) H2Se
- vysoce toxický LC50 (inhal. 8 h, morče) = 300 ppb
- charakteristicky páchne po křenu
- silně dráždí pokožku, dýchací cesty a oči
- hepatotoxický, nefrotociký, má alergické účinky
OXID SELENIČITÝ SeO2
- nebezpečný jed s účinky podobnými oxidu arsenitému
KYSELINA SELENIČITÁ H2SeO3 A SELENOVÁ H2SeO4
- leptavé kapaliny s teratogenními účinky
TELLUR
-
toxicitou podobný selenu
sloučeniny značně hepatotoxické a nefrotoxické
při otravách je charakteristický česnekový zápach dechu a potu
53
POLONIUM
-
toxicitou podobné selenu a teluru
nebezpečné svojí radioaktivitou
PRVKY VII. HLAVNÍ SKUPINY
FLUOR
- velmi reaktivní prvek s mimořádně dráždivými účinky
PLYNNÝ FLUOR
- působí na pokožku jako plamen, v nízkých koncentracích vznikají otoky, zasažená místa intensivně
bolí, rány se dlouho a špatně hojí
- inhalace vede k edému plic (ev. po době latence) nebo přímo ke smrti
- LC50 (inhal. potkan, myš, křeček) = 150–185 ppm
FLUOROVODÍK HF
- má silně leptavý účinek na kůži, sliznice a oči
- inhalace vede ke zvracení, dechovým obtížím až smrti
- při chronické exposici je kardiotoxický (fluorid vápenatý je málo rozpustný, v těle se vytvoří reakcí
s vápníkem – nemožnost svalové kontrakce)
- kyselina fluorovodíková je silně leptavá, vznikají těžko zhojitelné vředy
FLUORIDY F- fluoridový anion je protoplasmatický jed, ovlivňuje funkci řady enzymů, váže ionty vápníku
- chronická otrava (fluorosa): tloustnutí kostí, skvrny na sklovině (bílé, žluté až černé), hubnutí, anémie,
neurotoxicita, hepatotoxicita
- fluorid sodný NaF se používá k prevenci zubního kazu (smrtná dávka 5 g)
- LD50 (or., potkan, myš, králík) = 52, 57, 200 mg kg-1
CHLOR
PLYNNÝ CHLOR
- silně dráždivý žlutozelený plyn, silné oxidační činidlo
- po intoxikaci vzniká edém plic, zasahuje rovněž oči
- chronická otrava: katary průdušek, rozedma plic
- jeden z prvních bojových plynů
- LC50 (inhal. 1 hod, potkan) = 293 ppm
- LC50 (inhal. 1 hod., myš) = 137 ppm
CHLOROVODÍK HCl
- silně dráždivý
- akutní inhalace: katar dýchacích cest, edém plic až smrt
- při chronické exposici napadá zubní sklovinu
- se vzdušnou vlhkostí tvoří mlhu kyseliny chlorovodíkové
CHLORIDY Cl- chloridový anion je prakticky netoxický, toxicita závisí na kationu
- jsou životně důležitou součástí potravy
- při dlouhodobých exposicích (inhalace prachu) může docházet k proděravění nosní přepážky
OXID CHLORIČITÝ ClO2
- používá se při bělení papíru a celulosy
- je nejnebezpečnější z oxidů chloru, toxický a výbušný
54
- již krátká exposice (nad 30 mg m-3) může být smrtelná
- poškozuje oční rohovku
CHLORNANY ClO- korosivní a dráždivé účinky (uvolňují chlor)
CHLOREČNANY ClO3- při styku s organickými látkami tvoří výbušné směsi
- dráždí sliznice, řadí se mezi silné krevní jedy (cyanosa)
- smrtná dávka chlorečnanu draselného 5–10 g
CHLORISTANY ClO4- silná oxidovadla
- méně toxické než chlorečnany (chloristan draselný je prakticky netoxický)
- po požití velkých dávek nefrotoxické
BROM
ELEMENTÁRNÍ BROM
- v parách má účinky téměř jako chlor LC (inhal. 9 min, myš) = 750 ppm
- nižší koncentrace dráždí ke kašli, může dojít ke krvácení z nosu
- kapalný silně poškozuje tkáně, vznikají hluboké popáleniny (nekrózy)
BROMOVODÍK HBr
- slabší účinky než HCl
- koncentrovaná HBr leptá pokožku, sliznice a zuby
BROMIDY Br- působí tlumivě na CNS (ospalost, závratě)
- při požití velké dávky vyvolávají zvracení
- při dlouhodobém podávání vznikají vyrážky
BROMIČNANY BrO3- toxičtější než chlorečnany
- hemolýza krve, hepatotoxické, nefrotoxické, neurotoxické
JÓD
-
esenciální prvek (štítná žláza, hormon thyroxin)
nedostatek jódu vede ke zvětšení štítné žlázy, až k duševní a tělesné zaostalosti (endemický
kretenismus)  jodidování kuchyňské soli
ELEMENTÁRNÍ JÓD
- intensivní dráždivé účinky (větší než u chloru)
- inhalace par vede snadno k edému plic
- silně leptá pokožku, po vstřebání způsobuje krvácení do sliznic a ledvin
- chronická exposice: rýma, podráždění spojivek, zažívací poruchy, žlutavé zbarvení zubů, záněty kůže
(trudovitost)
- smrtná dávka 2–4 g
- LD50 (or., králík, potkan, myš) = 10, 14, 22 g kg-1
KYSELINA JODOVODÍKOVÁ HI
- působí podobně jako HCl
JODIDY I- jsou asi čtyřikrát toxičtější než chloridy (NaI smrtná dávka 10–40 g)
- chronický nadbytek způsobuje zvýšenou funkci štítné žlázy, poruchy spánku
55
JODIČNANY IO3- jsou nejtoxičtější z kyslíkatých solí halogenidů, toxičtější než chlorečnany i bromičnany
ASTAT
-
z toxikologického hlediska podobný jódu
nebezpečný svojí radioaktivitou
PRVKY VIII. HLAVNÍ SKUPINY
HELIUM
-
toxicky zcela inertní
NEON, ARGON, KRYPTON A XENON
-
při vyšších procentuálních objemech ve směsích s kyslíkem či vzduchem vyvolávají narkotické účinky
(u kryptonu a xenonu už za normálního tlaku)
RADON
-
je nebezpečný svojí radioaktivitou
PRVKY I. VEDLEJŠÍ SKUPINY
MĚĎ
-
esenciální prvek (metaloenzymy: cytochrom-C-oxidása, hemokuprein)
nedostatek se u dětí projevuje fyzickou a duševní retardací (Menkes Kinky Hair Disease)
toxické jsou zejména rozpustné soli mědi
akutní otrava: žaludeční obtíže (zvracení, bolestivé koliky, krvavý průjem), hemolýza krve, poškození
jater (žloutenka) a ledvin
- chronická otrava: projevy sporné, zejména kožní onemocnění
PRÁŠKOVÁ MĚĎ
- po vdechnutí změny na plicích, krvácení z nosu
OXID MĚĎNATÝ CuO
- inhalačně vyvolává horečku slévačů
PENTAHYDRÁT SÍRANU MĚĎNATÉHO (MODRÁ SKALICE) CuSO4 ·5H2O
- silné emetikum, využívané v medicíně (dávka asi 1 gram)
- hepatotoxický (projevy žloutenky), nefrotoxický, hematotoxický
- dráždí pokožku (svědění až záněty)
- toxická dávka pro člověka 8–10 gramů, LD50 (or., potkan) = 300 mg kg-1
- bakteriostatický (konzervace dřeva)
CHLORID MĚĎNÝ Cu2Cl2
- obsažen v přípravcích na ochranu rostlin
- toxičtější než chlorid měďnatý
STŘÍBRO
-
v elementární formě není toxické
- koloidní bakteriostatické
sloučeniny jsou hepatotoxické a nefrotoxické (málo)
56
-
chronická expozice se projevuje nevratným usazování stříbra v orgánech (zejména sliznicích a v kůži),
bez výraznějších negativních účinků na život – argyrie
DUSIČNAN STŘÍBRNÝ AgNO3
- leptá kůži ( lapis infernalis – vypalování bradavic)
- toxická dávka 10 g (působení dusičnanového anionu)
BROMID A CHLORID STŘÍBRNÝ AgBr, AgCl
- klasická čb fotografie
- LD50 (or., myš) > 10 g kg–1
- inhalačně vyvolávají kašel a krvácení z nosu
ZLATO
- v elementární formě naprosto netoxické a inertní (zlaté zubní náhrady)
ZLATITÉ SOLI AuCl3 , Au(OH)3
- rozpustné mají dráždivý a leptavý účinek (spíš anionty, než zlato)
ORGANICKÉ SOLI (AUROTHIOGLUKÓZA, ZLATITÁ SŮL THIOJABLEČNÉ KYSELINY)
- léčení progresivní polyartritidy (současný zánět několika kloubů)
- toxické účinky: cirrhosa jater, poškození krvetvorby
PRVKY II. VEDLEJŠÍ SKUPINY
ZINEK
- esenciální prvek (enzymy, např. dehydrogenásy)
- nedostatek se projevuje špatnou hojivostí ran, malým vzrůstem a opožděnou pubertou
OXID ZINEČNATÝ ZnO
- inhalační expozice se projevuje horečkou slévačů
HEPTAHYDRÁT SÍRANU ZINEČNATÉHO (BÍLÁ SKALICE) ZnSO4 ·7H2O
- při požití působí emeticky, na kůži a sliznice působí leptavě
- smrtná dávka 3–5 gramů
DIMETHYLDITHIOKARBAMÁT ZINEČNATÝ
- obsažen v přípravcích na ochranu rostlin
- způsobuje nesnášenlivost vůči alkoholu (antabusový efekt)
- hepatotoxický, nefrotoxický, podezřelý z karcinogenity
KADMIUM
-
velmi toxické sloučeniny – ionty kadmia inhibují SH-skupiny řady enzymů, zasahují do metabolismu
cukrů a inhibují sekreci insulinu
akutní otrava (latentní perioda až 24 hodin): slinění, zvracení, průjmy, závratě, bezvědomí až smrt
chronické působení (velmi nebezpečné, následkem i smrt!): zlatožlutý lem zubů, hubnutí, žlutá barva
kůže, kašel, dušnost, celkové vyčerpání, bolesti zad a nohou, zvýšený výskyt rakoviny prostaty
denní dávka z potravy 10–60 μg (kontaminovaná rýže v Japonsku – nekvalitní hnojiva, nemoc Itai-itai
(bolí-bolí) – poškození kostí)
CdCl2 : LD50 (or., potkan) = 88 mg kg–1
Cd(NO3)2 : LD50 (or., potkan) = 300 mg kg–1
57
RTUŤ
-
vedle arsenu nejstarší jed (rumělka, hornictví, alchymie)
nebezpečné jsou zejména rozpustné sloučeniny rtuti
jsou neurotoxické a nefrotoxické, inhibují SH-skupiny enzymů
silně se kumulují v játrech, slezině, kostech a mozku
akutní otravy: pálení v ústech, slinění, bolesti břicha, krvavé průjmy
chronické otravy:
- tvorba šedého lemu kolem zubních krčků (až uvolňování zubů)
- poškození ledvin (omezení močení, uremie)
- vážné postižení CNS: typické je zejména písmo, první slova zřetelná, postupně méně čitelná až
zcela nečitelná, dalšími projevy je třas končetin, někdy očních víček, rtů, a jazyka, poruchy řeči
a paměti, nespavost, podráždění (výbušnost, nervosita)
- místně mají leptavý a dráždivý účinek
ELEMENTÁRNÍ RTUŤ
- je vysoce toxická
- nebezpečná je zejména inhalace par rtuti (smrtná dávka 2,5 g výpar: 800 mg/m 2/hod)
- vstřebává se dobře i kůží
- v zažívacím traktu se resorbuje velmi málo
- „dental amalgam controversy“
- stříbro + cín + měď/kadmium
- krematorium ~ 10 kg/rok
- Nejstarší doložená Hg-plomba na světě – Anna Ursula von Braunschweig (1575–1601)
CHLORID RTUŤNATÝ (SUBLIMÁT) HgCl2
- vysoce toxická látka, smrtná dávka 0,2–1,0 gramů
- využíván v minulosti k desinfekci
CHLORID RTUŤNÝ (KALOMEL) HgCl2
- vzhledem ke své nerozpustnosti málo toxický (smrtná dávka 2 g)
SULFID RTUŤNATÝ HgS
- není považován za jed (nerozpustný)
- při chronickém působení se kumuluje a může se metabolisovat na toxické sloučeniny
ORGANICKÉ SLOUČENINY RTUTI
- toxikologicky nejzávažnější a nejnebezpečnější organokovové sloučeniny
- alkylderiváty toxičtější než arylderiváty
- zejména neurotoxické: degenerace nervového systému (jak periferního tak CNS) projevující se
porušením pocitu vnímání kůží, ochrnutím částí těla, poruchy vidění (zúžení zorného pole –
irreversibilně) a sluchu
- místně se vstřebávají pokožkou, tvoří obtížně hojitelné puchýře až nekrosy
METHYLRTUŤ CH3Hg A DIMETHYLRTUŤ (CH3)2Hg
- vysoce toxické látky
- mohou vznikat biotransformací anorganických sloučenin rtuti
- způsobovaly řadu epidemických otrav (1956–1969 Japonsko) továrna vypouštěla do moře odpoady
s rtutí, dostalo se to do ryb, lidi mají trvale poškozené svaly, zúžené zorné pole (přenos nervů)
- LD50 (orálně, myš) = 53 mg kg–1
FENYLHYDRARGYRUMCHLORID C6H5HgCl
- méně toxický než alkylsloučeniny
58
-
používán jako mořidlo obilí (proti škůdcům, když se zasadí, tak to mořidlo zůstane v půdě a obilí je
v cajku), (podobně fenylhydrargyrumbromid C6H5HgBr nebo fenylhydrargyrumacetát C6H5 HgOCOCH3)
- epidemické otravy (Irák 1971)
- hematotoxický, kardiotoxický, vyvolává anémii a je alergen
FENYLHYDRARGYRUMBORÁT (Famosept) (C6H5HgO)2BOH
- silné bakteriostatikum (zředění 1:2 000 000)
- u citlivých osob může vyvolat podráždění pokožky
PRVKY III. VEDLEJŠÍ SKUPINY
-
intoxikace sloučeninami prvků III. vedlejší skupiny je velmi závislá na cestě
vstupu, vzhledem k malé vstřebatelnosti v GIT jsou dávky or. >> i.v.
vzhledem k velké podobnosti v chemických vlastnostech (lanthanoidová kontrakce) mají i podobné
toxické vlastnosti
intoxikace se obecně projevují křečemi, poruchou svalové koordinace, někdy se značnou dobou
latence (až 96 hodin)
kumulují se v měkkých tkáních a kostech
typický je vznik hemorrhagických lézí v ledvinách, granulomů v plicích a kůži
SKANDIUM
-
ScCl3: LD50 (or., myš) = 3980 mg kg–1
YTTRIUM
-
radioaktivní izotop 90Y používán ve formě chelátů k radioterapii zhoubných nádorů
u laboratorních zvířat pozorován vznik maligních nádorů
Y(NO3) : LD50 (or., potkan) = 5000 mg kg–1
- Y(NO3) : LD50(i.v., králík) = 515 mg kg–1
LANTHAN (LANTHANOIDY)
-
jsou hlavně hepatotoxické (toxická žloutenka)
mohou nahrazovat ionty Ca2+ (např. srážení krve, svalové funkce)
LaCl3 : LD50 (or., potkan) = 4184 mg kg–1
- LaCl3 : LD50 (i.v., potkan) = 4 mg kg–1
CER
-
přes některé neurotoxické účinky (postižení prostorového vnímání) užíván oxalát ceritý jako
antiemetikum (proti zvracení) a antiseptikum
CeCl3 : LD50 (or., potkan) = 2111 mg kg–1
- CeCl3 : LD50 (i.v., potkan) = 5 mg kg–1
GADOLINIUM
-
v organických chelátech jako kontrastní látka v medicíně
inhibuje některé procesy v hepatocytech a může ochránit játra před účinkem některých xenobiotik
(1,2-dichorbenzen, tetrachlormethan) = hormese
AKTINIUM A AKTINOIDY
-
jsou nebezpečné zejména svým radioaktivním působením
59
URAN
-
prvek i jeho sloučeniny jsou nebezpečné vysokou toxicitou a radioaktivitou
sloučeniny uranu jsou významně nefrotoxické, dále hepatotoxické, neurotoxické a karcinogenní
ionty jsou snadno absorbovány v GIT
chronické exposice mají za následek poruchy krvetvorby, poškození plic a vnitřních orgánů, snížení
plodnosti a narušení vývoje plodu
UO2(NO3).6H2O: LD50 (intraperit., potkan) = 135 mg.kg-1
PRVKY IV. VEDLEJŠÍ SKUPINY
TITAN
- kovový titan je podezřelým karciongenem a teratogenem
- sloučeniny nejsou výrazně toxické
OXID TITATIČITÝ (TITANOVÁ BĚLOBA) TiO2
- inertní, ale dráždí kůži, inhalace může vyvolat pneumokoniosu
CHLORID TITANIČITÝ TiCl4
- leptavé účinky (hydrolýza za uvolnění HCl)
ZIRKONIUM
-
sloučeniny nejsou výrazně toxické (toxičtější než sloučeniny titanu)
u pokusných zvířat vyvolává podání solí zirkonia pokles červených krvinek a hemoglobinu
některé sloučeniny (mléčnan zirkoničitý, chlorid zirkonylu) působí tvorbu granulomů (uzlíkovité
záněty) kůže a plic
Zr(NO3): LD50 (or., potkan) = 2290 mg kg–1
HAFNIUM
-
HfCl4: LD50 (or., potkan) = 2362 mg kg–1
PRVKY V. VEDLEJŠÍ SKUPINY
VANAD
-
sloučeniny vanadu dráždí spojivky a dýchací trakt
intoxikace vede ke změnám v krevním obrazu, nechutenství, objevují se neurotoxické (paralýza
končetin) a nefrotoxické účinky
některé sloučeniny jsou mutagenní a teratogenní
chronické působení se projevuje celkovou bledostí, zelenočerně
zbarveným jazykem, křečovitým kašlem, psychickými příznaky a třesem rukou
V2O5: LD50 (or., potkan) = 10 mg kg–1
- V2O5: LD50 (inh., potkan) = 70 mg m–3
NIOB
-
sloučeniny dráždí kůži a sliznice, špatně se ale vstřebávají v GIT
nefrotoxické, pulmotoxické (fibrosa)
- NbCl5 : LD50 (or., potkan) = 1400 mg kg–1
60
TANTAL
-
v elementární formě je velmi málo netoxický (využíván v chirurgii – při zavádění náhražek do těla), na
pokusných zvířatech však byl pozorován vznik nádorů vlivem voperované tantalové fóli
soli jsou pokládány za málo toxické, dráždí však pokožku
TaCl5 : LD50 (or., potkan) = 1900 mg kg–1
PRVKY VI. VEDLEJŠÍ SKUPINY
CHROM
-
esenciální stopový prvek zasahující do metabolismu cukrů a tuků
z toxického hlediska jsou mezi sloučeninami značné rozdíly:
sloučeniny Cr3+ (zeleně zbarvený) prakticky netoxické (jen místní účinky)
sloučeniny Cr6+ značně toxické (oxidační účinky), rozpustné Cr6+ sloučeniny jsou navíc karcinogenní a
mutagenní
- biotransformace mocenství: např. kyselina askorbová je významným antidotem, neboť redukuje Cr 6+
→ Cr3+
- elementární chrom – netoxický (chromování), může být alergenem
SLOUČENINY Cr6+
- inhalace prachu vyvolává astmatické potíže
- vstřebávají se i pokožkou
- po požití působí na počátku leptavě na GIT s následným šokem až smrtí
- nefrotoxické, hepatotoxické, mutagenní a karcinogenní
- K CrO : LD (or., myš) = 180 mg kg–1
OXID CHROMOVÝ CrO3
- smrtná dávka 1–2 gramy
- LD50 (or., potkan) = 80 mg kg–1
MOLYBDEN
-
esenciální prvek
vysoce toxické sloučeniny, dráždí dýchací cesty
akutní intoxikace: nevolnost, kóma, smrt zástavou srdce
chronicky: pneumokoniózy, kumulace v měkkých tkáních, mutagenní a teratogenní působení
toxické působení na člověka je popsáno velmi vzácně
MoO3 : LD50 (or., potkan) = 125 mg kg–1
WOLFRAM
- sloučeniny se považují za toxičtější než sloučeniny molybdenu
- při pokusech na zvířatech pozorovány zažívací potíže, obrny a křeče
OXID WOLFRAMOVÝ WO3
- dráždí kůži, pozorován vznik vyrážky a fialově červeného zbarvení kůže (oxidační stupně)
- WO3 : LD50 (or., potkan) = 840 mg kg–1
- Na2WO4 : LD50 (or., potkan) = 1190 mg kg–1
61
PRVKY VII. VEDLEJŠÍ SKUPINY
MANGAN
-
esenciální prvek ovlivňující krvetvorbu
toxicita závisí na oxidačním stavu a klesá v pořadí
Mn7+ > Mn2+ > Mn4+
soli Mn4+ jsou vzhledem k nerozpustnosti netoxické
účinky jsou většinou místní, při inhalaci dochází k zánětům plic
akutní otravy: nevýznamné
chronické otravy: závažné onemocnění (manganismus), zejména neurologické a neuropsychické
poruchy
- únava, nechutenství, sexuální poruchy, vznětlivost
- třes výrazně se projevující na písmu postiženého
- závratě, obtížná chůze, strnulý výraz obličeje, poruchy řeči
MANGANISTAN DRASELNÝ KmNO4
- silné oxidační činidlo, působí místní poškození tkání
- při požití nefrotoxický
- smrtná dávka asi 5–10 gramů
- slabé roztoky používány k desinfekci
- MnSO4 : LD50 (or. potkan) = 2150 mg kg–1
- KMnO4: LD50 (or., potkan) = 1100 mg kg–1
TECHNECIUM
-
z toxikologického hlediska málo prozkoumané
radioaktivní (v medicíně se využívá v radiodiagnostice nádorů)
RHENIUM
-
toxikologicky málo prozkoumáno
ŽELEZO
- biologicky velmi významný prvek (krvetvorba, hemoglobin)
- denní potřebná dávka pro člověka asi 20 mg
- toxicita železa a jeho sloučenin je slabá
- sloučeniny mají zejména dráždivé a leptavé místní účinky
OXID ŽELEZITÝ Fe2O3 A OXID ŽELEZNATO-ŽELEZITÝ Fe3O4
- inhalace prachu se může projevovat horečkou slévačů
- chronická otrava: sideróza, nebezpečí vzniku rakoviny plic
- Fe(NO3) .9H2O: LD50 (or. potkan) = 3250 mg kg–1
PRVKY VIII. VEDLEJŠÍ SKUPINY
KOBALT
-
esenciální prvek obsažený ve vitamínu B12 (ovlivňování krvetvorby)
akutní otrava po požití: zažívací potíže (průjmy, bolesti břicha), zčervenání obličeje a pokles tlaku
chronická otrava: poškození ledvin, jater, astma, alergie, zvětšení štítné žlázy
inhalace prachu sloučenin kobaltu vede k bronchitidám
62
-
některé sloučeniny jsou podezřelé karcinogeny
práškový elementární kobalt
způsobuje kožní záněty a zažívací potíže
inhalace má za následek pneumokoniosu
CoCl2 : LD50 (or. potkan) = 80 mg kg–1
-
Co(NO3)2 : LD50 (or. potkan) = 434 mg kg–1
NIKL
-
toxikologicky se řadí mezi významné jedy
při kontaktu s kůží způsobuje vznik vyrážek (tzv. „niklový svrab“), vzácně se objevují alergické reakce
na nošené poniklované předměty
- sloučeniny podezřelé na karcinogenitu, zejména: NiS, NiO, *Ni(CO) + – ty rozpustné
- sloučeniny jsou pravděpodobně rovněž mutagenní a teratogenní
- akutní otrava: poškození GIT, cév, ledvin, srdce a CNS
- chronická otrava: onemocnění pokožky, alergie, rakovina plic a nosní přepážky
- kouření: vykouřením jedné cigarety se do těla dostane 1–3 μg niklu
CHLORID NIKELNATÝ NiCl2 ·6H2O
- při pokusech na zvířatech byla zjištěna hyperglykemie a projevy na CNS
- při dlouhodobém podávání se projevují dermatosy, někdy alergické astma
- LD50 (orálně, potkan) = 105 mg kg–1
RUTHENIUM
- z toxikologického hlediska dosud málo prozkoumáno
- kovové ruthenium může být zdrojem kožních alergií
OXID RUTHENIČITÝ RuO2 A OXID RUTHENIČELÝ RuO4
- toxikologicky se podobají oxidu osmičelému, těžce poškozují plíce
RHODIUM
- z toxikologického hlediska podobné rutheniu
CHLORID RHODITÝ RhCL3 - poškozuje rohovku oka
PALLADIUM
-
některé jeho sloučeniny vykazují nefrotoxické a hepatotoxické účinky, mohou způsobit hemolýzu krve
OSMIUM
- v elementární formě se považuje za netoxické (prach dráždí)
- některé sloučeniny mají leptavé a dráždivé účinky
OXID OSMIČELÝ OsO4
- páry již v nepatrných koncentracích dráždí oči, dýchací cesty, může docházet až k edému plic
(případně ke smrti)
- na pokožce působí puchýře a těžko hojitelné vředy
- poškozuje rohovku (vyredukování černého kovu v rohovce)
IRIDIUM
- toxikologicky málo prozkoumáno
CHLORID IRIDIČITÝ IrCl4
- LD50 (or., potkan) = 8115 mg kg–1
63
PLATINA
-
v elementární formě je netoxická
komplexní sloučeniny způsobují záněty kůže, potíže při dýchání (kašel, astma až cyanóza)
může vznikat alergie, resp. kožní přecitlivělosti na sloučeniny platiny (zejména na H4PtCl4 ·6H2O)
projevující se vyrážkami (platinosa)
některé sloučeniny se používají při léčbě nádorových onemocnění, např. cis-platina (H3N)2 PtCl2
ORGANICKÉ SLOUČENINY
-
-
-
fyzikálně-chemické vlastnosti ovlivňující toxicitu látek
- nižší relativní molekulová hmotnost
- vysoká tense nasycených par
- lipofilita × hydrofilita (rozdělovací koeficient oktanol-voda)
toxicita organických sloučenin × chemická struktura
- v některých případech lze odvodit ze znalosti struktury
- příbuzná struktura ≠ příbuzné
- 1,1,2,2-tetrahlorethan vs. 1,1,1-trifluor-2-brom-2-chlorethan
velký vliv může mít i stereoisomerie
- Thalidomid: S – teratogenní, R – pomáhá v těhotenství při zažívacích obtížích
ALIFATICKÉ UHLOVODÍKY
-
-
-
nenasycené toxičtější než nasycené (reaktivita)
s nízkým počtem uhlíků (methan, ethan) – nedýchatelné
s vyšším počtem uhlíků (od pentanu)
- neurotoxické, způsobují polyneuropatii (poškození více periferních nervů), nebezpečný
zejména 2,5-hexadion (metabolit n-hexanu)
- odmašťují pokožku, vznik dermatitid
nenasycené a cyklické uhlovodíky s nižším počtem uhlíků
- narkotický účinek (stoupá s počtem dvojných a trojných vazeb – prostuopnost membránama)
- mohou být karcinogenní a teratogenní (biotransformace na epoxidy, např. 1,3-butadien)
acetylen CH≡CH
- technický může obsahovat toxický fosfan, sulfan a arsan
AROMATICKÉ UHLOVODÍKY
BENZEN A JEHO DERIVÁTY
BENZEN
- vstup inhalačně a transdermálně
- akutní exposice: neurotoxický (narkotický účinek)
- chronická exposice: hematotoxický, karcinogenní (leukemie), teratogenní
- LD50 (or., potkan) = 5,5 mg kg–1
- LC50 (inh. 7 hod., potkan) = 10000 ppm
TOLUEN
- méně nebezpečný než benzen
64
-
akutní exposice: excitace až opilost, nausea, bezvědomí, může dojít až ke smrtelnému komatu
(narkomani)
- nemá doloženy chronické účinky
- LD50 (or., potkan) = 5 g kg–1
- LC50 (inh. 4 hod., potkan) = 4000 ppm
XYLEN
- zejména průmyslové otravy
- akutní exposice: velmi vzácné (nevětrané prostory)
- chronická exposice: ospalost, malátnost, poruchy spánku
- LD50 (or., potkan) = 5 g kg–1
STYREN
- více nebezpečný než benzen
- akutní exposice: narkotický účinek, silně dráždivý, možnost vzniku edému plic
- chronická exposice: možný karcinogen (biotransformace na fenylethylenoxid – silné alkylační činidlo –
může napadat DNA)
- LD50 (or., potkan) = 5 g kg–1
- LC50 (inh. 4 hod., potkan) = 24 g m–3
POLYCYKLICKÉ AROMATICKÉ UHLOVODÍKY (PAU, PAH)
-
akutní exposice: nejsou závažné a významné
chronická exposice: karcinogenní, mutagenní a teratogenní účinek
karcinogenní vlastnosti závisí na struktuře
- počet jader (> 3), přítomnost tzv. oblasti zálivu (bay region)
- jsou to prekarcinogeny, karcinogenní účinky mají až jejich metabolity naftalen
ALKOHOLY
-
velmi často používané látky (rozpouštědla, reaktanty výrob)
nižší alkoholy jsou vysoce hořlavé
narkotické účinky jednoduchých alkoholů rostou s molekulovou hmotností, rozvětvením uhlíku na
němž je vázána –OH skupina a s nenasyceností řetězce
- se vzrůstající molekulovou hmotností roste (až k C5) i dráždivost
METHANOL CH3OH
- velmi nebezpečný jed
- často používané rozpouštědlo (průmysl, laboratoře), domácí pálenky
- akutní otravy: neurotoxický, specificky působí na zrakový nerv (již 7–15 ml), smrtná dávka asi 30 ml
- biotransformace: formaldehyd a kyselina mravenčí
- antidotum: ethanol 0,6 g kg–1
- LD (i.v., potkan) = 2,1 g kg–1
- LD (or., potkan) = 5,6 g kg–1
- LC (inh. 4 hod., potkan) = 64 000 ppm
ETHANOL CH3CH2OH
- smrtná dávka 8–10 ml kg–1 tělesné hmotnosti
- akutně má především psychotropní účinky:
a) mírná otrava: euforie, zvýšení sebevědomí, agresivita, následuje deprese, ochablost
b) vyšší intoxikace: hypnotické stadium, psychosy (derilium tremens, alkoholická epilepsie),
bezvědomí až smrt (zástava dechu)
65
-
zvyšuje účinky některých léčiv (hypnotika, sedativa)
chronické působení vede ke vzniku závislosti (alkoholismus), neurotoxické a hepatotoxické účinky,
dochází k oslabení imunity
biotransformace: acetaldehyd (bolesti žaludku, nevolnost) a kyselina octová pomocí
alkoholdehydrogenasy (rozdílná tolerance podle ras)
denaturace ethanolu (benzín, pyridin, methanol)
VÍCEMOCNÉ ALKOHOLY (DIOLY, TRIOLY)
-
glykoly (zejména ethylenglykol HO–CH 2CH2 –OH) jsou nefrotoxické a hepatotoxické, dráždí pokožku,
inhalačně působí narkoticky
glycerin (CH2OH–CHOH–CH2OH) je málo toxický, dobře ale penetruje kůží a může sloužit jako „nosič“
jiných látek
FENOLY
- dobře se vstřebávají do organismu
- leptají a dráždí pokožku a sliznice (kyselá povaha)
- především neurotoxické, dále hepatotoxické, příp. nefrotoxické
- vznikají v organismu jako metabolity benzenu
FENOL
- leptá pokožku (transdermální intoxikace
- LD50 (derm., potkan) = 670 mg kg–1
- velmi rychle se vylučuje (metabolit benzenu)
- akutní intoxikace (po požití): prudké bolesti v dutině ústní a v břiše, často končí smrtelně
- LD50 (or., potkan) = 370 mg kg–1
- chronické otravy jsou vzácné: bolesti hlavy, ekzémy, nechutenství, ochablost
- má bakteriostatické účinky (konzervace dřeva, desinfekce)
KRESOLY
- vysoce nebezpečné látky
- narušují všechny životně důležité funkce
- perorální exposice končí velmi často smrtelně
- LD50 (or., potkan, myš) = 1450, resp. 760 mg kg–1
PYROKATECHOL, RESORCINOL, HYDROCHINON
- toxicita srovnatelná s fenolem
- pyrokatechol LD50 (or., potkan) = 260 mg kg–1
- resorcinol LD50 (or., potkan) = 301 mg kg–1
- hydrochinon LD50 (or., potkan) = 320 mg kg–1
- chronická exposice vede ke vzniku dermatitid
- hydrochinon narušuje funkci oxygenas
- otrava resorcinolem může vést k methemoglobinemii
ETHERY A JEJICH DERIVÁTY
-
toxikologicky podobné alkoholům, vyšší narkotický a dráždivý účinek
JEDNODUCHÉ ETHERY
-
poměrně málo toxické, málo dráždí pokožku
66
DIETHYLETHER CH3CH2–O–CH2CH3
- používal se k inhalační anestézii LC50 (inh. 2 hod., potkan) = 73 000 ppm
- vysoké požární riziko, se vzduchem tvoří výbušné směsi
- na světle tvoří výbušné peroxidy
- étherománie – i perorálně, až 1 litr etheru denně (nebezpečí – v břiše se začne vařit – roztrhnutí
žaludku díky parám)
- LD50 (or., potkan) = 1213 mg kg–1
- a kutní exposice: rychlejší opilost než ethanol, rychleji však odeznívá
- chronická exposice: neurotoxcita (opilost, únava, ospalost), hepatotoxicita
CYKLICKÉ ETHERY
ETHYLENOXID (OXIRAN), PROPYLENOXID
- silná alkylační činidla ⇒ karcinogeny
- akutní inhalační exposice: edém plic LC50 (inh. 4 hod., potkan) = 800 ppm
- ethylenoxid je používán ke sterilizaci (za běžné teploty, u věcí na které se nemůže působit horkem) a v
průmyslu ( vysoké riziko)
TETRAHYDROFURAN
- poměrně málo toxický
- dráždí oči, inhalačně bolesti hlavy, příp. narkotický účinek
- chronická exposice: hepatotoxický, na pokožce ekzémy a dermatitidy
1,4-DIOXAN
- silně dráždí oči a způsobuje zánět spojivek
- inhalační exposice vede ke ztrátě vědomí až smrti
- chronická exposice: hepatotoxický, nefrotoxický
KARBONYLOVÉ SLOUČENINY
ALDEHYDY
-
aldehydy s nízkou molekulovou hmotností jsou značně dráždivé (zvyšuje se přítomností nenasycených
vazeb či halogenidů)
- jsou hepatotoxické, nefrotoxické, některé podezřelé karcinogeny
- aromatické aldehydy mohou být nefrotoxické
FORMALDEHYD (METHANAL) H–CH=O
- plyn s charakteristickým zápachem
- baktericidní („formalín“, 40% vodný roztok)
- používán při výrobě plastů, pryskyřic a lepidel (únik z nábytku, podlah)
- inhalačně silně dráždí, koaguluje bílkoviny
- LD50 (or., potkan) = 800 mg kg–1
- vyvolává dermatitidy, ekzémy, je silným alergenem
- poločas odbourávání 1,0–1,5 min
- podezřelý z karcinogenity a mutagenity
ACETALDEHYD (ETHANAL) CH3 –CH=O
- akutní toxicita je menší než u formaldehydu
- silně dráždí sliznice a oči, při požití vyvolává nevolnost a zvracení, má hypnotické účinky (otrava může
končit i smrtí)
67
-
inhibice aldehyddehydrogenásy se využívá při léčení alkoholismu stopethyl –
tetraethylthiuramdisulfid (člověku je pořád špatně z alkoholu)
AKRYLAKDEHYD (AKROLEIN) CH2=CH–CH=O
- silně dráždí sliznice, může vyvolat edém plic
- LD50 (or., myš) = 7–40 mg kg–1
- hepatotoxický, podezřelý z teratogenity
KETONY
- nemají žádné významné toxické účinky
- narkotický účinek je vyšší než odpovídajících aldehydů, u účinku dráždivého je tomu naopak
ACETON
- dobře se inhalačně vstřebává, ale pomalu vylučuje (kumulace v organismu)
- LD50 (or., potkan, myš, pes) = 4–11 g kg–1
- působí jako narkotikum
- chronická exposice se může projevit neurotoxickými účinky
KARBOXYLOVÉ KYSELINY
- dráždivé, v koncentrovaném stavu žíraviny
- těkavé, nebezpečí poleptání dýchacího systému
- dráždivý účinek roste s nenasyceností
- mastné kyseliny C12 –C20 jsou prakticky netoxické
- z karcinogenity podezřelé: olejová kyselina a sorbová kyselina
- teratogenní účinek: akrylová kyselina
ŠŤAVELOVÁ (OXALOVÁ) KYSELINA (COOH)2
- dobře se vstřebává pokožkou a sliznicemi
- velmi agresivní k tkáním, může dojít i k otravě (smrtná dávka 5–15 g)
- chronická exposice vede ke snížení hladiny vápníku (vzniká nerozpustný šťavelan vápenatý, který se
usazuje v ledvniách jako led. kámen)
- projevy na CNS a činnost srdeční
BENZOOVÁ KYSELINA
- baktericidní účinky (dříve ke konzervování potravin)
- akutní toxicita velmi nízká, LD50 (or., potkan) = 1700 mg kg–1
ACETYLSALICYLOVÁ KYSELINA
- nejrozšířenější a nejdéle používané antipyretikum (proti horečce)
- při předávkování: hučení v uších, poruchy sluchu, závratě, zvracení
- LD50 (or., potkan) = 1,0–1,8 g kg–1
- může vyvolat dermatosy, alergie, zvýšená krvácivost
MONOFLUOROCTOVÁ KYSELINA
- velmi silná kyselina, mimořádně toxická, LD50 (or., potkan) = 5 mg kg–1
- silně leptá pokožku a sliznice
- akutní intoxikace (2 hodiny latence): poruchy CNS, dráždění trávicího traktu, slinění, křeče, arytmie,
selhání krevního oběhu
- zasahuje do citrátového cyklu jako falešný substrát (tzv. lethální syntéza) (fluor je přibližně stejně
velký jako vodík – pro organizmus vypadá podobně jako octová – vstupuje do citrátového cyklu,
projde první krok a pak se zastaví – blokování energie do buňky), při otravě např zvířete, zůstává
v jeho mase – je toxické
68
- další fluorací se toxicita snižuje
- LD50 (or., potkan) = 55 mg kg–1
LD50 (or., potkan) = 3310 mg kg–1
ACETANHYDRID (CH3COO)2
- vzhledem k hydrolýze se projevuje dráždivěji než octová kyselina
- leptá pokožku, při styku s rohovkou oka může dojít k jejímu trvalému zakalení
- inhalačně dráždí dýchací cesty
AMIDY KARBOXYLOVÝCH KYSELIN
-
některé používány jako léčiva (salcylamid, fenacetin)
v organismu hydrolyzují na výchozí kyselinu a amin
- vykazují účinky aminů a kyselin
- neurotoxicita, karcenogenita
FORMAMID HCONH2
DIMETHYLFORMAMID HCON(CH3)2
–1
- LD50(or., potkan) = 5700 mg kg
- LD50(or., potkan) = 2800 mg kg–1
NITRILY KARBOXYLOVÝCH KYSELIN
- vesměs toxické látky
- blokují oxidační procesy v buňce uvolněním CN–
ACETONITRIL CH –C≡N
- velmi běžné rozpouštědlo
- výrazný narkotický účinek
- méně toxický než nitrily vyšších alkylů
- LD50 (or., potkan) = 3800 mg kg–1
AKRYLONITRIL CH2 =CH–C≡N A BENZYLNITRILN
- uvolňují kyanidový iont až po biotransformaci
- akrylonitril je podezřelý karcinogen
-
LC50 (inhal. 8 hod., potkan) = 7500 ppm
ESTERY KARBOXYLOVÝCH KYSELIN
ESTERY NÍZKÝCH ALKOHOLŮ A NASYCENÝCH KARBOXYLOVÝCH KYSELIN
- vysoká tenze par
- dobře se vstřebávají (inhalačně), rychle se vylučují
- hydrolyzují na původní kyselinu a alkohol
ESTERY NENASYCENÝCH KYSELIN
- jsou podezřelé z genotoxických účinků
ESTERY FTALOVÉ KYSELINY
- např. dimethylftalát
- používány jako změkčovadla při výrobě plastů nebo jako repelenty
- chronická exposice: hepatotoxické, nefrotoxické, hematotoxické
- dobře se kumulují v organismu, mohou být alergeny
- podezřelé z genotoxických účinků
AMINY
-
prekursory nitrosaminů, prokázaných karcinogenů
ALIFATICKÉ AMINY
-
silné zásady – dráždí, leptají, nebezpečné pro oči
69
- hepatotoxické, nefrotoxické a neurotoxické
DIMETHYLAMIN CH3–NH–CH3
- LD50 (or., potkan) = 700 mg kg–1
- LC50 (inhal. 6 hod., potkan) = 4540 ppm
ETHYLENDIAMIN NH –CH2CH2 –NH
- LD50 (or., potkan) = 500 mg kg–1
AROMATICKÉ AMINY
-
akutně i chronicky toxičtější než alifatické aminy
působí methemoglobinémii a jsou prokázanými karcinogeny (močový měchýř)
ANILIN
- LD50 (or., potkan) = 250 mg kg–1
- LC50 (inhal., 7 hod., myš) = 175 ppm
- LD50 (dermal., morče) =290 mg kg–1
2-AMINONAFTALEN
- LD50 (or., potkan) = 727 mg kg–1
BENZIDIN
- LD50 (or., potkan) = 214 mg kg–1
NITROSLOUČENINY
-
v řadě případů mají podobnou toxicitu jako odpovídající aminy (shodná biotransformace)
zasahují do oxidačně-redukčních pochodů
vyvolávají methemoglobinémii
široce používané látky (barvy, výbušniny, léčiva)
ALIFATICKÉ NITROSLOUČENINY
NITROMETHAN CH3NO2 A NITROETHAN CH3CH2NO2
- silně dráždivé sloučeniny
- při inhalační exposici může dojít k edému plic LD50 nitromethanu (or., potkan) = 940–950 mg kg–1
AROMATICKÉ NITROSLOUČENINY
NITROBENZEN
- LD50 (or., potkan) = 590–750 mg kg–1
TRINITROTOLUEN (TNT)
- LD50 (or., potkan) = 795 mg kg–1
70
NITROSOSLOUČENINY
- ze sekundárních aminů nebo dusitanů se v žaludku (pH = 3–4) mohou tvořit nitrosaminy
- jsou to vesměs prokázané karcinogeny a mutageny
- jsou vysoce hepatotoxické
DIMETHYLNITROSAMIN A DIETHYLNITROSAMIN
- nacházejí se v cigaretovém kouři, uzeninách, sýrech
- vysoce toxické látky, LD50(orálně, potkan) = 58 mg kg–1
- hepatotoxické, vyvolávají krvácení do zažívacího systému (i po inhalační exposici)
HALOGENDERIVÁTY UHLOVODÍKŮ
-
sloučeniny využívané v řadě průmyslových a jiných oblastí
velmi rozdílná toxicita: netoxické (freony) až vysoce toxické látky
vesměs mají narkotický účinek (až neurotoxické), obvykle hepatotoxické, řada z nich je karcinogenní
obtížně biodegradovatelné (rezidua v potravním řetězci)
CHLOROVANÉ NASYCENÉ ALIFATICKÉ UHLOVODÍKY
MONHALOGENMETHANY CH3Cl, CH3Br, CH3I
- nervové jedy s vysokým narkotickým účinkem
DICHLORMETHAN CH2Cl2
- narkotický účinek menší než u chloroformu
TRICHLORMETHAN (CHLOROFORM) CHCl3
- výborné rozpouštědlo nepolárních látek
- používal se k inhalační narkose
- na světle se rozkládá na fosgen a chlorovodík (stabilizace 1 % ethanolu)
- hepatotoxický, nefrotoxický a podezřelý karcinogen
TETRACHLORMETHAN (CHLORID UHLIČITÝ) CCl4
- výborné, nehořlavé rozpouštědlo
- do organismu proniká všemi cestami
- narkotický účinek má menší než chloroform
- silně hepatotoxický (až jaterní kóma, příp. toxická žloutenka), nefrotoxický
- otravy mohou snadno končit smrtí
- genotoxický, teratogenní a karcinogenní
DICHLORETHANY Cl–CH2CH2 –Cl, Cl2 –CH2 CH3
- silně hepatotoxické, teratogenní, mutagenní, karcinogenní
- symetrie nemá vliv na toxicitu
TETRACHLORETHANY
- nejtoxičtější z nasycených halogenalkanů
FREONY
- totální chlorfluorderiváty uhlovodíků
- slabý narkotický účinek, málo reaktivní látky
- ekotoxické (ozonová vrstva)
71
CHLOROVANÉ NENASYCENÉ ALIFATICKÉ UHLOVODÍKY
VINYLCHLORID CH2=CH–Cl
- akutní expozice: slabě narkotické účinky s poškozením funkce dýchacího centra a změnami srdeční
činnosti
- chronická exposice: poškození cév, kostí, kůže
- prokázaný karcinogen a mutagen
- používá se k výrobě PVC (možnost uvolňování monomeru)
1,2-DICHLORETHYLEN Cl–CH=CH–Cl
- silně dráždivá látka
- mutagenní účinky
- trans izomer – toxičtější, zejména neurotoxický, dermatosy
- cis izomer – hepatotoxický, nefrotoxický
TRICHLORETHYLEN Cl2 –C=CH–Cl
- výborné rozpouštědlo (používané k čištění)
- inhalační exposice: pocit opilosti, rozpustilosti, činorodosti, následované spavostí (trichloethylenová
toxikománie)
- teplem se rozkládá na fosgen
- podezřelý karcinogen
HALOGENOVANÉ AROMATICKÉ UHLOVODÍKY
- byly široce používanými látkami (insekticidy, fungicidy, mazadla)
- podezřelé karcinogeny, hematotoxické
- snadno se kumulují v organismu
- biologicky špatně degradovatelné
MONOCHLORBENZEN
- chronická exposice: hepatotoxický, methemoglobinémie
DICHLORBENZENY
- toxičtější než monochlorbenzen
- ortho- derivát LD50 (or., potkan) = 500 mg kg–1
- meta- derivát LD50 (intraperitoneálně, myš) = 1060 mg kg–1
- para- derivát LD50 (or., myš) = 2950 mg kg–1
4,4-DICHLODIFENYLTRICHLOMETHYLMETHAN (DDT)
- používán jako insekticid
- hmyz si vypěstoval resistenci
- neurotoxický, podezřelý mutagen a karcinogen (objeveno až v 30. letech)
- chemicky stabilní, kumuluje se v tukových tkáních (rezidua v potravním řetězci)
POLYCHLOROVANÉ BIFENYLY (PCB)
- užívány jako náplně v transformátorech, hydraulické kapaliny
- nebezpečné při chronické exposici: chlorová akné, karcinom jater, embryotoxické
- kumulují se v tukových tkáních, biologicky neodbouratelné
- při spalování tvoří vysoce toxické dibenzo- p-dioxiny
2,3,7,8-TETRACHLOR-DIBENZO- P-DIOXIN (TCDD)
- velmi toxická látka
- LD50 (or., potkan) = 1 mg kg–1
- vysoce stabilní látka
72
-
chlorová akné, hepatotoxický,
mutagenní, teratogenní, karcinogenní
vzniká z polychlorovaných fenolů
(barvy, mořidla) nebo chlorovaných
fenoxyoctových kyselin (agrochemie)
řada chemických katastrof
DUSÍKATÉ HETEROCYKLICKÉ SLOUČENINY
nahrazení uhlíku dusíkem  změna toxických vlastností
např. benzo(a)pyren po nahrazení jednoho uhlíku dusíkem ztrácí karcinogenní účinek
dusíkaté heterocykly mají velký biologický význam jako součást řady biologických molekul: nukleové
kyseliny, porfyrinové kruhy
PYRIDIN
- místně silně dráždí oči, vyvolává dermatosy
- akutní otrava po požití 2–3 ml: bolesti břicha, průjmy, zvracení, zvýšený tep, zarudlý obličej
- LD50 (or., potkan) = 890 mg kg–1
- akutní otrava po inhalaci: jako při požití a navíc dráždivé účinky na oči, dýchací ústrojí
- LC50 (inhal. 4 hod., potkan) = 4000 ppm
- chronická otrava: neurotoxický, hepatotoxický, nefrotoxický a hematotoxický
-
SIRNÉ DERIVÁTY UHLOVODÍKŮ
ALKANTHIOLY
- účinky se blíží sulfanu, jsou méně toxické, ale více zapáchají
- s rostoucí délkou řetězce klesá intensita zápachu i toxicita
METHANTHIOL CH3SH
- velikostí akutní toxicity je shodný se sulfanem
- H2S: LC50 (inh., potkan) = 444 ppm
- CH3SH: LC50 (inh., potkan) = 675 ppm
- silně dráždivý (sliznice, zažívací trakt), může vyvolat edém plic
- chronicky způsobuje dermatosy
- hematotoxický, kardiotoxický
ETHANTHIOL CH3CH2SH
- je desetkrát méně toxický než sulfan, dával se ke svítiplinu, aby byl cítit
- LC 50(inh. 4 hod., potkan) = 4420 ppm
ARENTHIOLY
THIOFENOL
- silně dráždivá látka, vyvolává dermatosy
- hepatotoxický, nefrotoxický, poškozuje plíce
- akutní exposice inhalací nebo potřísněním pokožky působí
- bolesti hlavy a závratě, LD50 (or., potkan) = 46 mg kg–1
2-AMINOTHIOFENOL A 4-AMINOTHIOFENOL
- vyvolávají methemoglobinémii
2-CHLORTHIOFENOL
- podezřelý karcinogen
73
DIALKYLSULFIDY
- mají účinky jako thioly, jsou dráždivější
- halogenované patří k velmi nebezpečným látkám
BIS(2-CHLORETHYL)SULFID
- bojový plyn yperit, zpuchýřující
- LC50 (inh. 10 min., potkan) = 100 mg m–3
- LD50 (derm., potkan) = 5 mg kg–1
THIOMOČOVINA
- silně toxická sloučenina
- močovina: LD50 (or., potkan) = 8471 mg kg–1
- thiomočovina: LD50 (or., potkan) = 125 mg kg–1
- hematotoxická, alergizující
- podezřelá na karcinogenitu
- silně toxické jsou i její deriváty: fenylmočovina, thiosemikarbazid aj.
PŘÍRODNÍ JEDY – TOXINY
-
toxin – produkt látkové výměny živých organismů, určený k obraně nebo k ulovení (usmrcení) potravy
- xenobiotikum biologického původu
klasifikace
- fytotoxiny
- mykotoxiny
- bakteriální toxiny
- zootoxiny
FYTOTOXINY
-
obsah fytotoxinů může variovat v různých částech rostliny, např. obsah taxol v tisu: jehlice > kůra >
dřevo > plody
na obsah toxinu má vliv stáří rostliny, např. jarní listy líčidla amerického neobsahují neurotoxický
fytolakagenin
vliv má i prostředí (klima, půda, světelné podmínky), např. produkce karotenoidů u lišejníků
fytotoxiny se rozdělují na základě biologické systematiky nebo podle obsahových látek
TERPENY
- deriváty 2-methylbutadienu
Α-THUJON
- monoterpen pelyňku pravého
- neurotoxický
- LD50 (p.o., potkan) = 500 mg/kg
TAXOL (PACLITAXEL)
- diterpen tisu
- neurotoxický
- LD50 (p.o., pes) = 9 mg/kg
- mitotický jed, brání dělení buněk
- chemoterapie
GLYKOSIDY
- deriváty obsahující obvykle glukosu či arabinosu
AMYGDALIN
- kyanogenní glykosid z mandlí, pecek broskví
- HCN blokuje cytochrom C-oxidasu
74
Α-SOLANIN
- steroidní alkaloid brambory či rajčete
- na světle se jeho obsah zvyšuje (zelené brambory)
- mitochondriální jed, inhibice chonlinesterasy
- LD50 (p.o., potkan) = 590 mg/kg
HYDROXYDERIVÁTY
HYPERICIN
- červené barvivo třezalky tečkované
- ve středověku jako „krev čarodějnic“
- fotosenzibilizační efekt
- kožní choroby hospodářských zvířat
- LD50 (s.c. myš, 90 min. osvit) = 0,5 mg
URUSHIOL
- čínský a japonský lak (škumpa lakodárná)
- sokushinbutsu – mumifikace za živa
ALKALOIDY
KONIIN
- neurotoxický (nikotinové receptory) LD50 (p.o., myš) = 100 mg/kg
NIKOTIN
- tekutý alkaloid tabáku
- smrtná dávka 60 mg (bez antidota!)
- LD50 (p.o., potkan) = 50 mg/kg
- působí inhibici přenosu nervového vzruchu
- některá zvířata rezistentní (koza)
- nebezpečný hlavně jako „společenský“ jed
- 1 cigareta ~ 1–2 mg nikotinu
- 1 doutník ~ 10 mg nikotinu
ATROPIN
- smrtná dávka 100 mg
- antagonista muskarinových receptorů (vazby acetylcholinu)
- rulík zlomocný ( Atropa belladonna), mandragora
- součást „létacích mastí“ čarodějnic: sádlo z nemluvněte, oměj, rulík zlomocný a saze
STRYCHNIN
- z kulčibového stromu (v Japonsku na popravy)
- křečový jed (neurotoxický)
- smrtná dávka 30 mg
- LD50 (p.o., potkan) = 0,8 mg/kg
- velmi hořký 1 ppm
- působí inhibici přenosu nervového vzruchu
- průběh: nejprve se zbystří zrak, hmat i čich, dále pocity ztuhlosti (až tetanické stavy), nakonec
smrtelná úzkost
75
PROTEINY
RICIN
- ze semen skočce
- inhibitor syntézy proteinů, jediná molekula usmrtí buňku!
- LD50 (p.o., potkan) = 10 mg/kg
- potenciální bojová látka
MYKOTOXINY
-
toxiny vylučované houbami a plísněmi
NÁMELOVÉ ALKALOIDY
-
houba paličkovice nachová (Claviceps purpurea)
směs: methylergometrin, ergotamin a ergotoxinergin
ergotismus se projevuje křečemi (horečka sv. Antonína), vede ke gangrénám (nos, uši)
řada epidemických otrav (mouka ⇒ středověké mory?)
AFLATOXINY
- mykotoxiny produkované Aspergillus flavus
- vyskytuje se téměř na každém organickém substrátu
- hepatotoxický a hepatokarcinogenní (adukce s –NH skupinami) 2
- LD50(p.o., savci) = 0,4–18 mg/kg
- aflatoxin B1
MUSCARIN, MUSCIMOL
- toxiny muchomůrky červené
- LD50 (p.o., potkan) = 45 mg/kg
- působí inhibici přenosu nervového vzruchu
- příznaky: zúžené zornice, opilost, zvýšené slzení a slinění, deprese, zvracení
- zneužíváno pro excitační účinky (sóma, Sibiřské národy)
BAKTERIÁLNÍ TOXINY
-
endotoxiny, např. salmonella
exotoxiny, např. botulotoxin
toxoid (anatoxin) – denaturovaný (formaldehydem) proteinový toxin užívaný jako očkovací látka
BOTULOTOXINY
-
směs sedmi proteinů (označovány A–G)
produkovány anaerobní bakterií Clostridium botulinum za nepřístupu vzduchu (konzervy 
klobásový jed)
snadno se rozkládá varem
smrtná dávka Botulotoxinu A je 1 ng/kg (tedy 1 gram zabije 14,5 mil. lidí!)
potenciální bojová otravná látka
inhibuje přenos nervového vzruchu
- kosmetika, odstraňování vrásek
76
ŽIVOČISKÉ TOXINY
KANTHARIDIN
- obsažen v puchýřníku lékařském Lytta vesicatoria
- afrodiziakum, diuretikum
- smrtná dávka 0,03 g
TETRODOTOXIN
- neurotoxin (blokace akčního potenciálu) bez antidota LD (i.p., myš) = 10 mg/kg
- ježíkovci (japonské fugu)
HADÍ JEDY
-
složité směsi
a) toxinů
-
neurotoxiny
cirkulační toxiny
hemorrhaginy
b) enzymy
-
- hemolysin
- antikoaguační látky
uštknutí zmijí obecnou ( Vipera berus)
- smrtná dávka asi 0,3 ml
- při aplikaci do žíly smrt do 30 minut
PRÁVO A INFORMACE V TOXIKOLOGII
-
toxikologie × skutečný život
potraviny, léčiva, kosmetika, pracovní prostředí, životní prostředí, látky zneužívané (narkotika, opiáty,
jedy)
KONFLIKT ZÁJMŮ
- vědecké podklady a požadavky × průmysl
- otázka správné míry ve vztazích mezi vědou, průmyslem a společností:
- kolik bezpečnosti je zapotřebí
- cíle zákonných norem × společenská přijatelnost
- věrohodnost a spolehlivost informací
- u většiny chemických látek neexistují ŽÁDNÉ informace o jejich dopadu na zdraví a život organismů
(ekosystému)
- rozlišuje se riziko a hazard
- hazard (nebezpečnost) – potenciální schopnost sloučeniny vyvolat toxický účinek, roste s
- toxicitou
- prodloužením odpovědi organismu (zákeřnost)
- nevratností účinku
- riziko (Risk) – realizace hazardu (pravděpodobnost <0,1>), roste se
- stálostí látky v prostředí
77
-
množstvím látky v prostředí
počtem exponovaných osob
LEGISLATIVNÍ REGULACE
- národní úroveň
- nadnárodní úroveň (EU, WHO, OSN)
DOHLÍŽECÍ ORGÁNY
- Státní zdravotní ústav
- Státní ústav pro kontrolu léčiv
- European Chemicals Agency
- Food and Drug Administration
- Occupational Safety and Health Administration
LIMITY OBSAHU TOXICKÝCH LÁTEK
- místo ED se užívá NOAEL (no observable adverse effect level) 50
- pomocí různých faktorů (1/10 – 1/10 000) se z NOAEL stanovují
- pro potraviny: acceptable daily intake (ADI)
- pro pracovní prostředí:
 threshold limit value (TLV)
 permissible exposure limit (PEL)
 short-term exposure limit (STEL)
 timeweighted averages (TWA)
 immediately dangerous to life or health value (IDLH)
78
PRÁVNÍ PŘEDPISY V ČR
-
zákony jsou zdarma dostupné na: http://www.mvcr.cz/
aktuality o zákonech přináší Bulletin ČSCH v sekci Zákony, které ovlivní život chemiků na
http://www.chemicke-listy.cz/
V SOUČASNOSTI ZÁKON 356/2003 SB. O CHEMICKÝCH LÁTKÁCH A CHEMICKÝCH PŘÍPRAVCÍCH
- týká se výroby, klasifikace, nakládání, prodeje, používání
- netýká se vědy a výzkumu
- klasifikace je postup zjištění škodlivých vlastností látek
- upřesněno vyhláškami (zejména 232/2004)
 výstražné symboly nebezpečnosti
 R-věty (Risk, rizikovost)
 např. R 19 – může vytvářet výbušné peroxidy
 R 63 – možné poškození plodu v těle matky
 S-věty (Safety, bezpečnost)
 např. S 3 – uchovávat v chladnu
 S 36 – Používejte vhodný ochranný oděv
- každá chemická látka (směs) uváděná do oběhu musí být vybavena bezpečnostním listem
(MSDS – Material Safety Data Sheet)
VYHLÁŠKA 232/2004 SB. (VE ZNĚNÍ VYHLÁŠKY 389/2008 SB.)
- číslo CAS, klasifikace, výstražný symbol, R a S věty, koncentrační limit, klasifikace
VÝSTRAŽNÉ SYMBOLY NEBEZPEČNOSTI
výbušný
zdraví škodlivý
dráždivý
oxidující
vysoce hořlavý
(extrémně hořlavý)
žíravý
biohazard
toxický
(vysoce toxický)
nebezpečný pro
životní prostředí
ZÁKON 258/2000 SB. O OCHRANĚ VEŘEJNÉHO ZDRAVÍ (VE ZNĚNÍ ZÁKONA 471/2005 SB.)
DÍL 8
Nakládání s nebezpečnými chemickými látkami a chemickými přípravky
§ 44a
79
(1) Nakládáním s nebezpečnými chemickými látkami a chemickými přípravky je jejich výroba, dovoz, vývoz,
prodej, používání, skladování, balení, označování a vnitropodniková doprava.
(2) Při nakládání s nebezpečnými chemickými látkami a chemickými přípravky je každý povinen chránit zdraví
lidí a životní prostředí a řídit se výstražnými symboly nebezpečnosti, standardními větami označujícími
specifickou rizikovost a standardními pokyny pro bezpečné zacházení podle zvláštních právních předpisů
(3) Právnické a fyzické osoby nesmějí prodávat, darovat ani jiným způsobem poskytovat nebezpečné
chemické látky a chemické přípravky klasifikované jako vysoce toxické^35b) jiným fyzickým nebo právnickým
osobám, nejsou-li tyto osoby oprávněny k nakládání s těmito chemickými látkami a chemickými přípravky
podle odstavce 8.
(11) Právnické osoby a fyzické osoby oprávněné k podnikání podle zvláštních právních předpisů jsou povinny
skladovat nebezpečné chemické látky a chemické přípravky klasifikované jako vysoce toxické v
prostorách, které jsou uzamykatelné, zabezpečené proti vloupání a vstupu nepovolaných osob. Při
skladování musí být vyloučena záměna a vzájemné škodlivé působení uskladněných chemických látek a
chemických přípravků a zabráněno jejich pronikání do životního prostředí a ohrožení zdraví lidu.
(12) Právnické osoby a fyzické osoby oprávněné k podnikání, které nakládají s nebezpečnými chemickými
látkami nebo chemickými přípravky klasifikovanými jako vysoce toxické, jsou povinny vést evidenci těchto
chemických látek a chemických přípravků (Jedová kniha). Evidence se vede pro každou nebezpečnou
chemickou látku a chemický přípravek odděleně a evidenční záznamy musí obsahovat údaje o přijatém a
vydaném množství, stavu zásob a jméno osoby (název nebo firmu), které byly chemická látka nebo
chemický přípravek vydány. Evidenční záznamy se uchovávají nejméně po dobu 5 let po dosažení nulového
stavu zásob nebezpečné chemické látky nebo chemického přípravku. Ustanovení tohoto odstavce se
nevztahuje na provozování speciální ochranné dezinfekce, dezinsekce a deratizace.
§ 44b
Odborná způsobilost
(1) Za fyzické osoby odborně způsobilé pro nakládání s nebezpečnými chemickými látkami a chemickými
přípravky klasifikovanými jako vysoce toxické, nejde-li o výrobu, dovoz nebo prodej nebezpečných
chemických látek a chemických přípravků klasifikovaných jako vysoce toxické a o výkon speciální ochranné
dezinfekce, dezinsekce a deratizace, se považují
a)
absolventi
vysokých
škol,
kteří
1. získali vysokoškolské vzdělání v akreditovaném magisterském studijním programu všeobecné
lékařství nebo farmacie, nebo v akreditovaných magisterských studijních programech v oblasti
veterinárního
lékařství
a
hygieny,
2.
získali
vysokoškolské
vzdělání
v
oblasti
oborů
chemie,
3. získali vysokoškolské vzdělání v oblasti skupiny učitelských oborů se zaměřením na chemii, nebo
4. získali vysokoškolské vzdělání a mají doklad o absolvování speciální průpravy pro výkon práce ve
zdravotnictví nebo doklad o absolvování celoživotního vzdělávání v oboru toxikologie,
GHS
-
Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals
systém vypracovaný OSN, v EU zaveden direktivou 1272/2008 přechodné období 1.12.2010–1.6.2015
nový systém pro identifikaci nebezpečných chemikálií a pro informování uživatelů o těchto
nebezpečích prostřednictvím symbolů a vět
- nebezpečnost (hazard) – fyzikální, zdravotní, pro životní prostředí
- signální slova: Nebezpeční, Varování
80
-
H-věty (Hazard statements) – standardní věty o nebezpečnosti H200–H413 (EUH200–EUH413),
např. H223 Hořlavý aerosol.
- P-věty (Precautionary statements) – standardní pokyny pro bezp. zacházení P101–P501, např.
P235 Uchovávejte v chladu.
VÝSTRAŽNÉ SYMBOLY NEBEZPEČNOSTI PODLE GHS
výbušné látky
hořlavé látky
dráždivé látky
korozivní a
žíravé látky
oxidační látky
látky nebezpečné
pro zdraví
toxické látky
látky nebezpečné
pro životní prostředí
REACH
- REACH = Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals
- nový systém nakládání s chemickými látkami v rámci EU
- direktiva EU 1907/2006 platná od 1. června 2007
HLAVNÍ CÍLE
- látky, které jsou z hlediska ochrany lidského zdraví a životního prostředí nejnebezpečnější
(karcinogeny, mutageny, genotoxické látky, látky persistentní a bioakumulativní) mohou být užívány
pouze tak, aby rizika byla minimalizována
- používání takových látek je postupně omezováno a je stimulováno hledání vhodných alternativ
REGISTRACE (REGISTRATION)
- vztahuje se nejen na nové látky, ale i na látky existující, je vyžadována již pro stadium výroby nebo
dovozu látek
- používány výsledky zkoušek vlastností doporučenými metodami, včetně možnosti odhadu vlastností
na základě využití metod QSAR nebo analogie  cílem omezení potřeby zkoušení na zvířatech
- registraci podléhají chemické látky vyráběné a dovážené v množství 1 tuna/rok a vyšším ( netýká se
tedy vědy a výzkumu)
HODNOCENÍ (EVALUATION)
- písemné podklady – přezkoumá agentura EU pro REACH)
SCHVALOVÁNÍ (AUTHORISATION)
- krok ke kontrole používání mimořádně nebezpečných látek
- uživatel látky je oprávněn používat látku podléhající povinnosti autorizace pouze za okolností
uvedených v autorizačním osvědčení
81
OMEZENÍ (RESTRICTION)
- používání a výroba některých látek je omezováno
- omezení se netýká látek určených pro vědecký výzkum nebo výrobkový nebo technologický vývoj v
množství nepřekračujícím 1 tunu/rok
EVROPSKÁ CHEMICKÁ AGENTURA (EUROPEAN CHEMICALS AGENCY)
- sídlí v Helsinkách
- http://echa.europa.eu/
INFORMAČNÍ ZDROJE V TOXIKOLOGII
-
Information Resources in Toxicology. Fourth Edition. P.J. Bert Hakkinen, Asish Mohapatra, Steven G.
G. Gilbert, Philip Wexler (Edits). Academic Press 2009. ISBN: 0123735939. 1344 pages
NEJDOSTUPNĚJŠÍ LITERATURA TIŠTĚNÁ
- Casaret & Doull’s Toxicology. The Basic Science of Poisons. 7th Edition. New York, McGrawHill 2008.
- Hrdina, V. a kol.: Přírodní toxiny a jedy. Praha, Karolinum–Galén 2004.
- Reich, F.X.: Taschenatlas der Toxikologie. Substanzen, Wirkungen, Umwelt. 2. Aufl. Stuttgart, Thieme
2002
- Riedl, O. – Vodráček, V.: Klinická toxikologie. Toxikologie léků, potravin,jedovatých živočichů a rostlin a
jiných. Praha, Avicenum 1980.
- Patočka, J. a kol.: Vojenská toxikologie. Praha, Grada 2004.
LITERATURA NA INTERNETU
- Casarett & Doull's Toxicology - The Basic Science of Poisons (7th Edition)
- Dictionary of Substances and Their Effects (DOSE, 3rd Electronic Edition)
- Goldfrank's Toxicologic Emergencies (7th Edition)
- Poisoning & Drug Overdose (4th Edition)
FIREMNÍ KATALOGY (ŠEDÁ LITERATURA)
INTERNETOVÉ ZDROJE
BEZPEČNOSTNÍ LISTY MSDS
- http://www.msds.com/
- http://www.msdssearch.com/
- http://www.epa.gov/iris/subst/
TOXNET
- http://www.toxnet.nlm.nih.gov/
ESIS (EUROPEAN CHEMICAL SUBSTANCES INFORMATION SYSTEM)
- http://ecb.jrc.it/esis/
TOXIKOLOGICKÝ POHLED NA PRÁCI V CHEMICKÉ LABORATOŘI
-
-
chemická laboratoř = pracovní prostředí
práce v chemické laboratoři × nařízení, normy a vyhlášky
- Zákoník práce 262/2006 Sb.
- Zákon o chemických látkách 365/2003 Sb.
- ČSN 01 8003:2002 Zásady pro bezpečnou práci v chemických laboratořích
- specifické bezpečnostní předpisy
nedodržování předpisů může mít následky právní i finanční (pojišťovna)
82
PRÁCE S CHEMIKÁLIEMI
-
každá nám neznámá chemikálie je jedem
při práci s chemikáliemi je třeba si nejprve zjistit dostupné údaje
- bezpečnostní list, katalogy chemikálií, literatura
vysoce toxické látky musí být uchovávány odděleně od ostatních chemikálií v uzavřených skříních
(prevence zneužití)
musí být vedena evidence („Jedová kniha“)
po ukončení práce je třeba zbytky jedů zlikvidovat, nebo předat na likvidaci
nádobí nutno dekontaminovat
řadu chemikálií je nutno skladovat za jistých podmínek odděleně od sebe
práce s rtutí se provádějí pouze na stolech s hladkou pracovní plochou beze spár, a na k tomu
určených miskách, zbytky rtuti se skladují pod vodou
LIKVIDACE CHEMICKÝCH ODPADŮ
-
-
rozlité roztoky a rozsypané chemikálie je nutno ihned zneškodnit
likvidace chemikálií se smí provádět jen schválenými a doporučenými postupy
- malá množství se obvykle likvidují chemicky např. kyanidy se oxidují na kyanatany pomocí
KMnO4
- větší množství se svěřují k likvidaci odborným firmám
organická rozpouštědla se schraňují do nádob k tomu určených (ze skla), chlorovaná a nechlorovaná
rozpouštědla zvlášť
OSOBNÍ OCHRANNÉ POMŮCKY
-
chemici jsou vystaveni zejména chronické exposici chemikálií
- maximální používání osobních ochranných pomůcek
pracovní plášť, ochranné brýle, ochranný štít
ochranné rukavice (teflonové pro alergiky)
ochranné masky
TLAKOVÉ LAHVE NA STLAČENÉ PLYNY (TLAKOVÉ BOMBY)
83
-
značení tlakových lahví stávající × nové podle ČSN EN 1089-3:1998
PRVNÍ POMOC
- v laboratoři se mohou přihodit úrazy nebo/a otravy
- prvním pravidlem je zachovat klid, rozvahu a ihned jednat
- vždy vyhledat lékařskou pomoc
POŽITÍ CHEMIKÁLIE
- ihned po otravě je vhodné vyvolat zvracení (do 30 minut po požití)
- nesmí se vyvolávat u osob v bezvědomí a v křečích
- nesmí se vyvolávat po požití kyseliny (pH < 2) či zásady (pH > 12)
- vypláchnout ústa vodou
- podání tekutin, případně suspenze vody s aktivním uhlím (ne alkoholické nápoje, hydrogenuhličitany)
- chránit před fyzickým i psychickým (strach z následků, smrti) zatížením
NADÝCHÁNÍ SE CHEMIKÁLIE
- přerušit expozici
- odstranit zamořený oděv, opláchnout vlasy, obličej, pokožku
- v případě potřeby zavést umělé dýchání
- chránit před fyzickým i psychickým zatížením (edém plic)
POTŘÍSNĚNÍ POKOŽKY
ZASAŽENÍ OČÍ
- odstranit zasažený oděv
- okamžitý intenzivní výpach tekoucí vodou
- důkladné omytí zasaženého místa vodou (asi
(násilné rozevření víček)
0,5 hodiny)
- pozor na zasažení druhého oka vodou z
- neutralizační roztoky (hydrogenuhličitan
výplachu
sodný, kyselina citronová)
- nepoužívat neutralizační roztoky
- brom – odsát filtračním papírem, opláchnout
vodou, glycerin
PŘI JAKÉKOLIV NEHODĚ
Klinika nemocí z povolání VFN
1. informovat vedoucího pracovníka
120 00 Praha 2, Vyšehradská 49
2. vyhledat lékařskou pomoc
tel.: 224 915 400 (nepřetržitá služba)
3. při intoxikacích se informovat v
http://www.vfn.cz/tis/
toxikologickém informačním centru
Toxikologické informační středisko
84