Rychle progredující glomerulonefritidy

Rychle progredující glomerulonefritidy
Josef Zadražil
III. Interní klinika FN a LF UP Olomouc
Rychle progredující glomerulonefritidy (RPGN)
Definice
Jde o heterogenní skupinu chorob, které mají
charakteristický histologický obraz a nejsou-li včas
rozpoznány a adekvátně léčeny obvykle rychle
(týdny až měsíce) progredují do terminálního selhání
ledvin
Incidence
2-5% bioptovaných nemocných
Při podezření na RPGN je biopsie ledvin indikována
okamžitě
Klinický obraz RPGN









únava, slabost, subfebrilie, bolesti v bedrech, makroskopická
hematurie
oligoanurie, otoky, kašel, dušnost
postižení horních dýchacích cest: epistaxe, chronická rýma,
recidivující sinusitídy
postižení dolních dýchacích cest: bolesti na hrudi,
hemoptýza, na rtg noduly, infiltráty, motýlovitá zastínění,
granulomy
postižení GIT: průjmy, bolesti břicha, krvácení do GIT
oční postižení: konjunktivitis, episkleritis, neuropatie optiku
srdeční postižení: perikarditida, dilatační kardiomyopatie,
arytmie
postižení periferních nervů: parézy, křeče, bolesti DKK
artralgie, myalgie, purpura
Podezření na RPGN




Progresivní renální selhávání během několika
týdnů až měsíců. Při každém nejasném
zvýšení kreatininu je nutno pomýšlet na
možnost RPGN a pátrat po dalších kritériích
Nefritický močový sediment (aktivní močový
sediment = hematurie, proteinurie, válce)
Nefrotický syndrom je přítomen u 10-30%
pacientů
Arteriální hypertenze není obvyklá a většinou
není závažná
Vaskulitidy – klasifikace
Klasifikace systémových vaskulitid
(Chapel Hill, 1993)

Velké cévy
Temporální arteritis
Takayasuova arteritis

Cévy středního kalibru
Polyarteritis nodosa
Kawasakiho syndrom

Cévy malého kalibru
Wegenerova granulomatosa*
Mikroskopická polyangiitis*
Churgův-Straussové syndrom*
Henochova-Schoenleinova purpura
Kryoglobulinemická vaskulitis
Kožní leukocytoklastická angiitis
*Lze prokázat přítomnost ANCA protilátek
Dělení vaskulitid podle konsensu konference v Chapel Hill z roku 2012
Velikost postižených cév
Velké
• obrovskobuněčná arteritida
• Takayasuova arteritida
Střední
• polyarteritis nodosa
• Kawasakiho choroba
Malé
ANCA asociované vaskulitidy
• granulomatóza s polyangiitidou (Wegenerova)
• eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou
(Churg-Straussové)
• mikroskopická polyangiitida
Imunokomplexové vaskulitidy
• anti-GBM choroba
• kryoglobulinemická vaskulitida
• IgA vaskulitida (Henoch-Schönleinova)
• hypokomplementemická urtikální vaskulitida
(anti-C1q vaskulitida)
Laboratorní a pomocná vyšetření

urea, kreatinin, GF, mineralogram, Astrup, ostatní
biochem. vyšetření, KO (anemie, leukocytóza), vyšší FW,
vyšší CRP, hematurie, proteinurie,
hypergamaglobulinémie, protilátky proti BM, ANCA
(c-ANCA – proti proteináze 3, p-ANCA – proti
myeloperoxidáze)

sonografie ledvin, rtg S+P, EKG, echokardiografie, EMG,
gastroskopie, ORL a oční vyšetření
c-ANCA (proti proteináze 3)
p-ANCA (proti myeloperoxidáze)
Pozitivita ANCA u AAV
Vaskulitida
Wegenerova
granulomatóza
Mikroskopická
polyangiitida
Syndrom Churga
a Straussové
Pauciimunitní
glomerulonefritida
c-ANCA
(%)
p-ANCA
(%)
Negativní
(%)
70
25
5
40
50
10
10
60
30
20
70
10
Morfologický obraz RPGN





Ledviny jsou obvykle zvětšené
Více než 70% glomerulů je postiženo extrakapilární proliferací
s tvorbou srpků (zprvu epiteliální, později vazivové). Na jejich tvorbě
se podílí proliferace epiteliálních buněk, monocyty (makrofágy) a
aktivace koagulace s tvorbou fibrinu. Velmi rychle dochází k tvorbě
kolagenu (okluzivní srpky, obsolescence glomerulů)
Proliferace, nekrózy a jizvení glomerulárního trsu (obraz fokálně
segmentální nekrózy)
Intersticiální infiltrát (neutrofily, T lymfocyty, monocyty)
Intersticiální fibróza a atrofie tubulů
Klasifikace
Základní dělení RPGN je založeno na imunofluorescenčním
vyšetření ledviny a na sérologickém vyšetření
Celulární srpek v Bowmanově prostoru
stlačující glomerulus
Rychle progredující glomerulonefritis
Imunofluorescenční vyšetření u RPGN
Klasifikace RPGN na základě imunofluorescenčního vyšetření
Typ
%
Etiologie
Typ 1-anti-GBM
10%
• izolovaná anti-GBM GN (bez postižení plic)
• Goodpastureova nemoc
(s plicním alveolárním krvácením)
• RPGN komplikující transplantaci ledvin u
pacientů s Alportovým syndromem
Typ 2imunokomplexová
10-20%
Postinfekční etiologie:
• poststreptokoková GN
• infekční endokarditida
• nefritida při přítomnosti cévních protéz
• GN při hepatitidě B
• viscerální absces či sepse
Onemocnění pojiva:
• anti-DNA autoprotilátky (např. lupusová
nefritida), často v kombinaci s antifosfolipidovým
syndromem
• IgA imunokomplexy (Imunoglobulin A asociovaná
vaskulitida – dřívější název Henoch-Schönleinova
purpura)
• smíšená IgG-IgM kryoglobulinemie
• jiné glomerulopatie
• IgA nefropatie
• membranoproliferativní GN
Klasifikace RPGN na základě imunofluorescenčního vyšetření
Etiologie
Typ
%
Typ 3pauciimunní
70-80% • eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou
(syndrom Churga a Straussové)
• granulomatóza s polyangiitidou
(Wegenerova granulomatóza)
• mikroskopická polyangiitida
• renální limitovaná forma (idiopatická
srpkovitá GN, dnes se pokládá za formu
mikroskopické polyangiitidy)
• systémová nekrotizující arteritida
(např. polyarteritis nodosa)
Typ 4 - dvojí
pozitivita
protilátek
(anti-GBM, ANCA)
zřídka
stejně jako pro typ 1 a typ 3
Idiopatická RPGN
zřídka
bez jasných příčin
Imunopatologická klasifikace RPGN (1)
1. Antirenální RPGN s protilátkami proti bazální
membráně glomerulů (10% všech RPGN)
- RPGN bez plicní hemoragie
- RPGN s plicní hemoragií (Goodpastureův syndrom)
- RPGN komplikující transplatnaci ledviny u nemocných
s Alportovým syndromem
Imunopatologická klasifikace RPGN (2)
2. Imunokomplexové RPGN s granulárními depozity
(10-20% všech RPGN)
- RPGN u preexistující primární glomerulopatie
(IgA nefropatie, proliferativní GN, membranózní GN)
- RPGN u systémových chorob (Lupus, esenciální
kryoglobulinémie)
- RPGN u infekčních onemocnění (infekční endokarditída,
viscerální abscesy)
Imunopatologická klasifikace RPGN (3)
3.
RPGN s žádnými nebo minimálními
imunodepozity – pauciimunní
(70-80% všech RPGN)
Spojené s průkazem ANCA
- glomerulonefritis bez systémového poškození
- mikroskopická polyarteritis nodosa (p-ANCA)
- Wegenerova granulomatóza (c-ANCA)
V patogenezi ANCA - asociované vaskulitity byla nově
popsána velmi významná role protilátek proti lysosomálnímu
membránovému proteinu -2 (LAMP-2)
Bez průkazu ANCA
Jednoduchá klinicko-patologická klasifikace ANCA-pozitivní
vaskulitidy (podle Jennetta a Falka)

Vaskulitida bez astmatu a granulomů
Mikroskopická polyangitida

Vaskulitida s granulomy a bez astmatu
Wegenerova granulomatóza

Vaskulitida s eozinofilií, astmatem a granulomy
Syndrom Churga a Straussové
Granulomatóza s polyangiitidou (1)



Systémové onemocnění charakterizované
nekrózami, tvorbou granulomů a vaskulitídou
horních a dolních dýchacích cest, nekrotizující
glomerulonefritidou se srpky a možným postižením
řady dalších orgánů.
Postižení horních dýchacích cest nekrotizujícími
granulomy se projevuje epistaxí, chronickou rýmou,
chronickou sinusitídou až destrukcí nosních
chrupavek
Plicní postižení se projevuje kašlem, bolestmi na
hrudníku, hemoptýzou. Rentgenologicky lze
prokázat různě velké granulomy (až 10 cm),
krvácení do plic se projevuje typickým motýlovitým
zastřením
Granulomatóza s polyangiitidou (2)




Pacienti mívají často nespecifické příznaky
systémového onemocnění, tj. teploty,
artralgie, myalgie, únavu atd.
Postižení ledvin je časté a během několika
týdnů vede k selhání ledvin vyžadující
hemodialyzační léčbu
K měně častým projevům patří oční postižení,
srdeční postižení a postižení GIT
s krvácením do trávicího ústrojí
Je o systémovou vaskulitidu a postižen může
být jakýkoli orgán, kde jsou cévy
Granulomatóza s polyangiitidou
ACR - kritéria
CNS
Episkleritida
Proptóza
Dakryocystitida
Otitida
Postižení vestibulárního a
sluchového nervu
Subglotická stenóza
Rhinitida/sinusitida
Perforace septa
Sedlovitý nos
Ústní a nosní ulcerace
Plicní infiltrace
Plicní uzly
Pleurální reakce
Glomerulonefritida
Myalgie
WG: nejméně 2/4 kritérií
1. Zánět – nos / ústa
2. Patologická radiografie
hrudníku
3. Mikrohematurie
4. Biopsie
Endobronchiální stenóza
Myokarditida
Perikarditida
Endokarditida
SYMPTOMY
CNS vaskulitida
Episkeritida / proptóza
Otitida
Rhinitida / sinusitida
Subglotická stenóza
Tracheo-bronchiální
stenóza
Plicní infiltráty
Gromeluronefritida
ANCA
(anticytoplazmatický
typ C-ANCA)
Anti - PR3 → MPO
Myalgie / myositida
Artritida/artralgie
Periferní neuropatie
Kůže
• Leukocytoklastická
vaskulitida
• Podkožní uzly
• Ulcerace
• Gangrény
Artritida / artralgie
C-ANCA
Senzitivita: 88%
Specifita: 92%
Leukocytoklastická
vaskulitida
Periferní neuropatie
Postižení plic
RTG S+P
CT hrudníku
Sedlovitý nos a purpura
Mikroskopická polyangiitida (polyarteridita)



V klinickém obraze dominuje poškození
ledvin, mikroskopická hematurie, proteinurie
a různý stupeň renální insuficience s tendencí
k rychlé progresi do terminálního selhání
Průběh onemocnění je méně akutní než
u Wegenerovy granulomatózy, postižení plic
je vzácné, sklon k relapsům je malý
Z dalších projevů se může vyskytnout
purpura, myalgie, artralgie, periferní
neuropatie nebo krvácení do trávícího ústrojí
Indukční léčba RPGN
Cíl: Zastavit imunopatologický proces vedoucí k tvorbě
srpků, potlačit akutní zánět v glomerulech
omezit nebo zabránit jizvení glomerulů






Metylprednisolon 0.25-05 g i.v. 3-5 dnů, dále Prednison
1 mg/kg/den po dobu 6-ti měsíců
Cyklofosfamid 15mg/kg/měsíc 6 x (1,5-2 mg/kg/den p.o.)
Mykofenolát mofetil jako alternativa CFA
Plazmaferézy u pacientů s plicním krvácením a selháním
funkce ledvin (kreatinin >500 µmol/l )
[výměny 3-4 l plazmy denně, případně ob den, až 14dnů
podle klin.vývoje nebo titru protilátek]
Vysoké dávky imunoglobulinů (2g/kg hmotnosti)
Biologická léčba
protilátky proti antigenu CD 20 (rituximab)
Udržovací léčba RPGN
Cíl: Zabránit relapsu onemocnění a stabilizovat GF







Kortikosteroidy se snahou o podání co nejnižších
účinných dávek
Azathioprin, alternativně mykofenolát mofetil
Metotrexát
Deoxysperqualin
U vybraných pacientů rituximab
Podpůrná a doplňující medikace (vitamin D, vápník,
cotrimoxazol, antimykotika, antivirotika)
Léčba se řídí klinickým stavem, laboratorními nálezy a
opakovaným sledováním protilátek GBM, případně titru
ANCA (vzestup titru ANCA předchází u většiny nemocných
o více než měsíc rozvoj klinických známek relapsu)
Granulomatóza s polyangiitidou
Prognóza




Střední doba přežití u pacientů s neléčeným
onemocněním byla 5 měsíců, 80% pacientů
zemřelo do 1 roku od stanovení diagnózy
Vysoké dávky steroidů prodloužily střední dobu
přežití na 12,5 měsíce
Indukční léčba CFA + steroidy navodí remisi
onemocnění ve více než 90%
U značné části dialyzovaných pacientů
(dle různých studií až u 60%) se podaří obnovit
renální funkce
Antirenální glomerulonefritída
Goodpastureův syndrom
Goodpastureova nemoc
Pulmorenální syndrom
– RPGN a krvácení do plic
– anti GBM nefritída s plicním krvácením
– jakékoli součas. závažné poškození
ledvin a plic
Krvácení do plic se objevuje asi u 2/3 nemocných s antirenální
glomerulonefritídou. Hemoptýza může být minimální nebo masivní
a není v přímém vztahu k rozsahu plicního krvácení. Je často
předcházena prohlubující se dušností. Fyzikální nález na plicích
může být normální nebo minimální. Důležité je opakované rtg
vyšetření plic (symetrické postižení středních plicních polí noduly
až splývajícími rozsáhlými infiltráty). Postižení plic špatně koreluje
s titrem protilátek proti bazální membráně glomerulů, což je
způsobeno zejména rozdíly v dostupnosti antigenu pro cirkulující
autoprotilátky (alveolární endotelie nejsou fenestrovány).
Diferenciální diagnostika pulmo-renálního syndromu















Wegenerova granulomatóza
Mikroskopická polyarteritída
Polyarteritis nodosa
Imunokomplexová RPGN
Goodpastureův syndrom
Schoenleinova-Henochova purpura
Smíšená kryoglobulinémie
Hypersenzitivní angiitis
Poléková reakce (např. Penicilamin)
Bakteriální endokarditída postihující pravé srdce
Systémový lupus erythematodes
Legionářšká nemoc
Kongestivní srdeční selhání s urémií
Trombóza renální žíly s plicní embolizací
Sarkoidóza
Diagnostika antirenální RPGN

Průkaz cirkulujících protilátek proti GBM
Protilátky proti GBM jsou většinou třídy IgG1 nebo IgG4
a reagují s tzv. Goodpastureovým antigenem, který je
lokalizován do C-terminální nekolagenní globulární
domény molekuly α3 řetězce kolagenu IV.

Imunofluorescenční průkaz fixace protilátek ke GBM
RTG hrudníku u pacienta s intralveolárním
krvácením
Antirenální RPGN
Goodpasterova nemoc
Goodpastureův antigen je přítomen:
 glomerulární bazální membrána
 tubulární bazální membrána
 bazální membrána Bowmanova pouzdra
 alveolární bazální membrána
 bazální membrána rohovky, retiny, kochleárního aparátu,
chorioidálního plexu a některých endokrinních orgánů
V diagnostice Goodpastureova sy (nemoci) nemůže plicní biopsie
nahradit biopsii ledviny
Prognóza neléčených nemocných je velmi špatná (roční úmrtnost
77-96%)
Léčba – kombinace plazmaferéz a podávání kortikosteroidů
a cyklofosfamidu
Relapsy Goodpastureovy nemoci nejsou časté
Rekurence Goodpastureovy nemoci po transplantaci je vzácná
(nutno však dodržet interval 6 měs. po vymizení protilátek proti GBM)