Inhibice Janusovy kinázy v léčbě revmatoidní artritidy

nové trendy ve farmakoterapii ❙
Inhibice Janusovy kinázy
v léčbě revmatoidní artritidy
Doc. MUDr. Ladislav Šenolt, Ph.D. ❙ Revmatologický ústav, Praha
Souhrn
Summary
Šenolt L. Inhibice Janusovy kinázy v léčbě revmatoidní
artritidy. Farmakoterapie 2012;8(Suppl 1):12–21.
Revmatoidní artritida je chronické autoimunitní systémové onemocnění, které postihuje preferenčně synoviální
klouby, způsobuje degradaci chrupavky a erozivní poškození přilehlé kosti. Onemocnění je zpravidla progresivní,
a pokud není dostatečně potlačen zánětlivý proces, mohou
se vyvíjet ireverzibilní kloubní deformity a funkční omezení.
Přestože vědecký pokrok umožnil rozšíření spektra biologické léčby o léky zasahující do imunitního systému na několika úrovních, stále nedosahuje podstatný počet pacientů
remise anebo je použití této léčby limitováno nežádoucími
účinky. Cílem je tak vyvinout lék, který by byl účinnější
a měl by lepší bezpečnostní profil. V současné době převažuje v rámci klinických studií zkoušení nových syntetických
chorobu modifikujících léků – malých molekul, které cíleně
zasahují do imunitního systému zablokováním účinku specifických proteinkináz na intracelulární úrovni. Janusovy kinázy představují soubor několika nitrobuněčných enzymů
zprostředkovávajících přenos signálu po aktivaci receptorů
imunitních buněk různými cytokiny. V této práci jsou shrnuty základní poznatky o mechanismu účinku Janusových kináz, jejich uplatnění v průběhu zánětlivého procesu a probíhající klinické studie s inhibitorem Janusových kináz
u pacientů s revmatoidní artritidou. V nejpokročilejší fázi
klinického výzkumu je inhibitor Janusovy kinázy tofacitinib.
Popsány jsou dávkové studie II. fáze a klinické studie
III. fáze (program ORAL) u pacientů se středně aktivní a aktivní revmatoidní artritidou. Tofacitinib prokázal u pacientů
s revmatoidní artritidou velmi dobrou účinnost a vykazoval
přijatelný bezpečnostní profil. Tofacitinib je účinný jak
po přidání do kombinace ke standardní chorobu modifikující léčbě, tak v monoterapii. Dlouhodobé extenze klinických studií zatím prokazují setrvalou účinnost a bezpečnost
přípravku. Tofacitinib lze považovat za novou generaci léků
revmatoidní artritidy a potenciálně i dalších imunitně zprostředkovaných onemocnění.
Šenolt L. Janus kinase inhibition in the therapy of
rheumatoid arthritis. Farmakoterapie 2012;
8(Suppl 1):12–21.
Rheumatoid arthritis is a chronic autoimmune systemic
disorder causing cartilage degradation and erosive damage
of adjacent bone, affecting preferentially synovial joints.
The disorder is usually progressive, with the possible
development of irreversible joint deformities and restricted
function, unless the process is stopped with sufficient
suppression of the inflammatory changes. In spite of
scientific progress resulting in broadened range of biological
therapy, adding drugs targeting several immune system
levels, substantial number of patients still does not attain
remission and/or the use of this therapy is limited by
adverse effects. It is therefore desirable to develop an agent
with higher efficacy and better safety profile. Currently,
predominant trend in clinical trials involves testing new
synthetic disease modifying drugs – small molecules known
to target the immune system, blocking the effects of
specific protein kinases at intracellular level. Janus kinases
represent a set of several intracellular enzymes mediating
signal transfer following activation of immune cell receptors
with various cytokines. This article summarises the basic
knowledge of Janus kinase mechanism, their involvement
in the inflammatory process and ongoing clinical trials of
Janus kinases inhibitor in patients with rheumatoid arthritis.
Tofacitinib, a Janus kinase inhibitor, has now entered the
most advanced stage of clinical research. The work
describes two dose-ranging phase II trials and phase III
clinical trials (ORAL program) in patients with moderately
active and active rheumatoid arthritis. Tofacitinib has
shown very good efficacy in patients with rheumatoid
arthritis, together with acceptable safety profile. Tofacitinib
is effective both when added to standard disease-modifying
therapy as well as in monotherapy. So far, long-term
extensions of clinical trials have shown lasting efficacy and
safety of the preparation. Tofacitinib may be considered
a new generation of drugs for rheumatoid arthritis and
possibly also other immune-mediated diseases.
Klíčová slova
Key words
inhibice Janusovy kinázy, aktivita nemoci, revmatoidní artritida, klinická studie, bezpečnostní profil
Janus kinase inhibition, disease activity, rheumatoid
arthritis, clinical trial, safety profile
12
www.farmakoterapie.cz
❙ nové trendy ve farmakoterapii
Úvod
Revmatoidní artritida (RA) je nejčastější (prevalence
0,5–1 %) systémové autoimunitní onemocnění. Je charakterizována chronickým progresivním kloubním zánětem,
jehož výsledkem je destruktivní kloubní poškození, vývoj
ireverzibilních kloubních deformit a funkční omezení. Artritidou jsou zpravidla postiženy malé klouby rukou a nohou,
zasaženy ale mohou být i ostatní klouby, často kotníky,
kolena, kyčle, zápěstí, lokty, ramena nebo čelistní klouby.
Přítomny bývají systémové projevy a zvýšené je i riziko přidružených komorbidit, nejčastěji kardiovaskulárních onemocnění.1
Vznik RA je podmíněn interakcí mezi genetickou výbavou (např. sdílený epitop), spouštěcími zevními faktory
(např. kouření, střevní mikrobi) a prostou náhodou.2 Vlivem
těchto okolností může dojít k prolomení imunitní tolerance
vůči proteinům vlastního těla, které bývají pozměněny –
příkladem může být posttranslační modifikace (např. citrulinace). V sekundárních lymfatických tkáních a kostní dřeni
jsou pak aktivovány lymfocyty a dochází ke zvýšené tvorbě
autoprotilátek (revmatoidní faktory, protilátky proti citrulinovaným peptidům). Tyto pochody se mohou odehrávat
i několik let před klinickou manifestací onemocnění. Zatím
ne zcela jasnými mechanismy dochází v určitém momentě
k přestupu imunitních buněk do synoviálních kloubů, přičemž více než polovinu všech buněk revmatické synoviální
membrány představují T-lymfocyty. Onemocnění je zprostředkováno převážně pomocnými lymfocyty typu 1 (Th1)
a nerovnováhou mezi Th17 a regulačními lymfocyty. V patogenezi RA má důležité postavení získaný i vrozený imunitní systém. Aktivovány jsou makrofágy a dendritické
buňky, zvýšeně se tvoří prozánětlivé cytokiny (např. TNF-α,
IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18 nebo IL-23), prostaglandiny
a proteolytické enzymy, aktivuje se fagocytóza a prezentace antigenu. Výsledkem je aktivace imunitní odpovědi, hyperplazie synoviální tkáně a postupná destrukce postižených kloubů.
Význam cytokinů v průběhu autoimunitního zánětu
podtrhuje účinek inhibice TNF-α nebo IL-6 v léčbě RA.
Přestože biologická léčba cíleně zasahuje do imunitního
systému, není účinná u všech pacientů a bývá provázena
četnými nežádoucími účinky. Proto jsou zkoušeny biologické
léky s jiným mechanismem působení, ovlivňující jiné cytokiny
a imunitní buňky.3 Ve snaze objevit nové léky převažuje
v posledních letech testování selektivních imunomodulačních látek tlumících specifické nitrobuněčné enzymy, převážně proteinové kinázy, které přenášejí signál od cytokinových receptorů a cíleně regulují genovou expresi
a prozánětlivou aktivitu imunitních buněk.4 V pokročilé fázi
klinického výzkumu je inhibitor Janusovy kinázy (JAK), kterému je věnováno toto sdělení.
Janusovy kinázy
Janusovy kinázy (JAK) byly objeveny počátkem 90. let
minulého století. Na podkladě dvou homologických kinázo-
2012;8(supplementum 1):1–124
obrázek 1 Nitrobuněčná signalizace JAK/STAT
po aktivaci cytokinových receptorů a možnost
jejího cíleného ovlivnění
vých domén byly pojmenovány podle římského boha dvou
tváří Januse. Zkratka JAK sloužila také jako akronym pro
„just another kinase“. V té době nebyla funkce JAK přesně
známa a jejich úloha v imunitní regulaci byla popsána až
později.5 Janusovy kinázy představují soubor nitrobuněčných enzymů zprostředkovávajících přenos signálu několika
cytokinů, které mají důležité postavení v průběhu vrozené
i získané imunitní odpovědi.5,6
Dosud byly popsány čtyři nereceptorové tyrosinkinázy,
a to JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2. Po obsazení cytokinových
receptorů příslušnými ligandy se JAK aktivuje a naváže na
cytoplazmatický konec receptorového komplexu; k tomuto
komplexu se následně naváže protein STAT (signal transducer and activator of transcription) a dojde k jeho fosforylaci.
Tím je protein STAT aktivován, uvolňuje se z komplexu s JAK
a v cytoplazmě vytváří dimer, který se přesouvá do jádra. Tam
se navazuje na promotorovou oblast a spouští transkripci
genů regulujících imunitní odpověď (obrázek 1).
V hematopoetické tkáni je zvýšená exprese JAK3, která
je vymezena převážně na myeloidní buňky, aktivované
lymfocyty, NK buňky (přirozené zabíječe) a buňky thymu.7
JAK3 je aktivována pouze cytokinovým receptorem obsahujícím společný γ-řetězec, který je součástí receptorů pro
více cytokinů – IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 a IL-21. Uvedené
cytokiny hrají klíčovou roli při aktivaci lymfocytů.8
JAK1 je exprimována převážně lymfoidními buňkami
a buňkami nervového systému. Váže se na β-podjednotku
cytokinových receptorů; při obsazení receptoru příslušným
cytokinem dochází k přiblížení a dimerizaci JAK1 a JAK3,
což je kritické pro autofosforylaci těchto enzymů a následný nitrobuněčný přenos signálu (obrázek 1). JAK1 může
dimerizovat i s jinými členy rodiny JAK a zprostředkovávat
přenos signálu jiných cytokinů, např. IL-6 a interferonu-γ
(JAK1/2) nebo IFN-α/β (JAK1/TYK2). Dimerizaci jednotlivých
13
nové trendy ve farmakoterapii ❙
obrázek 2 Dimerizace jednotlivých Janusových kináz umožňující zprostředkování účinku různých cytokinů (Podle 29)
*cytokiny využívající receptor se společným γ-řetězcem – IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 a IL-21.
†
cytokinové receptory typu II aktivující podjednotku gp130, sdílenou receptory pro IL-6 a IL-11 a také IL-10, IL-19, IL-20 a IL-22, účinkují
převážně prostřednictvím aktivace JAK1, ale zčásti také za asociace s JAK2 a TYK2.
Vysvětlivky
EPO – erytropoetin; GM-CSF – faktor stimulující kolonie granulocytů-makrofágů; IFN – interferon; IL – interleukin; JAK – Janusova kináza; STAT – signal transducer and activator of transcription; TPO – trombopoetin; TYK – tyrosinová kináza
Janusových kináz a zprostředkování účinků různých cytokinů znázorňuje obrázek 2.
Proteinové kinázy rodiny JAK mají významné postavení
při vývoji a dalším fungování buněk imunitního systému.
Mutace genu JAK3 (nebo γ-řetězce cytokinového receptoru)
je například příčinou autosomálně recesivního těžkého kombinovaného imunodeficitu (SCID) u lidí. Tyto skutečnosti
poukazují na enzymy rodiny JAK jako na atraktivní léčebný
cíl při autoimunitních onemocněních. V současné době je
vyvíjeno několik inhibitorů JAK, přičemž nejpokročilejší výsledky v rámci klinického zkoušení jsou s tofacitinibem.
Tofacitinib – inhibitor Janusovy kinázy 1/3
Tofacitinib (CP-690,550), původně pojmenovaný jako
tasocitinib, je silný inhibitor Janusových kináz. V nanomolárních koncentracích působí inhibici všech členů rodiny
JAK, ale má funkční specificitu pro JAK1 a JAK1/3 v porovnání s JAK2. Inhibiční aktivita měřená koncentrací přípravku vykazující 50% následující enzymatickou inhibici (IC50)
je pro jednotlivé kinázy: IC50 = 3,2 nmol/l pro JAK1;
IC50 = 4,1 nmol/l pro JAK2; IC50 = 1,6 nmol/l pro JAK3;
IC50 = 34 nmol/l pro TYK2. Tofacitinib tak má významně
větší afinitu k JAK3 a přibližně tisícinásobnou selektivitu vůči
JAK3 v porovnání s ostatními 82 testovanými proteinovými
kinázami.8 Na rozdíl od biologické léčby blokující příslušný
cytokin představuje tofacitinib léčbu nové generace, cíleně
ovlivňující nitrobuněčnou signalizaci imunitní a zánětlivé
odpovědi zprostředkované více cytokiny najednou.
Farmakokinetika a metabolismus
tofacitinibu
Farmakokinetika tofacitinibu byla zkoušena u pacientů
s RA, psoriázou, Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou, u jedinců po transplantaci ledviny i zdravých dobro-
14
volníků. Testovány byly různé dávky přípravku podávané
perorálně jednorázově v maximálním rozmezí 0,1–100 mg,
dále 1x denně v rozmezí 20–60 mg a 2x denně v rozmezí
1–50 mg. Léčba byla podávána po dobu dvou týdnů až tří
roků. Tofacitinib vykazoval rychlou absorpci a eliminaci. Čas
do dosažení maximální koncentrace (Tmax) byl stanoven
na 0,5–1 hodinu a biologický poločas eliminace (t1/2)
na 2–5 hodin.9 Přibližně ze 40 % je tofacitinib vázaný
na plazmatické bílkoviny, což snižuje riziko lékových interakcí. Tofacitinib je ze 70 % metabolizován játry, přibližně
30 % původní molekuly se vylučuje ledvinami. Metabolismus přípravku je zprostředkován primárně cytochromem
CYP3A4/5 a pouze malé množství je eliminováno prostřednictvím CYP2C19. S tofacitinibem tak mohou interagovat
přípravky ovlivňující cytochrom CYP3A4/5 – např. fluconazol nebo cyklosporin koncentrace tofacitinibu zvyšují. Methotrexát farmakokinetiku tofacitinibu neovlivňuje, a oba
přípravky se tak mohou podávat v kombinaci, aniž by se
dávka methotrexátu musela snižovat.
Preklinické a klinické fáze vývoje
tofacitinibu
Preklinické studie
V rámci preklinických experimentů byla prokázána zvýšená exprese JAK3 v synoviální tkáni u pacientů s RA
oproti kontrolní artrotické synoviální tkáni.10 Úspěšnou
léčbou onemocnění byla navíc exprese JAK3 významně
potlačena.11 Tofacitinib prokázal účinnost na dvou experimentálních modelech artritidy – v závislosti na dávce přípravku bylo významně sníženo jak klinické skóre artritidy,
tak strukturální poškození kloubu.12 Při léčbě zvířat nejvyššími dávkami přípravku (15 mg/kg/den) nebyly dokonce
v histologickém obrazu patrné žádné známky poškození
kloubu. Zmírnění aktivity nemoci bylo spojené s významným poklesem koncentrací IL-6. Utlumení aktivity imunitní-
www.farmakoterapie.cz
❙ nové trendy ve farmakoterapii
tabulka 1 Základní klinické studie II. fáze s tofacitinibem u revmatoidní artritidy
Studie
Počet pacientů
Hodnocená léčba a dávka
Souběžná léčba
Délka
Primární cíl
A
264
Placebo, tofacitinib 5 mg, 15 mg, 30 mg 2x denně
Žádná
(monoterapie)
6 týdnů
ACR 20 v 6. týdnu
B
507
Placebo, tofacitinib 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg 2x denně;
20 mg jednou denně
Methotrexát
24 týdnů
ACR 20 ve 12. týdnu
C
384
Placebo, tofacitinib 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg 2x denně;
adalimumab 40 mg každý druhý týden
Žádná
(monoterapie)
24 týdnů
ACR 20 ve 12. týdnu
D
136
Placebo, tofacitinib 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg 2x denně
Methotrexát
12 týdnů
ACR 20 ve 12. týdnu
ho systému bylo pozorováno již po jednorázové aplikaci
tofacitinibu, což bylo provázeno snížením produkce STAT1,
TNF-α a IL-6. Tofacitinib tak velmi pravděpodobně může
ovlivňovat některá autoimunitní onemocnění potlačením
diferenciace patogenních lymfocytů Th1 a Th17.13
Klinické studie II. fáze
Tofacitinib byl zkoušen u pacientů s RA ve čtyřech multicentrických randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studiích II. fáze (tabulka 1).
Délka těchto studií byla v rozmezí 6–24 týdnů a tofacitinib
byl podáván perorálně v dávkách 1–30 mg 2x denně. Primárním sledovaným parametrem studií byl podíl pacientů
s 20% zmírněním klinické aktivity podle Americké revmatologické asociace (ACR 20) v 6. nebo 12. týdnu. Hodnocení ACR 20 (resp. ACR 50 a ACR 70) představuje nejméně
20% (resp. 50% a 70%) zlepšení v počtu bolestivých/
oteklých kloubů a nejméně 20% (resp. 50% a 70%) zlepšení tří z následujících parametrů: celkové hodnocení pa­
cientem, celkové hodnocení lékařem, bolest hodnocená
na vizuální analogové škále, funkce a reaktanty akutní fáze
zánětu.
Studie fáze IIa – monoterapie (studie A)
První studií, která měla doložit účinnost monoterapie
tofacitinibem, byla randomizovaná dvojitě zaslepená place-
obrázek 3 Účinnost šesti různých dávek tofacitinibu po 12 týdnech (A) a 24 týdnech (B) léčby
v klinické studii B
A
B
*p < 0,05, **p < 0,001 vs. placebo; hodnoty p jsou nominální bez korekce k mnohočetnému porovnávání
2012;8(supplementum 1):1–124
15
nové trendy ve farmakoterapii ❙
obrázek 4 Účinnost monoterapie pěti různými dávkami tofacitinibu a standardně dávkovaným
adalimumabem v porovnání s placebem po 12 týdnech v klinické studii C
*p < 0,05; **p < 0,001; ***p < 0;0001 vs. placebo; hodnoty p jsou nominální bez korekce k mnohočetnému porovnávání
bem kontrolovaná studie fáze IIa, v níž byla hodnocena
účinnost tří dávek tofacitinibu v porovnání s placebem
v léčbě pacientů s aktivní RA.14 Aktivní RA byla definovaná
jako přítomnost ≥ 9 bolestivých kloubů z 68 hodnocených
a ≥ 6 oteklých kloubů z 66 hodnocených a dvěma z následujících tří kritérií: trvání ranní ztuhlosti ≥ 45 minut, hodnota sedimentace (FW) ≥ 28 mm/h a CRP > 10 mg/l. Podmínkou pro zařazení do studie byl nedostatečný účinek nebo
nesnášenlivost methotrexátu nebo inhibitoru TNF-α. Celkem bylo v poměru 1 : 1 : 1 : 1 randomizováno 264 pa­
cientů, kteří dostávali tofacitinib v dávkách 5 mg, 15 mg či
30 mg, nebo placebo po dobu 6 týdnů.
Primárního cíle v 6. týdnu bylo dosaženo u 70,5 %,
81,2 % a 76,8 % pacientů ze skupin léčených tofacitinibem v dávkách 5 mg, 15 mg a 30 mg v porovnání s 29,2 %
z placebové skupiny (p < 0,001 pro všechna porovnání).
Klinické zlepšení bylo patrné již v prvním týdnu studie.14
Významně větší podíl pacientů ze skupiny léčené tofacitinibem v porovnání s placebem dosáhl 50% snížení bolesti
(tofacitinib 5 mg, 15 mg a 30 mg vs. placebo: 44 %, 66 %
a 78 % vs. 14%) a klinicky významného zlepšení funkčních
schopností.15
Studie fáze IIb – dávková studie kombinované
léčby (studie B)
Do další studie bylo zařazeno 507 pacientů s RA,
u nichž byl methotrexát nedostatečně účinný a kteří vykazovali aktivní průběh nemoci, definovaný nejméně 6 bolestivými/oteklými klouby z 68/66 hodnocených a CRP > 7 mg/l
nebo FW vyšší než horní limit normy. Jednalo se o randomizovanou multicentrickou dvojitě zaslepenou placebem
kontrolovanou studii trvající 24 týdnů, ve které byla testována účinnost 6 různých dávek tofacitinibu v porovnání
s placebem u nemocných na stabilní dávce methotrexátu.16
Pacienti, kteří dostávali tofacitinib v dávce 1 mg a 3 mg
16
2x denně nebo 20 mg 1x denně a nedosáhli 20% zlepšení
v počtu oteklých a bolestivých kloubů ve 12. týdnu, byli
zařazeni do skupiny s 5 mg léku 2x denně.
V porovnání s placebem vykazovalo ve 12. týdnu klinické zlepšení větší procento pacientů léčených tofacitinibem
v dávce 3 mg a více (obrázek 3A). U pacientů léčených
tofacitinibem došlo navíc k významnému zlepšení v několika aspektech kvality života a funkčních schopnostech,
včetně zmírnění bolesti a zlepšení vitality a mentálního
zdraví. Účinnost hodnocená pomocí ACR přetrvávala
po celých 24 týdnů studie (obrázek 3B).
Studie fáze IIb – monoterapie (studie C)
Ve 24týdenní multicentrické randomizované dvojitě
zaslepené placebem kontrolované studii byl hodnocen
účinek pěti různých dávek tofacitinibu nebo monoterapie
inhibitorem TNF-α (adalimumabem) v porovnání s placebem.17 Do studie bylo zařazeno 384 pacientů, kteří byli
rovnoměrně randomizováni do větví s placebem, s tofacitinibem v dávce 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg a 15 mg
2x denně nebo s adalimumabem 40 mg subkutánně
každý druhý týden. Adalimumab byl aplikován po dobu
10 týdnů a následně byl zaměněn za tofacitinib. Stejně
jako v předchozí studii, pacienti léčení tofacitinibem 1 mg
a 3 mg 2x denně, kteří nedosáhli 20% zlepšení v počtu
oteklých a bolestivých kloubů ve 12. týdnu, byli zařazeni
do skupiny s 5 mg léku 2x denně. Podmínky pro zařazení
do studie byly srovnatelné s předchozí studií. Pacienti nebyli souběžně léčeni methotrexátem, nicméně mohli dostávat stabilní dávku antimalarik.
Primárního cíle (ACR 20) a dalších klinických parametrů
hodnocených ve 12. týdnu bylo dosaženo u většího počtu
pacientů léčených tofacitinibem v dávkách 5 mg, 10 mg
a 15 mg v porovnání s placebem (obrázek 4). Adalimumab
www.farmakoterapie.cz
❙ nové trendy ve farmakoterapii
tabulka 2 Základní klinické studie III. fáze s tofacitinibem u revmatoidní artritidy
Studie
Souběžná
léčba
Populace
Cíle studie
Délka
Komparátor
Stav
ORAL Solo
Žádná
(monoterapie)
DMARD-IR
Příznaky, fyzické funkce
6 měsíců
Placebo
Ukončena 2010
ORAL Sync
DMARD
DMARD-IR
Příznaky, fyzické funkce
12 měsíců
Placebo
Ukončena 2011
ORAL Scan
MTX
MTX-IR
Příznaky, fyzické funkce; rtg
24 měsíců
Placebo
Ukončena 2012
ORAL Standard
MTX
MTX-IR
Příznaky, fyzické funkce
12 měsíců
Placebo, ADA
Ukončena 2011
ORAL Step
MTX
Inhibitory TNF-α-IR
Příznaky, fyzické funkce
6 měsíců
Placebo
Ukončena 2011
ORAL Start
Žádná
(monoterapie)
MTX-naive
Příznaky, fyzické funkce; rtg;
remise
24 měsíců
MTX
Probíhající
Vysvětlivky
DMARDs – chorobu modifikující antirevmatické léky (disease-modifying antirheumatic drugs); MTX – methotrexát; IR – nedostatečná odpověď (inadequate response); rtg – rentgenové hodnocení strukturální progrese; ADA – adalimumab
překvapivě nevykazoval lepší účinnost než placebo. Klinicky
významné zlepšení při léčbě tofacitinibem přetrvávalo i po
24 tý­dnech léčby. Nejvíce pacientů dosáhlo těch nejvyšších
parametrů klinické účinnosti (ACR 50 a ACR 70) ve skupinách léčených dávkami tofacitinibu 10 mg a 15 mg 2x denně. Zlepšení se týkalo i aspektů kvality života, fyzických
funkcí, bolesti, obecného zdraví a celkové vitality.18 Již během druhého týdne bylo ve skupině tofacitinibu pozorováno významné zmírnění únavy. Pro nedostatečný účinek
léčby ukončilo studii více pacientů ze skupiny léčené placebem, adalimumabem nebo tofacitinibem v dávce 1 mg
v porovnání s pacienty léčenými ostatními dávkami tofacitinibu. Pro nežádoucí účinky ukončilo studii přibližně stejné
procento pacientů ze všech léčebných skupin.
Studie fáze IIb v Japonsku – dávková studie
kombinované léčby (studie D)
V Japonsku probíhala 12týdenní dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie, která hodnotila účinnost různých dávek tofacitinibu v porovnání s placebem u nemocných na stabilní dávce methotrexátu.19 Vstupní kritéria byla
stejná jako ve studii B.
Primárního cíle (ACR 20) ve 12. týdnu dosáhl významně
vyšší podíl pacientů léčených tofacitinibem (1 mg, 3 mg,
5 mg a 10 mg 2x denně) oproti placebové skupině (64,3 %,
77,8 %, 96,3 % a 80,8 % vs. 14,3 %; p ≤ 0,0001 pro
všechna porovnání).
Klinické studie III. fáze
Pro rozsáhlý program III. fáze klinického zkoušení (program ORAL) byly na podkladě bezpečnosti a účinnosti tofacitinibu podle zjištění z předchozích klinických studií vybrány
dávky 5 mg a 10 mg 2x denně. Celkem bylo naplánováno
6 multicentrických randomizovaných dvojitě zaslepených
placebem (popřípadě aktivním komparátorem) kontrolovaných klinických studií III. fáze (tabulka 2). Tyto studie si
kladly za cíl zhodnotit účinnost a bezpečnost tofacitinibu
u různých skupin pacientů: jak u nemocných v časné fázi
nemoci, kteří dosud nebyli léčeni methotrexátem, tak
i u pacientů, u nichž byly methotrexát, ostatní chorobu
modifikující antirevmatické léky (DMARDs) nebo léčba blo-
2012;8(supplementum 1):1–124
kující TNF-α nedostatečně účinné. V programu této fáze
byla také hodnocena rentgenová progrese nemoci.
ORAL Solo – monoterapie
Klinická studie ORAL Solo byla šestiměsíční a bylo do ní
zařazeno 611 pacientů s aktivní RA, u nichž byl nedostatečně účinný nejméně jeden DMARD, včetně léčby biologické.20
Aktivita nemoci byla charakterizována přítomností nejméně
6 bolestivých/oteklých kloubů a CRP > 7 mg/l nebo FW
vyšší než horní limit normy. Pacienti byli randomizováni
v poměru 2 : 2 : 1 do tří léčebných skupin: k léčbě tofacitinibem v dávkách 5 mg a 10 mg 2x denně a k podávání
placeba. U pacientů z placebové skupiny bylo po třech
měsících zahájeno podávání tofacitinibu v dávce 5 mg
nebo 10 mg 2x denně v zaslepeném uspořádání.
Primární cíle studie byly splněny – po 3 měsících bylo ve
skupině s tofacitinibem dosaženo významného zmírnění
příznaků nemoci, včetně zlepšení fyzických funkcí podle
indexu HAQ-DI, v porovnání s nemocnými na placebu
(obrázek 5). Po 3 měsících léčby ve skupinách pacientů léčených tofacitinibem v dávce 5 mg a 10 mg v porovnání se
skupinou placeba významně poklesl také index DAS28-FW
(–2,04 vs. –2,26 vs. –1,17; p < 0,0001 pro všechna porovnání). Po nasazení tofacitinibu pacientům z placebové
skupiny byla změna aktivity nemoci mezi jednotlivými skupinami po 6 měsících srovnatelná (tofacitinib 5 mg vs. tofacitinib 10 mg vs. placebo → tofacitinib 5 mg vs. placebo
→ tofacitinib 10 mg: –2,38 vs. –2,86 vs. –2,48 vs. –2,81; NS).
ORAL Sync – kombinace s konvenčními DMARDs
Do 12měsíční studie ORAL Sync bylo zařazeno 792 pa­
cientů se středně až vysoce aktivní RA, kteří měli nejméně
4 bolestivé/oteklé klouby.21 Další vstupní kritéria byla podobná jako v předchozí studii. Pacienti byli opět randomizováni do tří léčebných skupin: k léčbě tofacitinibem 5 mg
a 10 mg 2x denně a k podávání placeba. Oproti předchozí
studii byla všem pacientům ponechána léčba konvenčními
DMARDs. Pokud nebyl účinek po 3 měsících léčby dostatečný, byli pacienti na placebu převedeni do skupiny s tofacitinibem 5 mg nebo 10 mg (po 6 měsících byli na účinnou
látku převedeni všichni pacienti).
17
nové trendy ve farmakoterapii ❙
obrázek 5 Účinnost monoterapie dvěma různými dávkami tofacitinibu oproti placebu po třech a šesti
měsících ve studii III. fáze ORAL Solo. Po třech měsících bylo ve skupině s tofacitinibem dosaženo
významného zmírnění příznaků nemoci (A) a zlepšení fyzických funkcí (B) v porovnání
s placebovou skupinou.
A
Primární cíl (ACR 20) byl splněn u 52,7 % a 58,3 %
pacientů ze skupiny léčené tofacitinibem v dávkách 5 mg
a 10 mg v porovnání se 31,2 % pacientů z placebové skupiny (p < 0,0001 pro všechna porovnání). Po 3 měsících došlo
také k významnému zlepšení fyzických funkcí u pacientů
léčených tofacitinibem v porovnání s nemocnými na placebu (tofacitinib 5 mg a 10 mg vs. placebo; ΔHAQ-DI: –0,46
a –0,56 vs. –0,21; p < 0,0001 pro všechna porovnání).
Remise podle indexu DAS28-FW dosáhlo po 6 měsících
11,0 % a 14,8 % pacientů léčených tofacitinibem v dávkách 5 mg a 10 mg vs. 2,7 % pacientů z placebové skupiny (p < 0,001 a p < 0,0001).
ORAL Scan – kombinace s methotrexátem
B
Po 6 měsících bylo dosaženo ACR 20 u 51,5 %
a 61,8 % pacientů léčených tofacitinibem v dávkách 5 mg
a 10 mg v porovnání s 25,3 % pacientů z placebové skupiny (p < 0,0001 pro všechna porovnání). Významné zpomalení rentgenové progrese po 6 měsících léčby bylo prokázáno pouze u tofacitinibu v dávce 10 mg (obrázek 6).
S ohledem na náročnost zvolené statistické analýzy dosáhlo
obrázek 6 Vliv kombinované léčby tofacitinibem
a methotrexátem v porovnání se samotným
methotrexátem na zpomalení rentgenové progrese
po šesti měsících ve studii III. fáze ORAL Scan.
Rentgenová progrese byla hodnocena podle
modifikovaného indexu celkového Sharpova skóre
(mTSS).
ORAL Scan je 24měsíční klinická studie, do které bylo
zařazeno 797 pacientů s aktivní RA.22 Aktivita nemoci byla
opět charakterizována přítomností alespoň 6 bolestivých/
oteklých kloubů, zvýšenými reaktanty akutní fáze zánětu
a navíc přítomností buď 3 kloubních erozí, nebo pozitivitou
revmatoidních faktorů nebo protilátek proti cyklickým citrulinovaným peptidům. Do této studie byli vybráni pacienti,
u nichž byl nedostatečně účinný methotrexát. Ten byl
po dobu studie ponechán v nezměněné dávce. Pacientům
z placebové skupiny byla k methotrexátu přidána účinná
látka, jak je uvedeno ve výše zmíněné studii. Mezi primární
sledované parametry studie ORAL Scan patřily účinnost
podle ACR 20 a především strukturální rentgenová progrese
podle modifikovaného Sharpova skóre po 6 měsících, dále
fyzická funkce podle indexu HAQ-DI po 3 měsících a počet
pacientů dosahujících remise podle indexu DAS28-FW po
6 měsících. Samozřejmostí bylo sledování bezpečnosti
a snášenlivosti po 12 a 24 měsících léčby.
18
www.farmakoterapie.cz
❙ nové trendy ve farmakoterapii
obrázek 7 Účinnost dvou různých dávek tofacitinibu oproti placebu po třech měsících u pacientů
s nedostatečnou účinností anti-TNF-α v klinické studii III. fáze ORAL Step. Po třech měsících bylo
ve skupině s tofacitinibem dosaženo významného zmírnění příznaků nemoci (A) a zlepšení
fyzických funkcí (B) v porovnání s placebovou skupinou.
A
B
remise podle DAS28-FW a funkčního zlepšení podle HAQ-DI
statisticky významně více pacientů pouze ze skupiny, v níž
byla podávána vyšší dávka tofacitinibu.
ORAL Standard – kombinace s methotrexátem
proti adalimumabu
Studie ORAL Standard je 12měsíční klinická studie,
do které bylo zařazeno 717 pacientů s aktivní RA.23 Vstupní kritéria a randomizace pacientů byly podobné jako
ve výše uvedené studii. Na rozdíl od studie ORAL Sync však
byla v této studii zařazena skupina s pozitivním komparátorem – pacientům v této skupině byl podáván po celou dobu
studie adalimumab v kombinaci s methotrexátem.
Po 6 měsících bylo dosaženo ACR 20 u 51,5 %
a 52,6 % pacientů léčených tofacitinibem v dávkách 5 mg
a 10 mg a 47,2 % pacientů léčených adalimumabem v porovnání s 28,3 % pacientů z placebové skupiny (p < 0,0001
pro všechna porovnání). Klinická účinnost a zlepšení
funkčních schopností byly ve skupinách s tofacitinibem
srovnatelné se skupinou adalimumabu a významně lepší
oproti placebu.
ORAL Step – kombinace s methotrexátem při
selhání léčby blokující TNF-α
V šestiměsíční klinické studii ORAL Step byly hodnoceny
účinek a bezpečnost tofacitinibu u 399 pacientů s RA,
kteří měli nedostatečnou odpověď na nejméně jeden inhibitor TNF-α.24 Pacientům byla ponechána léčba methotrexátem a byli randomizováni do skupin s tofacitinibem
v dávkách 5 mg a 10 mg a do placebové skupiny. Ve třetím
měsíci byli všichni pacienti z placebové skupiny převedeni
do skupiny s tofacitinibem 5 mg nebo 10 mg.
Po 3 měsících byla zjištěna vyšší klinická účinnost
ve skupině léčené tofacitinibem oproti placebu; primární
cíle studie (ACR 20 a změna HAQ-DI) byly splněny (obrázek 7A, 7B). Do 6. měsíce docházelo v obou větvích s to-
2012;8(supplementum 1):1–124
facitinibem ke zlepšování klinické odpovědi i funkčních
schopností a remise podle DAS28 dosáhlo více pacientů
léčených tofacitinibem v porovnání s pacienty v placebové
skupině.
ORAL Start – monoterapie
ORAL Start je 24měsíční klinická studie porovnávající
účinnost tofacitinibu v monoterapii u pacientů, kteří dosud
nebyli léčeni methotrexátem. Tato klinická studie není
podmínkou pro registraci léku, ale měla by objasnit rozdíl
v klinické a strukturální účinnosti mezi monoterapií tofacitinibem v porovnání s methotrexátem u časnějších forem
onemocnění. Výsledky studie se v současné době zpracovávají a nejsou zatím k dispozici.
ORAL Sequel – dlouhodobé otevřené extenze
klinických studií
Po ukončení studií II. a III. fáze byla všem pacientům
nabídnuta účast v dlouhodobých otevřených extenzích klinických studií, ve kterých byli všichni léčeni tofacitinibem
v dávce 5 mg nebo 10 mg dvakrát denně. Pacienti mohli
dostávat souběžnou léčbu DMARDs a glukokortikoidy.
Předběžné výsledky u 1 070 pacientů s RA ukazují na setrvalou klinickou účinnost tofacitinibu. Navíc bylo pozorováno,
že dosahování klinické odpovědi ACR 20 bylo po 24 měsících léčby srovnatelné mezi pacienty na monoterapii tofacitinibem (77,8 %) a pacienty léčenými kombinací tofacitinibu a methotrexátu (81,8 %).25 Otevřená fáze klinického
hodnocení má za úkol zhodnotit nejen dlouhodobou účinnost, ale také bezpečnostní profil tofacitinibu.
Nežádoucí účinky
Ve studiích II. fáze klinického zkoušení byl prokázán
zvýšený výskyt nežádoucích účinků u pacientů léčených vyššími dávkami tofacitinibu. Podávání tofacitinibu v dávce
19
nové trendy ve farmakoterapii ❙
15 mg a 30 mg bylo spojeno se zvýšenou četností infekčních
komplikací, které byly obvykle mírné až středně závažné
a dobře reagovaly na standardní léčbu. V dávkové studii byly
nejčastěji pozorovány infekce močového traktu (6,2 %)
a nasofaryngitida (5,5 %), časté byly bolesti hlavy (5,9 %),
průjem (5,7 %) a nauzea (4,8 %).26 Ve skupině léčené tofacitinibem v dávce 3 mg zemřel jeden pacient s pneumonií
na komplikace respiračního a kardiálního selhání. V závislosti na dávce tofacitinibu byl zaznamenán pokles počtu neutrofilních leukocytů, který se však po ukončení léčby vrátil
k normálu. Ve skupině léčené tofacitinibem byly také pozorovány mírný pokles hemoglobinu, elevace jaterních trans­
amináz a mírný vzestup LDL- i HDL-cholesterolu a sérového
kreatininu. Monoterapie tofacitinibem vykazovala podobné
spektrum nežádoucích účinků jako kombinovaná léčba.
Mezi nejčastější infekční komplikace patřily infekce močového a respiračního traktu. Nejvíce závažných nežádoucích
účinků bylo zaznamenáno u pacientů léčených tofacitinibem
v dávce 15 mg. Elevace jaterních transamináz nebyla tak
častá jako při léčbě kombinací tofacitinibu s methotrexátem
a nelišila se mezi jednotlivými skupinami. Změna adalimumabu za tofacitinib byla poměrně dobře snášena.
Ve III. fázi klinického zkoušení byly ve studii ORAL Solo
zaznamenány změny v počtu neutrofilních granulocytů
a hemoglobinu, vzestup sérového kreatininu, jaterních
transamináz a cholesterolu.20 Závažný nežádoucí účinek byl
pozorován u 4,1 % pacientů. Ve studii ORAL Scan patřil
mezi nejčastější nežádoucí účinky zvýšený výskyt infekcí.22
Bylo popsáno sedm oportunních infekcí, tři z nich byly
hodnoceny jako závažné. Ve skupině léčené tofacitinibem
v dávce 5 mg došlo ke čtyřem úmrtím, ve skupině léčené
tofacitinibem v dávce 10 mg a v placebové skupině bylo
zaznamenáno po jednom úmrtí. Ve studii ORAL Step byly
popsány dva případy závažných infekcí v každé skupině
léčené tofacitinibem a jeden případ v placebové skupině.
Nevyskytly se žádné oportunní infekce. Jedno úmrtí na plicní embolii bylo zaznamenáno u pacienta s rizikovými faktory, který byl z placebové skupiny převeden na dávku 10 mg
tofacitinibu. Nebyly pozorovány nové vedlejší nežádoucí
účinky, a výskyt laboratorních abnormalit byl konzistentní
s předchozími údaji.
V dlouhodobé otevřené extenzi byly mezi nejčastějšími
nežádoucími účinky uváděny infekce (18,4 %), gastrointestinální nežádoucí účinky (10,2 %) a laboratorní abnormality (7,4 %).25 Nebyl shledán významný rozdíl ve výskytu
nežádoucích účinků mezi skupinami pacientů léčených
kombinací nebo monoterapií. Elevace jaterních transamináz byla častější u pacientů léčených tofacitinibem v kombinaci s methotrexátem. Výskyt závažných nežádoucích
účinků, včetně závažných infekcí a nežádoucích účinků
vedoucích k ukončení léčby, nebyl častý. Ve všech studiích
bylo ve skupině léčené tofacitinibem celkově popsáno
14 případů tuberkulózy; zpravidla se jednalo o nemocné
z endemických oblastí. Nicméně na experimentálním modelu bylo prokázáno, že tofacitinib může potlačovat imunologickou kontrolu nad Mycobacterium tuberculosis,
a může tak podporovat replikaci bakterií v plicích a vést
20
k reaktivaci latentní tuberkulózy.27 Na souboru 4 789 pa­
cientů (5 651 pacientoroků) ze všech studií II. fáze, III. fáze
a otevřené extenze klinického zkoušení nebyl pozorován
zvýšený výskyt maligních onemocnění.28
Závěr
Tofacitinib je perorální lék nové generace, který zablokováním intracelulárního enzymu Janusovy kinázy tlumí
účinek několika cytokinů najednou, a má tak výrazný imunosupresivní potenciál. Ve fázi klinického zkoušení je vedle
tofacitinibu několik dalších přípravků blokujících selektivně
různé Janusovy kinázy, např. inhibitor JAK1/2 (LY3009104),
inhibitor JAK3 (VX-509) nebo inhibitor JAK1 (GLPG0634).
V pokročilé fázi testování je také inhibitor slezinné tyrosinkinázy (Syk) (fostamatinib disodný). Tofacitinib patří mezi
nejlépe prozkoumané léky ze všech testovaných malých
molekul a v brzké budoucnosti lze očekávat jeho schválení
regulačními úřady a zavedení do klinické praxe. V současné
době je v rámci klinických studií a dlouhodobých otevřených extenzí léčeno tofacitinibem celosvětově téměř pět
tisíc pacientů s RA.
Na podkladě výsledků II. fáze klinického výzkumu byly
pro studie programu ORAL vybrány dávky tofacitinibu 5 mg
a 10 mg. Bylo prokázáno, že obě dávky tofacitinibu jsou
účinné jak v kombinaci s methotrexátem a ostatními
DMARDs, tak v monoterapii. Nástup klinického účinku je
rychlý, zpravidla během 1–2 týdnů, a byl pozorován u širokého spektra pacientů s RA. Tofacitinib je účinný u pacientů
s nedostatečným účinkem různých DMARDs, včetně inhibitorů TNF-α, i u pacientů dosud neléčených methotrexátem.
Výsledky dlouhodobých extenzí klinických studií ukazují
na podobnou účinnost mezi léčbou samotným tofacitinibem a kombinací tofacitinibu s methotrexátem. Klinická
účinnost tofacitinibu byla srovnatelná s adalimumabem.
Navíc bylo zjištěno statisticky významné zpomalení rentgenové progrese onemocnění při léčbě vyšší dávkou tofacitinibu v kombinaci s methotrexátem oproti methotrexátu
samotnému. V současné době probíhá klinická studie objasňující míru účinku samotného tofacitinibu na zpomalení
rentgenové progrese proti samotnému methotrexátu.
Tofacitinib vykazuje vcelku dobrý bezpečnostní profil,
který je konzistentní s biologickou léčbou. Podobně jako
podávání léků zasahujících do imunitního systému je léčba
tofacitinibem spojena se zvýšeným rizikem infekčních komplikací. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří infekce respiračního a močového traktu, dále bolest hlavy, nauzea,
anemie, leukopenie, neutropenie, elevace sérového kreatininu a hypercholesterolemie. Kombinace s methotrexátem
vede častěji k elevaci jaterních transamináz. Současně probíhající dlouhodobé extenze klinických studií ukazují na setrvalou účinnost a poměrně dobrou bezpečnost tofacitinibu.
Závěrem lze konstatovat, že ovlivnění imunitního systému pomocí terapeutické blokády nitrobuněčné kinázy
představuje přelomový moment v léčbě RA a potenciálně
i dalších imunitně zprostředkovaných onemocnění.
www.farmakoterapie.cz
❙ nové trendy ve farmakoterapii
Literatura
1K
erola AM, Kauppi MJ, Kerola T, et al. How early in the course
of rheumatoid arthritis does the excess cardiovascular risk
appear? Ann Rheum Dis 2012 Jun 26. [Epub ahead of print]
2 McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid
arthritis. N Engl J Med 2011;365:2205–19.
3 Senolt L, Vencovský J, Pavelka K, et al. Prospective new
biological therapies for rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev
2009;9:102–7.
4 Cohen S. Small molecular therapies for rheumatoid arthritis:
where do we stand? Expert Opin Investig Drugs 2012;21:23–31.
5 Shuai K, Liu B. Regulation of JAK-STAT signalling in the
immune system. Nat Rev Immunol 2003;3:900–11.
6 Yamaoka K, Saharinen P, Pesu M, et al. The Janus kinases
(Jaks). Genome Biol 2004;5:253..
7 Nosaka T, van Deursen JM, Tripp RA, et al. Defective lymphoid
development in mice lacking Jak3. Science 1995;270:800–2.
8 Karaman MW, Herrgard S, Treiber DK, et al. A quantitative
analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol
2008;26:127–32.
9 Lawendy N, Krishnaswami S, Wang R, et al. Effect of
CP-690,550, an orally active janus kinase inhibitor, on renal
function in healthy adult volunteers. J Clin Pharmacol
2009;49:423–9.
10 Walker JG, Ahern MJ, Coleman M, et al. Characterisation of
a dendritic cell subset in synovial tissue which strongly
expresses Jak/STAT transcription factors from patients with
rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:992–9.
11 Walker JG, Ahern MJ, Coleman M, et al. Changes in synovial
tissue Jak-STAT expression in rheumatoid arthritis in response
to successful DMARD treatment. Ann Rheum Dis 2006;65:
1558–64.
12 Milici AJ, Kudlacz EM, Audoly L, et al. Cartilage preservation
by inhibition of Janus kinase 3 in two rodent models of
rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2008;10:R14.
13 Ghoreschi K, Jesson MI, Li X, et al. Modulation of innate and
adaptive immune responses by tofacitinib (CP-690,550).
J Immunol 2011;186:4234–43.
14 Kremer JM, Bloom BJ, Breedveld FC, et al. The safety and
efficacy of a JAK inhibitor in patients with active rheumatoid
2012;8(supplementum 1):1–124
15
16
17
18
19
20
21
22
arthritis: Results of a double-blind, placebo-controlled phase
IIa trial of three dosage levels of CP-690,550 versus placebo.
Arthritis Rheum 2009;60:1895–905.
Coombs JH, Bloom BJ, Breedveld FC, et al. Improved pain,
physical functioning and health status in patients with
rheumatoid arthritis treated with CP-690,550, an orally active
Janus kinase (JAK) inhibitor: results from a randomised,
double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis
2010;69:413–6.
Kremer J, Cohen S, Wilkinson B, et al. A phase IIb
dose-ranging study of the oral JAK inhibitor tofacitinib
(CP-690,550) versus placebo in combination with background
methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis and
an inadequate response to methotrexate alone. Arthritis
Rheum 2012;64:970–81.
Fleischmann RM, Genovese MC, Gruben D, et al. Phase IIb
dose-ranging study of the oral JAK inhibitor tofacitinib
(CP-690,550) or adalimumab monotherapy versus placebo in
patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate
response to disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis
Rheum 2012;64:617–29.
Wallenstein G, Cohen S, Cutolo M, et al. Effects of the oral
jak inhibitor CP-690,550 (CP) on pain, physical functioning
(PF), fatigue, and health-related quality of life (HRQoL) in
patients (pts) with active rheumatoid arthritis (RA). [abstract].
Arthritis Rheum 2009;60(S154):418.
Tanaka Y, Suzuki M, Nakamura H, et al; Tofacitinib Study
Investigators. Phase II study of tofacitinib (CP-690,550)
combined with methotrexate in patients with rheumatoid
arthritis and an inadequate response to methotrexate.
Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:1150–8.
Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al; ORAL Solo Investigators.
Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in
rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012;367:495–507.
Kremer J, Li ZG, Hall S, Fleischmann R, et al. Tofacitinib
(CP-690,550), an oral JAK inhibitor, in combination with
traditional DMARDs: phase 3 study in patients with active
rheumatoid arthritis with inadequate response to DMARDs.
Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl 3):170.
van der Heijde D, Tanaka Y, Fleischmann R, et al. Tofacitinib
(CP-690,550), an oral Janus kinase inhibitor, in combination
23
24
25
26
27
28
29
with methotrexate reduced the progression of structural
damage in patients with rheumatoid arthritis: a 24-month
phase 3 study. [abstract]. Arthritis Rheum 2011;63(Suppl 10):
2592.
van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S, et al; ORAL
Standard Investigators. Tofacitinib or adalimumab versus
placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012;367508-19.
Burmester G, Blanco R, Charles-Schoemann C, et al.
Tofacitinib (CP-690,550), an oral janus kinase inhibitor, in
combination with methotrexate, in patients with active
rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumor
necrosis factor-inhibitors: a 6-month phase 3 study. [abstract].
Arthritis Rheum 2011;62(S473):718.
Connell CA, Riese R, Wood S, et al. Tasocitinib (CP-690,550)
appears to be effective and tolerated when administered
either as long-term monotherapy or on background
methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. [abstract].
Arthritis Rheum 2010;62(Suppl 10):2171.
Riese RJ, Krishnaswami S, Kremer J. Inhibition of JAK kinases
in patients with rheumatoid arthritis: scientific rationale and
clinical outcomes. Best Pract Res Clin Rheumatol 2010;24:
513–26.
Maiga M, Lun S, Guo H, et al. Risk of tuberculosis reactivation
with tofacitinib (CP-690550). J Infect Dis 2012;205:1705–8.
Mariett X, Curtis JR, Lee EB, et al. Tofacitinib, (CP-690,550),
an oral Janus kinase inhibiotor: analysis of malignacies across
the rheumatoid arthritis clinical programme. Ann Rheum Dis
2012;71(Suppl 3):199.
O'Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS, et al. Cytokine receptor
signaling through the Jak-Stat-Socs pathway in disease. Mol
Immunol 2007;44:2497–506.
21