Tavanic (levofloxacinum)

Transkript

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.:sukls1950/2006, sukls1951/2006
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
TAVANIC 250 mg
TAVANIC 500 mg
Potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
TAVANIC 250 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje:
léčivou látku: levofloxacinum hemihydricum 256,23 mg, což odpovídá levofloxacinum. 250 mg
TAVANIC 500 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje:
léčivou látku: levofloxacinum hemihydricum 512,46 mg, což odpovídá levofloxacinum 500 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety.
Slabě nažloutle bílé až červenavě bílé oválné, bikonvexní potahované tablety s půlící rýhou na obou
stranách
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
Tavanic je u dospělých osob indikován k léčbě následujících mírně až středně závažných infekcí, které
jsou vyvolány mikroorganismy citlivými na levofloxacin:

Akutní sinusitida,

Akutní exacerbace chronické bronchitida,

Získaná komunitní pneumonie,

Komplikované infekce močového traktu včetně pyelonefritidy,

Chronická bakteriální prostatitida,

Infekce kůže a měkkých tkání.
U potahovaných tablet Tavanic 250 mg navíc:
Nekomplikovaná infekce močového ústrojí.
Při léčbě je nutno brát v úvahu národní nebo místní antibiotickou politiku.
1/14
4.2. Dávkování a způsob podání
Tavanic se podává jedenkrát nebo dvakrát denně. Dávka závisí na typu a závažnosti infekce a citlivosti
předpokládaného kauzálního patogenu.
Trvání léčby
Trvání léčby se mění podle průběhu nemoci (viz tabulka níže). Stejně jako platí pro antibiotickou terapii
obecně, tablety Tavanic je nutno podávat alespoň po dobu 48 až 72 hodin poté, kdy pacient přestal být
febrilní nebo kdy byla prokázána bakteriální eradikace.
Způsob podávání
Tablety Tavanic se polykají bez kousání s dostatečným množstvím tekutiny. Tablety se mohou
v případě potřeby úpravy dávky dělit podle půlící rýhy. Tablety se mohou brát při jídle nebo mezi dvěmi
jídly. Tavanic by se měl užívat alespoň 2 hodiny před nebo po podání solí železa, antacid a sukralfátu,
protože může dojít ke snížení absorpce (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy
interakce).
Pro Tavanic je doporučeno následující dávkování:
Pacienti s normální funkcí ledvin
(clearance kreatininu >50 ml/min)
Indikace
Akutní sinusitis
Akutní exacerbace chronické
bronchitis
Komunitní pneumonie
Komplikované infekce močového
traktu včetně pyelonefritidy
Nekomplikované infekce
močového ústrojí
Chronická bakteriální prostatitida
Infekce kůže a měkkých tkání
Denní dávkovací režim
(podle závažnosti)
500 mg jedenkrát denně
250 - 500 mg jedenkrát denně
Trvání léčby
10 - 14 dní
7 - 10 dní
500 mg jednou nebo dvakrát denně 7 - 14 dní
7 - 10 dní
3 dny
28 dní
250 mg jednou denně nebo 500 mg 7 – 14 dní
jednou nebo dvakrát denně
Pacienti s poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu <50 ml/min)
Clearance kreatininu
50 - 20 ml/min
19 - 10 ml/min
< 10 ml/min (včetně
hemodialýzy a CAPD 1
Dávkovací režim
500 mg/24 h
První dávka 500 mg
Dále: 250 mg/24 h
Dále: 125 mg/24 h
Dále: 125 mg/24 h
250 mg/24 h
Dále: 125 mg/24 h
Dále: 125 mg/48 h
Dále: 125 mg/48 h
1
500 mg/12 h
Dále: 250 mg/12 h
Dále: 125 mg/12 h
Dále: 125 mg/24 h
Po hemodialýze nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) nejsou zapotřebí dodatečné
dávky.
2/14
Pacienti s poruchou funkce jater
Úprava dávek není nutná, protože levofloxacin není metabolizován játry ve významné míře a je
vylučován převážně ledvinami.
Dávkování u starších pacientů
U starších pacientů není úprava dávkování nutná, je však třeba vzít do úvahy renální funkce (viz bod 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
4.3. Kontraindikace
Tablety Tavanic se nesmějí používat:

U pacientů přecitlivělých na levofloxacin, jiné chinolony nebo jakoukoliv pomocnou látku,

U pacientů s epilepsií,

U pacientů s anamnézou poškození šlach v souvislosti s podáváním fluorochinolonů,

U dětí nebo rostoucích adolescentů,

Během těhotenství,

Během kojení.
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Ve většině závažných případů pneumokokové pneumonie nemusí být Tavanic optimální léčba.
Nozokomiální infekce vyvolané P. aeruginosa mohou vyžadovat kombinovanou léčbu.
Kolitida způsobená patogenem Clostridium difficile
Průjem, zejména těžký, přetrvávající a/nebo s příměsí krve, v průběhu nebo po ukončení léčby
přípravkem Tavanic, může být známkou onemocnění vyvolaného patogenem Clostridium difficile,
jehož nejzávažnější formou je pseudomembranózní kolitida. Je-li podezření na pseudomembranózní
kolitidu, je nutno ihned ukončit podávání tablet Tavanic a bez prodlení poskytnout pacientovi vhodnou
specifickou antibiotickou terapii (např. vancomycin perorálně). Přípravky inhibující peristaltiku jsou
v tomto stavu přísně kontraindikovány.
Tendinitida
Tendinitida, která je vzácně pozorována, může někdy vést až k ruptuře šlachy, zejména šlachy
Achillovy. Riziko tendinitidy a ruptury šlachy je zvýšeno u starších pacientů a současným podáváním
kortikosteroidů. Pečlivé monitorování těchto pacientů je proto nezbytné, mají-li předepsán Tavanic.
Všichni pacienti by měli informovat lékaře, jestliže se objeví příznaky tendinitidy. Je-li podezření na
tendinitidu, je nutno okamžitě zastavit podávání Tavanicu a zahájit příslušnou léčbu postižené šlachy
(např. její imobilizací).
Pacienti s predispozicí k záchvatům
Tablety Tavanic jsou kontraindikovány u pacientů s anamnézou epilepsie. U pacientů s predispozicí
k záchvatům by měly být, stejně jako ostatní chinolony, užívány s velkou opatrností. Jedná se například
o pacienty s lézí CNS, pacienty současně léčené fenbufenem a jinými nesteroidními protizánětlivými
léky a léky snižujícími práh mozkových záchvatů, např. theofylin (viz bod 4.5 Interakce s jinými
léčivými přípravky a jiné formy interakce).
3/14
Pacienti s deficiencí G-6-fosfát- dehydrogenázy
Pacienti s latentní nebo zjevnou poruchou glukóza-6-fosfát-dehydrogenázové aktivity mohou být
náchylní k hemolytickým reakcím, jsou-li léčeni chinolonovými antibiotiky, a proto je při léčbě
levofloxacinem zapotřebí opatrnosti.
Pacienti s porušenou funkcí ledvin
Protože je levofloxacin vylučován převážně ledvinami, měly by být dávky TAVANICu u pacientů
s poruchou funkce ledvin upraveny.
Prevence fotosenzibilizace
Přestože je fotosenzibilizace u levofloxacinu velmi vzácná, doporučuje se pacientům nepobývat na
silném slunečním záření a nevystavovat se umělým UV paprskům (např. horské slunce, solárium), aby
se předešlo fotosenzibilizaci.
Pacienti, kteří jsou léčeni antagonisty vitamínu K
Z důvodu možného zvýšení v testech srážlivosti (PT/INR) a/nebo krvácení u pacientů léčených
Tavanicem v kombinaci s antagonisty vitamínu K (např. warfarin), by měly být testy srážlivosti
sledovány, pokud jsou tyto dva léky podávány současně (viz bod 4.5).
Prodloužení QT intervalu
U pacientů užívajících fluorochinolony včetně levofloxacinu byly hlášeny velmi vzácné případy
prodloužení QT intervalu. Při užívání fluorochinolonů včetně levofloxacinu by měla být věnována
zvýšená pozornost pacientům se známými rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, jako např.:
- starší pacienti
- nekorigovaná nerovnováha elektrolytů (např. hypokalemie, hypomagnesemie)
- vrozený syndrom prodlouženého QT
- srdeční onemocnění (např. selhání srdce, infarkt myokardu, bradykardie, tachykardie
- současné užívání léčiv, o kterých je známo, že prodlužují QT interval (např. antiarytmika všech tříd,
především třídy I a III, tricyklická antidepresiva, SSRI antidepresiva, např. citalopram, sertralin,
makrolidy). (Viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání/ Starší pacienti, bod 4.5. Interakce s jinými
léčivými přípravky a jiné formy interakce, bod 4.8. Nežádoucí účinky).
Periferní polyneuropatie a její predispozice
Senzorická nebo senzomotorická axonální polyneuropatie postihující malé (bolest, pálení, mravenčení)
a/nebo velké (snížení citlivosti, třes) axony se vyskytuje jako nežádoucí účinek u pacientů léčených
chinolony včetně levofloxacinu. Postmarketingová data ukazují, že tyto neuropatie mohou mít náhlý
začátek po zahájení terapie fluorochinolony, mohou být rychle progredující a v některých případech i
ireverzibilní.
Diferenciálně diagnosticky je nutné pečlivě hodnotit periferní polyneuropatii u diabetiků, alkoholismu a
deficience vitamínů.
Hypoglykemie
V případě všech chinolonů byl hlášen výskyt hypoglykémie, obvykle pak u pacientů s diabetem užívajících
současně perorální hypoglykemika (např. glibenkclamid) nebo inzulin. U těchto pacientů se doporučuje
podrobné sledování hladiny glukózy v krvi (viz bod 4.8).
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
4/14
Soli železa, antacida s obsahem hořčíku nebo hliníku
Absorpce levofloxacinu je významně omezena při současném podávání solí železa nebo antacid
s obsahem hořčíku nebo hliníku spolu s přípravkem Tavanic. Doporučuje se, aby se přípravky
obsahující dvoumocné nebo trojmocné kationty, jako např. soli železa, nebo antacida obsahující hořčík
nebo hliník, neužívaly 2 hodiny před a 2 hodiny po podání tablet Tavanic. S uhličitanem vápenatým
nejsou uváděny žádné interakce.
Sukralfát
Při současném podání sukralfátu spolu s tabletami Tahanic se významně snižuje jejich biologická
dostupnost. Má-li pacient užívat Tavanic i sukralfát, nejlepší je podávat sukralfát 2 hodiny po podání
tablet Tavanic.
Theofylin, fenbufen a ostatní nesteroidní antiflogistika
Při klinických studiích nebyly nalezeny žádné farmakokinetické interakce levofloxacinu s theofylinem.
Může však dojít k výraznému snížení prahu mozkových záchvatů, jsou-li chinolony podávány současně
s theofylinem, nesteroidními antiflogistiky nebo jinými přípravky, které práh záchvatů snižují.
Koncentrace levofloxacinu byly o 13% vyšší v přítomnosti fenbufenu než při podání levofloxacinu
samotného.
Probenecid a cimetidin
Probenecid a cimetidin měly statisticky významný účinek na eliminaci levofloxacinu. Renální clearance
levofloxacinu byla snížena cimetidinem (24%) a probenecidem (34%). Je to způsobeno tím, že oba léky
mají schopnost blokovat renální tubulární sekreci levofloxacinu. Avšak při dávkách zkoušených ve
studiích není pravděpodobné, že statisticky významné kinetické odchylky budou klinicky významné.
Opatrnosti je třeba při současném podávání levofloxacinu s látkami, které ovlivňují tubulární renální
sekreci, např. probenecid a cimetidin, zejména u pacientů s zhoršenou funkcí ledvin.
Cyklosporin
Biologický poločas cyklosporinu byl při současném podání s levofloxacinem zvýšen o 33 %.
Antagonisté vitaminu K
Zvýšení v testech srážlivosti (PT/INR) a/nebo krvácení, které může být závažné, byly hlášeny u
pacientů léčených levofloxacinem v kombinaci s antagonisty vitaminu K (např. warfarin). Testy
srážlivosti by měly proto být sledovány u pacientů léčených antagonisty vitaminu K.
Strava
Nejsou popsány žádné klinicky relevantní interakce levofloxacinu s jídlem. Tavanic tablety lze tedy
podávat nezávisle na jídle.
Jiné relevantní informace
Klinické farmakologické studie byly prováděny za účelem výzkumu možných farmakokinetických
interakcí mezi levofloxacinem a běžně předepisovanými léky.
Farmakokinetika levofloxacinu nebyla z pohledu klinického významu nikterak ovlivněna při současném
podávání levofloxacinu s následujícími látkami: uhličitanem vápanatým, digoxinem, glibenclamidem,
ranitidinem a warfarinem.
5/14
Léčiva, o kterých je známo, že prodlužují QT interval
Levofloxacin, stejně jako ostatní fluorochinolony, by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří
dostávají léčiva, o kterých je známo, že prodlužují QT interval (např. antiarytmika všech tříd, především
třídy I a III, tricyklická antidepresiva, SSRI, antidepresiva, např. citalopram, sertralin, makrolidy) (Viz
bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
4.6. Těhotenství a kojení
Těhotenství
Reprodukční studie prováděné na zvířatech nevyvolaly žádné specifické obavy. Avšak z důvodu
nedostatku zkušeností u člověka a z důvodu u fluorochinolonů experimentálně zjištěného rizika
poškození zatížených chrupavek v rostoucím organismu, nesmí být Tavanic tablety podáván těhotným
ženám.
Kojení
Z důvodu nedostatku zkušeností u člověka a z důvodu u fluorochinolonů experimentálně zjištěného
rizika poškození zatížených chrupavek v rostoucím organismu, nesmí být Tavanic tablety podáván
kojícím ženám.
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Některé z nežádoucích účinků přípravku (např. závratě, ospalost, netečnost, poruchy zraku) mohou
zhoršit pacientovu pozornost a schopnost rychle reagovat, a proto mohou představovat riziko v takových
situacích, kdy jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. řízení motorového vozidla nebo obsluha
strojů).
4.8. Nežádoucí účinky
Základem uvedených informací jsou výsledky klinických studií u více než 5000 pacientů a zkušenosti
získané širokým využitím v praxi. Pro vyjádření četnosti výskytu je použita následující škála:
Velmi časté
více než
10 %
Časté
1%
až
10 %
Méně časté
0,1 %
až
1%
Vzácné
0,01 %
až
0,1 %
Velmi vzácné
méně než
0,01 %
Ojedinělé případy
Neznámé
četnost nelze odhadnout
Alergické reakce
Méně časté:
pruritus, vyrážka
Vzácné:
kopřivka, bronchospazmus/dušnost
Velmi vzácné:
angioedém, hypotenze, anafylaktický šok, fotosenzibilizace
Ojedinělé případy:
závažná bulózní erupce typu Steven-Johnsonova syndromu, toxická
epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a multiformní exsudativní
erytém.
6/14
Mukokutánní, anafylaktické a anafylaktoidní reakce mohou někdy vzniknout již po prvním podání
přípravku.
Gastrointestinální poruchy, poruchy metabolismu
Časté:
nauzea, průjem
Méně časté:
anorexie, vomitus, bolesti břicha, dyspepsie
Vzácné:
průjmy s příměsí krve, které mohou být ve vzácných případech
příznakem enterokolitida, včetně pseudomembranózní kolitidy
Velmi vzácné:
hypoglykemie, zvláště u diabetiků.
Neurologické a psychiatrické poruchy
Méně časté:
bolesti hlavy, závratě, ospalost, nespavost
Vzácné:
deprese, úzkost, psychotické reakce
parestezie, třes, agitace, zmatenost, křeče
Velmi vzácné:
sensorická nebo sensomotorická periferní neuropatie, poruchy zraku a
sluchu, poruchy chuti a čichu
psychotické reakce se sebeohrožujícím jednáním včetně myšlenek na
sebevraždu nebo pokusu o sebevraždu.
(s
např.
halucinacemi),
Srdeční poruchy
Vzácné:
tachykardie, hypotenze
Velmi vzácné:
šok (anafylaktoidní)
Prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření
pro použití).
Neznámé: Torsades des Pointes, ventrikulární tachykardie, fibrilace komor, poruchy rytmu (obecně),
srdeční selhání/ zástava, synkopa, bradykardie, komorové extrasystoly.
Poruchy pohybového systému
Vzácné:
bolesti kloubů, myalgie, poškození šlach včetně tendinitidy (např. zánět
Achillovy šlachy) (viz bod 4.4. )
Velmi vzácné:
ruptura šlachy (např. ruptura Achillovy šlachy); tento nežádoucí účinek
se může objevit do 48 hodin po zahájení léčby a může být oboustranný
(viz bod 4.4)
svalová slabost, která může mít zvláštní význam u pacientů s myastenií
gravis
rabdomyolýza.
Poruchy funkce jater a ledvin
Časté:
zvýšení jaterních enzymů (např. ALT/AST)
Méně časté:
zvýšení hladiny bilirubinu, zvýšení hladiny sérového kreatininu
Velmi vzácné:
jaterní onemocnění, např. hepatitida, akutní selhání ledvin (např. na
základě intersticiální nefritida).
7/14
Neznámé:
především u pacientů se závažným průvodním onemocněním (např.
sepse) bylo hlášeno závažné poškození jater, včetně případů akutního
jaterního selhání.
Poruchy krve
Méně časté:
eozinofilie, leukopenie,
Vzácné:
neutropenie, trombocytopenie,
Velmi vzácné:
agranulocytóza,
hemolytická anemie, pancytopenie.
Jiné
Méně časté:
astenie, přerůstání kvasinek nebo proliferace jiných rezistentních
mikroorganizmů,
Velmi vzácné:
alergická pneumonitida, horečka.
Další nežádoucí účinky, které byly spojeny s podáváním fluorochinolonů:

Extrapyramidální symptomy a jiné poruchy svalové koordinace

Hypersenzitivní vaskulitida

Porfyrický záchvat u pacientů s porfyrií.
Abnormální klinické a laboratorní nálezy
U pacientů léčených levofloxacinem může mít stanovení opiátů v moči falešně pozitivní výsledek.
Může být zapotřebí potvrdit pozitivní opiátové vyšetření více specifickými metodami.
4.9. Předávkování
Podle toxikologických studií provedených na zvířatech nebo klinických farmakologických studií
prováděných se supraklinickými dávkami jsou nejdůležitějšími známkami, které lze očekávat v případě
akutního předávkování tabletami Tavanicu, symptomy centrální nervové soustavy (jako jsou zmatenost,
závratě, poruchy vědomí a záchvaty křečí), prodloužení QT intervalu, gastrointestinální reakce jako jsou
nauzea a slizniční eroze.
V případě předávkování je vhodné zahájit symptomatickou léčbu. Vzhledem k možnosti prodloužení
QT intervalu je nutné zajistit monitorování EKG. K ochraně žaludeční sliznice lze podávat antacida.
Hemodialýza, včetně peritoneální a CAPD, není k odstranění levofloxacinu z těla účinná. Neexistuje
žádné specifické antidotum.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Indikační skupina: chemoterapeutikum
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antibiotika, fluorochinolony, ATC skupina: J01MA12
Levofloxacin je syntetické antibakteriální agens ze třídy fluorochinolonů.
Je to S (-) enantiomer racemické lékové substance ofloxacinu.
8/14
Mechanizmus účinku
Jako flurochinolonové antibakteriální agens levofloxacin působí na komplex „DNA -DNA-gyráza“ a
topoizomerázu IV.
Break point
Předběžné MIC break point doporučené NDDLS (US National Committee on Clinical Laboratory
Standards) pro levofloxacin, rozlišující citlivé od středně citlivých mikroorganismů a středně citlivé od
rezistentních mikroorganismů:
citlivý < 2 mg/l, rezistentní > 8 mg/l
Antibakteriální spektrum
Výskyt rezistence se může lišit v závislosti na geografickém území a v průběhu doby pro některé
kmeny. Je proto vhodné získat místní informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí.
Uvedené informace jsou proto pouze přibližným vodítkem o pravděpodobnosti, zda mikroorganismus
bude na levofloxacin citlivý či nikoliv. Jsou zde uvedeny pouze mikroorganismy vztahující se k daným
klinickým indikacím.
Antibakteriální spektrum in vitro – kategorie s evropským rozsahem rezistence, o němž je známo,
že se mění
Citlivé mikroorganismy
Aerobní gram-pozitivní mikroorganismy
Enterococcus faecalis1
Staphylococcus aureus 1 citlivý k oxacilinu
Staphylococcus coagulase negative
methi-S(1)
Staphylococcus saprophyticus
Aerobní gram –negativní mikroorganismy
Acinetobacter baumannii1
Citrobacter freundii1
Eikenella corrodens
Enterobacter aerogenes
Enterobacter agglomerans
Enterobacter cloacae 1
Escherichia coli1
Haemophilus influenzae citlivý i rezistentní
k ampicilinu
Haemophilus para-influenzae 1
Klebsiella oxytoca
10-35%
0-30%
Streptokoky skupiny C a G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae1 citlivý i
rezistentní k penicilinu
Streptococcus pyogenes 1
40%
7%
30%
7%
0-20%2
Anaerobní mikroorganismy
Bacteroides fragilis
Clostridium perfringens
Klebsiella pneumoniae 1
Moraxella catarrhalis 1 β+ / βMorganella morganii1
Pasteurella multocida
Proteus mirabilis 1
Proteus vulgar is
Providencia rettgeri
Providencia stuartii
<5-10%
Pseudomonas aeruginosa 1
Serratia marcescens 1
10-50%
7%
Peptostreptococcus
Jiné mikroorganismy
Chlamydia pne umoniae
Chlamydia psittaci
Chlamvdia trachomatis
Legionella pneumophila1
Mycoplasma pneumoniae 1
Mvcoplasma hominis
Ureaplasma urealvticum
Středně citlivé mikroorganismy
9/14
5%
0-15%
35%
Aerobní gram-pozitivní mikroorganismy:
Aerobní gram-negativní mikroorganismy:
Burkholderia cepacia
Anaerobní micro-organismy
Bacteroides ovatum
Bacteriodes thetaiotamicron
Bacteriodes vulgatus
Clostridium diffcile
Rezistentní
Aerobní gram-pozitívní mikroorganismy:
Staphylococcus
k oxacilinu
1
2
aureus
rezistentní
Staphylococcus coagulase negative methi-R
klinická účinnost byla prokázána v klinických studiích
(20% ve Španělsku a Portugalsku)
Další informace
Hlavní mechanizmus rezistence je způsoben mutací gyr-A. In-vitro je prokázána zkřížená rezistence
mezi levofloxacinem a jinými fluorochinolony.
Údaje o získané rezistenci na levofloxacin z roku 1997:
-
S. pneumoniae Francie < 1 %
-
H. influenzae: vzácně.
V důsledku mechanizmu účinku není obecně známa zkřížená rezistence mezi levofloxacinem a jinými
třídami antibakteriálních látek.
Nozokomiální infekce vyvolané P. aeruginosa mohou vyžadovat kombinovanou léčbu.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Levofloxacin podávaný per os je rychle a téměř zcela absorbován a během 1 hodiny dosahuje peakové
plazmatické koncentrace. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 100 %. Levofloxacin má
v rozmezí dávek od 50 do 600 mg lineární farmakokinetiku.
Strava má jen malý účinek na absorpci levofloxacinu.
Distribuce
Přibližně 30 - 40 % levofloxacinu se váže na sérové bílkoviny. Opakované podávání 500 mg
levofloxacinu jedenkrát denně způsobilo zanedbatelnou akumulaci. Při dávkování 500 mg levofloxacinu
dvakrát denně dochází k mírné, avšak předvídatelné akumulaci. Stabilního stavu je pak dosaženo za 3
dny.
Průnik do tkání a tělních tekutin
Průnik do bronchiální sliznice a tekutin epiteliální výstelky
10/14
Maximální koncentrace levofloxacinu v bronchiální sliznici a v tekutině epiteliální výstelky po 500 mg
byly 8.3 μg/g respektive 10.8 μg/g. Těchto koncentrací bylo dosaženo asi 1 h po podání.
Průnik do plicní tkáně
Maximální koncentrace levofloxacinu v plicní tkáni po 500 mg přibližně 11.3 μg/g byly dosaženy mezi
4 a 6 h po podání. Koncentrace v plicích konzistentně překračovaly tyto koncentrace v plazmě.
Průnik do tekutin puchýřů
Maximální koncentrace levofloxacinu okolo 4.0 a 6.7 μg/ml v tekutině puchýřů byly dosaženy 2-4
hodiny po podání po 3denní léčbě s 500 mg jednou resp. dvakrát denně.
Průnik do mozkomíšního moku
Průnik levofloxacinu do mozkomíšního moku je nepatrný.
Průnik do tkáně prostaty:
Po perorálním podání 500 mg levofloxacinu jednou denně po tři dny dosáhly průměrné hodnoty
koncentrací v prostatě 8,7 μg/g, 8,2 μg/g a 2,0 μg/g po 2 hodinách, 6 hodinách a 24 hodinách;
průměrný poměr koncentrace v prostatě/plasmě byl 1,84.
Koncentrace v moči
Průměrné koncentrace v moči 8 – 12 hodin po jednorázové dávce 150 mg, 300 mg nebo 500 mg
levofloxacinu byly 44 mg/l, 91 ml/l resp. 200 mg/l.
Metabolizmus
Levofloxacin je metabolizován ve velmi malé míře na desmethyl-levofloxacin a levofloxacin N-oxid.
Tyto metabolity tvoří méně než 5 % dávky vyloučené močí. Levofloxacin je stereochemicky stabilní a
nepodléhá chirální inverzi.
Eliminace
Po perorálním a intravenózním podání je levofloxacin z plazmy eliminován relativně pomalu (T½= 6 - 8
hod). Vylučování probíhá primárně renální cestou (> 85 % podané dávky).
Ve farmakokinetice levofloxacinu nejsou žádné velké rozdíly při podání intravenózním a perorálním.
Z toho vyplývá, že intravenózní cesta podání a perorální podávání jsou vzájemně zaměnitelné.
Farmakokinetické vlastnosti u pacientů s poruchou renální funkce
Farmakokinetika levofloxacinu je ovlivněna renální poruchou. Se zhoršenou renální funkcí jsou
zhoršeny renální eliminace a clearance a eliminační poločas se zvyšuje tak, jak ukazuje následující
tabulka:
ClCR (ml/min)
< 20
20-40
50-80
ClR (ml/min)
13
26
57
T1/2 (h)
35
27
9
11/14
Farmakokinetika u starších pacientů
Nejsou významné rozdíly v kinetice levofloxacinu mezi mladými a staršími subjekty s výjimkou těch,
které souvisí s rozdíly v clearance kreatininu.
Pohlavní odlišnosti
Samostatné analýzy mužských a ženských subjektů ukázaly malé až okrajové pohlavní odlišnosti ve
farmakokinetice levofloxacinu. Není důkaz, že by tyto odlišnosti byly klinicky významné.
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita
Hodnoty středních letálních dávek (LD50) získané u myší a laboratorních potkanů po perorální aplikaci
levofloxacinu byly 1500 - 2000 mg/kg.
Perorální podání 500 mg/kg opicím vyvolalo nehledě na zvracení slabý účinek.
Toxicita při opakovaném podávání
Byly provedeny studie v trvání jednoho a šesti měsíců u laboratorních potkanů a opic s podáváním
levofloxacinu sondou. Dávky byly 50, 200, 800 mg/kg/den pro 1 až 6 měsíců u potkanů a 10, 30, 100
mg/kg/den a 10, 25, 62.5 mg/kg/den pro 1 až 6 měsíců u opic.
U dávek 200 mg/kg/den a více byly patrné známky reakce na léčbu u laboratorních potkanů projevující
se snížením konzumace potravy a drobnými změnami hematologických a biochemických parametrů.
Hladiny, při kterých ještě nejsou pozorovány žádné nežádoucí účinky, byly v těchto studiích 200 a 20
mg/kg/den po dobu 1 resp. 6 měsíců.
Minimální známky toxicity po perorálním podávání levofloxacinu u opic byly při dávce 100 mg/kg/den
projevující se snížením váhy, zvýšeným sliněním, průjmy a u některých zvířat snížením pH moči.
Nebyla pozorována žádná toxicita v šestiměsíční studii. Hladiny, při kterých ještě nejsou pozorovány
žádné nežádoucí účinky, byly ukončeny při 30 a 62.5 mg/kg/den po dobu 1 resp. 6 měsíců.
Hladiny, při kterých ještě nejsou pozorovány žádné nežádoucí účinky v šestiměsíčních studiích byly 20
mg/kg/den (potkani) a 62.5 mg/kg/den (opice).
Reprodukční toxicita
Levofloxacin při podávání dávek 360 mg/kg/den perorálně nebo až 100 mg/kg/den intravenózně
nevyvolal žádné poškození fertility nebo reprodukčních funkcí u laboratorních potkanů. Při perorálních
dávkách 810 mg/kg/den a intravenózních dávkách až 160 mg/kg/den u laboratorních potkanů neměl
levofloxacin žádné teratogenní účinky. Stejně tak u králíků nebyla pozorována teratogenicita při
perorálních dávkách až 50 mg/kg/den a intravenózních dávkách až 25 mg/kg/den.
Levofloxacin neměl žádný účinek na fertilitu a jediným účinkem na fetus bylo opoždění zrání jako
výsledek mateřské toxicity.
Genotoxicita
Levofloxacin nevyvolal žádné genové mutace bakteriálních buněk ani buněk savců. Způsobil však
chromozomální aberace u plicních buněk čínských křečků in vitro v dávkách od 100 μg/ml při absenci
metabolické aktivace. In vivo testy (mikronukleus, výměna sesterských chromatid, neplánovaná syntéza
DNA, dominantní letální testy) neprokázaly žádný genotoxický potenciál.
12/14
Fototoxický potenciál
Studie na myších prokázaly, že po perorálním i intravenózním podávání má levofloxacin fototoxický
účinek pouze při velmi vysokých dávkách. V testu fotomutagenicity levofloxacin neprokázal žádný
genotoxický potenciál a v testu fotokarcinogenicity redukoval nádorové bujení.
Karcinogenní potenciál
Ve dvouleté studii u laboratorních potkanů nebyl patrný žádný karcinogenní potenciál (0, 10, 30 a 100
mg/kg/den).
Toxicita na klouby
Stejně jako pro ostatní fluorochinolony platí, že levofloxacin má účinek na chrupavky (tvorba dutin a
puchýřků) u laboratorních potkanů a psů. Tyto nálezy byly více výrazné u mladých zvířat.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
Tavanic 250 mg a 500 mg potahované tablety obsahují následující pomocné látky. Potahované tablety
váží 315 resp. 630 mg:
Jádro tablety
Krospovidon, hydroxypropylmethylcelulosa, mikrokrystalická celulosa, natrium-stearyl-fumarát
Potahová vrstva
Hydroxypropylmethylcelulosa, makrogol 8000, mastek, barviva: oxid titaničitý, žlutý oxid železitý,
červený oxid železitý.
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
5 let
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání
6.5. Druh obalu a velikost balení
PVC/Al blistr, krabička.
Tavanic 250 mg: 3, 5, 7 nebo 10 potahovaných tablet. Klinické balení 300 tbl. (10 x 30 tbl.)
Tavanic 500 mg: 5, 7 nebo 10 potahovaných tablet. Klinické balení 300 tbl. (10 x 30 tbl.)
6.6. Návod k užití
Půlící rýha umožňuje úpravu dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
sanofi-aventis, s.r.o., Praha, Česká republika
13/14
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
TAVANIC 250 mg: 42/174/01-C
TAVANIC 500 mg: 42/175/01-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
2.5. 2001 / 15.4. 2009
10. DATUM REVIZE TEXTU
15.4. 2009
14/14