z kardiologie pro praktické lékaře

Transkript

Kapitoly
Ročník 4  Číslo 2/2012
z kardiologie pro praktické lékaře
P O D P O Ř E N O
E D U K A Č N Í M
G R A N T E M
z obsahu
Metabolický syndrom, kardiovaskulární riziko
a možnosti jeho ovlivnění
Telmisartan – lékový profil
Moderní lipidové rizikové faktory aterosklerózy
Perorální antidiabetika v léčbě DM 2. typu
Hypolipidemická léčba u pacientů s AKS –
projekt ACSENT
Tolerance k alkoholu
S P O L E Č N O S T I
T E V A
Rajská zahrada pro kardiovaskulární systém
TELMISARTAN
-ratiopharm 80mg
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Sokolovská 651/136A,
180 00 Praha 8, Tel. + 420 251 007 101
www.teva.cz
Zkrácená informace o přípravku Telmisartan-ratiopharm 80 mg tablety Účinná látka: telmisartanum Indikace: léčba esenciální hypertenze u dospělých pacientů, snížení kardiovaskulární morbidity u pacientů s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním (ischemická choroba srdeční v anamnéze, cévní mozková příhoda nebo
ischemická choroba periferních tepen) nebo diabetes mellitus typu 2 s dokumentovaným orgánovým poškozením. Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku nebo na
kteroukoli pomocnou látku přípravku, druhý a třetí trimestr těhotenství, obstrukce žlučovodů, závažné poškození funkce jater. Zvláštní upozornění: u pacientů s poškozením
renálních funkcí, kteří užívají telmisartan, se doporučuje pravidelné sledování sérových hladin draslíku a kreatininu. U pacientů s poklesem intravaskulárního objemu a/nebo
deplecí sodíku se může objevit symptomatická hypotenze. U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisejí převážně na aktivitě renin-angiotenzin-aldosteronového systému byla léčba přípravky, které ovlivňují tento systém, spojena s akutní hypotenzí, hyperazotemií, oligurií nebo vzácněji i s akutním selháním ledvin. U pacientů s primárním
aldosteronismem se léčba telmisartanem nedoporučuje. Před zahájením léčby je třeba zhodnotit rizikové faktory hyperkalémie. Těhotenství a kojení: podávání antagonistů
receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství a během kojení nedoporučuje. Podávání během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno.
Interakce: tak jako ostatní léčiva ovlivňující renin-angiotenzin-aldosteronový systém může telmisartan vyvolat hyperkalemii. Riziko se může zvýšit v případě kombinované
léčby s léčivými přípravky, které mohou také vyvolat hyperkalemii (zvláště při kombinaci s kalium šetřícími diuretiky a při kombinaci s náhražkami soli obsahující draslík).
Současné podávání s draslík šetřícími diuretiky, přípravky obsahujícími draslík nebo lithiem se nedoporučuje. Současné podávání s nesteroidními protizánětlivými léky nebo
diuretiky (thiazidová nebo kličková diuretika) vyžaduje opatrnost. Ortostatická hypotenze může být potencována alkoholem, barbituráty, narkotiky, antidepresivy nebo jinými
antihypertenzivy. Kortikosteroidy snižují antihypertenzní účinek. Nežádoucí účinky: v placebem kontrolovaných studiích byl celkový výskyt nežádoucích účinků srovnatelný s
placebem. Výskyt nežádoucích účinků nebyl závislý na dávce ani na pohlaví, věku nebo rase pacientů. Méně často (≥1/1000 až <1/100) se vyskytly infekce horních cest dýchacích a močových cest, anémie, hyperkalemie, deprese, nespavost, synkopa, vertigo, bradykardie, hypotenze, dyspnoe, bolesti břicha, průjem, dyspepsie, plynatost, zvracení,
zvýšené pocení, pruritus, vyrážka, myalgie, bolesti zad, svalové spazmy, poškození ledvin včetně akutního renálního selhání, bolesti na hrudi, astenie, zvýšení hladiny kreatininu v krvi. Ostatní nežádoucí účinky se vyskytly vzácně. Dávkování a způsob podání: léčba esenciální hypertenze: obvyklá účinná dávka je 40 mg jednou denně. Dávku lze
zvýšit až na 80 mg. Telmisartan lze použít v kombinaci s thiazidovými diuretiky. Maximálního antihypertenzního účinku se obvykle dosáhne po čtyřech až osmi týdnech terapie.
Kardiovaskulární prevence: doporučená dávka je 80 mg jednou denně. Telmisartan se může užívat s jídlem nebo bez jídla. U pacientů se závažným poškozením funkce ledvin
nebo podstupujícím hemodialýzu je doporučena nižší úvodní dávka 20 mg. U pacientů s mírným až středně závažným poškozením funkce jater by dávka neměla přesáhnout 40
mg denně. Podávání telmisartanu dětem do 18 let se nedoporučuje. Velikost balení: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 500 tablet. Na trhu nemusí být všechny
velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: ratiopharm GmbH, Ulm, Německo Registrační číslo: 58/725/10-C Datum registrace / poslední revize textu: 22.9.2010/ 8.6.2011
Před předepsáním léku se seznamte se Souhrnem údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.
Kapitoly
z kardiologie
pro praktické lékaře
Kap Kardiol 2012; 4 (2): 41–80
Obsah
Metabolický syndrom, kardiovaskulární riziko a možnosti
jeho ovlivnění . ............................................................................................ 42
Z. Hamouz
REDAKČNÍ RADA
Předseda
Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc.,
3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Členové
Prof. MUDr. Renata Cífková, CSc.,
Centrum kardiovaskulární prevence 1. LF UK a TN,
Praha, II. interní klinika kardiologie a angiologie
1. LF UK a VFN, Praha
Prof. MUDr. Richard Češka, CSc.,
vedoucí Centra preventivní kardiologie,
Telmisartan – lékový profil ........................................................................ 49
R. Cífková
Moderní „emerging“ lipidové rizikové faktory aterosklerózy ................. 53
R. Češka, G. Šmelková
Perorální antidiabetika v léčbě diabetes mellitus 2. typu ......................... 57
M. Haluzík, P. Trachta, M. Urbanová
MUDr. Otto Herber,
praktický lékař, Kralupy nad Vltavou,
Ústav všeobecného lékařství 1. LF UK
Dodržování hypolipidemické léčby u pacientů s akutním koronárním
syndromem. Pilotní projekt ACSENT ........................................................ 64
Prof. MUDr. Milan Šamánek, DrSc.,
vedoucí vědecký pracovník
Kardiocentrum, FN v Motole, Praha
J. Skoupá, J. Špinar, J. Bělohlávek, J. Bajnárek, P. Ošťádal, A. Nagy,
M. Mikolášková, M. Solař, D. Vondráková, O. Ludka, H. Moravcová, J. Vítovec
Vydavatel:
Tolerance k alkoholu ................................................................................. 68
M. Šamánek, Z. Urbanová
Na Moráni 5, 128 00 Praha 2
IČ: 26158299
Tel.: 224 916 916; fax: 224 922 436
e−mail: mt@tribune | www.tribune.cz
Periodicita: vychází 4× ročně
Šéfredaktorka:
Kasuistika
Metabolický syndrom a reziduální riziko . ................................................. 74
B. Nussbaumerová, H. Rosolová
Z historie kardiologie
Bc. Jitka Štěrbová | [email protected]
Příběh inzlinu. Před devadesáti lety nastal zlom v léčení diabetu .......... 76
Redakce:
F. Houdek
Mgr. Dagmar Lipovská
Grafická úprava a zlom:
Zdeněk Staňka, Radka Pojkarová, David Weil
© 2012 MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o.
Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována ani rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování
v jakékoli formě či jakýmkoli způsobem bez písem‑
ného souhlasu vlastníka autorských práv.
Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory
autorů jednotlivých článků nebo inzerce. Současně si vyhrazuje právo na drobné stylistické úpravy
uveřejňovaných příspěvků.
Registrováno pod číslem MK ČR E 18770
ISSN 1803‑7542
Podpořeno edukačním grantem společnosti
www.teva.cz
Vydáno v Praze dne 18. 6. 2012
Zobrazovací metody
Eisenmengerův syndrom při anomálním odstupu pravé větve
plicnice z ascendentní aorty a perzistující Botallově dučeji:
zobrazení pomocí magnetické rezonance ............................................... 79
M. Mašek, A. Burgetová, M. Vaněčková, P. Kuchynka, D. Ambrož, P. Jansa,
T. Paleček
Na obálce tohoto čísla
Nahoře: Koarktace aorty u dospělého; mohutná kolaterála odstupující z aorty
pod koarktací
Dole: Chirurgické řešení subklavio-aortálním bypassem pomocí cévní protézy
Zdroj: z archivu prof. MUDr. Jana Dominika, CSc., a doc. MUDr. Pavla Žáčka, Ph.D.,
Kardiochirurgická klinika LF UK a FN Hradec Králové
Metabolický syndrom, kardiovaskulární
riziko a možnosti jeho ovlivnění
Zdeněk Hamouz
Praktický lékař pro dospělé, Chomutov
SOUHRN
Metabolický syndrom je souborem příznaků, jejichž souběh je vysoce rizikový pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění a pře‑
devším pro diabetes mellitus 2. typu. Zvyšující se prevalence těchto chorobných jednotek a jejich vzájemná etiopatogenetic‑
ká souvislost a společenská závažnost jsou důvodem snahy o jejich včasné poznání a intervenci. (Kap Kardiol 2012; 4: 42–48)
KLÍČOVÁ SLOVA
 metabolický syndrom  inzulinová rezistence  hyperinzulinémie  adipokiny  dyslipidémie metabolického
syndromu  hyperglykémie
Prevalence metabolického syndromu
Prevalence metabolického syndromu (MS) v naší repub‑
lice ve věkové skupině 55–64 let je podle dostupných dat
u mužů 32 % a u žen 24 %. V italské studii ILSA (Italian
Longitudinal Study on Aging) zkoumající populaci nad 65
let byla zjištěna prevalence 59,4 % u žen a 31,3 % u mužů.
Rizikovost MS je vyjádřena souběhem celé řady rizi‑
kových faktorů. Zařazovací kritéria byla dlouho diskuto‑
vána a na základě „Harmonizační dohody“ z října 2009
byla konečně nyní sjednocena.1 Česká kritéria jsou nasta‑
vena podle Doporučeného postupu pro praktické lékaře.2
Centrum doporučených postupů SVL ČLS JEP ve spolu‑
práci se členy Českého institutu metabolického syndromu,
o. p. s., vydalo nový doporučený postup pro diagnostiku
a léčbu metabolického syndromu, byla provedena revize
stávajícího doporučení, která se nikterak neliší od následně
zveřejněné „Harmonizační dohody“ v Circulation v říjnu
2009. Jde o dohodu vzniklou kromě jiných především mezi
IDF (International Diabetes Federation), AHA (American
Heart Association) a IAS (International Atherosclerosis
Society).3 V našich i „harmonizačních“ kritériích platí, že
metabolický syndrom je diagnostikován u pacienta, který
splňuje kterákoli tři kritéria z pěti základních. Těmito kri‑
térii jsou obvod pasu, hodnoty glykémie, krevního tlaku
(TK), HDL cholesterolu a triglyceridů (tab. 1).
Ohledně obvodu pasu bylo v rámci „Harmonizační
dohody“ doporučeno, aby byla regionálně přijata kritéria
podle místní situace, což znamená, že v České republice
byl ponechán obvod pasu 102 cm pro muže a 88 cm pro
42
ženy jako kritérium k zařazení do syndromu. Tyto hod‑
noty zůstaly i proto, že zatímco při zařazování pacien‑
tů s obvodem pasu dle IDF (muži 94 cm, ženy 80 cm)
jde o osoby s pouze zvýšeným rizikem, u hodnot 102 cm
a 88 cm se jedná o osoby s již vysokým rizikem kardiovas‑
kulárního onemocnění (KVO) a diabetes mellitus 2. typu
(DM2).
U ostatních zařazujících parametrů byly některé kri‑
teriální hodnoty v posledních letech spíše zpřísňová‑
ny, kupříkladu glykémie ze 6,0 na 5,6 mmol/l a TK
na 130/85 mm Hg. Hodnoty lipoproteinů byly ponechá‑
ny dle starších doporučení.
Příčiny vzniku metabolického syndromu
Rostoucí výskyt metabolického syndromu v Evropě
i ve světě je dán především industriálním způsobem živo‑
ta nasedajícím na pravděpodobnou genetickou dispozici,
která postihuje populaci evolučně selektovanou na schop‑
nost vytvářet energetické rezervy pro období hladu. Tyto
energetické rezervy jsou ve formě tukových depozit uklá‑
dány jak v podkoží, tak i v oblasti splanchnické, kde se
stávají rizikovým faktorem zapříčiňujícím rozvoj inzu‑
linové rezistence. Vyšší tok volných mastných kyselin
(VMK) vyvolává inzulinovou rezistenci přímým ovlivně‑
ním metabolické kaskády utilizace glukózy v buňce, glu‑
kóza stagnuje před buněčnou stěnou a dochází k rozvoji
hyperglykémie. Tento stav vyvolává vyšší sekreci inzulinu
potřebného k udržení žádoucích glykemických hodnot.
KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE
2012;4(2)
Tab. 1 Zařazovací kritéria pro přiznání metabolického syndromu
Obvod pasu
> 102 cm (muži), > 88 cm (ženy)
Koncentrace triglyceridů
≥ 1,7 mmol/l
Koncentrace HDL
cholesterolu
< 1,0 mmol/l (muži), < 1,3 mmol/l
(ženy)
Hodnota krevního tlaku
≥ 130/85 mm Hg nebo krevní
tlak léčený
Glykémie nalačno
≥ 5,6 mmol/l, nebo porušená
glukózová tolerance nebo
diabetes mellitus 2. typu
Současná přítomnost kterýchkoli tří z těchto kritérií je dostačující pro
diagnózu metabolického syndromu.2
Je zde tedy přítomna inzulinorezistence a hyperinzuli‑
nismus, faktory dalšího rozvoje metabolického syndro‑
mu, které vedou k charakteristické dyslipidémii, k hyper‑
tenzi, k rozvoji prokoagulačního a prozánětlivého stavu,
k rozvoji endoteliální dysfunkce a posléze i aterosklerózy.
Po vyčerpání sekreční kapacity pankreatu dochází k roz‑
voji DM2. Inzulinová rezistence (IR) jako primární pato‑
fyziologický podklad syndromu je i příčinou vyšší aktivity
sympatického nervového systému.3 Někteří odborníci se
domnívají, že počátkem problému je naopak vyšší tonus
sympatiku, který vede ke vzniku inzulinové rezistence; je
však jisté, že tyto dva patogenní vlivy jdou ruku v ruce.
Centrální obezita je spojena s metabolickou aktivitou
splanchnického tuku, dochází pak k vyššímu toku VMK,
k uvolnění mediátorů typu interleukinu 1 a 6 a TNFα,
které spolu s inzulinovou rezistencí ovlivní kvalitu endo‑
teliálních funkcí, dochází k omezení vazodilatace, k ná‑
růstu třecího tlaku (shear stress) a k ovlivnění fibrinolý‑
zy s tendencí k trombotickým komplikacím.4
Regulace vaskulárního tonu je kromě oběhových vlivů
ovlivňována řadou adipokinů produkovaných tukovou
tkání. Nadbytek tukové tkáně ve viscerální oblasti spojený
s její dysfunkcí působí dysregulaci syntézy vazoaktivních
a prozánětlivých cytokinů spolu s infiltrací tukové tkáně
makrofágy – sekrece proteinu MCP‑1 jako chemoatraktantu
pro monocyty. Prozánětlivý stav v tukové tkáni může indu‑
kovat deregulaci vaskulárního tonu, vznik lokální inzulino‑
vé rezistence, vyšší adhezivitu monocytů, cévní remode‑
laci, tvorbu pěnových buněk ve stěně tepen a endoteliální
dysfunkci. To přináší poruchy v uvolňování oxidu dusna‑
tého (NO), poruchu endotelem podmíněné vazodilatace
a schopnosti endotelu odpovídat na cirkulující endogen‑
ní působky. Všechny tyto poruchy jsou významně vyjádře‑
ny u DM2. Adipokinů je dnes známa celá řada, u mnohých
jsou známy jejich účinky především na regulaci cévního
tonu. Podle tohoto pohledu můžeme adipokiny rozlišit na:
]] adipokiny s kombinovaným vazorelaxačním i vazo‑
konstrikčním účinkem: leptin, TNFα, interleukin 6;
]] adipokiny s vazorelaxačním účinkem: adiponektin,
omentin, visfatin a adipocyte‑derived relaxing factor
(ADRF);
]] adipokiny s vazokonstrikčním účinkem: angiotensino‑
gen s angiotensinem II a resistin.
Adipokiny s kombinovaným vazodilatačním
a vazokonstrikčním účinkem
Leptin působí vazokonstrikci cestou aktivace sympatiku,
ovlivňuje na endotelu závislou i nezávislou vazodilataci. Je
secernován bílými a hnědými tukovými buňkami. Svým
vazorelaxačním a vazokonstrikčním účinkem umožňuje
homeostázu krevního tlaku. Vazokonstrikce je zprostřed‑
kována sympatikem, vazodilatace různými mechanismy,
především uvolňováním NO. Hodnoty leptinu jsou zvýše‑
ny u obézních, u nichž pak dochází k deregulaci TK. Va‑
zodilatace závislá na endotelu je zde méně účinná a vyšší
koncentrace leptinu vede k endoteliální dysfunkci. Zvy‑
šuje se koncentrace vazokonstrikčně působícího endote‑
linu, roste leptinem indukovaná deplece NO a zvyšuje se
množství volných radikálů. To vše vede k rostoucí cévní
rezistenci, růstu krevního tlaku, je stimulována tvorba
prozánětlivých cytokinů makrofágy a je spuštěn zánět‑
livý proces ve stěně cévní. Nedostatek dostupného NO,
který je schopen inhibovat proliferaci, migraci hladkých
buněk stěny cévní a aktivaci destiček, urychluje poškoze‑
ní endotelu a cévní stěny.
TNFα (tumor necrosis factor α) je účinný vazokonstrik‑
tor a vazodilatátor, mechanismus jeho účinku ale není
zcela znám. Zdrojem TNFα je perivaskulární tuková tkáň,
dopad na endotel je bezprostřední. Vazodilatace je pod‑
míněna uvolněním NO a prostaglandinů, vazokonstrikce
uvolněním angiotensinogenu a endotelinu‑1.
Interleukin 6 má prozánětlivý účinek a je spjat s hy‑
pertenzí. Dokáže uvolnit rezistenční cévy příčně pruho‑
vaných svalů. Je vysoce spjat s kardiovaskulární mortali‑
tou a výskytem infarktu myokardu. Dlouhodobá elevace
zřejmě poškozuje endoteliální funkce. IL‑6 rovněž pod‑
poruje růst vaskulárního svalstva a indukuje tvorbu he‑
patického C‑reaktivního proteinu (CRP).
Adipokiny s vazorelaxačním účinkem
Mezi vazorelaxační adipokiny patří adiponektin, omen‑
tin, visfatin a adipocyte‑derived relaxing factor (ADRF).
Adiponektin, protizánětlivě a antioxidačně působí‑
cí adipokin, je uvolňován hnědými a bílými adipocyty.
Chrání před vznikem KVO, inhibuje tvorbu TNFα a blo‑
kuje další zánětlivé cesty v adipocytech a makrofázích.
Koreluje s úrovní vazodilatační schopnosti endotelu. Vyšší
produkce NO inhibuje agregaci trombocytů, adhezivi‑
tu leukocytů na endotelu, proliferaci hladkého svalstva
tepen. Protektivně chrání endoteliální funkci. U obéz‑
ních, diabetiků a hypertoniků hodnoty adiponektinu
klesají a dochází k rozvoji endoteliální dysfunkce. Jeho
koncentrace jsou pozitivně ovlivnitelné thiazolidindiony,
blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II (např. telmi‑
sartanem) a blokátory cannabinoidních receptorů (např.
rimonabantem a taranabantem) a rilmenidinem.5 Kon‑
centrace adiponektinu pozitivně ovlivňují některé statiny
(atorvastatin zvyšuje koncentrace adiponektinu u pacien‑
tů s ICHS, velmi lipofilní simvastatin koncentrace adipo‑
nektinu snižuje a hydrofilní rosuvastatin dokáže upravit
Z. Hamouz – Metabolický syndrom, kardiovaskulární riziko a možnosti jeho ovlivnění
43
koncentrace visfatinu u osob s rizikem pro CVD). Oproti
tomu fibráty v experimentu na myších modelech zvyšují
koncentrace adiponektinu i visfatinu. Kromě toho fibrá‑
ty snižují tvorbu PAI‑1 a TNFα.
Omentin je čerstvě identifikovaný cytokin tvořený pře‑
devším viscerální tukovou tkání. Přímo indukuje endote‑
lem podmíněnou vazodilataci vyvolanou uvolněním NO.
Visfatin je rovněž nově identifikovaná látka tvořená
ve viscerální a perivaskulární tukové tkáni. Má inzulin‑mi‑
metický účinek. Ovlivňuje růst vaskulární muskulatury
a endoteliální angiogenezi cestou VEGF (vaskulárního
růstového faktoru). Dokáže tak přímo ovlivnit cévní kon‑
traktilitu. Dokáže ovlivnit schopnost uvolnit NO. Koncen‑
trace visfatinu je svázána s BMI a procentuálním obsahem
tělesného tuku, nikoli však s obvodem pasu (dle posu‑
zování CT!). Vyšší koncentrace jsou v případě ruptury
aterosklerotických plátů přítomny u pacientů s ischemic‑
kou chorobou srdeční. Visfatin zvyšuje totiž adhezitivu
monocytů k endotelu snížením intercelulárních adhez‑
ních molekul‑1 a cévních vaskulárních adhezních mole‑
kul (VCAM) cestou nadprodukce kyslíkových radikálů.
Adipocyte‑derived relaxing factor je secernován peri‑
vaskulární tukovou tkání a aktivně dokáže antagonizo‑
vat vazokonstrikci. Obezita je spojena s poklesem vazo‑
relaxačního účinku perivaskulární tukové tkáně vedoucí
k hypertenzi.
Adipokiny s vazokonstrikčním účinkem
Angiotensinogen a angiotensin II (AgII): Angiotensino‑
gen je prekurzorem mohutně vazokonstrikčně působící‑
ho angiotensinu II a je bohatě obsažen v hnědých i bílých
adipocytech. To naznačuje přítomnost lokálního systé‑
mu renin‑angiotensin v tukové tkáni. Nerovnováha mezi
tvorbou angiotensinu II a mírou schopnosti uvolnit vazo‑
dilatačně působící NO má za následek endoteliální dys‑
funkci vedoucí k nízké vazodilatační schopnosti cévy. AgII
ovlivňuje i progresi a stabilitu aterosklerotického plátu
i zvýšenou tvorbou PAI‑1 vedoucí k trombóze. Řada stu‑
dií se přiklání k tomu, že vyšší hodnoty angiotensinoge‑
nu a AgII jsou příčinou rozvoje hypertenze u obézních
osob. Dochází pak rovněž k vzestupu sekrece prozánět‑
livých cytokinů, poklesu tvorby adiponektinu a vzestupu
tvorby leptinu v tukových buňkách.
Resistin je tvořen hnědou tukovou tkání, cirkuluje pak
v plazmě. Marginálně je uvolňován i cirkulujícími mono‑
cyty a makrofágy. Nemá vlastní přímý účinek na kontrak‑
ci cév, ale jeho vyšší koncentrace je spojena s endoteliál‑
ní dysfunkcí a ischemickou chorobou srdeční. Uvolnění
resistinu je stimulováno prostřednictvím TNFα a IL‑6,
jejichž koncentrace jsou stejně jako resistinu zvýšeny
u obézních. Resistin narušuje endoteliální vazodilata‑
ci vyšší tvorbou volných kyslíkových radikálů, což vede
k poklesu uvolňování NO prostřednictvím útlumu endo‑
teliální syntézy NO.
Ateriální tonus je kontrolován mírou uvolňová‑
ní volných kyslíkových radikálů, leptinu, adiponektinu,
44
TNFα, IL‑5 a AgII, omentinu, resistinu, visfatinu, apeli‑
nu a ADRF. U chorob spojených s obezitou, což je typic‑
ky DM2, se vyskytují problémy spjaté s poruchou uvol‑
ňování vazoaktivních adipokinů vzhledem k dysfunkci
tukové tkáně. Koncentrace adiponektinu a omentinu jsou
sníženy, zatímco koncentrace leptinu, resistinu, apelinu
a prozánětlivých cytokinů jsou zvýšeny. Nabízí se mož‑
nost léčebně navýšit koncentrace adiponektinu a omenti‑
nu, což je částečně možné u adiponektinu (thiazolidindio‑
ny, blokátory AT1 receptorů pro angiotensin II, inhibitory
cannabinoidních receptorů).
U obézních osob s MS byly zjištěny i nižší hodnoty
BNP (B‑type natriuretic peptide), který má natriuretic‑
ké, diuretické a vazodilatační účinky.
Kardiovaskulární riziko
Je známo, že existence a smysluplnost metabolického syn‑
dromu je opakovaně kritizována s tím, že přítomnost me‑
tabolického syndromu nevyjadřuje příliš kardiovaskulární
riziko, ačkoli je velmi dobrým prediktorem rizika vzni‑
ku diabetu.
O tom že pečlivá volba zařazovacích kritérií je smy‑
sluplná, svědčí i následné porovnání dvou studií, které
hodnotily rizikovost metabolického syndromu a jeho slo‑
žek. Jde o studie PROSPER (Prospective Study of Prava‑
statin in the Elderly at Risk) a BRHS (British Regional
Heart Study).6
Ve studii PROSPER vyšlo KV riziko u MS vyšší pouze
o 7 % oproti zdravé populaci a riziko diabetu bylo zvýše‑
no 4,41krát. V této studii byl však jako kritérium pro za‑
řazení vzat BMI > 30 (nikoli tedy obvod pasu), což zcela
odporuje současným znalostem. BMI vyjadřuje rizikovost
pacienta podstatně méně než obvod pasu. Ve studii BRHS
bylo KV riziko vyšší o 27 % a riziko diabetu bylo zvýše‑
no 7,47krát. Je to proto, že jako zařazovací kritérium byl
přijat vyšší obvod pasu (tj. 102 cm u mužů), který je již
vyjádřením vysokého rizika. Limitem je zde i to, že první
studie byla provedena u nediabetiků obou pohlaví star‑
ších 70 let a druhá pouze u mužů starších 60 let. Správně
strukturované zařazení pacientů ukázalo čtyřikrát vyšší
riziko pro KVO ve studii druhé. Přesto riziko KVO 1,27
se zdá být nízké.
K hodnocení KV rizika použil Franco data z Framing‑
ham Offspring Study. Metabolický syndrom zde byl speci‑
fikován za pomoci kritérií ATP III. Osoby, které měly cen‑
trální obezitu, hypertenzi a hyperglykémii, měli 2,36krát
vyšší kardiovaskulární riziko a trojnásobné riziko smrti.
Počet osob s MS se během deseti let studie v populaci
zdvojnásobil!
Rizikovost abdominální obezity byla rovněž prokázá‑
na australskou studií AusDiab. Abdominální obezita zde
byla spojena se vznikem diabetu, dyslipidémie, hyperten‑
ze a metabolického syndromu. Riziko infarktu myokar‑
du bylo u obézních mužů zvýšeno 2,75krát (95% interval
spolehlivosti [IS] 1,08–7,03), u žen byly výsledky méně
výrazné (RR 1,43; 95% IS 0,37–5,50).
2012;4(2)
Absolutní a relativní riziko KV příhod ve vazbě na pří‑
tomnost metabolického syndromu bylo hodnoceno rov‑
něž ve studii ARIC (Atherosclerosis Risk In Communi‑
ties). Zde po adjustaci na věk, rasu, kouření a koncentraci
LDL cholesterolu bylo relativní riziko KVO při přítom‑
nosti MS 2,05krát vyšší u žen a 1,46krát vyšší u mužů, ri‑
ziko mozkové příhody bylo pak zvýšeno u žen 1,96krát
a u mužů 1,42krát.7
Rizikovost pacienta ovlivňuje celkový počet jednotli‑
vých faktorů metabolického syndromu, které jsou u něj
přítomny. Podle Kleina roste riziko nediabetického pa‑
cienta směrem ke KVO tak, jak je popsáno v tab. 2.
Rizikové faktory infarktu myokardu ve vazbě na obec‑
ná populační rizika byly sledovány ve studii INTER
HEART (tab. 3). Studie byla prováděna zhruba u 30 000
osob po dobu pěti let! Potvrzuje naše představy, že nejri‑
zikovější jsou celopopulačně dyslipidémie metabolického
syndromu (nárůst ApoB spjatý s vyšším výskytem malých
denzních LDL částic), kouření, diabetes mellitus, hyper‑
tenze, abdominální obezita a významně také vlivy psycho‑
sociální, zatímco protektivně působí režimová opatření
daná konzumací zeleniny, zvýšení fyzické aktivity a mírná
konzumace alkoholu.
Hyperinzulinémie spojená s metabolickým syndromem
vede rovněž k hyperkoagulačnímu stavu s vyšší tenden‑
cí k trombózám. Jsou zvýšeny faktory PAI‑1 (plasmino‑
gen activator inhibitor 1), faktory VII a von Willebrandův
(vWF) i koncentrace fibrinogenu. Ve Framingham Off‑
spring Study bylo prokázáno, že u osob s normální glu‑
kózovou tolerancí, ale s růstem inzulinémie, se zvyšovaly
i hodnoty těchto faktorů. V případě již existující glukózo‑
vé intolerance rostl zvláště PAI‑1 a také tPA (tissue plas‑
minogen activator).
Porušená glukózová homeostáza u MS předchází vzni‑
ku diabetu a trvá mnoho let. V období tohoto prediabetic‑
kého stavu se postupně zvyšuje riziko kardiovaskulárních
onemocnění a s rostoucí glykémií i poruch mikrovas‑
kulárních, tedy diabetické nefropatie, retinopatie a neu‑
ropatie. Míra těchto komplikací záleží na době trvání
hyperglykémie, na její tíži a na dalších rizikových fakto‑
rech. Zvýšená glykémie působí oxidační stres s přímým
dopadem na endotel a jiné tkáně. Vztah mezi glykémií
a kardiovaskulární mortalitou je progresivní. Podle stu‑
die Danaeiho jsou glykémie nad 4,7 mmol/l odpovědné
za 21 %, kouření za 12 %, hypercholesterolémie za 45 %
a hypertenze za 47 % kardiovaskulárních úmrtí.
Riziko kardiovaskulárních onemocnění roste rov‑
něž úměrně se zvyšující se glykémií vyjádřenou pomocí
Tab. 2 Nárůst rizika KVO vzhledem k počtu složek MS
Počet složek MS
Nárůst rizika
1
1,95
2
2,05
3
2,7
4
5,86
glykovaného hemoglobinu (HbA1c). Relativní riziko kar‑
diovaskulárních nemocí je při HbA1c < 5 % rovno 1, při
HbA1c v rozmezí 5–5,4 % rovno 2,74, v rozmezí 5,5–6,9 %
rovno 2,77 a při HbA1c > 7 % pak 5,04! (hodnoty HbA1c
dle IFCC se uvádějí v mmol/mol; nutno vynásobit deseti).
Mikrovaskulární změny jsou pak přítomny již asi u 8 %
pacientů s porušenou glukózovou tolerancí a asi u 12 %
osob s diabetem trvajícím tři roky. Poruchy glukózo‑
vé tolerance jsou časté u pacientů s ischemickou choro‑
bou srdeční a mortalita osob po infarktu myokardu je
v přítomnosti porušené glukózové tolerance vyšší. Dle
Anderssona je rozdíl v mortalitě osob s glykémií nalač‑
no < 7,8 mmol/l a > 7,8 mmol/l až 50%.
Mortalita na ischemickou chorobu srdeční se dle norské
studie HUNT zvyšuje o 20 % s každým nárůstem HbA1c
o 1 %. V této studii byly porovnávány osoby s prandiál‑
ní glykémií > 8 mmol/l a glykémií nalačno < 7 mmol/l,
které po provedení glukózového tolerančního testu měly,
nebo neměly diabetes mellitus (cca 50 %). Ve skupině dia‑
betiků oproti skupině pacientů s porušenou glukózovou
tolerancí byla kardiovaskulární mortalita 1,8krát vyšší
(95% IS 1,0–3,4). Riziko bylo pak ještě výraznější v nej‑
vyšším kvartilu HbA1c, kde bylo 2,6krát vyšší pro mortali‑
tu kardiovaskulární a 4,2krát vyšší pro mortalitu na ische‑
mickou chorobu srdeční.
Osoby s porušenou glykémií nalačno (impaired fas‑
ting glucose – IFG) již mají abnormální funkci β‑buněk
a jejich riziko přechodu do DM2 je v následujících šesti
letech zvýšeno o 33 % (tab. 4). Mají‑li osoby s IFG záro‑
veň i porušenou glukózovou toleranci (impaired gluco‑
se tolerance – IGT), mají v následujících 5–6 letech rizi‑
ko vzniku DM2 o 64,5 % vyšší.
Jedince s IGT a IFG je nutno sledovat každoročně,
u IGT je vhodné provést oGTT každé dva roky. Pacien‑
tům s IFG a IGT je doporučena změna životního stylu
a farmakoterapie (tab. 5). Součástí léčby bude samozřej‑
mě i odpovídající léčba hypertenze a eventuální léčba
dyslipidémie.
Efektivitu změny životního stylu prokázala řadu stu‑
dií, např. Finnish Diabetes Prevention Study. V této stu‑
dii byla u osob s IGT provedena intervence spočívající
v redukci hmotnosti o 5 %, snížení příjmu tuků o 30 %,
navýšení příjmu vlákniny na alespoň 15 g na 1 000 kcal
a cvičení minimálně po dobu 30 minut denně. Inciden‑
ce nového diabetu klesla u mužů o 63 % a u žen o 54 %.
Změnou životního stylu došlo k poklesu výskytu nového
diabetu v průměru o 58 %.8 Podobných výsledků dosáhl
The Diabetes Prevention Program (DPP), do něhož bylo
zařazeno 32 334 osob s IGT i s IFG (glykémie nalačno
5,3–6,9 mmol/l). U těchto osob byla provedena buď in‑
tenzivní nefarmakologická intervence, anebo pacienti do‑
stali metformin či troglitazon. Po režimových opatřeních
došlo ke snížení rizika přechodu IGT do DM2 o 58 %,
po metforminu o 31 % a po troglitazonu o 23 % v porov‑
nání proti placebu.9
Výše uvedený pozitivní vliv metforminu a troglita‑
zonu je příkladem možného zlepšení situace pacientů
45
Tab. 3 Rizikové faktory infarktu myokardu ve vazbě na obecná populační rizika
Rizikový faktor
Kontroly
(%)
Případy
(%)
OR (99% IS), adjustováno
k věku, pohlaví a kouření
OR (99% IS), adjustováno
na všecha rizika
ApoB/apoA1 (5 vs. 1)
20,0
33,5
3,87 (3,39–4,42)
3,25 (2,82–3,76)
Stále kouřící
26,8
45,2
2,95 (2,72–3,20)
2,87 (2,58–3,19)
Diabetes mellitus
7,5
18,5
3,08 (2,77–3,42)
2,37 (2,07–2,71)
Hypertenze
21,9
39,0
2,48 (2,30–2,68)
1,91 (1,74–2,10)
Abdominální obezita
33,3
46,3
2,22 (2,03–2,42)
1,62 (1,45–1,80)
Psychosociální vlivy
–
–
2,51 (2,15–2,93)
2,67 (2,21–3,22)
Denní konzumace ovoce a zeleniny
42,2
35,8
0,70 (0,64–0,77)
0,70 (0,62–0,79)
Fyzická aktivita
19,3
14,3
0,72 (0,65–0,79)
0,86 (0,76–0,97)
Konzumace alkoholu
24,5
24,0
0,79 (0,73–0,86)
0,91 (0,82–1,02)
farmakologickou cestou. Podobný účinek u osob s IGT
prokázala kombinace metforminu s rosiglitazonem v ka‑
nadské studii CANOE (CAnadian Normoglycemia Out‑
comes Evaluation). Bylo zkoumáno 207 pacientů s IGT
po dobu 3,9 roku a byli léčeni kombinací metforminu
(2× 500 mg) s rosiglitazonem (2 mg denně). V léčené sku‑
pině kleslo riziko nového diabetu relativně o 66 % (95% IS
41–80) a absolutně o 26 % (95% IS 14–37). Většina (80 %)
pacientů v léčené skupině se vrátila k normální glukózo‑
vé toleranci oproti 53 % v placebové skupině.
Časový průběh MS a role praktického lékaře
Pacienti se se sklonem k MS již rodí a záleží na jejich ži‑
votním stylu, zda a v jaké míře se syndrom rozvine. Takže
již u adolescentů kolem 15 let nacházíme hyperinzuliné‑
mii, ve třetí dekádě věku přichází obezita a dyslipidémie,
ve čtvrté hypertenze, v páté diabetes mellitus a v 60 le‑
tech ischemická choroba srdeční. Praktičtí lékaři pro do‑
spělé, jichž se problematika týká především, by měli kaž‑
dého pacienta vyšetřit nejméně jednou za dva roky při
komplexní preventivní prohlídce. Pacient by měl být zvá‑
žen a změřen, měl by mu být změřen krevní tlak a prove‑
deno základní fyzikální vyšetření, vyšetření moči papír‑
kem, vyšetření spektra lipidů v 18, 30, 40, 50 a 60 letech,
a to i tehdy, je‑li pacient jinak bezpříznakový. Ve věku
nad 40 let by měl pacient podstoupit v intervalu čtyř let
vyšetření EKG a v intervalu dvou let vyšetření glyké‑
mie. V zásadě by základní složky metabolického syndro‑
mu mohly být zachyceny i u asymptomatického pacien‑
ta relativně brzy a veskrze levně. Jistě nás zaujme pacient
s nadváhou a obezitou centrálního typu, s hypertenzí či
pacient s pozitivní rodinnou anamnézou ischemické cho‑
roby srdeční, dyslipidémie či diabetu.
Tab. 4 Riziko rozvoje diabetu u osob s IFG podle výskytu MS
46
Přítomnost MS
Relativní riziko (IS)
Ne
7,07 (3,32–15,1)
Ano
21,0 (13,1–33,8)
Postup při diagnóze a léčbě metabolického
syndromu
Diagnostika MS u pacienta je relativně snadná, nalezne‑
me‑li alespoň tři kritéria z výše uvedených, další možnost
nabízejí i některé vyspělejší počítačové programy, které se
běžně používají.
Základní snahou léčby bude ovlivnění přítomných rizi‑
kových faktorů, především centrální obezity, hypertenze,
dyslipidémie a hyperglykémie a v neposlední řadě odstra‑
nění škodlivých návyků, především kouření a nadměrné‑
ho požívání alkoholu. Při abnormálních hodnotách glyké‑
mie nalačno bychom měli vyloučit eventuální přítomnost
diabetu rovněž pomocí glukózového tolerančního testu
(oGTT); hodnoty glykémie nalačno > 7 mmol/l však již
pro diagnózu diabetu stačí. Osoby s porušenou glykémií
nalačno již mají abnormální funkci β‑buněk a jejich rizi‑
ko přechodu do diabetu je vyšší.
Režimová opatření
Úprava režimu pacienta by měla mít přednost, protože fy‑
ziologickým způsobem upravuje abnormální metabolic‑
ké chování organismu.
Tab. 5 Léčba osob s IFG a IGT
Pacienti
Léčba
Osoby s IFG nebo IGT
Změny životního
stylu včetně redukce
hmotnosti o 5–10 %
a mírné fyzické zátěže
cca 30 min denně
Osoby s IFG a IGT a dalšími
faktory rizika:
]] > 60 let věku, BMI ≥ 35 kg/m2
]] pozitivní RA diabetu
]] elevace triglyceridů
]] nižší HDL cholesterol
]] hypertenze
]] HbA1c > 6 %
Změny životního stylu
a 850 mg metforminu
2× denně
2012;4(2)
Kompletní změna životního stylu má zahrnovat:
]] redukci příjmu tuků (< 30 % denního příjmu energie)
a celkového energetického příjmu a cukrů,
]] pravidelnou a dlouhodobou fyzickou aktivitu,
]] dlouhodobou redukci hmotnosti o 5–7 % oproti hmot‑
nosti před zahájením léčby,
]] úpravu krevního tlaku, zamezení kouření,
]] individuální korekci koncentrace triglyceridů, HDL
a LDL cholesterolu,
]] důslednou kontrolu glykémie,
]] restrikci příjmu nasycených tuků (< 7 % příjmu ener‑
gie), zvýšení příjmu polynenasycených tuků; všech
tuků pak maximálně 25–35 % celkového energetic‑
kého příjmu,
]] množství vlákniny ≥ 14 g na každých 1 000 kcal,
]] množství NaCl maximálně 3–6 g/den.
Prostředky k dosažení těchto cílů lze specifikovat
ve zkratce takto:
Fyzická aktivita: Minimálně 150 min aerobní fyzic‑
ké aktivity mírné intenzity týdně nebo 90 min výraznější
aerobní zátěže týdně, rozděleně do tří dnů v týdnu, při‑
čemž dva po sobě následující dny by neměly zůstat bez
jakékoli aktivity. K dosažení podstatné redukce hmot‑
nosti je zapotřebí alespoň střední fyzické aktivity alespoň
7 hodin v týdnu.
Hypertenze: Z hypertoniků – jak léčených, tak i nelé‑
čených – jsou rizikoví především ti, u nichž byla proká‑
zána přítomnost inzulinorezistence. U inzulinorezistent‑
ních hypertoniků je riziko KVO dvakrát až třikrát vyšší
než u ostatních. U již medikamentózně léčených hyperto‑
niků hyperinzulinémie klesá přibližně na 20 % a posléze
na 9 %, pokud jsou normoglykemičtí. Mechanismus vzni‑
ku hypertenze při inzulinové rezistenci není zcela jasný.
Roli zde hraje vliv inzulinu na reabsorpci natria, aktiva‑
ce sympatického nervstva, ale též nárůst angiotensinoge‑
nu, resistinu a leptinu v tukové tkáni, dále jde o abnormi‑
ty v uvolňování NO, o redukci PI3K/Akt signálu ve stěně
cévní a rovněž o negativní ovlivnění produkce endoteliál‑
ních progenitorových buněk v kostní dřeni. Vyšší tonus
sympatiku přináší vyšší tepovou frekvenci, vyšší srdeční
výdej, vazokonstrikci v periferii, hyperglykémie je spoje‑
na s hypervolémií a hyperfiltrací v glomerulech. To vše
vede zřejmě k nárůstu krevního tlaku.
Mnoho je známo o vlivu antihypertenziv na součásti me‑
tabolického syndromu a je žádoucí, aby se těchto znalos‑
tí využívalo i v běžné praxi. Víme, že metabolickou situaci
zhoršují thiazidová diuretika a některé beta‑blokátory (např.
atenolol), které zvyšují i riziko vzniku nového diabetu. Toto
riziko naopak snižují především inhibitory ACE a blokátory
receptorů AT1 pro angiotensin II (sartany), některé příprav‑
ky patřící mezi blokátory kalciových kanálů a agonisté imi‑
dazolových receptorů (moxonidin a rilmenidin).
Hypertenze by měla být léčena s cílem dosažení hod‑
not TK 130–139/80–85 mm Hg. Další snižování krevní‑
ho tlaku již není podle současných názorů – a ve shodě
s doporučeními Evropské společnosti pro hypertenzi
přínosné – a nejsou důkazy o prospěšnosti výraznější‑
ho snižování TK pod 130/80 mm Hg. Za nedostatečně
kompenzovanou hypertenzi jsou považovány hodnoty
TK > 140/90 mm Hg.
Dyslipidémie metabolického syndromu
a diabetes mellitus 2. typu
Typickou součástí dyslipidémie pacientů s metabolickým
syndromem není hypercholesterolémie, všímáme si pře‑
devším vyšších koncentrací triglyceridů a nižších koncen‑
trací HDL cholesterolu. Touto dyslipidémií trpí zhruba
23 % normoglykemické populace, 38 % populace která má
porušenou glukózovou homeostázu (IFG, IGT) a 55 %
diabetiků 2. typu.
Dyslipidémie metabolického syndromu a diabetu 2. typu
se od sebe neliší. Tato dyslipidémie je charakterizována:
]] zvýšením triglyceridů,
]] snížením HDL cholesterolu,
]] větším množstvím malých denzních LDL částic,
]] koncentrace LDL cholesterolu nebývá příliš zvýšena,
ale je > 2,5 mmol/l.
Pacienty bychom měli léčit se snahou dosáhnout do‑
poručených plazmatických koncentrací lipoproteinů
s primárním cílem snížit hodnotu LDL cholesterolu pod
2,5 mmol/l. Koncentrace a složení LDL cholesterolu, re‑
spektive velikost jeho částic, se mění s narůstající inzuli‑
novou rezistencí a s přechodem k DM2. Množství malých
denzních LDL částic je u inzulinorezistentních vyšší opro‑
ti normě o 82 % a u diabetiků o 220 %! Tyto malé denz‑
ní partikule LDL jsou vysoce aterogenní, snadno vstupují
do stěny cévní a urychlují rozvoj aterosklerotických změn.
Riziko pacienta s koncentrací HDL cholestero‑
lu 0,65 mmol/l je oproti pacientovi s koncentrací HDL
cholesterolu 1,58 mmol/l čtyřnásobné.10 Zvýšení HDL
cholesterolu u léčených osob o 0,12 mmol/l sníží KV ri‑
ziko o 21 % (RR 0,79) dle hodnocení dat z Framingham‑
ské studie z let 1975–2003. Zvýšení HDL cholesterolu
o 1 % tedy sníží riziko KVO zhruba o 2 %.
Při hodnocení prognózy pacientů s metabolickým syn‑
dromem (tj. dyslipidémie s nízkým HDL) se doporuču‑
je použít tabulku SCORE č. 2, na níž je uveden poměr
celkového a HDL cholesterolu. Tato tabulka lépe vysti‑
huje individuální riziko pacientů s metabolickým syn‑
dromem. Pokud již pacient má DM2, není zapotřebí skó‑
rování KV rizika a léčíme tak, abychom dosáhli cílových
hodnot krevních lipidů (tab. 6).
Podle doporučených postupů jsou první volbou pro
léčbu diabetické dyslipidémie statiny. Statiny primárně
snižují LDL cholesterol blokací HMG‑CoA reduktázy ka‑
talyzující konverzi HMG‑CoA na mevalonát. Tím dochá‑
zí k aktivizaci LDL receptorů především v játrech a tím
ke zvýšenému vychytávání LDL cholesterolu. Pokles LDL
pak podle velikosti molekuly činí 20–60 %. Po statinech
však nedochází k významnému poklesu malých denz‑
ních LDL částic.
47
Tab. 6 Cílové hodnoty lipidů
Celkový cholesterol (TC)
< 4,5 mmol/l
LDL cholesterol
< 2,5 mmol/l (< 2,0 mmol/l
při sekundární prevenci KVO)
HDL cholesterol
> 1,0 mmol/l (muži)
> 1,2 mmol/l (ženy)
Triglyceridy
< 1,7 mmol/l
Fibráty jako další léková skupina vhodná k použití
působí jako agonisté nitrojaderných receptorů PPARα
(peroxisome proliferator‑activated receptor). Touto ces‑
tou zvyšují oxidaci mastných kyselin v játrech a svalech
(snížení sekrece lipoproteinů bohatých na triglyceridy
játry) a zvyšují aktivitu lipoproteinové lipázy ve tkáních.
Koncentraci LDL příliš nesnižují, ale dochází k pokle‑
su vysoce rizikových malých denzních LDL částic, sni‑
žují koncentraci triglyceridů a zvyšují koncentraci HDL
cholesterolu.
Účinnost statinů a fibrátů je tedy stran diabetické dys‑
lipidémie komplementární a tato kombinace by se měla
používat s cílem dosáhnout cílových hodnot lipoproteinů.
Koncentraci triglyceridů snižují rovněž přípravky s ω‑3
a ω‑6 mastnými kyselinami, a to až o 30 %. Nedochází
však ke změně HDL cholesterolu a mírně se může zvýšit
hodnota LDL cholesterolu.
V současnosti se dostalo na náš trh několik hypoli‑
pidemických přípravků obsahujících kyselinu nikotino‑
vou s řízeným uvolňováním (niacin ER) v kombinaci
s laropiprantem. Laropiprant je selektivní antagonista
prostaglandinu D2, který snižuje výskyt a intenzitu flushe.
Kyselina nikotinová snižuje tvorbu triglyceridů v játrech
blokací jaterní diacylglycerol acyltransferázy‑2 (DGAT2),
následně pak klesá tvorba VLDL a malých denzních LDL
částic, které jsou vysoce aterogenní a jsou významně
spjaty s rizikovým profilem dyslipidémie metabolického
syndromu. Problémem pro širší užití niacinu ER bude,
bohužel, jeho cena a s tím spojená preskripční omeze‑
ní. Schopnost niacinu ER ovlivnit především reziduál‑
ní kardiovaskulární riziko – pro nějž jsou typické nízké
koncentrace HDL cholesterolu, vyšší koncentrace trigly‑
ceridů a disproporcionalita LDL částic s převahou ma‑
lých denzních LDL – jej však do budoucna předurčuje
pro širší užití v této oblasti.
Závěr
Metabolický syndrom je tedy nutno ve vztahu ke kar‑
diovaskulárnímu riziku chápat jako komplexní pro‑
blém, který musíme ovlivňovat komplexním přístupem
i v léčbě, a to vhodnou kombinací opatření režimových
a medikamentózních, která směřují k úpravě životního
stylu, k vyšší fyzické aktivitě ze strany pacientů, a ve snaze
ke snížení krevního tlaku, ovlivnění poruchy ve slože‑
ní krevních lipidů a úprava abnormální výše glykémie
ze strany lékařů. Z nastíněného přehledu je patrno, že pa‑
cienti s MS musejí být vzhledem ke svému počtu léčeni
především v ordinacích praktických lékařů.
LITERATURA
1.Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syn‑
drome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation
Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and
Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; In‑
ternational Atherosclerosis Society; and International Association for the
Study of Obesity. Circulation 2009;120;1640–1645.
2.Karen I, Souček M, Bláha V, Pelikánová T, Rosolová H, Soška V, Suchar‑
da P. Metabolický syndrom – diagnostika a léčba. Doporučený diagnos‑
tický a léčebný postup pro všeobecné praktické lékaře. Centrum doporu‑
čených postupů pro praktické lékaře SVL ČLS JEP, 2010.
3.Reaven GM, Lithell L, Landsberg L. Hypertesion and associated metabo‑
lic abnormalities – the role od insulin resistence and the sympathoadre‑
nal system. NEJM 1996;334:374–381.
4.Steinberg HO, Baron AD, Steinberg H, et al. Vascular function, insulin re‑
sistance and fatty acids. Diabetologia 2002;45:623–634.
5.Nowak L, Adamczak M, et al. Blockade of sympathetic nervous system
activity by rilmenidine increases plasma adiponectin concentration in pa‑
tients with essential hypertension. Am J Hypertens 2005;18:1470–1475
6.Sattar N, McConnachie A, Shaper AG, et al. Can metabolic syndrome use‑
fully predict cardiovascular disease and diabetes? Outcome data from two
prospective studies. Lancet, 2008; doi: 10.1016/S0140‑6736 (08) 60602–9
7.Folsom AR, Szklo M, Stevens J, et al. A prospective study of coronary
heart disease in relation to fasting insulin, glucose, and diabetes: the Athe‑
rosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Diabetes Care 1997;20:
935–942.
8.Lindström J, Louheranta A, Mannelin M, et al. The Finnish Diabetes Pre‑
vention Study (DPS): Lifestyle intervention and 3‑year results on diet and
physical activity. Diabetes Care 2003;26:3230–3236.
9.Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction to the incidence
of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med
2002;346:393–403.
10. Williams ED, Rawal L, Oldenburg BF, et al. Risk of cardiovascular and
all‑cause mortality: Impact of impaired health‑related functioning and
diabetes mellitus: The Australian Diabetes Obesity and Lifestyle Study
(AUSDIAB). Diabetes Care 2012, 10.2337/dc11‑1288 http://care.diabete‑
sjournals.org/cgi/content/abstract/dc11‑1288v1
MUDr. Zdeněk Hamouz
Po studiích na Fakultě všeobecného lékařství UK v Praze v letech 1969–1975 absolvoval následně atestace z vnitřního lékařství I. stupně a všeobecného lékařství
I. a II. stupně. Jeho profesním zájmem je problematika dyslipoproteinémie, metabolického syndromu, primární prevence ICHS, léčba hypertenze a diabetu
a o těchto tématech též přednáší pro praktické lékaře v rámci kontinuálního doškolování. V letech 1989–1990 byl členem výboru Společnosti všeobecného
lékařství ČLS JEP, v letech 1990–1992 místopředsedou SVL ČLS JEP. Roku 1990 byl zakládajícím členem Sdružení praktických lékařů ČR, členem výboru
v letech 1990–1996, místopředsedou v letech 1996–2005. Od roku 2005 je členem Českého institutu metabolického syndromu ČR (nyní ČIMS o.p.s), od roku
2009 je členem Koordinační skupiny ČR pro světovou iniciativu R3i (Reziduální kardiovaskulární riziko).
ADRESA PRO KORESPONDENCI
MUDr. Zdeněk Hamouz Ordinace praktického lékaře pro dospělé, Dostojevského 3091, 430 01 Chomutov, e‑mail: [email protected]
48
2012;4(2)
Telmisartan – lékový profil
Renata Cífková
Centrum kardiovaskulární prevence 1. LF UK a TN, Praha; II. interní klinika – klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, Praha;
Mezinárodní centrum klinického výzkumu, Brno
SOUHRN
Telmisartan je specifický, perorálně účinný blokátor AT1‑receptorů pro angiotensin II, který má vysokou afinitu k receptorům
a výjimečné farmakokinetické vlastnosti; účinně ovlivňuje hodnoty krevního tlaku po dobu 24 hodin, je schopen navodit regre‑
si hypertrofie levé komory, zpomalit progresi diabetické a nediabetické nefropatie a příznivě ovlivnit parametry glukózového
a lipidového metabolismu. Na základě výsledků studie ONTARGET je podávání telmisartanu indikováno u pacientů s manifest‑
ním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetes mellitus 2. typu a prokázaným orgánovým poškoze‑
ním; telmisartan u těchto nemocných snižuje kardiovaskulární morbiditu. Jeho další předností je velmi nízký výskyt nežádoucích
účinků (nižší než u placeba). V léčbě hypertenze se užívá telmisartan v monoterapii (nejčastěji v dávce 80 mg jedenkrát denně)
nebo v kombinaci; vhodná je kombinace s hydrochlorothiazidem (nejčastěji 12,5 mg) nebo s amlodipinem (2,5–10 mg). Incidence
edémů při kombinaci s amlodipinem 10 mg je nižší než v případě amlodipinu podávaného samostatně. (Kap Kardiol 2012; 4: 49–52)
KLÍČOVÁ SLOVA
 blokátory AT1‑receptorů pro angiotensin II  telmistartan  hypertenze  kombinovaná léčba
Kardiovaskulární onemocnění (KVO) jsou hlavní příči‑
nou úmrtí v České republice. Podle posledních statistic‑
kých údajů, které jsou k dispozici za rok 2010, jsou KVO
příčinou úmrtí u 45,1 % mužů a 50,7 % žen.
Nejčastější KVO je hypertenze, která podle našich
posledních údajů postihuje 40 % populace středního
věku.1 Hypertenze významně zvyšuje riziko cévních
mozkových a koronárních příhod, srdečního a renál‑
ního selhání a fibrilace síní. Léčba hypertenze význam‑
ným způsobem snižuje riziko všech těchto komplikací.
Příznivý vliv antihypertenzní léčby na koronární a ce‑
rebrovaskulární morbiditu a mortalitu byl prokázán jak
u pokročilých forem hypertenze, tak u mírné hyperten‑
ze, a od počátku devadesátých let 20. století i u hyper‑
tenze ve vyšším věku a izolované systolické hypertenze
starších osob. V současné době existují důkazy o pro‑
spěchu farmakoterapie hypertenze i u pacientů star‑
ších 80 let.
Blokátory AT1‑receptorů pro angiotensin II (sartany)
jsou podle současných evropských i našich doporučení
jednou z pěti hlavních skupin antihypertenziv, které jsou
vhodné pro léčbu hypertenze. Jejich další indikací je léčba
srdečního selhání. Na rozdíl od inhibitorů ACE nevy‑
volávají suchý dráždivý kašel a jsou obecně velmi dobře
tolerovány.
R. Cífková – Telmisartan – lékový profil
Přehled farmakologických vlastností
telmisartanu
Telmisartan je specifický, perorálně účinný blokátor
AT1‑receptorů, který se strukturálně odlišuje od ostat‑
ních sartanů, má vysokou afinitu k receptorům a výjimeč‑
né farmakokinetické vlastnosti. Ve srovnání s ostatními
blokátory AT1‑receptorů je telmisartan vysoce lipofilní,
ze všech sartanů má nejdelší plazmatický poločas (obr. 1)
a největší distribuční objem. Na rozdíl od ostatních blo‑
kátorů AT1‑receptorů vykazuje selektivní ovlivňování
PPAR‑γ za fyziologických koncentrací. Dávku není třeba
upravovat podle věku nebo pohlaví. Telmisartan je vylu‑
čován játry, a proto u osob s renálním onemocněním není
třeba dávku snižovat. Telmisartan nevykazuje klinicky
významné interakce s ostatními běžně užívanými léčivy.
Účinnost telmisartanu v klinických studiích
u hypertenze
Účinnost telmisartanu byla ověřována v řadě srovnáva‑
cích studií pomocí 24hodinového monitorování krevní‑
ho tlaku. Telmisartan se ukázal jako výrazně účinnější
než ostatní sartany v posledních šesti hodinách dávkova‑
cího intervalu (obr. 2) i v průběhu celého 24hodinového
49
snižuje také hodnoty glykovaného hemoglobinu7a inzuli‑
nu.8 Pokles inzulinové rezistence po podávání telmisarta‑
nu byl rovněž prokázán u jedinců bez diabetu.9,10
V jednoroční studii zahrnující 116 diabetiků 2. typu
s mírnou hypertenzí telmisartan v dávce 40 mg zlepšil li‑
pidové parametry (celkový cholesterol, LDL cholesterol,
eprosartan
triglyceridy)
více než eprosartan v dávce 600 mg.11
eprosartan
losartan
valsartan
candesartan
olmesartan
irbesartan
losartan
telmisartan
0
6
12
18
Plazmatický poločas (h)
24
Obr. 1 Plazmatický poločas různých sartanů
valsartan
Ovlivnění kardiovaskulární morbidity u pacientů
candesartan
s manifestním
kardiovaskulárním onemocněním
olmesartan
nebo
s diabetes mellitus 2. typu a prokázaným
irbesartan
orgánovým
postižením
telmisartan
12
14
16
18 20
22
24
Změna STK od výchozí hodnoty
(mm Hg)
valsartan 160 mg
–2
telmisartan 80 mg
–4
Telmisartan v dávce 80 mg, podávaný po dobu 44 týdnů,
–6
byl schopen
ovlivnit regresi hypertrofie levé komory
srdeční–8více než carvedilol v dávce 25 mg. Pokles krevní‑
–10
ho tlaku
byl v obou skupinách velmi podobný. Hypertro‑
–12
fie levé komory srdeční byla hodnocena trojrozměrnou
–14
echokardiografií a magnetickou rezonancí.3 p = 0,02
–16
vs. valsartan
U diabetiků 2. typu bylo pozorovánotelmisartan
zvýšení
aktivity
NO renálního
endotelu jak při léčbě telmisartanem, tak
eprosartan
4
ramiprilem.
Ve studii
AMADEO, která zahrnula 860 hy‑
losartan
pertoniků
s diabetem
2. typu a s nefropatií, snížil telmi‑
valsartan
sartan
(80 mg)
proteinurii
více než losartan (100 mg).
candesartan
Pokles
krevního
tlaku
v obou
skupinách byl srovnatelný.5
olmesartan
irbesartan
Metabolické
telmisartan účinky telmisartanu
0
6
12
18
24
2
4
6
8
10
12
14
16
valsartan 160 mg
telmisartan 80 mg
1
2
3
Doba sledování (roky)
Sartany obecně a telmisartan zvláště patří mezi antihyper
tenziva s výbornou snášenlivostí. Výskyt nežádoucích
Počet pacientů
v riziku
T 8 542
R 8 576
0,25
Doba od podání dávky (h)
0
–2
–4
0
–6
–8
–10
–12
–14
–16
Snášenlivost
18 20
22 24
telmisartan
(T)
ramipril (R)
4
Rok 1
8 176
8 214
Rok 2
7 778
7 832
Rok 3
7 420
7 473
Rok 4
7 051
7 095
telmisartan (T)
ramipril (R)
0,0
Změna STK od výchozí hodnoty Kumulativní poměr rizik
(mm Hg)
0,0 0,05 0,10 0,15 0,20
0,25
Počet pacientů
V dvojitě
slepé studii u 40 pacientů
s metabolickým
syn‑
Plazmatický
poločas
Rok 1
Rok
2
Rok 3 (h)
Rok 4
dromemTv riziku
a nově
diagnostikovanou
hypertenzí
zlepšil
tel‑
8 542
8 176
7 778
7 420
7 051
misartan
576
R 8 podávaný
8 214 v dávce
7 83280 mg 7po 473 dobu 7tří
095 měsíců
parametry glukózového metabolismu více než losartan
podávaný v dávce 50 mg.6 U diabetiků 2. typu telmisartan
0,20
10
0,15
8
0,10
6
Kumulativní poměr rizik
4
0,05
2
0
Ovlivnění
orgánového poškození
12 6
0
18
24
Studie ONTARGET
prokázala,12 že telmisartan
v dávce
Plazmatický
poločas
(h)
80 mg/den byl stejně účinný jako ramipril (10 mg/den)
v prevenci vaskulárních příhod u pacientů s ICHS,
ICHDK nebo po cévní mozkové příhodě či s diabetem
2. typu a prokázaným orgánovým poškozením (obr. 3).
Medikace byla častěji vysazena pro kašel nebo angio‑
edém u pacientů užívajících ramipril (ať již v monoterapii
nebo v kombinaci s telmisartanem). Současné podávání
od podáníspojeno
dávky (h) s lepší prognó‑
telmisartanu a ramipriluDoba
nebylo
zou, ale naopak
2 4s větším
6 8 výskytem
10 12 14 nežádoucích
16 18 20 22 účinků
24
0
(hypotenze,
synkopa, průjmy, zhoršení renálních funk‑
valsartan 160 mg
–2
cí), které vedlytelmisartan
k přerušení
80 mg podávání medikace ve studii.
–4
Na základě výsledků studie ONTARGET byla rozšířena
–6
indikace–8 podávání telmisartanu v kardiovaskulární pre‑
venci s cílem
snížit kardiovaskulární morbiditu u pacien‑
–10
tů s manifestním
aterotrombotickým kardiovaskulárním
–12
onemocněním
(anamnéza
ischemické choroby srdeční
–14
p = 0,02perifer‑
nebo cévní
–16 mozkové příhody nebo onemocnění
telmisartana prokáza‑
vs. valsartan
ních tepen) nebo s diabetes mellitus 2. typu
ným orgánovým poškozením.
(mm Hg)
období. Na základě těchto vlastností lze doporučit dáv‑
kování telmisartanu jedenkrát denně. Krevní tlak je navíc
telmisartanem dobře kontrolován i při vynechání jedné
Doba od podání dávky (h)
denní dávky.
2
p = 0,02
telmisartan vs. valsartan
Obr. 2 Porovnání telmisartanu s valsartanem (24hodinové
monitorování krevního tlaku – výsledky studie MICADO II;
podle citace 2)
0
1
2
3
Obr. 3 Studie ONTARGET – Kaplanovy‑Meierovy křivky pro
primární hodnocené příhody ve skupinách léčených telmi
sartanem a ramiprilem (podle citace 12)
50
Počet pacientů
v riziku
Rok 1
Rok 2
Rok 3
Rok 4
4
2012;4(2)
účinků je v některých případech nižší než u placeba.
eprosartan
V důsledku
toho je dlouhodobá adherence k léčbě sartany
losartan
nejvyšší ze všech
pěti základních skupin antihypertenziv.
valsartan
candesartan
Bezpečnost
olmesartan
irbesartan
0,20
0,15
0,10
0,05
0,0
Kumulativní poměr rizik
0,25
(mm Hg)
V červnutelmisartan
2010 byla v časopise Lancet Oncology publiko‑
0
6
12
18
24
vána metaanalýza
randomizovaných
klinických
studií,13
Plazmatický poločas (h)
která naznačila vyšší riziko nově diagnostikovaného kar‑
cinomu u pacientů léčených blokátory AT1‑receptorů.
Většina pacientů zahrnutých do této metaanalýzy užívala
telmisartan (85,7 %); nebyly nalezeny rozdíly v úmrtnos‑
ti na karcinom mezi pacienty léčenými blokátory AT1‑re‑
Doba od podání dávky
(h) 4). Žádná ze studií
ceptorů a kontrolními skupinami
(obr.
2
4
6
8
10
12
14
16
18 20 22jako
24 primár‑
v této metaanalýze
nestanovila karcinom
0
valsartan 160 mg
ní sledovaný–2 parametr;
většinou šlo o post hoc analýzy.
telmisartan 80 mg
Délka trvání–4 studií
byla nejčastěji 3–5 let, expozice zná‑
–6
mým karcinogenům
nutná k vyvolání maligního bujení
–8
–10
je obvykle podstatně
delší; proto není pravděpodobné, že
–12
nalezený vztah
je kauzální.
–14
Měsíc po uveřejnění
Sipahiho metaanalýzy
se obje‑
p = 0,02
–16
telmisartan vs. valsartan
vilo stanovisko FDA (Food and Drug
Administration),
podle něhož blokátory AT1‑receptorů nezvyšují riziko
vzniku karcinomů. Americká společnost pro hypertenzi
vyzvala pacienty, aby blokátory AT1‑receptorů nepřestá‑
vali užívat, neboť tyto látky mají prokazatelně kardiopro‑
tektivní účinek u osob s hypertenzí a kardiovaskulárním
onemocněním.
pacientů
SipahiPočet
a spol.
o zvýšeném
v riziku staví
Rok 1 své závěry
Rok 2
Rok 3
Rok 4 riziku vzni‑
T 8 542při 8léčbě
176
7 778
7 AT
420 ‑receptorů
7 051
ku karcinomů
blokátory
na vý‑
1
R 8 576
8 214
7 832
7 473
7 095
sledcích již zmíněné metaanalýzy randomizovaných kli‑
nických studií (8,2 % vs. 7,6 %; 95% CI 1,08 [1,0–1,06;
p < 0,041]) (obr. 5). Do této metaanalýzy nebyly zahrnu‑
ty výsledky studie VALUE porovnávající léčbu blokátorem
AT1‑receptorů (valsartanem) a blokátorem kalciových ka‑
telmisartan (T)
nálů u hypertoniků s vysokým kardiovaskulárním
rizi‑
ramipril (R)
kem. Po zahrnutí studie VALUE do metaanalýzy rozdíly
1
2 (7,7 % 3v obou 4skupinách).14
v úmrtnosti0 zcela vymizely
Zatím definitivní tečku za touto polemikou přines‑
la další, podstatně rozsáhlejší metaanalýza15 zahrnující
324 168 pacientů ve velkých randomizovaných studiích
AT1‑ blok. Kontrol. sk.
Poměr rizik (95% CI) p
LIFE
CHARM‑OVERALL
TRANSCEND
ONTARGET
PROFESS
OPTIMAL
VALIANT
VAL‑HEFT
2,5 %
2,2 %
2,2 %
2,6 %
0,7 %
1,5 %
1,1 %
1,2 %
2,4 %
1,6 %
2,2 %
2,4 %
0,7 %
1,5 %
1,1 %
1,2 %
1,03 (0,80–1,34)
1,42 (1,02–1,98)
1,02 (0,73–1,43)
1,09 (0,93–1,28)
0,98 (0,71–1,35)
1,00 (0,65–1,52)
0,99 (0,72–1,37)
1,00 (0,60–1,65)
0,809
0,037
0,902
0,302
0,882
0,985
0,961
0,985
Metaanalýza
1,8 %
1,6 %
1,07 (0,97–1,18) 0,183
0,51,02,0
Kontroly horší
AT1‑blok. horší
Obr. 4 Úmrtí na karcinomy ve studiích s AT1‑blokátory (podle
citace 13)
R. Cífková – Telmisartan – lékový profil
AT1‑ blok. Kontrol. sk.
Poměr rizik (95% CI) p
LIFE
7,8 %
TROPHY
1,0 %
TRANSCEND
8,0 %
ONTARGET
8,9 %
(telmisartan vs. ramipril)
7,0 %
0,8 %
6,9 %
8,6 %
1,12 (0,96–1,29)
1,32 (0,30–5,84)
1,16 (0,97–1,39)
1,04 (0,95–1,15)
Metaanalýza
7,6 %
1,08 (1,0–1,06) 0,041
8,2 %
0,143
0,718
0,099
0,417
0,51,02,0
Kontroly horší
AT1‑blok. horší
Obr. 5 Incidence karcinomů ve studiích s AT1‑blokátory, ve
kterých nebyl současně podáván inhibitor ACE (podle citace 13)
vyvracející navýšení rizika karcinomu nebo úmrtí na kar‑
cinom při užívání blokátorů AT1‑receptorů, inhibitorů
ACE, beta‑blokátorů, diuretik a blokátorů kalciových ka‑
nálů. Vyšší riziko karcinomů však nelze vyloučit při kom‑
binaci inhibitorů ACE a blokátorů AT1‑receptorů.
Kombinace antihypertenziv
Medikamentózní léčbu hypertenze můžeme zahá‑
jit monoterapií nebo kombinační léčbou dvěma anti‑
hypertenzivy v nižších dávkách. Kombinační léčbě se
dává přednost při vyšších iniciálních hodnotách krevní‑
ho tlaku (sTK ≥ 160 mm Hg nebo dTK ≥ 100 mm Hg),
případně u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizi‑
kem, u nichž je žádoucí rychlé dosažení cílových hodnot
krevního tlaku.16 V současné době je obecně akceptová‑
no, že většina pacientů potřebuje k dosažení uspokoji‑
vé kontroly krevního tlaku kombinaci minimálně dvou
antihypertenziv.
Kombinace telmisartanu a hydrochlorothiazidu
Obvyklá dávka telmisartanu (80 mg) v kombinaci s níz‑
kou dávkou hydrochlorothiazidu (nejčastěji 12,5 mg)
obvykle nevyvolává hypokalémii.17 Incidence nežádou‑
cích účinků u 6 915 pacientů, kteří dostávali telmisar‑
tan samotný nebo v kombinaci s hydrochlorothiazidem
(6,25–25 mg), nebyla vyšší než u pacientů užívajících
placebo.18
Kombinace telmisartanu a amlodipinu
Kombinace telmisartanu a amlodipinu vede k většímu po‑
klesu krevního tlaku než monoterapie. Ve studii s fakto
riálním uspořádáním 4 × 4 dostávali pacienti s hypertenzí
stadia 1 nebo 2 placebo, telmisartan (20–80 mg), amlodi‑
pin (2,5–10 mg), nebo kombinaci obou těchto látek. Nej‑
většího poklesu krevního tlaku (–26,5/–21 mm Hg) bylo
dosaženo podáváním telmisartanu 80 mg + amlodipinu
10 mg v kombinaci. Léčba byla dobře tolerována a vyso‑
ká incidence edémů při podání amlodipinu v dávce 10 mg
(17,2 %) byla snížena o více než třetinu, jestliže byl telmi‑
sartan podáván v kombinaci.19
51
Závěr
Telmisartan je specifický, perorálně účinný blokátor AT1‑re‑
ceptorů pro angiotensin II, který ovlivňuje hodnoty krev‑
ního tlaku po dobu 24 hodin, navozuje regresi hypertrofie
levé komory, zpomaluje progresi diabetické a nediabetické
nefropatie a příznivě ovlivňuje glukózový a lipidový meta‑
bolismus. Na základě výsledků studie ONTARGET je tel‑
misartan indikován u pacientů s manifestním aterotrombo‑
tickým kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetes
mellitus 2. typu a prokázaným orgánovým poškozením;
telmisartan u těchto nemocných snižuje kardiovaskulární
morbiditu. Jeho další předností je velmi nízký výskyt ne‑
žádoucích účinků. V léčbě hypertenze se užívá telmisartan
v monoterapii (nejčastěji v dávce 80 mg/den) nebo v kom‑
binaci (např. s hydrochlorothiazidem nebo s amlodipinem;
v ČR dostupné i ve formě fixních kombinací). Incidence
edémů při kombinaci s amlodipinem je nižší než v přípa‑
dě amlodipinu podávaného samostatně.
LITERATURA
1.Cífková R, Bruthans J, Adámková V, et al. Prevalence základních kardio‑
vaskulárních rizikových faktorů v české populaci v letech 2006–2009. Stu‑
die Czech post‑MONICA. Cor Vasa 2011;53:220–229.
2.White WB, Lacourciere Y, Davidai G. Effects of the angiotensin II re‑
ceptor blockers telmisartan versus valsartan on the circadian variation
of blood pressure: impact on the early morning period. Am J Hypertens
2004;4:374–353.
3.Galzerano D, Tammaro P, del Viscovo L, et al. Three‑dimensional echo‑
cardiographic and magnetic resonance assessment of the effect of telmi‑
sartan compared with carvedilol on left ventricular mass. Am J Hypertens
2005;12:1563–1569.
4.Schmieder RE, Delles C, Mimran A, et al. Impact of telmisartan versus
ramipril on renal endothelial function in patients with hypertension and
type 2 diabetes. Diabetes Care 2007;30:1351–1356.
5.Bakris G, Burgess E, Weir M, et al., on behalf of the AMADEO Study In‑
vestigators. Telmisartan is more effective than losartan in reducing protein‑
uria in patients with diabetic nephropathy. Kidney Int 2008;74:364–369.
6.Vitale C, Mercuro G, Castiglioni C, et al. Metabolic effect of telmisartan
and losartan in hypertensive patients with metabolic syndrome. Cardio‑
vasc Diabetol 2005;4:1–8.
7.Honjo S, Nichi Y, Wada Y, et al. Possible beneficial effect of telmisartan on
glycemic control in diabetic subjects. Diabetes Care 2005;28:498.
8.Negro R, Hassan H. The effects of telmisartan and amlodipine on meta‑
bolic parameters and blood pressure in type 2 diabetic, hypertensive pa‑
tients. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2006;7:243–246.
9.Miura Y, Yamamoto N, Tsunekawa S, et al. Replacement of valsar‑
tan and candesartan by telmisartan in hypertensive patients with type
2 diabetes: metabolic and antiatherogenic consequences. Diabetes Care
2005;28:757–758.
10. Nagel JM, Tietz AB, Goke B, et al. The effect of telmisartan on glucose and
lipid metabolism in nondiabetic, insulin‑dependent subjects. Metabolism
2006;55:1149–1154.
11. Derosa G, Ragonesi PD, Mugellini A, et al. Effects of telmisartan compa‑
red with eprosartan on blood pressure control, glucose metabolism and
lipid profile in hypertensive, type 2 diabetic patients: a randomized, dou‑
ble‑blind, placebo‑controlled 12‑month study. Hypertens Res 2004;27:
457–464.
12. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients
at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547–1559.
13. Sipahi I, Debanne SM, Rowland DY, et al. Angiotensin‑receptor blockade
and risk of cancer: meta‑analysis of randomised controlled trials. Lancet
Oncol 2010;11:627–636.
14. Julius S, Kjeldsen SE, Weber MA. Angiotensin‑receptor blockade, cancer,
and concerns. Lancet Oncol 2010;11:820–821; author reply 821–822.
15. Bangalore S, Kumar S, Kjeldsen SE, et al. Antihypertensive drugs and risk
of cancer: network meta‑analyses and trial sequential analyses of 324,168
participants from randomised trials. Lancet Oncol 2011;12:65–82.
16. Mancia G, Laurent S, Agabiti‑Rosei E, et al. Reappraisal of European guide‑
lines on hypertension management: a European Society of Hypertension
Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121–2158.
17. McGill JB, Reilly PA. Telmisartan plus hydrochlorothiazide versus tel‑
misartan or hydrochlorothiazide monotherapy in patients with mild to
moderate hypertension: a multicenter, randomized, double‑blind, place‑
bo‑controlled, parallel‑group trial. Clin Ther 2001;23:833–850.
18. Kjeldsen SE, Schmieder RE, Unger T, Mancia G. Telmisartan and hydro‑
chlorothiazide combination therapy for the treatment of hypertension.
Curr Med Res Opin 2010;26:879–887.
19. Littlejohn T, Majul, C, Olvera R, et al., on behalf of the study investiga‑
tors. Original research: telmisartan plus amlodipine in patients with mo‑
derate or severe hypertension: results from a subgroup analysis of a ran‑
domized, placebo‑controlled, parallel‑group, 4 × 4 factorial study. Postgrad
Med 2009;121:5–14.
Prof. MUDr. Renata Cífková, CSc. Centrum kardiovaskulární prevence 1. LF UK a TN, Vídeňská 800, 140 59 Praha 4, e‑mail: [email protected]
Skutečnost, že medicína začala být velmi účinná při léčení některých příznaků, neznamená, že začala být
užitečnější pro zdraví pacientů.
Ivan Illrich: Limity medicíny
52
2012;4(2)
Moderní „emerging“ lipidové rizikové
faktory aterosklerózy
Richard Češka, Gabriela Šmelková
Centrum preventivní kardiologie, 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha
SOUHRN
Je obecně známým a akceptovaným faktem, že v pozadí pandemie kardiovaskulárních onemocnění (KVO) stojí ateroskleróza.
Při její predikci, profylaxi i úspěšné léčbě musíme především identifikovat její nejrůznější rizikové faktory (RF). Do současnos‑
ti byly identifikovány řádově stovky RF, nicméně váha různých RF se liší. Hlavními RF jsou stále zvýšené koncentrace celkové‑
ho a LDL cholesterolu a aterogenní dyslipidémie (AD) charakterizovaná zvýšenou koncentrací triglyceridů (TG) a nízkou kon‑
centrací HDL cholesterolu. Kromě těchto zásadních rizik se v článku budeme věnovat lipoproteinu(a), fosfolipáze asociované
s lipoproteiny (Lp‑PLA2), jejíž zvýšené koncentrace jsou spojeny s destabilizací aterosklerotického plátu. Část tohoto sdělení
bude věnována postprandiální lipidémii. (Kap Kardiol 2012; 4: 53–56)
KLÍČOVÁ SLOVA
 ateroskleróza  stabilní a nestabilní plát  Lp(a)  Lp‑PLA2  rizikové faktory  hyperlipoproteinémie  aterogenní
dyslipidémie  statiny  niacin  fibráty
Úvod
Svůj poslední článek v Kapitolách z kardiologie věnovaný
riziku aterosklerózy jsem uváděl trochu ironickým ná‑
zvem „…aneb za všechno mohou koblihy“ (Kap Kardiol
1/2011). A protože v oblasti vztahů diety, RF a manifes‑
tace aterosklerózy dochází stále k novým „objevům“, rád
se o některé z nich podělím. Především bych chtěl uvést
výsledky renomované studie, která sledovala vztah pití
kávy a cévní mozkové příhody (CMP). Bylo prokázáno,
že mírné pití kávy, do tří šálků denně, je spojeno s nižším
výskytem CMP. Dokonce ani nadměrné pití kávy (≥ 9–12
šálků denně) není spojeno se statisticky významným vze‑
stupem CMP. Dalším zajímavým zjištěním je, že konzu‑
mace brambor pozitivně ovlivňuje nejen lipidový profil,
ale zlepšuje i kompenzaci diabetu, a navíc (nebo přede‑
vším) působí antioxidačně. I když je jistě zásadní, jaká jiná
potravina je bramborami substituována, z hlediska atero‑
geneze mají brambory pozitivní vliv.
Další novinkou, o níž si nedovolím se nezmínit, ačko
li nepatří přímo mezi rizikové faktory aterosklerózy, je
riziko terapie statiny, léta po právu správně indikovaná.
Letos, 28. února, vydal americký regulační úřad FDA va‑
rování ohledně podávání statinů. Zmiňuje především jistý
mírný diabetogenní potenciál statinů a mírné, vzácně po‑
zorované poruchy paměti (reverzibilní). Na druhé straně
FDA uvádí, že přínos této léčby je neoddiskutovatelný a že
toto upozornění nemá v žádném případě vést k ukonče‑
ní léčby! V podobném směru vyznívá i čerstvý editorial
z prestižního New England Journal of Medicine. FDA také
nedoporučuje monitorování jaterních testů při léčbě sta‑
tiny. Extrémně vzácnou těžkou hepatopatii tato kontrola
nedokáže tak jako tak predikovat a je lépe vyzvat pacien‑
ty, aby při žloutence či změně barvy moči ihned infor‑
movali svého lékaře.
Neodpustím si malý komentář k diabetogennímu po‑
tenciálu statinů. Statiny skutečně zvyšují rozvoj diabetu
2. typu u nemocných starších než 60 let. Tento efekt, pří‑
tomný téměř u všech statinů, je závislý na tom, jak účinně
statiny snižují LDL cholesterol, čím je snížení LDL chole‑
sterolu výraznější, tím pravděpodobnější je rozvoj diabetu
2. typu. V průměru statiny zvyšují riziko rozvoje diabe‑
tu o 9 %. Poměr rizika a přínosu je 1 : 9, tzn. že prospěch
z léčby statiny je devětkrát vyšší (!) než její riziko.
Ale teď už k vlastním rizikovým faktorů aterosklerózy.
Rizikové faktory lze dělit z několika hledisek, nejobvyk‑
lejší je dělení na RF neovlivnitelné a ovlivnitelné (tab. 1).
R. Češka, G. Šmelková – Moderní „emerging“ lipidové rizikové faktory aterosklerózy
53
snížení výskytu KV příhod u nemocných s FH po zaháje‑
ní pravidelné léčby LDL‑aferézou.
Neovlivnitelné
Ovlivnitelné
]] Věk
]] Pohlaví (mužské)
]] Rodinná anamnéza,
genetické faktory
]] Osobní anamnéza KVO
]] Kouření cigaret
]] HLP a DLP
]] Hypertenze
]] Metabolický syndrom
]] Diabetes mellitus typu 2
]] Centrální typ obezity
]] Psychosociální faktory
]] Nízká fyzická aktivita
Základní lipidové rizikové faktory
LDL cholesterol
Celkový a především pak LDL cholesterol představu‑
jí nejvýznamnější rizikové faktory i primární cíle léčby
v prevenci KVO. Existují důkazy z epidemiologických
i intervenčních studií, které prokazují souvislost mezi
koncentrací LDL cholesterolu a rozvojem KVO. Samo‑
zřejmě že nejvíce důkazů pochází ze studií se statiny.
Někteří autoři uvádějí, že pozitivní účinky statinů jsou
z velké části závislé na jejich „nelipidovém“ působení.
O tom si dovolím pochybovat a metaanalýzy statino‑
vých studií prokazují, že agresivní (agresivnější) sníže‑
ní LDL cholesterolu je provázeno významnějším ovliv‑
něním KV příhod.
O zcela zásadním významu snižování LDL cholesterolu
nás také přesvědčí výsledky dosažené nefarmakologickou
agresivní léčbou. LDL‑aferéza vede prokazatelně k regresi
aterosklerózy u nemocných s familiární hypercholestero‑
lémií (FH). Nedávno publikovaná analýza studie POSCH
(vytětí části tenkého střeva jako léčba HLP) prokázala
nejen pozitivní účinky na lipidy, ale především snížení
kardiovaskulární a dokonce i celkové mortality! Souvis‑
lost byla čistě „lipidová“! Podobně můžeme na jedné ně‑
mecké studii demonstrovat, jak u nemocných s familiární
hypercholesterolémií je pokles LDL cholesterolu provázen
poklesem výskytu KV příhod.
Obr. 1 demonstruje dramatický pokles LDL choleste‑
rolu po terapii aferézou u nemocných s FH, obr. 2 potom
Dieta
Plazmatický objem
600
před H.E.L.P.
během léčby
po H.E.L.P.
500
400
300
(–66 %)
200
(–72 %)
100
(–80 %)
0
1 2 3 4
Týdny
1
2
3
4
Roky
5
1 2 3 4
Týdny
1
2
3
4
Roky
5
6
7
Triglyceridy jako stále častěji
zdůrazňovaný
LDL cholesterol
820 mg/dl (21,2 mmol/l) = 100 %
rizikový faktor
Koncentrace TG jsou obvykle vyšetřovány nalačno, jak
uvádějí i současná doporučení. Normální koncentrace
(%)
lovastatin 20 mg
cholestyramin 8 mg
2 500 ml
1 000 ml
700
U některých nemocných se často vyskytuje kombinace HLP,
inzulinové rezistence, diabetu 2. typu, hypertenze a centrál‑
ní obezity nazývaná (pluri)metabolickým syndromem. Ty‑
pickou odchylkou lipidového metabolismu je tzv. aterogenní
lipoproteinový typ (ALP – atherogenic lipoprotein pheno‑
type), zahrnující vysokou koncentraci triglyceridů, nízkou
koncentraci HDL cholesterolu a velké procento „malých
denzních“ LDL partikulí. Někdy hovoříme o lipidové triá‑
dě, jindy pouze o aterogenní dyslipidémii, v poslední době
se stal populárním pojem „reziduální riziko“. Ve všech pří‑
padech je základ stejný jako u výše zmíněného ALP.
V současné době je věnována velká pozornost tzv. emer‑
ging moderním rizikovým faktorům. Z nich je největší
zájem věnován lipoproteinu(a) – Lp(a), hsCRP a v posled‑
ní době také Lp‑PLA2, novému markeru stability plátu.
K posouzení významu i reziduálního rizika u nemoc‑
ných s centrální obezitou či metabolickým syndromem
můžeme využít relativně jednoduché a ekonomicky ne‑
náročné metody vyšetření (resp. vypočtení) tzv. atero‑
genního indexu plazmy (AIP). Tento parametr, který
je uveden jako logaritmus poměru TG/HDL choleste‑
rolu charakterizuje jak kvalitativní zastoupení jednot‑
livých tříd lipoproteinů, tak frakční esterifikační rych‑
lost cholesterolu (FER). Podle výsledků celé řady studií
(%)
lovastatin 20 mg
je velmi
dobrýmDietamarkerem k odhadu
100
800
cholestyraminKV
8 mg rizika zejmé‑
1 000 ml
2 500 ml
90
700
na u nemocných,
jejichž hlavní lipoproteinovou
odchyl‑
80
Plazmatický objem
před H.E.L.P.
600
kou není dramatická elevace LDL cholesterolu.
A to jsou
70
během léčby
60
po H.E.L.P.syndro‑
často500právě pacienti s obezitou či metabolickým
400
50
mem.
A právě u nich bychom měli AIP vyšetřovat častě‑
40
300
ji (lze využít jednoduchého
diagramu (obr. 3) podobné‑
30
(–66 %)
200
20
(–72 %)
ho tabulkám SCORE, nebo
můžeme využít kalkulátoru
(–80 %)
100
10
dostupného
na www. athero.cz).
0
0
6
16
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
14
12
10
8
6
4
2
0
7
LDL cholesterol 820 mg/dl (21,2 mmol/l) = 100 %
Obr. 1 Vliv LDL‑aferézy na koncentraci LDL cholesterolu
IM/rok 4,5
15
Hypolipidemika
IM 53 statiny
lovastatin 40 mg → 30–40% ↓ Lp-PLA2
atorvastatin
9 20 mg → 28–42% ↓ Lp-PLA2
8
statin + niacin 1 g 8
7
6 → ↓ Lp-PLA2 o dalších 20 %
statin + ω-3 MK
→ ↓ Lp-PLA2 o dalších 10,7 %
fibráty
→ 22–28% ↓ Lp-PLA2
–10
–8
–6
–4
–2
ezetimib
→ 18% ↓ Lp-PLA2
Darapladib
Dlouhodobé
účinky
LDL-afererézy:
↓ Lp-PLA
2 o 66 %
1,5
0,5
statiny
statin H.E.L.P.
+ niacin
statin + ω-3 MK
3 fibráty 1
ezetimib
2
darapladib
1,5
0,5
100
400
Velké lehké LDL
mg/dl)
IM/rok 4,5
100
Ray KK, Cannon CP. Pathological changes in acute coronary syndromes: The role of statin
therapy in the modulation of inflammation, endothelial function and coagulation.
J. Thromb Thrombolysis 2004;18:89-101
225
16
4
0
54
%
IM 4
Obr. 2 absolutní počty IM
před zahájením LDL-aferézy a po jejím zahájení
mg/dl)
LDL cholesterol (mg/dl)
800
Další nové (staronové) „lipidové“ rizikové faktory
Tab. 1 Rizikové faktory aterosklerózy
Malé denzní LDL
2012;4(2)
0
0,25
1,5
0
0,25
4,0
1,5
4,0
16
IM/rok 4,5
14
12
8
3
Zvýšené riziko
Střední riziko
Nízké riziko
1
1
2
3
LDL-II (mg/dl)
LDL-I (mg/dl)
400
100
25
Triglyceridy (mmol/l)
0
0,25
1,5
4,0
–4
–2
2
1
0
Obr. 5 100Postprandiální lipidémie a KV riziko
TG je podle většiny guidelines nižší než 1,7mmol/l. Vyšší
koncentrace jsou považovány za rizikové, i když TG samy
o sobě nejsou přímo aterogenní. Jejich aterogenita je ob‑
(%)
vykle spojovánaDieta
se současně sníženým
cholestero‑
lovastatin 20HDL
mg
100
800
cholestyramin 8 mg
lem a současným
zvýšením
LDL cholesterolu
(především
1 000
ml
2 500 ml
90
700
80
ale se600změnou kvalityPlazmatický
LDL částic,
tj. zvýšením
objem
před koncentra‑
H.E.L.P.
70
během léčby částice
ce tzv.
500 malých denzních LDL částic). Malé denzní
60
po H.E.L.P.
(LDL‑III)
snadněji pronikají arteriální stěnou, mají sníže‑
400
50
40
nou 300
afinitu k LDL‑receptorům, špatně se na ně váží, a ne‑
30
(–66 %)
jsou 200
proto snadno odbourávány; navíc velmi snadno pod‑
20
(–72 %)
(–80
%)
100
léhají oxidaci (oxidované, modifikované LDL jsou vysoce
10
0
0
aterogenní).
Tyto 1částice
také
velmi
snadno
pronikají
en‑
2
3
4
5
6
7
1 2 3 4
dotelem, Týdny
ve stěně cévní jsou pakRoky
vychytávány makrofágy,
LDL cholesterol
820 mg/dlzáklad
(21,2 mmol/l)ateroskle‑
= 100 %
které se mění v pěnové buňky
a dávají
rotickým lézím. Vyšetření malých denzních LDL částic
není pro běžnou praxi nezbytné, orientačně postačí vy‑
šetření TG; na obr. 4 je velmi dobře vidět, jak výrazně
stoupá zastoupení malých denzních částic při hodnotách
TG > 1,5 mmol/l.
Nemocní s diabetem 2. typu, u nichž byly zjištěny malé
16
denzní
LDL částice, IM/rok
mohou
být ve vysokém
1,5riziku
0,5KVO
4,5
14
15
navzdory
„normální“
celkové
hodnotě
LDL
cholesterolu.
12
4
IM 53
Obecně
je akceptován
fakt, že diabetická DLP, IMrespektive
10
riziko
DM je z hlediska
KVO extremně vysoké (2–4krát).
8
9
8
H.E.L.P.
Hypertriglyceridémie
hraje8 v tomto
směru velmi
význam‑
6
7
6
nou 4roli.
Jestliže
hovoříme o rizikovosti diabetu, 3hypertrigly‑
1
2
ceridémie
a malých denzních LDL částic, měli bychom
0
–10
–8
–6
–4
4
si uvědomit,
že tato
rizikovost
platí–2sice obecně,2 ale ještě
více je vyjádřena u žen.
Navzdory tomu, co je uvedeno výše, některé studie pre‑
zentují hypertriglyceridémii jako samostatný, na dalších
Velké lehké LDL
–6
0
2
4
6
8
24
225
400
*p < 0,05 Velké lehké LDLHodiny po příjmu tučné stravyMalé denzní LDL
Obr. 3 Stanovení aterogenního rizika podle AIP
225
–8
3
Dobiášová M. Současná klinická
praxe 2007;6:15-19
HDL cholesterol (mmol/l)
ICHS pozitivní (n = 34)
ICHS negativní (n =118)
3
Normocholesterolémie,
2
4
4
LDL-I (mg/dl)
0
*
H.E.L.P.
7
* *
25
100
parametrechTriglyceridy
nezávislý,
I tyto
(mmol/l)rizikový faktor KVO.
Triglyceridy
(mmol/l)studie
0 pohlavní rozdíly – hypertriglyceridémie
0
potvrzují
zvyšuje
0,25
1,5
4,0
0,25
1,5
4,0
KV riziko u mužů o 13 %, u žen dokonce o 37 %.
Uvedli jsme, že TG vyšetřujeme nalačno. V současné
době se však stále častěji diskutuje o významu postpran‑
1,8
Hypolipidemika
diální lipidémie.
Je to logické, člověk většinu svého živo‑
Nefatální IM a srdeční smrt (9 318 případů)
%
statiny
ta stráví1,6v postprandiálním
stavu, a nikoli nalačno. Je při‑
lovastatin 40 mg → 30–40% ↓ Lp-PLA
statiny
atorvastatin
20 mg → 28–42%postprandiální
↓ Lp-PLA
tom prokázáno, že
protrahovaná
lipidémie
statin + niacin 1 g
statin + niacin
je velmi1,4dobrým →korelátem
zvýšeného
KV
rizika
(dokon‑
↓ Lp-PLA o dalších 20 %
statin + ω-3 MK
statin + ω-3
MK nemocný má, či nemá
ce bez 7ohledu na to,
zda
manifest‑
ICHS pozitivní
(n = 34)
→↓ *
Lp-PLA o dalších 10,7 %
fibráty
ICHSpři
negativní
(n = 18)
ní hyperlipoproteinémii
nebo
dyslipidémii
vyšetření
1,2
*
fibráty
6
Normocholesterolémie,
ezetimib
nalačno) (obr. 5).→ 22–28% ↓ Lp-PLA
* dokonce uvádějí, že ateroskleróza
5
ezetimib
darapladib
Někteří
autoři
je
→ 18% ↓ Lp-PLA
1,0
4
0
100
Darapladib
„postprandiální
problém“. I když s tímto tvrzením
ne‑
↓ Lp-PLA o 66 %
30,9 plně souhlasit,
musíme
je jisté, že postprandiální hyper‑
Ray KK, Cannon CP. přispívá
Pathological changes
in acute coronary
syndromes:
2
lipidémie
pravděpodobně
k vyššímu
riziku
KVO.The role of statin
0,8
Za největší
v současnosti
považujeme
to,
1
3problém
6
12
24
48
96
192 že se
nepodařilo
standardizovat
postprandiální li‑
Normální vyšetřování
Lp(a), průměr (mg/dl)
0
0
2
4
6
8
24
pidémie, a ani
zátěžové
nelze zcela
jednoduše
Emerging Risk testy
Factor Collaboration.
JAMA 2009;
302: 412–23a jed‑
*p < 0,05
Hodiny
po
příjmu
tučné
stravy
noznačně interpretovat.
2
2
d < 1,006 kg/l triglyceridy
(mmol/l)
Poměr rizik
(95% IS)
0
< 0,10
–10
8
LDL-II (mg/dl)
2
2
6
0
5
2
2
2
2
2
Lipoprotein(a)
Stále častěji se stanovuje i koncentrace lipoproteinu‑
(a). Zvýšený zájem o Lp(a) přinesl důkaz, že zvýšené
koncentrace tohoto lipoproteinu v plazmě představují
1,8
1,6
Poměr rizik (95% IS)
> 0,21
6
74
d < 1,006 kg/l triglyceridy (mmol/l)
4
9
8
6
0,5
IM 4
IM 53
10
TG
1,5
15
Malé denzní LDL
1,4
1,2
1,0
0,9
100
0,8
0
0,25
1,5
3
6
12
24
48
96
192
Normální Lp(a), průměr (mg/dl)
4,0
Emerging Risk Factor Collaboration. JAMA 2009; 302: 412–23
Obr. 4 Triglyceridy a malé denzní LDL částice
Obr. 6 Stoupající riziko KVO se stoupající koncentrací Lp(a)
ol/l)
R. Češka, G. Šmelková – Moderní „emerging“ lipidové rizikové faktory aterosklerózy
7
55
Dieta
lovastatin 20 mg
cholestyramin 8 mg
2 500 ml
(%)
100
90
Tab. 2 Léčba zvýšené koncentrace Lp(a)
80
Plazmatický objem
před H.E.L.P.
70
během léčby
]] Úprava životního stylu – minimální
vliv
60
po H.E.L.P.
]] Statiny ke snížení LDL cholesterolu (primární
50
40
]] Niacin 1–3 g/den sníží Lp(a) o 30–40 %
30
(–66 %)
]] Možnost aferézy
20
(–72 %)
(–80 %)
10
0
1
2
3
4
5
6
7
1 2 3 4
Týdny
Roky
800
1 000 ml
700
600
500
400
300
200
100
0
16
14
12
10
8
8
6
4
2
0
cíl)
samostatný, na ostatních parametrech lipidového a lipo‑
LDL cholesterol 820 mg/dl
(21,2 mmol/l)
= 100 % rizikový fak‑
proteinového metabolismu
zcela
nezávislý
tor pro rozvoj ICHS (obr. 6).
Pravděpodobným vysvětlením nepříznivého vlivu
Lp(a) je jeho účinek na koagulaci. Molekula Lp(a) je čás‑
tečně homologní s plasminogenem, kompetuje s ním
o receptor s následným snížením fibrinolytické aktivity.
Na druhé straně však lze Lp(a) také prokázat v ateroskle‑
rotických lézích.
Aterogenita (i koncentrace)
Lp(a) prav‑
1,5
0,5
IM/rok 4,5
15
děpodobně souvisí s polymorfismem v genu pro tento
IM 4vyvíjejí, velmi pře‑
IM 53
lipoprotein.
I když názory na Lp(a) se
svědčivé výsledky
u více než 6 000 osob publikované
9
H.E.L.P.
v New England 8Journal
of Medicine
v prosinci 2009 ob‑
7
6
rátily k tomuto lipoproteinu znovu pozornost.
Možnosti léčby Lp(a) jsou velmi
(tab. 2). Je‑
1
3 omezené
diným, v současnosti dostupným lékem ovlivňujícím kon‑
–10
–8
–4
–2
2
4
centraci
Lp(a)–6 je niacin.
Pozitivní
účinky
v ovlivnění
Lp(a)
byly popsány u některých nově vyvíjených léčiv, jako jsou
„trapiby“, mipomersen nebo inhibitory PCSK9.
Lp‑PLA2
V současné době je věnována
pozornost fosfolipáze A2
400
Velké lehké LDL s lipoproteiny, která
Malé denzní
LDL roli ve stabiliza‑
asociované
hraje
ci plátu. Fosfolipáza A2 asociovaná s lipoproteiny vzni‑
100
ká v monocyto‑makrofágovém
systému. V cirkulaci je
z 80 % navázána na LDL. Uplatňuje se při hydrolýze oxi‑
dovaných LDL, vzniklé0 chemoatraktanty pak podporují
1,5 uplatňují
4,0 při vzniku,
vznik 1,5pěnových4,0buněk,0,25
které se pak
ale také při nestabilitě aterosklerotického plátu.
LDL-II (mg/dl)
LDL-I (mg/dl)
225
100
25
0
0,25
Hypolipidemika
statiny
lovastatin 40 mg → 30–40% ↓ Lp-PLA2
atorvastatin 20 mg → 28–42% ↓ Lp-PLA2
statin + niacin 1 g
→ ↓ Lp-PLA2 o dalších 20 %
statin + ω-3 MK
→ ↓ Lp-PLA2 o dalších 10,7 %
fibráty
→ 22–28% ↓ Lp-PLA2
ezetimib
→ 18% ↓ Lp-PLA2
Darapladib
↓ Lp-PLA2 o 66 %
%
statiny
statin + niacin
statin + ω-3 MK
fibráty
ezetimib
darapladib
0
100
Ray KK, Cannon CP. Pathological changes in acute coronary syndromes: The role of statin
Obr. 7 Účinky hypolipidemik a darapladibu na Lp‑PLA2
Lp‑PLA2 lze ovlivnit dietou. Sami jsme prokázali sníže‑
ní Lp‑PLA2 asi o 10 % u dětí při dietní intervenci v lázních
Poděbrady, v některých dřívějších studiích byl dokumen‑
tován pokles dokonce až o 30 %. Pokud jde o farmako‑
terapii, lze konstatovat, že prakticky všechna hypolipi‑
demika mají pozitivní účinky (obr. 7) na koncentraci
tohoto enzymu. Darapladib je prvním lékem nové sku‑
piny látek, jejichž přímým cílem je ovlivnění koncentra‑
ce právě Lp‑PLA2, a tím i stability plátu.
Závěr
I když by se mohlo zdát, že problematika rizikových fak‑
torů aterosklerózy byla probírána v minulosti i současnos‑
ti z nejrůznějších hledisek a nebude možné najít žádné
novinky, ukazuje se, že přehodnocení některých starších,
ale i racionální zhodnocení přínosu novějších RF může
ve svém důsledku vést ke zpřesnění odhadu KV rizika
a posléze i prognózy našich nemocných.
Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR číslo:
NT – 12217‑5.
d < 1,006 kg/l triglyceridy (mmol/l)
LITERATURA
1.Fruchart JC, Sacks F, Ceska R, et al., for the Residual Risk Reduction Ini‑
tiative (R3i). The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to re‑
duce residual vascular risk in patients with dyslipidemia. Am J Cardiol
2008;102(suppl):1K–34K.
2.Chapman MJ, Ginsberg HN, Amarenco P, et al. Triglyceride-rich lipopro‑
ICHS pozitivní in
(n =patients
34)
teins and high density lipoprotein cholesterol
at high risk of
ICHS negativní
= 18)
cardiovascular dinase: evidence and guidance
for(nmanagement.
Eur Heart
J 2011;112, publ. online 29. 4. 2011, Normocholesterolémie,
ehr/112.
3.ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidemias. Eur Heart J
2011;32:1769–1818.
4.Goldfine AB, Kaul S, Hiatt WR. Fibrates in the treatment of dyslipidemi‑
as – time for a reassessment. N Engl J Med 2011;365:481481–484.
5.Goldfine AB. Statins: is it really time to reassess benefits and risks? Engl J
Med 2012;366:1752–1754.
* *
7
6
*
5
4
3
2
1
0
0
Prof. MUDr. Richard Češka, CSc.
2
4
6
8
6.Heinecke J. HDL and cardiovascular disease risk – time for a new
approach? N Engl J Med 2011;364:170–171.
7.Khera AV, Cuchel M, de la Llera‑Moya M, et al. Cholesterol efflux capa‑
city, high density lipoprotein fiction and atherosclerosis. N Engl J Med
2011;364:127–135.
8.Buchwald H, Varco RL, Boen JR, et al. Effective lipid modification by par‑
tial ileal bypass reduced long‑term coronary heart disease mortality and
morbidity: five‑year posttrial follow‑up report from the POSCH. Pro‑
gram on the Surgical Control of the Hyperlipidemias. Arch Intern Med
1998;158:1253–1261.
9.Cintra RR, Sposito AC. POSCH trial 25‑year follow‑up: latest news from
an old kid on the results block. Clin Lipidol 2010;5:651–653.
24
Zástupce přednosty 3. interní kliniky a vedoucí lékař Centra preventivní kardiologie VFN, předseda České internistické společnosti ČLS JEP.
*p < 0,05
Hodiny po příjmu tučné stravy
Prof. MUDr. Richard Češka, CSc. 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, U nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e‑mail: [email protected]
56
1,8
2012;4(2)
Perorální antidiabetika v léčbě
diabetes mellitus 2. typu
Martin Haluzík, Pavel Trachta, Monika Urbanová
SOUHRN
Výskyt diabetes mellitus, zejména 2. typu, v současné době stoupá prakticky ve všech vyspělých zemích světa. Nedávno ukon‑
čené velké studie ukazují, že nejzásadnějším faktorem ovlivňujícím dlouhodobý výskyt komplikací u diabetiků je včasná diagnos‑
tika diabetu a jeho intenzivní léčba bezprostředně po diagnóze. Praktičtí lékaři hrají při časné diagnostice diabetu a zahájení
jeho léčby nejdůležitější úlohu. Cílem tohoto sdělení je shrnout zásady léčby diabetes mellitus 2. typu perorálními antidiabe‑
tiky. Lékem první volby u všech diabetiků 2. typu je metformin, který by měl být nasazen bezprostředně po diagnóze diabe‑
tu a postupně zvyšován na maximální tolerovanou dávku 2,5–3 g/denně. Při neuspokojivé kompenzaci přidáváme k metformi‑
nu zástupce dalších lékových skupin, především deriváty sulfonylurey, inhibitory DPP‑4 a u vybraných pacientů též glitazony,
inhibitory α‑glukosidázy, event. glinidy. Již v časných stadiích diabetu lze do kombinace použít též dlouhodobě působící inzu‑
lin, respektive injekčně podávaná mimetika GLP‑1. Časná diagnostika diabetu, zahájení adekvátní léčby i volba vhodné kombi‑
nace mohou velmi výrazně ovlivnit nejen vlastní kompenzaci diabetu, ale především výskyt mikro‑ a makrovaskulárních kom‑
plikací. (Kap Kardiol 2012; 4: 57–63)
KLÍČOVÁ SLOVA
 diabetes mellitus 2. typu  perorální antidiabetika  metformin  hypoglykémie  kardiovaskulární komplikace
Úvod
Diabetes mellitus (DM) je skupina metabolických one‑
mocnění charakterizovaných hyperglykémií vznikající
v důsledku defektů inzulinové sekrece, poruchy účinku
inzulinu v cílových tkáních nebo kombinace obojího (de‑
finice Americké diabetologické asociace, 2008). Dlouho‑
době zvýšená glykémie může u diabetiků vést k poškoze‑
ní, dysfunkci až úplnému selhání řady orgánů, zejména
k poškození zraku, ledvin, nervů a krevních cév.
Podle epidemiologických údajů ÚZIS bylo v České re‑
publice k 31. 12. 2010 hlášeno celkem 806 230 diabetiků,
z nichž 739 859 (91,8 %) bylo klasifikováno jako diabetici
2. typu. Znamená to, že diabetes 2. typu se rozhodujícím
způsobem podílí i na problémech spojených s kompli‑
kacemi provázejícími toto onemocnění. Podle statistic‑
kých údajů došlo v České republice v průběhu posledních
18–20 let ke zdvojnásobení počtu registrovaných diabe‑
tiků. Absolutní počet diabetiků 2. typu narůstá a s ním
se zvyšuje i počet cévních komplikací zahrnujících jak
mikro‑, tak makroangiopatii.
Diabetes mellitus 2. typu je charakterizován kombina‑
cí porušené sekrece inzulinu a jeho působení v cílových
tkáních (tzv. inzulinová rezistence), přičemž kvantitativní
podíl obou poruch může být rozdílný. Nezbytným před‑
pokladem vzniku diabetu 2. typu je přítomnost obou po‑
ruch, na nichž se podílejí jak faktory genetické, tak i fak‑
tory zevního prostředí (přejídání, nezdravá strava, nízká
fyzická aktivita apod.). Diabetes mellitus 2. typu je ob‑
vykle součástí tzv. metabolického syndromu, který se vy‑
značuje přítomností dalších abnormalit typu dyslipidé‑
mie, arteriální hypertenze, centrální obezity (nahromadění
nitrobřišního viscerálního tuku), endoteliální dysfunk‑
ce a protrombotického stavu. Kombinace těchto poruch
velmi významně zvyšuje kardiovaskulární riziko diabeti‑
ků. Kardiovaskulární komplikace jsou pak nejčastější pří‑
činou mortality i morbidity pacientů s diabetem.
Obecné zásady komplexní léčby diabetika
2. typu
Pacient s DM 2. typu se vyznačuje vysokým kardiovas‑
kulárním rizikem, které je způsobeno nejen přítomností
vlastní hyperglykémie, ale také častým výskytem přidruže‑
ných onemocnění, zejména obezity, arteriální hypertenze,
M. Haluzík, P. Trachta, M. Urbanová – Perorální antidiabetika v léčbě diabetes mellitus 2. typu
57
dyslipidémie a prokoagulačního stavu. Je‑li pacientovi
nově zjištěn DM 2. typu, měl by být komplexně vyšetřen jed‑
nak se zaměřením na možnou současnou přítomnost uve‑
dených onemocnění, jednak na přítomnost chronických dia‑
betických komplikací, které mohou být u diabetiků 2. typu
mnohdy přítomny již při diagnóze onemocnění. To může
být způsobeno pozdní diagnostikou DM 2. typu, jehož
příznaky nemusejí být při mírné hyperglykémii patrny.
Vzhledem k vysokému kardiovaskulárnímu riziku léčí‑
me intenzivně arteriální hypertenzi (léky volby jsou látky
blokující systém renin‑angiotensin‑aldosteron, tj. inhibito‑
ry ACE či sartany), dyslipidémii (obvykle je nutné podává‑
ní statinů v případě výraznější hypertriglyceridémie i fibrá‑
tů), u vysoce rizikových pacientů je též indikována primární
prevence kardiovaskulárních komplikací s podáváním kyse‑
liny acetylsalicylové. Zásadní je rovněž zanechání kouření.
Zároveň se zahájením vlastní farmakoterapie diabetu
je nutná intenzivní edukace pacienta s vysvětlením zásad
diabetické diety (obvykle redukční dieta s omezením
rychle uvolnitelných sacharidů a nasycených tuků, pří‑
padně také s omezením soli u hypertoniků). Snahou je
u pacientů s nadváhou či obezitou dosáhnout alespoň
mírné redukce hmotnosti (o 5–10 %) a jejího dlouho
dobého udržení. Nedílnou součástí režimových opatře‑
ní je zvýšení fyzické aktivity, které pozitivně ovlivňuje
nejen kompenzaci diabetu (zvýšením inzulinové senzi‑
tivity, poklesem hmotnosti), ale také snižuje krevní tlak
a zlepšuje dyslipidémii. Doporučuje se aerobní fyzická ak‑
tivita (rychlá chůze, běh, jízda na kole apod.) v trvání asi
30–40 minut nejméně čtyřikrát týdně.
Naopak sekreci inzulinu zřejmě metformin ve větší míře
neovlivňuje. Jeho hlavním účinkem je inhibice jaterní glu‑
koneogeneze, což vede především ke snížení hyperglyké‑
mie nalačno. Předpokládá se také mírně zvýšené vychytá‑
vání glukózy ve svalu a tukové tkáni a snížené vstřebávání
glukózy ve střevě. Popisován je také účinek antilipolytic‑
ký, který vede k mírnému snížení hodnot volných mast‑
ných kyselin a zlepšení lipidogramu. Podávání metfor‑
minu obecně zvyšuje anaerobní metabolizaci glukózy
na úkor aerobní glykolýzy.
V poslední době bylo prokázáno, že metformin půso‑
bí i jako aktivátor AMP‑aktivované proteinkinázy, enzy‑
mu s pozitivními účinky na metabolismus lipidů i sacha‑
ridů a také tlumivým účinkem na proliferaci nádorových
buněk. Kromě uvedeného metformin také částečně inhi‑
buje enzym dipeptidyl‑peptidázu 4, který štěpí endogenní
glukagon‑like peptid‑1 (GLP‑1). Zvýšení hodnot GLP‑1
stimuluje sekreci inzulinu, a může tak přispívat k pozitiv‑
ním metabolickým účinkům metforminu.
V klinických studiích je metformin po inzulinu nej‑
účinnějším antidiabetikem. Kromě dobrého antidiabetic‑
kého účinku však dlouhodobé studie prokázaly, že léčba
metforminem snižuje i výskyt kardiovaskulárních kom‑
plikací a kardiovaskulární mortality. V poslední době se
navíc ukazuje, že diabetici 2. typu léčení metforminem
mají i nižší riziko vzniku maligních nádorů ve srovnání
s diabetiky léčenými například inzulinem či jinými typy
perorálních antidiabetik. Z těchto důvodů je dnes v al‑
goritmu léčby diabetu 2. typu metformin jednoznačně
upřednostňován před ostatními léčebnými možnostmi.
Používané skupiny perorálních antidiabetik
Metabolické účinky metforminu
V léčbě diabetu 2. typu používáme metformin, deriváty
sulfonylurey, glinidy, gliptiny glitazony, inhibitory α‑gluko
sidázy, mimetika GLP‑1 a inzulin v různých režimech
(pozn.: v ČR mohou praktičtí lékaři předepisovat v sou‑
časnosti jen metformin a deriváty sulfonylurey). Vzhle‑
dem k tomu, že jak inzulinoterapie, tak i léčba mimetiky
GLP‑1 je v současné době převážně doménou diabetolo‑
gů, nebudeme se jí v tomto článku věnovat a zaměříme se
především na léčbu perorálními antidiabetiky. Zájemce
o kompletní informace o antidiabetické léčbě včetně po‑
užití inzulinu a GLP‑1 mimetik odkazujeme na dříve pu‑
blikované přehledové články či knižní publikace. Podrob‑
něji se naopak věnujeme metforminu, jehož nasazení by
mělo být dnes převážně v rukou praktických lékařů ještě
před případným odesláním pacienta do péče diabetologa.
Metformin vede k poklesu glykémie nalačno i glykémie
postprandiální (průměrný pokles o 2,6 mmol/l) a k vý‑
znamnému snížení glykovaného hemoglobinu (průměrné
snížení o 1,3–1,5 %). Na rozdíl například od derivátů sulfo‑
nylurey lze antihyperglykemický účinek očekávat i u obéz‑
ních diabetiků s glykémií nalačno vyšší než 15 mmol/l
(nutné je však též striktní dodržování dietních a režimo‑
vých opatření). Kromě účinků na metabolismus glukó‑
zy ovlivňuje podávání metforminu pozitivně endoteliál‑
ní dysfunkci, mírně snižuje koncentrace LDL cholesterolu
a triglyceridů a v některých studiích i mírně zvyšuje kon‑
centraci HDL cholesterolu. Podle řady studií metformin
pozitivně ovlivňuje prokoagulační stav, který je u řady pa‑
cientů s DM 2. typu přítomen. Celkově lze říci, že metfor‑
min je v současné době jediným perorálním antidiabetikem
s jednoznačně potvrzeným dlouhodobým pozitivním vlivem
na kardiovaskulární morbiditu i mortalitu diabetiků 2. typu.
Metformin
Metformin je dnes jediným zástupcem skupiny biguani‑
dů používaným v praxi. Je jednoznačně lékem první volby
u všech pacientů s diabetes mellitus 2. typu, kteří nemají
kontraindikace této léčby.
Léčba metforminem zvyšuje inzulinovou senzitivi‑
tu zejména v jaterní a v menší míře i ve svalové tkáni.
58
Indikace metforminu, praktické aspekty
Metformin je dnes jednoznačně lékem první volby u pa‑
cientů s diabetes mellitus 2. typu. Jiná antidiabetika na‑
sazujeme u diabetiků 2. typu na prvním místě prakticky
pouze při jeho nesnášenlivosti, jsou‑li hodnoty glykémie
2012;4(2)
natolik vysoké a symptomy diabetu natolik výrazné, že je
nutné nasazení inzulinu, anebo je‑li podávání metformi‑
nu kontraindikováno. Metformin je v současné době také
nejúčinnějším perorálním antidiabetikem zejména u pa‑
cientů s diabetes mellitus 2. typu s přítomnou nadváhou
či obezitou. Účinný je však i u pacientů s DM 2. typu bez
výraznější nadváhy.
Podle platných doporučení by již dnes každý diabetik
s nově diagnostikovaným DM 2. typu měl být kromě diet‑
ních a režimových opatření léčen také farmakologicky, pri‑
márně metforminem. Výsadní postavení zaujímá metfor‑
min i v léčbě tzv. prediabetických stavů, kde může být
jeho nasazení zváženo (podle doporučení Americké dia‑
betologické asociace) u pacientů s prediabetem a dalšími
rizikovými faktory (obezita, dyslipidémie, pozitivní ana‑
mnéza diabetu).
Před podáním metforminu bychom vždy měli zkontro‑
lovat jaterní a renální funkce pacienta a vyloučit všechny
potenciální kontraindikace nasazení tohoto léku.
U většiny pacientů začínáme proto obvykle nejniž‑
ší dávkou metforminu (500 mg), kterou pacient užívá
večer současně s jídlem. Při dobré toleranci dávku zhru‑
ba po týdnu zvyšujeme na 2× 500 mg. Pro pacienty, kteří
špatně tolerují běžné formy metforminu, je k dispozici
forma s prodlouženým uvolňováním (Metformin-TEVA
XR 500 mg, Glucophage XR), jejíž tolerance je v řadě pří‑
padů lepší. Existují také kombinované přípravky obsahující
metformin současně např. s glibenclamidem (Glibomed –
400 mg metforminu a 2,5 mg glibenclamidu), s pioglita‑
zonem (Competact – 15 mg pioglitazonu a 850 mg met‑
forminu), se sitagliptinem (Janumet – 50 mg sitagliptinu
a 1 000 mg metforminu) a s vildagliptinem (Eucreas –
50 mg vildagliptinu a 1 000 mg metforminu). Podávání
kombinovaných přípravků může být u řady pacientů vý‑
hodné nejen proto, že sníží počet tablet, které musejí pa‑
cienti užívat, ale mnohdy je metformin v této formě také
lépe tolerován.
Obecně platí, že není‑li kompenzace diabetu uspoko‑
jivá, měla by být dávka metforminu postupně zvyšována
podle tolerance až do dosažení optimální kompenzace.
Alternativně lze přejít přímo na kombinovaný přípravek
(viz výše) či přidat do kombinace další antidiabetikum.
Podle standardů ČDS ČLS JEP chronická udržovací dávka
metforminu obvykle nepřekračuje 2 000 mg denně a ma‑
ximální doporučovaná dávka je 3 000 mg denně. Sami
máme dobrou zkušenost i s používáním dávek v rozme‑
zí 2 000–3 000 mg, pokud je pacient dobře toleruje a ne‑
jsou přítomny kontraindikace.
Nežádoucí účinky metforminu
Nejčastější nežádoucí účinky metforminu jsou gastro‑
intestinální – bolesti břicha a pocit plnosti, nausea, kovová
příchuť v ústech, někdy průjmovité stolice apod. U většiny
pacientů jsou gastrointestinální nežádoucí účinky pouze
přechodné a po několika dnech mizí, anebo se jejich in‑
tenzita sníží natolik, že je pacienti dlouhodobě tolerují.
Pro prevenci nebo snížení nežádoucích účinků je důležité
začínat podávání metforminu malou dávkou s jídlem (viz
výše), kterou zvyšujeme až podle tolerance pacienta. Nej
obávanějším nežádoucím účinkem metforminu je laktáto‑
vá acidóza, což je život ohrožující stav vyznačující se me‑
tabolickou acidózou při zvýšené koncentraci laktátu v krvi
způsobené jeho zvýšenou tvorbou, anebo sníženou utili‑
zací. Obecně platí, že jde o mimořádně vzácnou, avšak
velmi závažnou komplikaci až s 50% mortalitou vyskytu‑
jící se převážně u pacientů s jinými stavy zvyšujícími kon‑
centraci laktátu (renální insuficiencí, těžkým srdečním se‑
lháním apod.). Jedinou a hlavní prevencí této komplikace
je striktní dodržování všech kontraindikací metforminu
a jeho včasné vysazení před operací, před rentgen‑kon‑
trastním vyšetřením a u dalších stavů uvedených níže.
Kontraindikace podávání metforminu
Mezi kontraindikace metforminu patří podle SPC přecit‑
livělost na složky přípravku, ketoacidóza, jaterní či renál‑
ní dysfunkce, akutní stavy, které mohou výrazněji ovlivnit
funkci ledvin (dehydratace, těžké infekce, šok, intrave‑
nózní podání jodových kontrastních látek), dále všech‑
ny stavy, které mohou vyvolat tkáňovou hypoxii, jako je
srdeční selhání, respirační selhání či chronická respirač‑
ní insuficience, infarkt myokardu, šok, akutní intoxikace
alkoholem apod.
U pacientů se srdečním selháním metformin obvykle
vysazujeme ve stadiu III–IV dle NYHA. U pacientů s hra‑
ničními stavy (NYHA II–III) metformin obvykle pone‑
cháváme, pacienta však důrazně poučíme o nutnosti pře‑
rušení léčby při výraznějším zhoršení dušnosti.
Podání metforminu by dále mělo být přerušeno 48 hodin
před chirurgickým výkonem a 48 hodin před plánovaným
podáním jodové kontrastní látky. Opětovně by měl být
podán nejdříve 48 hodin po aplikaci kontrastní látky, re‑
spektive po operaci až po laboratorní kontrole renálních
funkcí. Kontraindikací léčby metforminem je renální in‑
suficience. V nových doporučeních ČDS aktualizovaných
v letošním roce jsou kontraindikace nově specifikovány
podle hodnoty eGF (odhadovaná glumerulární filtrace vy‑
počítaná pomocí rovnice vypracované na podkladě studie
Modification of Diet in Chronic Renal Disease sledující
rychlost progrese chronického renálního selhání). Met‑
formin je kontraindikován při těžké renální insuficienci
(eGF < 0,5 ml/s). Pro běžnou klinickou praxi je rozumné
nepodávat metformin při poklesu eGF pod 1 ml/s. Nově
lze metformin podávat i pacientům s chronickým srdeč‑
ním selháním, s výjimkou stadia III a IV dle NYHA. Pod‑
mínkou je však kontrola renálních funkcí a eGF > 0,5 ml/s.
Častým dotazem ze strany pacientů (i lékařů) je po‑
dávání metforminu a pití alkoholu. Jednoznačně platí,
že alkoholismus je kontraindikací podávání metformi‑
nu mimo jiné proto, že alkohol sám o sobě zvyšuje riziko
laktátové acidózy. Konzumace malého množství alkoho‑
lu (cca 2–3 dl vína nebo ekvilatentní množství jiného al‑
koholického nápoje) prakticky žádná významnější rizika
59
ve vztahu k podávání metforminu nepřináší a pacientům
ji obvykle striktně nezakazujeme.
Deriváty sulfonylurey
Deriváty sulfonylurey zvyšují citlivost β‑buněk vůči glu‑
kóze a neglukózovým sekretagogům, a stimulují tak
po vazbě na ATP‑dependentní draselné kanály a jejich
uzavření sekreci inzulinu a jeho uvolnění z β‑buněk pan‑
kreatu. Jedná se o typická inzulinová sekretagoga, která
neovlivňují syntézu inzulinu a výrazněji neovlivňují ani
jeho periferní účinky.
Deriváty sulfonylurey se podle standardů ČDS podá‑
vají k dosažení lepší kompenzace diabetu v kombinaci
s metforminem. Možná je i kombinace s dalšími perorál‑
ními antidiabetiky či inzulinem. Podrobnější popis těchto
kombinací však přesahuje téma tohoto článku.
Z praktického hlediska je nutno mít na paměti, že de‑
riváty sulfonylurey jsou neúčinné při glykémii > 15 mmol/l.
Zde je pak nutná léčba inzulinem.
Léčba deriváty sulfonylurey je kontraindikována u pa‑
cientů s DM 1. typu a při výrazném deficitu inzulinu (ty‑
pickým příkladem je sekundární diabetes při onemocnění
pankreatu), dále v těhotenství, při těžkých infekcích a úra‑
zech, při poškození ledvin a jater, při nedostatečném příjmu
potravy a při alergii na účinnou látku nebo sulfonamidy.
Z praktického hlediska je nejdůležitějším nežádoucím
účinkem hypoglykémie (nejčastěji u starších přípravků
typu glibenclamidu nebo glipizidu) a vzestup hmotnos‑
ti. Hypoglykémie může být zejména u pacientů léčených
glibenclamidem velmi těžká. Zejména pro starší pacien‑
ty je tento nežádoucí účinek potenciálně velmi nebezpeč‑
ný, protože může kromě poškození mozku vést i k induk‑
ci mozkové hypoperfuze či akutního infarktu myokardu.
K méně četným nežádoucím účinkům, které se zpravi‑
dla projeví do jednoho až dvou měsíců od zahájení léčby,
patří kožní projevy (purpura, pruritus, erythema nodo‑
sum), gastrointestinální intolerance (nausea, zvracení),
poruchy krvetvorby (agranulocytóza, trombocytope‑
nie, dřeňová aplazie), cholestáza, retence tekutin a další.
V praxi vidíme jiné nežádoucí účinky, než je hypoglyké‑
mie a vzestup hmotnosti, opravdu jen velmi vzácně.
Zesílení hypoglykemizujícího účinku a tím zvýšení ri‑
zika hypoglykémie derivátů sulfonylurey může přinést
kombinace s fenylbutazonem, sulfonamidy, kyselinou
para‑aminosalicylovou, chinolony, chloramfenikolem,
flukonazolem, inhibitory ACE, fibráty, sympatolytiky
a s vyššími dávkami nesteroidních antirevmatik.
60
Dávku glimepiridu je možné postupně zvýšit až na střed‑
ní dávku 3 mg, další zvyšování dávky však hypoglykemizu‑
jící účinek nezesílí a zvyšuje frekvenci nežádoucích účinků.
Dávku 3 mg denně bychom obvykle neměli překračovat.
Glimepirid se na rozdíl od většiny ostatních derivátů sul‑
fonylurey vylučuje ledvinami jen z 60 %, zatímco 40 % je
vylučováno žlučovými cestami. Podání glimepiridu v re‑
dukovaných dávkách je tak se zvýšenou opatrností možné
i u pacientů s lehčím stupněm renální insuficience.
Gliclazid s řízeným uvolňováním (forma MR – mo‑
dified release) se jeví jako výhodný především pro níz‑
kou frekvenci hypoglykémií (v přímém srovnání méně
hypoglykémií než glimepirid). Podobně jako u glimepi‑
ridu platí, že jej podáváme pokud možno ve střední dávce
60 mg denně. V nejnovějších doporučeních ČDS se uvádí
i možnost podání dávky 120 mg denně. Sami však dávku
60 mg denně obvykle nepřekračujeme. Pacientům s lehčí‑
mi formami renální insuficience může být se zvýšenou opa‑
trností podáván rovněž gliclazid.
Při nedostatečném účinku gliclazidu či glimepiri‑
du můžeme teoreticky volit přechod na silnější derivá‑
ty sulfonylurey – glipizid nebo glibenclamid. Vzhledem
k dobré dostupnosti inkretinové léčby či dlouhodobě pů‑
sobících inzulinových analog však sami v současné době
preferujeme spíše tyto přístupy, případně trojkombina‑
ci s pioglitazonem, a dlouhodobě působícím derivátům
sulfonylurey se vyhýbáme. Důvodem je především vyšší
riziko hypoglykémie a možný negativní účinek na zvý‑
šený zánik β‑buněk pankreatu při dlouhodobém podá‑
vání. Výskyt hypoglykémie přináší i vzestup hmotnosti,
který je nejvíce patrný u starších derivátů sulfonylurey,
ale v menší míře k němu dochází také při podávání gli‑
clazidu či glimepiridu.
Glinidy
Glinidy patří rovněž do skupiny inzulinových sekretagog.
Podobně jako deriváty sulfonylurey zvyšují sekreci inzu‑
linu. Glinidy mají rychlý nástup účinku a jejich působe‑
ní je oproti derivátům sulfonylurey výrazně kratší. Vzhle‑
dem k relativně vysoké ceně a nutnosti podávání třikrát
denně jde o látky, které se dnes využívají jen zcela výji‑
mečně. V České republice je na trhu k dispozici přípra‑
vek repaglinid, který můžeme podávat v dávce 0,5–2 mg
třikrát denně. Kontraindikace a lékové interakce glinidů
jsou podobné jako u derivátů sulfonylurey.
Glitazony
Rozdíly mezi jednotlivými deriváty sulfonylurey,
praktické aspekty
Mechanismus účinku
Obecně platí, že léčbu bychom měli zahajovat převážně ně‑
kterým z moderních přípravků – gliclazidem nebo glime‑
piridem – v nižší dávce (2 mg glimepiridu, 30 mg gliclazi‑
du s řízeným uvolňováním) jedenkrát denně, obvykle ráno.
Pacienti by měli léky užívat před jídlem.
Glitazony jsou antidiabetika fungující na bázi aktivace re‑
ceptorů PPAR-γ (receptory aktivované peroxisomovými
proliferátory). Jedním z hlavních mechanismů účinku gli‑
tazonů je stimulace diferenciace adipocytů, tedy vznik no‑
vých tukových buněk zejména v podkožní tukové tkáni,
2012;4(2)
do nichž se přesouvají ektopicky uložené lipidy z jaterní
a svalové tkáně s následným zlepšením inzulinové senzi‑
tivity. Mezi významné účinky glitazonů patří protektiv‑
ní a anti‑apoptotický vliv na β‑buňky pankreatu a jejich
protizánětlivý vliv.
V České republice je v současné době k dispozici z této
skupiny pouze pioglitazon, který je indikován v kombina‑
ci s deriváty sulfonylurey u pacientů, u nichž nelze použít
metformin pro jeho nesnášenlivost, nebo v kombinaci
s metforminem tam, kde monoterapie tímto přípravkem
nedosáhla požadované kompenzace diabetu, přičemž ne‑
uspokojivá kompenzace přetrvává. Z praktického hledis‑
ka je nutné si uvědomit, že nástup účinků glitazonů trvá
podstatně déle než u jiných perorálních antidiabetik. První
klinicky hodnotitelné účinky lze očekávat po šesti týdnech
léčby a k plnému účinku je nutné přinejmenším šestiměsíč‑
ní, spíše však ještě delší podávání.
Podle našich zkušeností lze nejlepší účinek pioglitazo‑
nu očekávat u pacientů s výrazně vyjádřenou inzulinore‑
zistencí (tedy především s výrazněji zvýšenou glykémií
nalačno) a také u pacientů s výraznou jaterní inzulino‑
rezistencí (ty můžeme orientačně identifikovat podle hy‑
perglykémie nalačno a podstatně zvýšených bazálních
hodnot C‑peptidu; významné viscerální obezity – vyšší
pravděpodobnost jaterní steatózy a také elevace jaterních
testů opět poukazujících na výraznější jaterní steatózu,
a tím i jaterní inzulinorezistenci). U takovýchto pacien‑
tů by glitazony v řadě případů mohly ve dvojkombina‑
ci dostat přednost před deriváty sulfonylurey. Jako úvod‑
ní dávka se používá 15–45 mg pioglitazonu. Pioglitazon
je v současné době k dispozici i jako kombinovaný pří‑
pravek s metforminem (Competact – 15 mg pioglitazonu
a 850 mg metformin v jedné tabletě).
Mezi kontraindikace glitazonů patří především přecit‑
livělost na účinnou látku, srdeční selhání jakéhokoli stup‑
ně (i v anamnéze), edémové stavy, těhotenství, porucha
funkce jater a diabetická ketoacidóza a elevace jaterních
testů na více než 2,5násobek normálních hodnot.
Mezi nežádoucí účinky glitazonů patří především vze‑
stup hmotnosti (daný mimo jiné nárůstem podkožní tu‑
kové tkáně), retence tekutin spojená u predisponovaných
pacientů se zvýšeným rizikem srdečního selhání, a v ně‑
kterých studiích popsané zvýšení rizika kostních fraktur,
zejména u postmenopauzálních žen. Mezi vzácnější ne‑
žádoucí účinky patří anémie (vyvolaná nejspíše mírnou
retencí tekutin), velmi vzácně zvýšení hodnot jaterních
enzymů (pravidlem je spíše jejich pokles u pacientů s ja‑
terní steatózou). V poslední době se také diskutuje o mož‑
nosti zvýšení výskytu karcinomu močového měchýře při
podávání pioglitazonu, dostupná data jsou však nedosta‑
tečná a podle stanoviska evropských i amerických regu‑
lačních orgánů zatím není důvod indikace k aplikaci pio‑
glitazonu upravovat.
Z praktického hlediska je nejčastějším nežádoucím
účinkem právě vzestup hmotnosti a retence tekutin. Je
proto nezbytné přísně dodržovat srdeční selhání jako
kontraindikaci nasazení glitazonů.
Inhibitory α‑glukosidázy
Inhibitory α‑glukosidázy zpomalují štěpení sacharidů
ve střevě kompetitivní inhibicí enzymu α‑glukosidázy,
a tím snižují resorpci sacharidů z tenkého střeva. Jejich pů‑
sobení je převážně lokální, vstřebává se pouze 1–2 % poda‑
né dávky. Hlavním důsledkem podávání inhibitorů α‑glu‑
kosidázy je snížení postprandiálního vzestupu glykémie.
Tyto látky se mohou používat jako doplňková léčba
u pacientů s výraznějšími postprandiálními hyperglyké‑
miemi v kombinaci s prakticky všemi ostatními perorál‑
ními antidiabetiky i inzulinem.
Celkově se tato skupina léčiv v našich podmínkách po‑
měrně málo využívá z důvodu relativně častých nežádou‑
cích účinků. Zejména při požití většího množství sachari‑
dů může u pacientů dojít ke značným gastrointestinálním
obtížím, především k flatulenci, nadýmání, bolestem bři‑
cha a průjmu. V České republice je dostupná akarbóza,
která se podává v počáteční dávce 50 mg třikrát denně,
postupně lze dávku zvýšit na 100 mg, případně až na ma‑
ximální dávku 200 mg třikrát denně.
Inhibitory dipeptidyl‑peptidázy 4 (gliptiny)
Mechanismus účinku
Jedním z mechanismů, jimiž je při požití potravy stimu‑
lována sekrece inzulinu, je produkce střevních hormonů
zvaných inkretiny. Tyto hormony (glukagonu podobný
peptid‑1 [GLP‑1] a glukózo‑dependentní inzulinotrop‑
ní polypeptid [GIP]) snižují glykémii stimulací inzuli‑
nové sekrece a potlačením sekrece hyperglykemizujícího
glukagonu. Endogenní GLP‑1 je po vyplavení do cirku‑
lace rychle inaktivován enzymem dipeptidyl‑peptidá‑
zou 4 (DPP‑4). Inhibitory DPP‑4 vedou potlačením akti‑
vity tohoto enzymu k prodloužení poločasu endogenního
GLP‑1, a tím i k zesílení jeho účinků. Spolu s podává‑
ním mimetik GLP‑1 jde o nový léčebný postup založený
na účinku inkretinů neboli tzv. inkretinovou léčbu diabetu.
Metabolické účinky inhibitorů DPP‑4 zahrnují sníže‑
ní postprandiální a v menší míře i lačné glykémie, po‑
kles glykovaného hemoglobinu o 0,4–0,8 %, snížení
hodnot glukagonu, zlepšení citlivosti α‑ i β‑buněk pan‑
kreatu ke glukóze. Vzhledem k přítomnosti GLP‑1 recep‑
torů v cévní stěně i myokardu a k výsledkům některých
menších studií se předpokládají také možné přímé v askulo‑
a kardioprotektivní účinky inkretinové léčby.
V České republice jsou v současné době dostupné
čtyři přípravky ze skupiny inhibitorů dipeptidyl‑pepti‑
dázy 4 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin a linaglip‑
tin). Tyto látky jsou indikovány ke zlepšení kontroly gly‑
kémie v kombinaci s metforminem nebo v kombinaci
s deriváty sulfonylurey v případech, kdy úprava stravy
a cvičení při současném užívání metforminu samotné‑
ho nezajistí dostatečnou kontrolu glykémie. Další mož‑
ností je kombinace s pioglitazonem. V případě sitaglip‑
tinu je možné rovněž jeho přidání jako třetího léku
61
do kombinace metformin-derivát sulfonylurey, případně
metformin‑pioglitazon. Sitagliptin lze také kombinovat
s bazálním inzulinem. Podávání vildagliptinu, saxaglip‑
tinu a linagliptinu v uvedených trojkombinacích a s inzu‑
linem se zatím v SPC neuvádí, vzhledem k jejich pozděj‑
šímu uvedení na trh. Lze však předpokládat, že i u těchto
přípravků dojde v dohledné době k jejich schválení.
Postavení v léčbě diabetu, praktické aspekty
Inhibitory DPP‑4 jsou léčiva, jejichž indikace jsou
do značné míry srovnatelné s deriváty sulfonylurey. Vý‑
hodami proti derivátům sulfonylurey je minimální výskyt
hypoglykémií a neutrální či mírně negativní vliv na těles‑
nou hmotnost, která při podávání derivátů sulfonylurey
obvykle stoupá. Za další výhody lze kromě potenciální
kardioprotektivity považovat i mírné snížení krevního
tlaku, pozitivní vliv na lipidogram a možnost používání
inhibitorů DPP‑4 i u pacientů s kardiovaskulárními kom‑
plikacemi, případně s renální insuficiencí.
V současné době jsou v České republice k dispozici
čtyři zástupci skupiny inhibitorů DPP‑4. Prvním je pří‑
pravek sitagliptin (Januvia), který se podává jednou denně
v dávce 100 mg. Vildagliptin (Galvus) se podává v dávce
50 mg dvakrát denně, saxagliptin (Onglyza) v dávce 5 mg
jednou denně a linagliptin (Trajenta) v dávce 5 mg jed‑
nou denně. Všechny přípravky lze podávat kdykoli během
dne, bez závislosti na jídle.
Mezi kontraindikace inhibitorů DPP‑4 patří přecitlivě‑
lost na účinnou látku a diabetes mellitus 1. typu. Nežá‑
doucí účinky inhibitorů DPP‑4 jsou relativně vzácné a je‑
jich výskyt je prakticky srovnatelný s placebem. Tato léčiva
prakticky nezpůsobují hypoglykémii, vzácně se vyskytu‑
jí gastrointestinální obtíže, suchost v ústech, bolesti hlavy,
otoky dolních končetin a lehce zvýšený výskyt uroinfekcí,
nasofaryngitid a periferního edému. Velmi vzácně byly
u pacientů léčených gliptiny popsány případy pankrea‑
titidy. Kauzální souvislost s podáváním nelze považovat
za prokázanou a obecně byl výskyt pankreatitidy vzhle‑
dem k vysokému počtu léčených pacientů velmi nízký.
Z dosavadních výsledků studií se zdá, že dostupné inhi‑
bitory DPP‑4 mají prakticky srovnatelnou antidiabetickou
účinnost i výskyt nežádoucích účinků. Liší se pochopitel‑
ně strukturou, místem a mírou metabolizace i řadou dal‑
ších aspektů. Na základě současných znalostí však nelze
říci, zda je některý z těchto přípravků pro pacienty vý‑
hodnější než jiný. V současné době probíhají se všemi in‑
hibitory DPP‑4 dlouhodobé studie zaměřené na možnost
snížení kardiovaskulárních komplikací. Teprve výsledky
těchto dlouhodobých studií a obecně dlouhodobější kli‑
nické zkušenosti ukáží, nakolik jsou drobné odlišnosti
mezi jednotlivými inhibitory DPP‑4 klinicky relevantní.
Kombinovaná léčba diabetu a cíle léčby
Při léčbě diabetika 2. typu se cíle kompenzace diabetu
mohou lišit podle délky trvání diabetu, věku pacienta,
62
přítomnosti komplikací a řady dalších aspektů. U mlad‑
ších pacientů s kratším trváním diabetu bez chronických
komplikací se snažíme o intenzivní léčbu již od počátku
onemocnění s cílem co nejtěsnější kompenzace (cílový gly‑
kovaný hemoglobin 4,5 %, resp. 45 mmol/mol). U pacien‑
tů s delší anamnézou diabetu, dlouhodobě neuspokoji‑
vou kompenzací a přítomností komplikací se spokojujeme
mnohdy s méně těsnou kompenzací a akcentujeme přede‑
vším bezpečnost léčby s minimálním výskytem nežádou‑
cích účinků, především hypoglykémie. Zvláštní opatrnost
stran nežádoucích účinků léčby je nutná u pacientů s re‑
nální insuficiencí, kteří mají podstatně vyšší riziko hypo‑
glykémií než pacienti bez této komplikace. Podobně u pa‑
cientů s ICHS nebo s anamnézou cévní mozkové příhody
může samotná hypoglykémie indukovat recidivu srdeční
ischémie či cévní mozkové příhody.
Cíle léčby diabetu jsou shrnuty v tabulce 1 a současný
algoritmus léčby diabetu podle doporučení České diabe‑
tologické společnosti na obrázku 1.
K dosažení uspokojivé kompenzace diabetu je téměř
vždy nutná kombinovaná léčba. Všechny dostupné
Tab. 1 Cíle léčby nemocného s diabetem (převzato z doporu
čení ČDS, 2011)
Ukazatel
Požadovaná
hodnota
HbA1c (mmol/mol)*
< 45 (< 60)
Glykémie v žilní plazmě nalačno/před
jídlem (mmol/l)
≤ 6,0 (< 7,0)
Glykémie v plné kapilární krvi
(selfmonitoring)
]] nalačno/před jídlem (mmol/l)
4,0–6,0 (< 8,0)
]] postprandiální (mmol/l)
5,0–7,5 (< 9,0)
Krevní tlak (mm Hg)
]] při proteinurii > 1 g/24 h u diabetu 2. typu < 130/80
]] při mikroalbuminurii u diabetu 1. typu
< 125/75
Krevní lipidy
]] celkový cholesterol (mmol/l)
4,5
]] LDL cholesterol (mmol/l)**
< 2,5
]] HDL cholesterol (mmol/l): muži/ženy
> 1/> 1,2
]] triglyceridy (mmol/l)
< 1,7
Body mass index*** < 27
Obvod pasu (cm): ženy/muži
< 80/< 94
Celková dávka inzulinu/24 h/kg
hmotnosti (IU)
< 0,6
* HbA1c – glykovaný hemoglobin; od 1. 1. 2012 se uvádí v mmol/mol
(což odpovídá desetinásobku hodnot v %); normální hodnoty jsou
podle IFCC < 40 mmol/mol.
** U diabetiků po kardiovaskulární příhodě LDL cholesterol < 2,0 mmol/l.
*** U nemocných s nadváhou a obezitou je cílem redukce hmotnosti
o 5–10 % a následně ji udržet.
V závorce jsou uvedeny doporučené hodnoty pro diabetiky
s vysokým kardiovaskulárním rizikem, ale tyto cílové hodnoty je
vhodné většinou stanovit individuálně.
2012;4(2)
Diagnóza
Úprava životního stylu + metformin
HbA1c > 5,3 %
Ano
Přidat
inzulin
Přidat
sulfonylureu
HbA1c > 5,3 %
HbA1c > 5,3 %
HbA1c > 5,3 %
Ano
Ano
Ano
Intenzifikovat
inzulin
Přidat
glitazon
Přidat
glitazon
Přidat
inzulin
Přidat
inkretin
nebo gliptin
Přidat
sulfonylureu
HbA1c > 5,3 %
HbA1c > 5,3 %
Ano
Ano
Intenzifikovat inzulin
IIT + metformin + glitazon
IIT
Obr. 1 Algoritmus léčby DM 2. typu podle aktualizovaných
doporučení ČDS
IIT – intenzivní inzulinová terapie
algoritmy se shodují v tom, že metformin je jedno‑
značně lékem první volby u všech diabetiků 2. typu,
kteří nemají kontraindikace jeho podávání. Ve druhém
kroku při podávání metforminu v maximální tolerované
dávce můžeme přidat derivát sulfonylurey, resp. glinid,
pioglitazon, inhibitor DPP‑4, případně bazální inzu‑
lin. Výhodou derivátů sulfonylurey je v tomto přípa‑
dě nízká cena, nevýhodou možnost vyvolání hypogly‑
kémie a hmotnostní přírůstek. Tyto nevýhody nemají
inhibitory DPP‑4, u nichž se navíc předpokládá i mož‑
nost přímé kardioprotektivity díky působení zvýšených
hodnot GLP‑1 na myokard a cévní stěnu. Nevýhodou
je ovšem vyšší cena. U pacientů s výraznější inzulino‑
vou rezistencí může být dobrou alternativou pioglitazon
při pečlivém zachování všech kontraindikací. V přípa‑
dě přetrvávání neuspokojivé kompenzace při kombina‑
ci PAD by měla být léčba dále intenzifikována přidá‑
ním inzulinu, mimetika GLP‑1, případně třetího PAD
do kombinace. V této fázi by léčbu měl již jednoznačně
provádět diabetolog.
Závěr
Vzhledem ke zvyšující se incidenci i prevalenci diabetes
mellitus 2. typu je jeho diagnostika a časná léčba stále
více v rukou praktických lékařů. U pacienta s nově dia‑
gnostikovaným DM 2. typu by kromě úpravy diety, za‑
nechání kouření a zvýšení fyzické aktivity měla být dia‑
gnostikována a pečlivě léčena i další možná přidružená
onemocnění, zejména arteriální hypertenze a dyslipidé‑
mie, zároveň by měl být proveden screening přítomnosti
diabetických komplikací. Časná léčba diabetika 2. typu
bezprostředně po diagnóze se snahou o co nejtěsněj‑
ší kompenzaci může z dlouhodobého hlediska přinést
významné snížení mikro‑ i makrovaskulárních kompli‑
kací diabetu. Lékem první volby je u diabetiků 2. typu
metformin, který postupně zvyšujeme na maximální to‑
lerovanou dávku. V případě neuspokojivé kompenza‑
ce přidáváme do kombinace přípravky z dalších léko‑
vých skupin.
Podpořeno RVO-VFN 64165/2012.
VYBRANÁ LITERATURA
1.Bouček P. Diabetická nefropatie. Praha: Maxdorf, 2011, 116 s.
2.Češka R, et al. Interna. Praha: Triton, 2010, 876 s.
3.Doporučení pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií v dospělosti. www.athero.cz
4.Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné praktické léka‑
ře. Diabetes mellitus. http://www.svl.cz
5.Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu – aktualizace 2012.
Česká diabetologická společnost, www.diab.cz
6.Haluzík M, et al. Praktická léčba diabetu. Praha: Mladá fronta, 2009, 361 s.
7.Haluzík M, Svačina Š. Inkretinová léčba diabetu. Praha: Mladá fronta, 2010, 135 s.
8.Kasalický M, et al. Chirurgická léčba obezity. Praha: Ottova tiskárna s.r.o., 2011, 118 s.
9.Kvapil M, et al. Diabetologie. Praha: Triton, 2011, 288 s.
10. Pelikánová T, Bartoš, V. et al. Praktická diabetologie. 5. vyd. Praha: Max‑
dorf, 2011, 740 s.
11. Perušičová J, et al. Diabetes mellitus 2. typu. Praha: Geum, 2011, 582 s.
12. Rybka J. Diabetes mellitus – komplikace a přidružená onemocnění. Dia‑
gnostické a léčebné postupy. Praha: Grada, 2007, 320 s.
13. Svačina Š, et al. Metabolický syndrom. 3. rozšíř. a přeprac. vyd. Praha: Tri‑
ton, 2006, 284 s.
14. Svačina Š, et al. Poruchy metabolismu a výživy. Praha: Galén, 2010, 505 s.
15. Škrha J, et al. Diabetologie. Praha: Galén, 2009, 417 s.
Prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc.
Od promoce v roce 1994 pracuje (kromě tříletého pobytu ve Spojených státech amerických v letech 2000–2002) na 3. interní klinice 1. LF UK a VFN v Praze.
Klinicky se zabývá diabetologií a obezitologií, výzkumně pak mechanismy vzniku inzulinové rezistence a jejich ovlivněním, dále výzkumem endokrinní funkce
tukové tkáně a gastrointestinálního traktu.
Prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc. 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, U nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e‑mail: [email protected]
63
Dodržování hypolipidemické léčby
u pacientů s akutním koronárním
syndromem
Pilotní projekt ACSENT
Jana Skoupá1, Jindřich Špinar2, Jan Bělohlávek3, Jiří Bajnárek4, Petr Ošťádal5,
Andrej Nagy6, Monika Mikolášková2, Miroslav Solař4, Dagmar Vondráková5,
Ondřej Ludka2, Hana Moravcová6, Jiří Vítovec6
Medicínské datové centrum 1. LF UK, Praha
Interní kardiologická klinika Fakultní nemocnice Brno‑Bohunice
3
II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, Praha
4
I. interní klinika Fakultní nemocnice Hradec Králové
5
Kardiovaskulární centrum, kardiologické oddělení, Nemocnice Na Homolce, Praha
6
I. interní kardioangiologická klinika, Fakultní nemocnice u sv. Anny, Brno
1
2
SOUHRN
Kardiovaskulární mortalita a morbidita je v České republice přetrvávajícím medicínským problémem. Cílem pilotního projektu
ACSENT (Acute Coronary Syndrome – Early and Optimal Treatment) bylo zhodnotit adherenci k dodržování doporučených po‑
stupů u pacientů s akutním koronárním syndromem (AKS) ve vybraných centrech, se zaměřením na hypolipidemickou terapii.
Celkem bylo zařazeno 108 osob ve věku do 65 let s primomanifestací AKS, po implantaci stentu. Pacienti byli retrospektivně vy‑
bráni pomocí medicínských informačních systémů a pozváni ke kontrole šest měsíců po příhodě. Kromě demografických para‑
metrů byla hodnocena medikace a lipidové parametry při propuštění. Při kontrole byla sledována medikace, případně její změna
a lipidové parametry. Kalkulována byla průměrná dávka statinů při propuštění a kontrole. Při propuštění medikace respektovala
doporučené postupy s ohledem na ASA, inhibitory ACE/blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II, beta‑blokátory a clopidogrel.
U všech pacientů byl při propuštění rovněž indikován statin, většinou atorvastatin 20 mg, což se u pacientů s AKS považuje spíše
za nižší dávku, a to navzdory skutečnosti, že průměrné koncentrace LDL cholesterolu se při přijetí pohybovaly nad doporuče‑
nými hodnotami (3,5 mmol/l). Průměrná denní dávka přepočtená na ekvivalenty atorvastatinu při propuštění byla 37,06 mg. Při
kontrole šest měsíců po příhodě se farmakoterapie významněji nezměnila, došlo však k poklesu průměrné denní dávky ekviva‑
lentů atorvastatinu na 31,73 mg/den. Průměrná hodnota LDL cholesterolu byla při kontrole 2,6 mmol/l a hodnot ≤ 2 mmol/l do‑
sáhlo pouze 27 ze 60 (45 %) pacientů. Výsledky pilotního projektu ACSENT ukazují, že pacienti po AKS ne vždy dosahují cílových
hodnot LDL cholesterolu, a tím ne vždy využívají plného potenciálu statinové terapie. (Kap Kardiol 2012; 4: 64–67)
KLÍČOVÁ SLOVA
 akutní koronární syndrom  doporučené postupy  hypolipidemická terapie  LDL cholesterol
Úvod
Pojem akutní koronární syndrom (AKS) označuje sku‑
pinu klinických příznaků odpovídajících akutní ischémii
myokardu a zahrnuje nestabilní anginu pectoris (NAP),
64
infarkt myokardu bez elevace úseku ST (NSTEMI) a in‑
farkt myokardu s elevací úseku ST (STEMI). Tyto vysoce
rizikové projevy koronární aterosklerózy představují vý‑
znamné důvody poskytování neodkladné lékařské péče
2012;4(2)
a hospitalizací.1 Problematika je významná i v České repub‑
lice, v zemi s relativně vysokým výskytem kardiovaskulár‑
ních onemocnění. Česká republika patří podle statistických
údajů Světové zdravotnické organizace mezi státy s nejvyšší
úmrtností na kardiovaskulární onemocnění (KVO). V roce
2010 byla KVO příčinou 50,2 % všech úmrtí u nás. Naštěs‑
tí již od poloviny 80. let pozorujeme v souladu s vyspělými
zeměmi pokles úmrtnosti na KVO. Výrazný pokles nastal
po roce 1990 a trvá dosud. V roce 2010 byla u nás stan‑
dardizovaná úmrtnost na ICHS 213 (počet/100 000 oby‑
vatel) u mužů a 123 u žen, což oproti roku 1985 značí po‑
kles o 51,2 %, respektive o 44,8 %.2 Na poklesu mortality
na ICHS se významnou měrou podílí pokles průměrných
hodnot krevního tlaku, celkové cholesterolémie a kuřáctví.
Je to způsobeno především změnou životního stylu, zlep‑
šenou kontrolou hypertenze a dyslipidémie, ale i z důvo‑
du sítě katetrizačních pracovišť a léčby STEMI a NSTEMI.3
Aktuální doporučené postupy uvádějí u pacientů s AKS
podání statinů již v časné fázi (tj. již od prvního dne) a bez
ohledu na momentální koncentraci cholesterolu, a to
i přesto, že indikace zůstává stále kontroverzní.4,5 Jsou do‑
poručovány hodnoty LDL cholesterolu ≤ 2 mmol/l, u ri‑
zikových nemocných v rozmezí 1,5–2,0 mmol/l.6
Podle publikace vycházející z registru CZECH7 užívá
statiny před AKS přibližně 30 % pacientů, při propuštění
76 % pacientů (STEMI, NSTEMI i NAP). Tato data byla
publikována v roce 2007. V domácí literatuře jsme nalezli
jen ojedinělé publikace hodnotící podíl pacientů setrváva‑
jících na hypolipidemické terapii dlouhodobě po ukonče‑
ní hospitalizace a tím plně využívajících potenciál snížení
rizika dalších kardiovaskulárních příhod.8,9
Cílem pilotního projektu ACSENT (Acute Corona‑
ry Syndrome – Early and Optimal Treatment) je zhod‑
notit adherenci k doporučeným postupům ve vybraných
katetrizačních centrech v České republice a zhodnotit
podíl pacientů, kteří pokračují v zavedené léčbě v ambu‑
lancích specialistů či praktických lékařů v horizontu šest
měsíců po příhodě. Zejména jsme se zaměřovali na hypo
lipidemickou léčbu.
V každém centru bylo vybráno 20 pacientů splňují‑
cích vstupní/vylučovací kritéria, a to z karet hospitalizo‑
vaných před šesti měsíci (retrospektivní výběr). Výběr
pacientů byl postupný; od určitého, pevně stanoveného
data (1. 10. 2010) byli do celkového počtu v centru zařa‑
zeni všichni, kdo splňovali uvedená kritéria. U pacientů
byly zaznamenány demografické údaje, anamnéza, uží‑
vaná medikace, hodnoty lipidů při přijetí a medikace při
propuštění (retrospektivní část projektu).
Tito pacienti byli pozváni ke kontrole (prospektivní část
projektu), která zahrnovala základní vyšetření (anamné‑
zu včetně současného stavu kouření, kontroly hmotnosti,
tlaku krve, krevních lipidů a současné medikace). Zazna‑
menána byla aktuální medikace osob v projektu.
Výsledné údaje byly zpracovány kalkulací průmě‑
rů a směrodatných odchylek, porovnávány byly vstupní
údaje (při AKS) oproti údajům při kontrole. Projekt byl
schválen multicentrickou etickou komisí (EK) i jednotli‑
vými lokálními EK.
Výsledky
Vyhodnoceno bylo 108 pacientů (79 % mužů, 21 % žen)
průměrného věku 56,52 let (SD 8,330). Ženy byly mírně
starší (59,74 let) než muži (55,65 let). Tab. 1 uvádí zá‑
kladní demografické parametry při vstupu do projektu.
U pacientů s dyslipidémií v anamnéze (n = 21) uží‑
valo 10 osob statiny, sedm bylo léčeno dietou a u čtyř
nebyl údaj zaznamenán. Devět z deseti osob léčených
statiny mělo hodnoty celkového cholesterolu v normě
(průměr 4,5 mmol/l; SD 1,096); u pacientů s nefarma‑
kologickou intervencí byly hodnoty celkového chole‑
sterolu nad laboratorní normou (průměr 6,5 mmol/l;
SD 0,657).
Tab. 1 Vstupní parametry pacientů v projektu ACSENT
Počet osob v projektu (N)
108
Muži, n (%)
85 (79 %)
Ženy, n (%)
23 (21 %)
Metodika
Věk, průměr, celý soubor (SD)
56,52 (8,330)
Projekt probíhal na pěti vybraných pracovištích v Brně,
Praze a Hradci Králové. Pacienti zařazení do projektu spl‑
ňovali následující vstupní kritéria: výskyt AKS (STEMI,
NSTEMI) – dg. 121 jako primomanifestace kardiovasku‑
lární příhody, věk < 65 let, pacient po katetrizaci se zave‑
deným stentem (PCI), podpis informovaného souhlasu.
Vylučovacími kritérii byly: nestabilní angina pecto‑
ris, zařazení do klinických studií, úmrtí do šesti měsíců
po provedení PCI, provedený aortokoronárního bypass
(CABG), cerebrovaskulární příhoda, transitorní ische‑
mická ataka nebo ischemická choroba dolních končetin
v anamnéze.
Zařazení pacienti tak homogenně splňovali požadav‑
ky na určitý druh farmakoterapie definovaný doporuče‑
nými postupy.
Věk, průměr, muži (SD)
55,65 (8,686)
Věk, průměr, ženy (SD)
59,74 (5,971)
Hmotnost, průměr, celý soubor, kg (SD)
88,7 (18,30)
Hmotnost, průměr, muži, kg (SD)
92,6 (17,59)
Hmotnost, průměr, ženy, kg (SD)
74,3 (13,17)
BMI, průměr, celý soubor (SD)
29,0 (4,54)
BMI, průměr, muži (SD)
29,3 (4,31)
BMI, průměr, ženy (SD)
27,9 (5,24)
Hypertenze, n (%)
52 (48 %)
Dyslipidémie, n (%)
21 (19%)
Diabetes mellitus, n (%)
20 (19 %)
Hypertenze a diabetes mellitus, n (%)
16 (15 %)
J. Skoupá et al. – Hypolipidemická léčba u paceintů s AKS
65
Tab. 2 Vstupní koncentrace lipidů
Průměr (SD)
Celkový cholesterol
LDL cholesterol
HDL cholesterol
Triglyceridy
Celý soubor (mmol/l)
5,35 (1,42)
3,51 (1,29)
1,17 (0,37)
1,70 (1,29)
Celkový cholesterol ≤ 5 mmol/l
4,25 (0,73)
2,61 (0,83)
1,15 (0,40)
1,24 (0,80)
Celkový cholesterol > 5 mmol/l
6,36 (1,12)
4,31 (1,09)
1,19 (0,35)
2,12 (1,50)
Hodnoty lipidových parametrů byly v celém souboru
nad doporučenými hodnotami u celkového i LDL chole‑
sterolu. Tab. 2 uvádí průměrné hodnoty lipidů pro celý
soubor a odděleně pro podsoubor s koncentrací celkové‑
ho cholesterolu ≤ 5 mmol/l a > 5 mmol/l.
Hospitalizace trvala v průměru pět dní (SD 4,1), me‑
dián hospitalizace byl čtyři dny. Při propuštění užívali
všichni pacienti kyselinu acetylsalicylovou (ASA) a sta‑
tin, 107 z celkového počtu 108 osob užívalo clopidogrel,
100 osob beta‑blokátor a 100 osob inhibitor ACE nebo
blokátor receptorů AT1 pro angiotensin II.
Více než 80 % pacientů bylo při propuštění doporuče‑
no užívání atorvastatinu, a to v dávce do 20 mg (49 % lé‑
čených), 34 % užívalo atorvastatin v dávce 40 mg a 17 %
pacientů atorvastatin v dávce 80 mg (všichni z jednoho
pracoviště). Čtyři osoby užívaly simvastatin (3 pacienti
20 mg a 1 pacient 40 mg), 13 osob užívalo rosuvastatin
(2 pacienti 10 mg, 7 pacientů 20 mg a 4 pacienti 40 mg).
Jeden pacient užíval fluvastatin v dávce 80 mg/den.
Kontrola v rámci projektu ACSENT proběh‑
la za 187 dní (SD 30,3) po ukončení hospitalizace.
Významné zlepšení bylo zaznamenáno u podílu kuřá‑
ků, který se snížil z původních 62 % na 28 %. Průměrná
tělesná hmotnost se nezměnila. Hodnoty lipidů byly při
kontrole zaznamenány u více než 50 % (n = 60) pacien‑
tů v souboru. Ke změně terapie statiny došlo u 25 osob,
v 11 případech byla zaznamenána změna účinné látky,
obvykle byl atorvastatin nahrazen rosuvastatinem.
U 14 osob v souboru došlo ke změně dávky (snížení
u 13, zvýšení u jednoho léčeného). V případě změny
účinné látky (z atorvastatinu na rosuvastatin a naopak)
byla ekvipotentní dávka obou statinů zachována ve čty‑
řech případech, u tří pacientů byla dávka snížena a pouze
u jednoho zvýšena. Tab. 3 uvádí parametry při vstupu
do projektu a při kontrole.
Propočetli jsme dávky jednotlivých účinných látek sta‑
tinů na ekvivalenty atorvastatinu. Uvažované ekvipotent‑
ní dávky jsou uvedeny v tab. 4. Tyto ekvivalenty podhod‑
nocují účinnost rosuvastatinu.
Výše uvedeným způsobem propočtená průměrná
dávka ekvivalentů atorvastatinu při ukončení hospitali‑
zace byla 37,06 mg, při kontrole byla nižší, a to 31,73 mg.
Tab. 3 Porovnání parametrů při vstupu a kontrole
Parametr
Vstupní hodnoty
Kontrola
Rozdíl vstup – kontrola
Absolutně
%
Podíl kuřáků (%)
62
28
‑34
‑55
Průměrná hmotnost, kg (SD)
88,7 (18,3)
89,2 (16,9)
0,5
1
Průměrný BMI (SD)
29,0 (4,5)
29,3 (4,8)
0,3
1
Celkový cholesterol, mmol/l (SD)*
5,3 (1,44)
4,5 (1,64)
‑0,83
‑16
LDL cholesterol, mmol/l (SD)*
3,5 (1,29)
2,6 (1,44)
0,96
‑27
HDL cholesterol, mmol/l (SD)*
1,1 (0,37)
1,2 (0,35)
0,03
3
Triglyceridy, mmol/l (SD)*
1,6 (1,06)
2,1 (1,43)
0,52
33
Kyselina acetylsalicylová, n (%)
108 (100)
108 (100)
0,00
0
Clopidogrel, n (%)
107 (99)
106 (98)
‑1,00
‑1
Inhibitor ACE/blokátor AT1-receptorů, n (%)
100 (93)
106 (98)
6,00
6
Beta‑blokátor, n (%)
100 (93)
105 (97)
5,00
5
Blokátor Ca kanálů, n (%)
12 (11)
17 (16)
5,00
42
Nitráty, n (%)
1 (1)
5 (5)
4,00
400
Statin, n (%)
108 (100)
107 (99)
‑1,00
‑1
Fibrát, n (%)
0 (0)
2 (2)
2,00
NA
Ezetimib, n (%)
0 (0)
1 (1)
1,00
NA
Pozn.: Průměry jen u pacientů s výsledky lipidů na počátku i při kontrole (n = 60).
66
2012;4(2)
Tab. 4 Uvažované ekvipotentní dávky statinů s limity
uvedenými výše
Atorvastatin
Simvastatin
10 mg
20 mg
20 mg
40 mg
Rosuvastatin
Fluvastatin
80 mg
10 mg
40 mg
20 mg
80 mg
40 mg
Pouze u 27 ze 60 pacientů (45 %) byla při kontrole zjiště‑
na hodnota LDL cholesterolu ≤ 2 mmol/l.
Diskuse
Pilotní projekt ACSENT prokázal dobrou adherenci k do‑
poručeným farmakoterapeutickým postupům při ukon‑
čení hospitalizace pro akutní koronární syndrom. Téměř
všem pacientům byly v medikaci doporučeny: kyselina
acetylsalicylová, inhibitor aktivace destiček prostřednic‑
tvím ADP (clopidogrel), inhibitor ACE nebo blokátor re‑
ceptorů AT1 pro angiotensin II, beta‑blokátor a statin. Ani
při kontrole nedošlo k významnějším posunům v medika‑
ci s výjimkou zvýšení podílu blokátorů kalciového kanálů
a mírného vzestupu používání nitrátů. Nejčastěji doporu‑
čená dávka atorvastatinu (nebo ekvipotentní dávky jiných
statinů) byla 20 mg/den. Naše výsledky naznačují dobrou
adherenci k odborným doporučením u pacientů po AKS.
V porovnání s klinickou praxí se na nižší úrovni po‑
hybovala jedině doporučená dávka statinů. Klinické stu‑
die v posledních deseti letech prokázaly, že při inten‑
zivní léčbě statiny dojde u pacientů s AKS ke snížení
morbidity, mortality a ke zpomalení progrese koronární
aterosklerózy v porovnání s dávkami nižšími.10‑12 Studie
MIRACL porovnávala atorvastatin v dávce 80 mg s pla‑
cebem po dobu čtyř měsíců u více než 3 000 osob a v lé‑
čené skupině prokázala snížení příhod (úmrtí, nefatál‑
ní IM, srdeční zástava nebo rekurentní symptomatická
myokardiální ischémie) o 16 %.11 Další rozsáhlá studie
(PROVE‑IT) porovnávala účinnost 80 mg atorvastatinu
a 40 mg pravastatinu (odpovídá přibližně 10 mg ator‑
vastatinu) u 4 162 léčených s AKS po dobu 24 měsíců.
I v tomto případě došlo ke statisticky signifikantnímu
poklesu morbidity a mortality o 16 % při podání vyšší
dávky statinu.10 Cenným zjištěním je rovněž rychlý ná‑
stup klinického účinku, který byl v obou studiích pozoro‑
ván. Ve studii PROVE‑IT byl rozdíl ve skupinách patrný
již po třiceti dnech léčby a dosáhl statistické významnos‑
ti po šesti měsících terapie. Jediné klinické hodnocení
(studie „A to Z“), které zkoumalo efekt včasné intervence
vyšší dávkou simvastatinu (40 mg po dobu jednoho mě‑
síce, dále 80 mg/den) oproti pozdějšímu nasazení simva‑
statinu (20 mg čtyři měsíce po příhodě), neprokázalo sta‑
tisticky významný rozdíl v redukci morbidity a mortality
v obou skupinách (p = 0,14).13 Vysvětlení rozdílných ná‑
lezů může spočívat v jiných, tzv. pleiotropních účincích,
zejména v odlišném protizánětlivém a antiproliferačním
potenciálu jednotlivých látek. Meziskupinový rozdíl jed‑
noho z biomarkerů zánětu – C‑reaktivního proteinu –
byl ve studiích s atorvastatinem významnější (34 %, resp.
38 %) než ve studii „A to Z“, kde dosahoval 17 %.14,15
V pilotním projektu ACSENT navíc hodnocená popu‑
lace v průměru nedosáhla doporučených koncentrací LDL
cholesterolu (výsledné hodnoty 2,6 mmol/l), byť bylo do‑
saženo významné redukce o 27 %. Nebyl tak plně vyčer‑
pán potenciál statinů na snížení kardiovaskulárního rizika.
LITERATURA
1.Boček P. Stratifikace rizika u pacientů s akutním koronárním syndromem
bez ST elevací přijatého do nemocnice bez katetrizační laboratoře. Interv
Akut Kardiol 2006;5:80–85.
2.ww.uzis.cz
3.Bruthans J. Pokles úmrtnosti na ICHS a jeho hlavní příčiny. Cor Vasa
2011;53:260–263.
4.Vale N, et al. Statins for acute coronary syndrome. Cochrane Library 2011;
DOI: 10.1002/14651858.CD006870.pub2.
5.Briel M, et al. Updated evidence on early statin therapy for acute coronary
syndromes: Meta‑analysis of 18 randomized trials involving over 14,000
patients. Int J Cardiol 2011; in press.
6.Bělohlávek J, Aschermann M. Doporučení České kardiologické společnos‑
ti: Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu akutních koronárních syn‑
dromů bez elevací ST úseků na EKG. Cor Vasa 2008;50(Suppl):1S7–1S23.
7.Widimský P, Želízko M, Jánský P, et al. The incidence, treatment strategies
and outcomes of acute coronary syndromes in the „reperfusion network“
of different hospital types in the Czech republic: results of the Czech eva‑
luation of acute coronary syndromes in hospitalized patiens (CZECH) re‑
gistry. Int J Cardiol 2007;119: 212–219.
8.Škulec R, et al. Long‑term treatment with statins in patients with ische‑
mic heart disease after coronary angioplasty. Vnitř Lék 2003;49:285–290.
9.Špinar J, et al. Farmakoterapie po infarktu myokardu. Interní Med 2011;13:378–382.
10. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate
lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med
2004;350:1495–1504.
11. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on
early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MI‑
RACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:1711–1718.
12. Nissen SE, Tuzcu EM, Brown BG, et al. Effect of intensive compared with
moderate lipid‑lowering therapy on progression of coronary atheroscle‑
rosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1071–1080.
13. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al, for the A to Z Investigators. Early
intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patiens with acute
coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004;292:1307–1316.
14. Tandon V, et al. Pleiotropic effect of statines. Indian J Pharmacol 2005; 37:77–85.
15. Kausik K, et al. Lipid‑independent pleiotropic effects of statines in the
management of acute coronary syndromes. Cur Treat Options Cardio‑
vasc Med 2007;9:46–51.
MUDr. Jana Skoupá
Stručný životopis viz Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře č. 2/2011, s. 67.
MUDr. Jana Skoupá Medicínské datové centrum 1. LF UK, Studničkova 7, 120 00 Praha 2, e-mail: [email protected]
J. Skoupá et al. – Hypolipidemická léčba u paceintů s AKS
67
Tolerance k alkoholu
Milan Šamánek, Zuzana Urbanová*
Dětské kardiocentrum, Fakultní nemocnice v Motole, Praha
* Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN, Praha
SOUHRN
Tolerance k alkoholu znamená nárůst snášenlivosti alkoholu při jeho opakovaném požívání. Toleranci k alkoholu dělíme na funkč‑
ní, akutní, naučenou a metabolickou. V toleranci k alkoholu existují etnické i individuální rozdíly. Nižší toleranci k alkoholu zavi‑
něnou nízkou hladinou alkoholdehydrogenázy nebo sníženou aktivitou aldehyddehydrogenázy mají původní obyvatelé Ameriky
a Austrálie a část Japonců, Číňanů či Korejců. Děti z rodin alkoholiků a osoby s určitými povahovými vlastnostmi mají zvýšené
riziko stát se alkoholiky. Alkohol v mozku zvyšuje účinek kyseliny γ‑aminomáselné projevující se sedativně a stimuluje sekre‑
ci dopaminu a serotoninu. Souhra mezi genetickými vlohami a vlivem životního prostředí jsou rozhodující pro vývoj tolerance
k alkoholu i pití a závislosti na něm. (Kap Kardiol 2012; 4: 68–73)
KLÍČOVÁ SLOVA
 alkohol  alkoholdehydrogenáza  aldehyddehydrogenáza  snížená tolerance  víno  genetika
Tolerance (podle latinského „tolerantia“) znamená sná‑
šenlivost nebo trpělivost. Tolerance k alkoholu je nárůst
snášenlivosti neboli přivykání k alkoholu při jeho opako‑
vaném požívání. Tolerance k alkoholu, která se při pravidel‑
ném dlouhodobém popíjení zvyšuje, způsobí, že k dosažení
stejného účinku je potřeba vypít větší množství alkoho‑
lu, nebo alkohol v koncentrovanější podobě. U některých
osob, které konzumují alkohol dlouhodobě nebo stále větší
a větší množství při zvyšování tolerance k alkoholu, se může
vyvinout „reverzní tolerance“. Při ní je tolerance k alkoholu
naopak snížena a konzumace pouze malého množství al‑
koholu je provázena příznaky opilosti. Je to způsobeno tím,
že dlouhodobá konzumace alkoholu poškodí játra a jejich
detoxikační funkce vůči alkoholu je snížena.
Tolerance k alkoholu úzce souvisí s pocity, jimž
po konzumaci alkoholu říkáme dobrá nálada, špička, opi‑
lost a návyk na alkohol s jeho finálním stadiem, které se
nazývá chronický alkoholismus. Zvýšená tolerance může
vyústit až do zvyšující se touhy po alkoholu. Snížená tole‑
rance však takto postižené osoby od pití alkoholu odrazu‑
je, a proto je u nich alkoholismus málo častý. Jak dále uvi‑
díme, tolerance k alkoholu se liší nejen u různých etnik,
ale také mezi osobami jednoho etnika, je částečně dě‑
dičná, závislá na metabolismu alkoholu v těle, který je
zásadně ovlivňován geny, ale velký vliv na něj má zevní
prostředí. Přesto, že se nám již podařilo odhalit spoustu
záhad kolem tolerance k alkoholu, zdaleka nebyly odhale‑
ny všechny. Říkáme, že příčina různé tolerance k alkoholu
68
je multifaktoriální a vedle genetického podkladu se na ní
výrazným způsobem podílejí vlivy zevního prostředí.
Různé druhy tolerance k alkoholu
Tolerance k alkoholu se dělí na funkční, akutní, nauče‑
nou a metabolickou.
Funkční tolerance neboli tolerance centrálního ner‑
vového systému nastává tehdy, jestliže se mozek, kon‑
krétně jeho γ‑aminomáselný (GABA) systém, adaptuje
na vyšší dávky alkoholu. Člověk, který má funkční tole‑
ranci na alkohol, dlouho reaguje na stále vyšší dávky al‑
koholu jen nepatrnými příznaky alkoholové intoxikace.
Vzpomeňme si na příhody, kdy řidiči traktorů, ale i auto‑
busů řídí bezpečně svá vozidla s dávkami alkoholu, které
převyšují i dávky, které jsou považovány za smrtelné.
Akutní tolerance se vyskytuje daleko méně často než
klasická tolerance a obtížně se zjišťuje, přestože existuje.
Vzniká nikoli po opakované konzumaci alkoholu, nýbrž
při pouhém jednom alkoholickém excesu. Obecně platí,
že na začátku pití jsou projevy alkoholové intoxikace da‑
leko výraznější než při pokračování pití, i když hladina
alkoholu je udržována stejná.
Naučená tolerance je tolerance závislá na okolnos‑
tech při pití alkoholu. Tento druh tolerance se vytváří
rychleji, jestliže konzumace alkoholu probíhá pokaždé
na stejném místě a za stejných okolností. Bylo proká‑
záno, že po stejně velké konzumaci alkoholu mají lepší
2012;4(2)
testy oko‑ruka a menší vzestup tepové frekvence osoby,
které pijí ve „svém“ než v cizím baru. National Institute
on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) prokázal, že
tolerance se rychleji vyvíjí, když testovaná osoba při testo‑
vání pije, než když testování probíhá za střízlivého stavu.
Tolerance se také okamžitě zvyšuje u pijících osob, které
vědí, že za splnění testu bude odměna, ale již ne u těch,
před nimiž se o odměně nikdo nezmínil.
Dalším druhem tolerance je metabolická tolerance.
Opakovaný příjem alkoholu zvyšuje kapacitu systému,
který alkohol metabolizuje, a štěpení alkoholu je pak
rychlejší. Je to způsobeno nejen zvýšenou aktivitou al‑
koholdehydrogenáz, ale i systému mikrosomální oxidace
(MEOS), která se účastní metabolismu asi čtvrtiny celko‑
vého absorbovaného množství alkoholu v játrech. Tento
systém je aktivován dlouhodobým pitím většího množ‑
ství alkoholu a bylo prokázáno, že alkohol při zvýšené me‑
tabolické toleranci mizí z krve rychleji u alkoholiků než
u abstinentů, u nichž není vyvinuta metabolická toleran‑
ce dlouhodobým pitím alkoholu. Metabolická tolerance
však způsobuje také rychlejší metabolismus nejen alko‑
holu, ale také některých léčiv, například pentobarbitalu.
Etnické rozdíly tolerance k alkoholu
Tolerance k alkoholu se může lišit nejen mezi jednotlivý‑
mi osobami, ale výrazně se liší mezi etnickými skupinami.
Již dlouho je známo, že původní obyvatelé Ameriky
a Austrálie mají nižší toleranci k alkoholu než Evropané.1
Tito domorodci reagovali na pití alkoholu jako na setkání
s neštovicemi, spalničkami, chřipkovými viry nebo tyfem.
Odhaduje se, že od 15. do 19. století zahubily tyto epide‑
mie kolem 90 % původních obyvatel Severní Ameriky.
Předpokládá se, že snížení tolerance k alkoholu u po‑
tomků amerických Indiánů vzniklo zřejmě tím, že Indiá‑
ni se setkali s konzumací alkoholu podstatně později než
jiná etnika. Proto se mechanismy detoxikace alkoholu za‑
čaly u nich vytvářet až mnohem později než u osob, které
měly příležitost setkávat se s alkoholem dříve. Skutečnost,
proč u Indiánů v Americe nevznikly enzymy, které me‑
tabolizují alkohol, ve stejném počtu a ve stejném období
než například v Evropě, se zdá nepochopitelná. O vinné
révě je známo, že patří mezi nejstarší kulturní rostliny
na Zemi a víme, že východní pobřeží Ameriky bylo po‑
kryto vinnou révou již v druhohorách, tedy před 150 mi‑
liony lety, nejspíše její lesní odrůdou (Vitis vinifera, subsp.
silvestris). Svědčí o tom také název Vinland, který tomuto
území dali Vikingové. Udivuje nás, že by tehdejší obyvate‑
lé nekonzumovali vinné hrozny ve zkvašeném stavu jako
národy v jiných částech světa a neadaptovali svůj metabo‑
lismus na štěpení alkoholu. Takže otázka, proč mají Indiá
ni sníženou toleranci k alkoholu, zůstává stále záhadou.
Pozdějším kontaktem s alkoholickými nápoji nebo
nakvašenými plody ovoce, které měly až 5% objem alko‑
holu, se vysvětloval také rozdíl vyšší tolerance na alko‑
hol u mužů než u žen. U žen k tomu přispívá ještě rozdíl
v tělesné hmotnosti a v obsahu tělesné vody, které jsou
M. Šamánek, Z. Urbanová – Tolerance k alkoholu
u mužů větší. U žen se na menší toleranci k alkoholu po‑
dílí také větší podíl tuku na tělesné hmotnosti místo vody.
Vliv metabolismu alkoholu na etnické
rozdíly tolerance
Pokrok v genetice umožnil poznat blíže nejen mechanis‑
mus, jímž je alkohol metabolizován, ale také příčiny et‑
nických i pohlavních rozdílů.
Z množství požitého alkoholu se pouze 2–10 % alko‑
holu vyloučí nezměněno močí, potem a plícemi. Alkohol
je v těle ze tří čtvrtin rozkládán alkoholdehydrogenázou
(ADH), která je ve značném množství již v žaludku, ale
zejména v játrech. Zbytek, přibližně jednu čtvrtinu vstře‑
baného alkoholu zpracovávají méně významné systémy,
jako je mikrosomální systém oxidující etanol (MEOS),
a kolem 2 % kataláza. Malá část vstřebaného alkoholu
je metabolizována cytochromem P450 (CYP2E1). Roz‑
kladem alkoholu, který způsobí enzym ADH, se vytvá‑
ří toxický acetaldehyd, který by byl schopen poškodit
organismus. Musí být proto rychle dále metabolizován
působením aldehyddehydrogenázy (ALDH) na kyseli‑
nu octovou. Konečnými metabolity alkoholu jsou pak
voda a oxid uhličitý s výdejem tepla. Koncentrace alko‑
holu v krvi je za normálních okolností snižována alkohol‑
dehydrogenázou o 4,5 mmol/litr za hodinu. Tento pro‑
ces nezrychluje ani cvičení, ani pití alkoholu, ani koupání
ve studené vodě nebo podobné procedury.
Alkoholdehydrogenáza
Alkoholdehydrogenáza (ADH) je základní enzym, jímž se
alkohol metabolizuje. Byla objevena až v polovině 60. let
minulého století. U lidí byla zatím prokázána existence
sedmi genů ADH. Nacházejí se na krátkém úseku dlou‑
hého ramene chromosomu 4 (chromosom 4q). Jejich sou‑
časné názvosloví i dřívější názvy jsou uvedeny v tabulce
(tab. 1).2,3 Geny třídy I, tj. 1A, 1B a 1C, jsou odpovědné
za velkou většinu metabolismu alkoholu v játrech. Gen 4
zasahuje významně do oxidace alkoholu, jestliže se alko‑
holu konzumuje velké množství.
Jejich varianty – alely se mohou lišit rychlostí, jakou
metabolizují alkohol (tab. 2). Rychlost, jakou je alkohol
metabolizován, výrazně ovlivňuje toleranci k alkoholu,
množství vypitého alkoholu a ve svých důsledcích také
vznik závislosti na alkoholu.
Tab. 1 Nomenklatura alkoholdehydrogenáz
Název
Starý název
Třída
ADH1A
ADH1
I
ADH1B
ADH2
I
ADH1C
ADH3
I
ADH4
ADH4
II
ADH5
ADH5
III
ADH6
ADH6
V
69
Tab. 2 Názvy alel alkoholdehydrogenázy a množství molekul
etanolu změněných na acetaldehyd za minutu
Název genů
Název proteinu
Rychlost přeměny
(min‑1)
DH1A
α
30
ADH1B*1
β1
40
ADH1B*2
β2
350
ADH1B*3
β3
300
ADH1C*1
γ1
90
ADH1C*2
γ2
40
ADH1C*352Thr
–
–
ADH4
π
20
ADH5
χ
100
ADH6
ADH6
?
ADH7
σ
1 800
* Označuje alely příslušného genu.
„Rychlost přeměny“ znamená množství molekul alkoholu,
které příslušný enzym alkoholdehydrogenázy změní za 1 minutu
na acetaldehyd.
Alely dekódující různé varianty ADH jsou v jednot‑
livých etnických skupinách nerovnoměrně zastoupeny.
V Evropě byla provedena velká studie ADH genotypu
u 876 obyvatel bělošského původu, pocházejících ze Špa‑
nělska, Francie, Německa, Švédska a Polska. Nejčastěji
byla u evropských obyvatel prokázána alela ADH1C*1.
Nejméně obyvatel s ADH1C*1 – celkem 47,6 % – bylo
nalezeno v Německu, nejvíce – až 62,5 % – ve Švédsku.
Tento gen patří mezi geny se střední rychlostí metabo‑
lismu alkoholu a je schopen metabolizovat na acetalde‑
hyd 90 molekul alkoholu za minutu (tab. 2). Další alela
ADH1B*2, která se vyskytuje ve značném procentu u pů‑
vodních obyvatel východní Asie, byla prokázána – s vý‑
jimkou Francie, kde se vůbec nenašla – ve všech zkouma‑
ných evropských státech. Její výskyt však byl i v ostatních
státech Evropy velmi nízký. Obecně se soudí, že alelu
ADH1B*2 má přibližně 10 % obyvatel bělošského půvo‑
du. V Evropě je však její výskyt zhruba poloviční. Nej‑
vyšší zastoupení měla u 5,4 % obyvatel Španělska.4
Na rozdíl od Evropanů má až 70 % obyvatel původem
z východní Asie gen ADH1B*2 s velmi rychlým metabo‑
lismem alkoholu. ADH1B*2 má největší význam v pre‑
venci vzniku alkoholismu, protože alkohol velmi rychle
metabolizuje. Za jednu minutu přemění 350 molekul al‑
koholu na acetaldehyd (viz tab. 2). Odbouráním alkoholu
rychlou ADH se zvětšuje množství acetaldehydu vznik‑
lého metabolismem alkoholu. Hromadění acetaldehydu
u osob s alelou ADH1B*2 jim způsobuje nepříjemnosti,
jimž se chtějí vyhnout, a proto nepijí alkohol vůbec, nebo
pouze malé množství. Tím se rovněž snižuje riziko vzni‑
ku alkoholismu a závislosti na alkoholu.
U populace pocházející z Afriky, u Afroameričanů, ale
také u Indiánů pocházejících z jihozápadní Kalifornie je
přítomna alela ADH1B*3. Patří k ADH s velmi rychlým
metabolismem alkoholu. Za jednu minutu změní 300
70
molekul alkoholu v acetaldehyd (viz tab. 2). Rychlá oxida‑
ce alkoholu má obdobný vliv jako alela ADH1B*2 a rov‑
něž zvyšuje koncentraci toxického acetaldehydu v krvi.
Při metabolismu alkoholu je aktivnější než pomalá alela
ADH1B*1.
Podobný vliv na toleranci k alkoholu a proti vzniku
alkoholismu u asijské populace jako ADH1B*2 má rovněž
alela ADH1C*1. Není jisté, zda to není pouze vliv časté
koexistence obou alel.
Aldehyddehydrogenáza
Aldehyddehydrogenáza (ALDH) zahrnuje celkem 19 en‑
zymů (tab. 3). Největší význam pro metabolismus alko‑
holu u lidí má ALDH2. Nejvíce je obsažena v játrech, ale
i na mnoha jiných místech v těle. Gen ALDH2 je umístěn
na chromosomu 12q24. Je schopen dále metabolizovat acet‑
aldehyd vznikající působením ADH na molekuly alkoho‑
lu a udržovat nízkou koncentraci toxického acetaldehydu.
Mutant ALDH2, který se nazývá ALDH2*2, naopak
aktivitu štěpení acetaldehydu výrazně snižuje. Vyskytuje
se pouze u východoasijské populace. Najdeme jej přibliž‑
ně u 40 % Japonců, Číňanů a Korejců. U lidí bělošského
původu je výskyt alely ALDH2*2 velmi malý, stejně jako
u Afričanů a Mexičanů. Mutace pravděpodobně pochází
z centrální Číny. Inaktivující mutace ALDH2*2 potlačí ak‑
tivitu genu ALDH2 u homozygotů téměř úplně, až na při‑
bližně 8 %, a u heterozygotů ji výrazně sníží.
Pomalé odbourávání acetaldehydu a jeho hromadění
v krvi vede ke snížené toleranci alkoholu. Lidé takto po‑
stižení mají po vypití alkoholu projevy podobné kocovi‑
ně až těžké příznaky, které jim brání v dalším pití. Je to
podobná reakce jako po pití alkoholu při léčbě alkoholis
mu disulfiramem (Antabusem). Anglicky se tato reakce
nazývá „Asian glow“ nebo „oriental flushing syndrome“,
česky „asijský flush“. Projevuje se zrudnutím kůže v obli‑
čeji, na krku a na končetinách způsobeným dilatací kapi‑
lár, nauseou, bolestmi hlavy, palpitacemi a tachykardiemi.
Tato přecitlivělost k alkoholu, podmíněná inaktivizující
mutací ALDH2*2, se také vyskytuje přibližně u 20 % Židů.
Na začátku 60. let minulého století, kdy jsme ještě ne‑
znali genetiku ADH, jsme se v Americe setkali s člověkem,
který jako Žid uprchl z Československa do Ameriky. Vždyc‑
ky tvrdil, že nepije, protože se po alkoholu necítí dobře, že
zčervená a bolí ho na hrudníku a má nepravidelný zrychle‑
ný puls. My Evropané jsme mu nechtěli věřit. Na náš popud
Tab. 3 Názvosloví aldehyddehydrogenáz
ALDH1A1
ALDH1A2
ALDH1A3
ALDH1B1
ALDH1L1
ALDH1L2
ALDH2
ALDH3A1
ALDH3A2
ALDH3B1
ALDH3B2
ALDH4A1
ALDH5A1
ALDH6A1
ALDH9A1
ALDH16A1
ALDH18A1
ALDH7A1
ALDH8A1
2012;4(2)
se napil. Po chvilce mu zrudla kůže na celém těle, zpotil se
a obtížně dýchal, bylo mu na zvracení a měl tachykardii.
Usoudili jsme, že je zřejmě alergický na alkohol a domníva‑
li jsme se, že to může být způsobeno spíše určitým druhem
alkoholu, na který je alergický, než samotným alkoholem.
Testovat různé druhy alkoholu odmítl, ale postupně jsme se
přesvědčili, že to nezávisí na tom, jestli pije víno nebo jiné
alkoholické drinky nejrůznějšího typu. Teď již víme, že to
byl projev člověka, pocházejícího původně z některé země
jihovýchodní Asie, popsaný jako „Asian glow“. Teprve da‑
leko později jsme zjistili, že je to geneticky podmíněná re‑
akce Židů na alkohol.
Význam zevních vlivů na toleranci
k alkoholu
Kromě geneticky podmíněného rozdílného metabolis‑
mu alkoholu na toleranci k alkoholu se na vzniku opi‑
losti a návyku na alkohol podílí ještě řada dalších příčin.
V prvé řadě je to samotný alkohol. Při vzniku opilosti
je samozřejmě rozdíl, jaký druh alkoholu a jak koncentro‑
vaný alkohol požíváme, jaké množství jsme vypili a za jak
dlouho. Nejrychleji se alkohol vstřebává z nápoje s kon‑
centrací alkoholu kolem 20–30 % nebo je-li podáván v po‑
době perlivého nápoje nebo v teplé formě. Hůře se vstře‑
bává alkohol vypitý s velkým množství vody nebo velmi
málo koncentrovaný (pivo).
Nadměrné množství alkoholu vypité v krátkém časo‑
vém úseku se nazývá „binge drinking“, tj. asi 70 g čistého
alkoholu u muže a 50 g alkoholu u žen vypitého během
dvou hodin. Domníváme se, že při zvažování, jaké pití
označit za nadměrné nebo „binge“, musíme přihlédnout
také k toleranci k alkoholu.
Při vstřebávání alkoholu záleží také na tom, jaké jídlo
jsme s alkoholem konzumovali. Například potraviny
s vyšším obsahem tuku vstřebávání alkoholu ze střeva
zpomalují. Intoxikace alkoholem vznikne snadněji při
pití nalačno než při plném žaludku. Jestliže je žaludek
prázdný, můžeme již za jednu minutu detekovat alkohol
v mozku. Při plném žaludku se alkohol dostává do střev
a do krve daleko pomaleji. V krvi nacházíme nejvyšší
koncentraci alkoholu za 30–60 minut po ukončení pití.
Citlivost k alkoholu ovlivňuje také tělesná konstituce.
Lidé mohutnější postavy potřebují k dosažení intoxika‑
ce větší množství alkoholu než astenické osoby malého
vzrůstu. Muži, kteří mají méně tuku a více vody v těle než
ženy, mají při stejném množství vypitého alkoholu nižší
hodnotu v krvi, než jakou naměříme u žen, které mají
větší obsah tělesného tuku a menší obsah vody. U senio‑
rů, u nichž je celkové množství vody sníženo, způsobuje
stejné množství alkoholu jeho větší obsah v krvi.
Momentální tolerance k alkoholu se mění rovněž s ná‑
ladou člověka. Závisí na tom, jestli je v dobré nebo špat‑
né kondici, vyspalý nebo nevyspalý, jestli je to náhodný
piják alkoholu nebo již alkoholik, který ke své pravidelně
konzumaci alkoholu ve větším množství přidal jednorá‑
zově další množství alkoholu. Náchylnost k opilosti může
ovlivňovat rovněž teplota v místnosti a venkovní teplota,
i denní a roční doba.
Nízkou toleranci k alkoholu mohou ovlivňovat další zevní
vlivy, např. ztráta životního partnera, ztráta zaměstnání, od‑
chod do důchodu, chudoba, pocit beznaděje, vztek, podce‑
ňování vlastní osobnosti, žárlivost a negativita a další.
Vlivy určující toleranci k alkoholu vedou k tomu, že
i mezi jednotlivými národnostmi v Evropě nacházíme roz‑
díly tolerance k alkoholu. Největší odolnost k vypitému al‑
koholu udávají Rusové a Poláci. Pak následují Nizozemci,
Belgičané a Portugalci. Češi mají průměrnou toleranci a nej‑
hůře jsou na tom Švýcaři a Italové. V těchto zemích se cítí
opilými po jednorázovém vypití 60 g alkoholu až 93 % osob.
Vliv začátku konzumace alkoholu
Jedním ze zevních faktorů ovlivňujících vznik alkoholismu
může být časný začátek konzumace alkoholu u mladých
osob. Dlouhodobá rozsáhlá studie NIAAA jednoznačně pro‑
kázala čtyřikrát vyšší riziko stát se alkoholikem u osob, které
začaly konzumovat alkohol v mladém věku, před dosažením
15 let, než když začaly pít ve věku 21 let. Potomci z rodin za‑
tížených alkoholismem mají tento problém ještě výraznější.
Také studie University School of Medicine v St. Louis
prokázala, že na tom, kdy začnou dívky pít, mají největší
podíl faktory zevního prostředí, ale závislost na alkoholu
je dána z největší části geny. Další výzkum ukázal, že cel‑
kem 36 % dvojčat začalo pít ve 14 letech a příčinou byly
zevní faktory. Celkem v 76 % byl na začátku pití vliv sou‑
rozenců, spolužáků a sousedů. Ve městech jsou genetické
vlivy mnohem větší (34 % ve věku 16 let) než na vesni‑
ci, kde činily pouze 18 %. Na začátku pití byly pozorová‑
ny genetické vlivy, např. původ z rodiny alkoholiků, čas‑
těji u děvčat než u chlapců.
Povahové vlastnosti dětí
Větší sklon k alkoholismu mají také osoby s určitými
povahovými vlastnostmi. Je to v první řadě necitlivost
k trestům, radost z okamžité odměny za splněný úkol,
dále preference být často odměňován, i když pouze ma‑
lými odměnami, a neschopnost potlačit činnost, která
může skončit špatně. K tomu přispívá u těchto osob ještě
neschopnost zmírnit pití alkoholu, když jednou pít za‑
čnou. William R. Lovallo a spol. zjistili, že osoby se sklo‑
nem k alkoholismu mají deficity pracovní paměti (wor‑
king‑memory) a navíc je přitahovaly velmi riskantní
úkoly, za které byla nějaká odměna. Autoři této studie se
domnívají, že děti z rodin alkoholiků, které lze charak‑
terizovat jako osoby vyhledávající rizika, jsou podstatně
náchylnější k alkoholismu než osoby bez rodinné zátěže,
s odlišnými povahovými vlastnostmi.11
Vliv dědičnosti na vztah potomků k alkoholu
Dokud nebyly k dispozici podrobné genetické studie spo‑
čívající na analýze chromosomů, získávali jsme informace
71
o možném genetickém vlivu na toleranci k alkoholu vý‑
zkumem vlivu dědičnosti na vztah k alkoholu.
Studie u dvojčat
Ke studiu toho, jaký vliv má genetika na toleranci k al‑
koholu se s výhodou používala jednovaječná a dvojva‑
ječná dvojčata. U jednovaječných dvojčat s identickými
geny se dá očekávat stejná příčina odchylné tolerance. Na‑
opak u dvojvaječných dvojčat, která jsou geneticky roz‑
dílná, může být také tendence při vývoji tolerance na al‑
kohol rozdílná.
Studie provedené u dvojčat, která byla vychována od‑
děleně v rodinách s rozdílným vztahem k alkoholu, uká‑
zaly, že alkoholiky se čtyřikrát častěji stanou jednovaječná
i dvojvaječná dvojčata z rodin, v nichž otec, matka, dě‑
deček nebo sourozenci holdovali alkoholu, oproti dětem
z rodin, kde se alkohol nekonzumoval. Prostředí, ve kte‑
rém jsou vychovávány, nemá na to, jestli se z nich stanou
alkoholici, žádný vliv.
Partanen a spol. sledovali 902 finských mužských dvoj‑
čat a zjistili, že se dědí zejména závislost na pití nadměr‑
ných množství alkoholu a méně pití malých množství.5
Pickens a spol. studovali 169 párů dvojčat a zjistili, že
ke zdědění vlohy k alkoholismu inklinovala jednoznač‑
ně častěji jednovaječná dvojčata než dvojvaječná.6 Studie
s dvojčaty má jednu velkou společnou nevýhodu, kterou
je rozdílné prostředí, ve kterém dlouhodobě žijí. Z těch‑
to důvodů je obtížné dělat z těchto studií jednoznačné
závěry.
Studie u potomků z rodin alkoholiků
Sem patří výsledky studie potomků adoptovaných do jiné
rodiny. Kdyby se ve vývoji závislosti na alkoholu uplatňo‑
vala pouze dědičnost, znamenalo by to, že děti z rodin al‑
koholiků adoptované do nepijící rodiny by se také vyvinu‑
ly v alkoholiky. Goodwin a spol. při zkoumání dánských
adoptovaných a neadoptovaných dětí z rodin alkoholiků
zjistili, že synové s rodinným zatížením alkoholismem
měli vyšší tendenci stát se také alkoholiky než kontrolní
osoby. Nenašli ani žádný rozdíl v tom, jestli synové žili
doma, nebo u adoptivních rodičů.7
Cloninger studoval skupinu 862 mužů ze Švédska, kteří
byli adoptováni v raném věku, a zabýval se také souborem
913 švédských dívek adoptovaných z rodin matek alko‑
holiček. U obou pohlaví byl nalezen zvýšený počet alko‑
holiků mezi dětmi z alkoholem postižených rodin. Dívky
z rodin matek alkoholiček měly třikrát vyšší výskyt alko‑
holismu než ostatní dívky. Tento trend velkého výskytu
abúzu alkoholu u adoptovaných dívek se vztahoval i k bio‑
logickým otcům alkoholikům, ale byl mírnější. Skutečnost,
že výsledky neovlivňují pohlavní rozdíly a že riziko alko‑
holismu je také u žen z rodiny alkoholiků větší než u žen
z rodin nealkoholiků, potvrdila další práce.8
V roce 1988 provedli Schuckit a Gold výzkum u synů
alkoholiků a zjistili, že mají vyšší toleranci k alkoholu,
72
a jsou proto vůči alkoholu odolnější než synové nealko‑
holiků. Naproti tomu pozdější studie z University v In‑
dianopolis naopak zjistila u osob s anamnézou alkoholi‑
smu v rodině snadnější intoxikaci alkoholem než u osob
bez této anamnézy.
Recentní studie z Göteborgu rovněž potvrzuje u 22 osob
z rodiny alkoholiků, že reagují odlišně než osoby z rodin
nezatížených pitím alkoholu. Zkoumané osoby jednorá‑
zově vypily 0,6 g alkoholu/kg tělesné hmotnosti, tj. cel‑
kem kolem 40 g alkoholu. Výsledky jednoznačně ukáza‑
ly, že osoby s rodinnou anamnézou alkoholismu byly více
rozjařeny a v dotaznících uváděly lepší náladu a pocity než
osoby z rodin abstinentských. Jiné výzkumy ukázaly, že sy‑
nové otců alkoholiků mají naopak po jednorázovém podá‑
ní alkoholu menší příznaky alkoholového opojení než sy‑
nové otců nepijáků. Některé další studie pak neprokázaly
žádný rozdíl v reakci potomků z rodin alkoholiků a absti‑
nentů při podání velkého množství alkoholu.
V poslední době umožnilo vyšetřování pomocí mag‑
netická rezonance (MRI) pronikat hlouběji do mozko‑
vých funkcí a MRI byla využita také při studiu vlivu dě‑
dičnosti. Studie zjistily, že děti, které samy ještě nezískaly
zkušenosti s alkoholem, ale které jsou z rodin alkoholi‑
ků, mají ve srovnání s dětmi z rodin abstinentů slabší od‑
pověď při podání alkoholu. To může vést ke snížené ko‑
gnitivní kontrole, jako je pozornost a paměť. Potvrzuje to
tvrzení, proč osoby z rodin alkoholiků se stávají častěji al‑
koholiky než osoby z abstinujících rodin.10
I přes rozdílné nálezy v jednotlivých studiích můžeme
výzkum reakce potomků z rodin alkoholiků uzavřít kon‑
statováním, že rodinná zátěž mění toleranci k alkoholu
a zvyšuje riziko potomků stát se alkoholiky jak u mužů,
tak u žen. Toto riziko se zvyšuje s růstem počtu alkoho‑
liků v blízkém příbuzenstvu a s blízkostí příbuzenského
vztahu ke zkoumané osobě. Také se prokázalo, že vztah
mezi biologickými rodiči alkoholiky a výskytem závislosti
na alkoholu u jejich potomků je daleko významnější než
mezi rodiči, kteří holdují alkoholu, a jejich adoptivními
dětmi. Výsledky studie s dvojčaty ukázaly, že děti z rodin
zatížených alkoholem se častěji stanou alkoholiky, i když
jsou vychovávány v abstinentských rodinách. Mezi po‑
tomky z rodin alkoholem nezatížených, které jsou vycho‑
vávány v adoptivních rodinách, kde adoptivní otec pije,
není počet závislých na alkoholu zvýšen.
Častější výskyt alkoholiků u potomků z rodin zatíže‑
ných alkoholismem však neznamená, že každý z rodi‑
ny alkoholiků, který má změněnou toleranci k alkoho‑
lu, se musí alkoholikem také nutně stát. Naopak většina
dětí z alkoholických rodin se alkoholiky nestane. Napro‑
ti tomu, závislost na alkoholu může vzniknout i u osob,
které nemají rodiče alkoholiky. Závisí to z velké míry
na zevních faktorech, bez ohledu na to, zda mají rodin‑
né předpoklady, nebo je nemají. Příčina různé toleran‑
ce k alkoholu mezi jednotlivci i mezi národy je multifak‑
toriální. Vedle genetického podkladu se na ní výrazným
způsobem podílejí vlivy zevního prostředí, spolu s psy‑
chickými a sociálními faktory.
2012;4(2)
Vliv alkoholu na mozkovou funkci
Víme, že jedinci se mezi sebou liší tolerancí k alkoho‑
lu a že při prvních kontaktech s alkoholem mají různou
tendenci ke vzniku opilosti. Podrobný genetický výzkum,
proč tomu tak je, byl proveden týmem z University of
North Carolina u 238 studentů, jimž dávali během osmi
minut vypít 0,75 ml/kg alkoholu u žen a 0,9 ml/kg alko‑
holu u mužů, což je přibližná celková dávka 40 g alkoho‑
lu pro ženy a 70 g pro muže. Podrobná genetická analýza
ukázala, že klíč ke snížení prvotní tolerance k alkoholu je
v genetické oblasti na konci chromosomu 10, kde je gen
pro protein CYP2E1. Celkem 10–20 % probandů, kteří
mají tento gen, se daleko dříve opije než jiné osoby. Pří‑
činou je enzym CYP2E1, který metabolizuje velmi rychle
malou část alkoholu v mozku, kde uvolňuje atomy kyslí‑
ku. Ty pak zvyšují citlivost mozkových center k alkoho‑
lu.12 Tento nález neznamená, že už známe příčinu sníže‑
né tolerance u některých osob, protože nález genů pro
CYP2E1 je pouze jednou z příčin snížené tolerance k al‑
koholu a tolerance je závislá na celé řadě dalších faktorů,
ať genetických, nebo z prostředí.
Další působení alkoholu na mozkovou činnost se hle‑
dalo v jeho účinku na nejvýznamnější inhibiční přenašeč
v mozku, jímž je kyselina γ‑aminomáselná (GABA). Bylo
zjištěno, že alkohol již v malém množství zvyšuje účinky
systému GABA. Projevuje se sedativním účinkem, uklid‑
ňuje, působí ospalost, vymizí bojácnost, dostavuje se sva‑
lová slabost, motorická nestabilita. Většina studií se sho‑
duje v tom, že gen pro receptory GABA2 zvyšuje závislost
na alkoholu.
Alkohol stimuluje také dopaminové receptory a způso‑
buje sekreci dopaminu. Potvrdily to i nové studie s pozi‑
tronovou emisní tomografií. Sekrece dopaminu vlivem
alkoholu byla výraznější u mužů než u žen.13 Velká snaha
nalézt souvislost mezi dopaminovými geny a pitím alko‑
holu nebyla jednoznačně úspěšná. Platí to o genu pro do‑
paminový receptor 2 (DRD2), o kterém nelze s určitos‑
tí prohlásit, že by nějakým důležitým způsobem souvisel
s alkoholovou závislostí. Rovněž se nezdá, že polymorfis
mus dopaminového receptoru 4 (DRD4) by měl přímý
vliv na závislost na alkoholu.
Alkohol zvyšuje dále sekreci serotoninu. O serotoni‑
nu se tvrdí, že vyvolává touhu po pití alkoholu. Genetic‑
ká příčina tohoto účinku se stále hledá.
Závěr
Genetický původ změn tolerance k alkoholu a závislosti
na alkoholu není dosud zcela jasný, ale znalosti o závislos‑
ti na alkoholu podmíněné vlivem některých genů jedno‑
značně stoupají. Současná revoluce v molekulární techno‑
logii určitě urychlí genetické studie závislosti na alkoholu,
které umožní zavčas nalézt geny zvyšující náchylnost je‑
dince k alkoholu. To je zásadní předpoklad k prevenci al‑
koholismu. Znalost přítomnosti genů vedoucích k alko‑
holismu umožňují již od dětského věku věnovat těmto
osobám náležitou péči a pokoušet se ovlivnit tento ge‑
neticky podmíněný předpoklad. Zatím nebyl prokázán
jeden určitý gen, který by sám o sobě působil náchylnost
k alkoholu. Všechny geny související s alkoholem působí
ještě na jiné funkce, nebo jsou ovlivněny zevními faktory.
Vědci se domnívají, že z těchto studií vyplývá, že
u 50–60 % mužů a žen přispívají geny ke vzniku závis‑
losti na alkoholu. Souhra mezi genetickými vlohami a vli‑
vem životního prostředí jsou rozhodující pro vývoj tole‑
rance k alkoholu i pití a závislosti na něm.
LITERATURA
1.Osier MV, Pakstis AJ, Soodyall H, et al. A global perspective on genetic
variation at the ADH genes reveals unusual patterns of linkage disequi‑
librium and diversity. Amer J Human Genetics 2002;71:84–99.
2.Hurley TD, Edenberg HJ, Li TK. The pharmacogenomics of alcoholism.
In: Pharmacogenomics: The search for individualized therapies. Wein‑
heim, Germany: Wiley‑VCH 2002:417–441.
3.Kimura M, Higuchi S. Genetics of alcohol dependence. Psychiatry Clin
Neurosci 2011;65:213–225.
4.Borrás E, et al. Genetic polymorphism of alcohol dehydrogenase in eu‑
ropeans: the ADH2*2 allele decreases the risk for alcoholism and is asso
ciated with ADH3*1. Hepatology 2000;31:984–989.
5.Partanen J, Bruun K, Markkanen T. Inheritance of drinking behavior. Hel‑
sinki: Finish Foundation for Alcohol Studies, 1966.
6.Pickens RW, Svikis DS, McGue M, et al. Heterogeneity in the inheritance
of alcoholism. Archi Gen Psychiatry 1991;48:19–28.
7.Goodwin DW, et al. Drinking problems in adopted and nonadopted sons
of alcoholics. Arch Gen. Psychiatry 1974;31:164–169.
8.Cloninger CR, Bohman M, Sigvardsson S. Inheritance of alcohol abuse:
Cross‑fostering analysis of adopted men. Arch Gen Psychiatry 1981;38: 861–868.
9.Söderpalm Gordh AHV, Söderpalm B. Health subjects with a family his‑
tory of alcoholism show increased stimulative subjective effects of alco‑
hol. Alcohol Clin Exp Res 2011;35:1426–1434.
10. Cservenka A, Nagel BJ. Risky decision‑making: An fMRI study of youth
at high risk for alcoholism. Alcohol Clin Exp Res 2012;36:604–615.
11. Lovallo WR, Yechiam E, Sorocco KH, et al. Working memory and deci‑
sion‑making biases in young adults with a family history of alcoholism:
studies from the Oklahoma family health patterns project. Alcohol Clin
Exp Res 2006;30:763–773.
12. Webb A, Lind PA, Kalmijn J, et al. The investigtion into CYP2E1 in rela‑
tion to level of response to alcohol through a combination of linkage and
association analysis. Alcohol Clin Exp Res 2011;35:10–18.
13. Urban NBL, Kegeles LS, Slifstein M, et al. Sex differences in striatal dopa‑
mine release in young adults after oral alcohol challenge: A positron emi‑
ssion tomography imaging study with [11C]Raclopride. Biol Psychiatry
2010;68:689–696.
Prof. MUDr. Milan Šamánek, DrSc. Stručný životopis viz Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře č. 1/2009.
Doc. MUDr. Zuzana Urbanová, CSc. Na Klinice dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN v Praze pracuje jako dětská kardioložka se zaměřením
na prevenci aterosklerózy od dětského věku.
Prof. MUDr. Milan Šamánek, DrSc. Dětské kardiocentrum, FN v Motole, V Úvalu 84, 150 06 Praha 5, e‑mail: [email protected]
73
KASUISTIKA
Metabolický syndrom a reziduální riziko
Barbora Nussbaumerová, Hana Rosolová
Centrum preventivní kardiologie, II. interní klinika LF a FN, Plzeň
Úvod
V kasuistickém sdělení popisujeme případ nemocného –
kuřáka s metabolickým syndromem, u něhož došlo ke ko‑
ronární příhodě a postupem času se rozvinul diabetes
mellitus 2. typu.
I když v posledních letech dochází k prodloužení prů‑
měrné délky života, kardiovaskulární příhody zůstáva‑
jí v České republice stále vedoucí příčinou úmrtí. Jistě se
zlepšila léčba standardních rizikových faktorů, to je léčba
arteriální hypertenze a hypercholesterolémie, resp. vysoké
koncentrace LDL cholesterolu, a existuje léčebný algorit‑
mus pro odvykání kouření. Na kardiovaskulárním riziku se
však podílejí další rizikové faktory, které souvisejí se seda‑
vým způsobem života a s nadměrným kalorickým příjmem
tučné a sladké stravy i s chronickým stresem. Tyto rizikové
faktory souvisejí u osob s genetickou náchylností k inzuli‑
nové rezistenci s rozvojem abdominální nadváhy a obezi‑
ty, metabolického syndromu, prediabetu a diabetu 2. typu.
Metabolický syndrom je soubor kardiometabolických
rizikových faktorů. K diagnóze je nutná přítomnost mi‑
nimálně tří z pěti následujících faktorů: zvýšená koncen‑
trace triglyceridů, snížená koncentrace HDL cholestero‑
lu, poruchy glukózové homeostázy (prediabetes), obezita
nebo nadváha abdominálního typu (podle obvodu pasu)
a zvýšený krevní tlak (TK). Tyto osoby mají 2–4krát vyšší
riziko rozvoje aterosklerotických vaskulárních příhod. Ri‑
zikové faktory metabolického syndromu, především ate‑
rogenní dyslipidémie, souvisejí s reziduálním vaskulárním
rizikem, které vyjadřuje míru rizika vzniku mikro‑ nebo
makrovaskulárních příhod u nemocných s již interveno‑
vanými standardními rizikovými faktory.
Popis případu
Pacient narozený v roce 1939, kouřil od 15 let svého věku
asi 15 cigaret denně, pil 4–5 černých káv denně a přizná‑
vá pití jednoho desetistupňového piva denně. V rodinné
anamnéze se kardiovaskulární onemocnění manifestova‑
lo úmrtím otce na srdeční selhání (nicméně až v 90. roce
věku); oba rodiče měli diabetes mellitus dospělých. V lis‑
topadu 2003 prodělal náš pacient jako primomanifesta‑
ci ischemické choroby srdeční akutní koronární syndrom
s elevacemi úseku ST na spodní stěně při uzávěru střední
části arteria coronaria dextra. Infarkt myokardu se projevil
výraznou bolestí za hrudní kostí bez propagace, která vedla
pacienta k promptnímu vyhledání lékařské pomoci. Na zá‑
kladě změn EKG a anamnézy byla na pracovišti intervenční
74
kardiologie provedena PCI, po níž byl nemocný k další léčbě
přeložen na naše oddělení II. interní kliniky FN v Plzni.
Pacient měřil 178 cm a vážil 89 kg, obvod pasu měl
104 cm, body mass index (BMI) 28 kg/m2 představoval
nadváhu. Klidový TK se za hospitalizace pohyboval v me‑
zích vysokého normálního TK 130/85–139/89 mm Hg,
srdeční frekvence mezi 50 a 70/min. Při fyzikálním vy‑
šetření byly zjištěny šelesty nad oběma femorálními tep‑
nami, periferní pulsace tepen na obou dolních končeti‑
nách byla hmatná. Ostatní fyzikální nález byl normální.
Na křivce EKG byl sinusový rytmus s pravidelnou frekven‑
cí komor 58/min, intermediární sklon elektrické osy srdeč‑
ní, všechny intervaly byly v normě, ve III. svodu byl zře‑
telný kmit Q a negativní vlna T. Echokardiograficky byly
diagnostikovány normální rozměry srdečních oddílů, levá
komora byla bez regionálních poruch kinetiky a bez hy‑
pertrofie, měla dobrou systolickou funkci, nebyly přítom‑
ny chlopenní vady, pouze degenerativní změny v kořeni
aorty. RTG snímek plic ukázal zmnoženou bronchitickou
kresbu při chronické kuřácké bronchitidě. Při laborator‑
ním vyšetření měl pacient celkový cholesterol 4,38 mmol/l,
LDL cholesterol 2,93 mmol/l, HDL cholesterol 0,91 mmol/l
a triglyceridy 2,32 mmol/l. Glykémie nalačno se pohybova‑
la v rozmezí 5,6–6,9 mmol/l. Pacient tedy splňoval kritéria
metabolického syndromu, což představuje spolu s kouřením
cigaret vysoké riziko pro aterosklerotické vaskulární příhody.
Nemocný absolvoval rehabilitační a edukační program
a šestý den po akutní koronární příhodě byl propuštěn
do domácího ošetřování s následující léčbou: kyselina ace‑
tylsalicylová 100 mg 1‑0‑0, ticlopidin 1‑0‑1 po dobu jedno‑
ho měsíce (šlo o antiagregační léčbu užívanou v roce 2003),
famotidin 40 mg 1‑0‑1 po dobu užívání duální antiagre‑
gační léčby, metoprolol 25 mg 1/2‑0‑1/2, ramipril 2,5 mg
1‑0‑0, simvastatin 20 mg 0‑0‑1 a fenofibrát 267 mg 0‑0‑1.
Ambulantně bylo v lednu 2004 pro šelesty nad aa. fe‑
morales a ne zcela typické bolesti v lýtkách při chůzi,
bez jasného klaudikačního intervalu, doplněno měře‑
ní distálních tlaků. Jejich poměr byl pouze hraniční (při
systémovém TK 150/70 mm Hg byl krevní tlak vpravo
na a. dorsalis pedis [ADP] 120 mm Hg, a. tibialis posterior
[ATP] 140 mm Hg, vlevo na ADP 125 mm Hg a na ATP
130 mm Hg). Kotníko‑pažní index byl vpravo 0,93 a vlevo
0,87. Angiolog doporučil konzervativní léčebný postup
ischemické choroby dolních končetin.
Po infarktu myokardu přestal pacient zcela kouřit, ne
příliš úspěšně implementoval dietní opatření, ale praktic‑
ky denně chodil na dlouhé procházky se psem. V průběhu
2012;4(2)
KASUISTIKA
roku 2004 byl bez kardiálních, klaudikačních a jiných potí‑
ží, docházel na kardiologické a angiologické kontroly, hod‑
noty TK se pohybovaly v rozmezí 120/70–130/80 mm Hg,
EKG křivka se neměnila a kotníko‑pažní index se nehor‑
šil. Kontrolní hodnoty lipidogramu byly následující: celko‑
vý cholesterol 4,12 mmol/l, LDL cholesterol 1,85 mmol/l,
HDL cholesterol 1,09 mmol/l a triglyceridy 1,18 mmol/l.
Kontrolní glykémie nalačno byla 5,8 mmol/l. V roce 2005
došlo ke zvýšení hodnot klidového TK na 148/90 mm Hg,
a proto byla dávka ramiprilu zvýšena na 10 mg denně.
Nemocný přibral na hmotnosti (95 kg) a BMI se zvýšil
do hodnot typických pro obezitu (30 kg/m2). Obvod pasu
byl 106 cm. Vzhledem k progresi bolestí v lýtkách byla
provedena angiografie dolních končetin a pro nález di‑
fuzních sklerotických změn bez významných stenóz bylo
doporučeno pokračovat v konzervativní léčbě.
V průběhu roku 2006 se rozvinuly potíže s calcar calcanei
a pacient musel významně omezit svoji pohybovou aktivitu,
užíval četná nesteroidní antiflogistika a docházel na ozařo‑
vání paty. Hodnoty TK se zvýšily na 160/90 mm Hg, anti‑
hypertenzní léčba byla zesílena: ramipril 10 mg 1‑0‑0 + in‑
dapamid 2,5 mg 1‑0‑0. Při kombinované hypolipidemické
terapii atorvastatinem 20 mg 0‑0‑1 a fenofibrátem 267 mg
1‑0‑0 byly hodnoty lipidogramu následující: celkový cho‑
lesterol 4,15 mmol/l, LDL cholesterol 2,07 mmol/l, HDL
cholesterol 1,19 mmol/l a triglyceridy 1,35 mmol/l. Anti
obezitická léčba sibutraminem nebyla účinná.
V roce 2010 se začala zvyšovat glykémie nalačno občas
i nad hodnoty 7 mmol/l, glykovaný hemoglobin byl 4,9 %.
Na základě orálního glukózového tolerančního testu
byl diagnostikován diabetes mellitus 2. typu (glykémie
ve 2. hodině 12,8 mmol/l) a do léčby byl přidán metfor‑
min 1 000 mg denně.
V současné době je pacient bez kardiálních, klaudikač‑
ních a ortopedických potíží. Hmotnost dále nenarůstá, ale
již se ji nepodařilo redukovat. Hodnoty TK se pohybují
v rozmezí 126/70–132/86 mm Hg, lipidogram i kompen‑
zace glycidového metabolismu jsou stabilní.
Diskuse
Kuřák s nadváhou a rodinnou anamnézou diabetes melli‑
tus 2. typu prodělal v 64 letech infarkt myokardu jako pri‑
momanifestaci ischemické choroby srdeční. V té době pa‑
cient kouřil, měl normální koncentraci celkového i LDL
cholesterolu, ale splňoval všech pět kritérií metabolické‑
ho syndromu. Vzhledem k urgentní revaskularizaci zůsta‑
la funkce levé srdeční komory zachována a nedošlo k roz‑
voji poruch kinetiky myokardu. U pacienta byla zahájena
farmakoterapie ischemické choroby srdeční dle platných
doporučení v roce 2003, tj. statin, inhibitor ACE, beta‑blo‑
kátor a antiagregační terapie. Dávky antihypertenziv byly
relativně malé, protože při vyšších dávkách měl potíže
s hypotenzí. Vzhledem k přítomné inzulinorezistentní ne‑
boli aterogenní dyslipidémii (zvýšená koncentrace trigly‑
ceridů a snížený HDL cholesterol) byla zahájena i léčba
fenofibrátem. Je známo, že kombinace simvastatinu s feno‑
fibrátem je bezpečná a dobře tolerovaná dle známých studií
FIELD a ACCORD provedených u nemocných s diabetem
2. typu. Velmi kladně hodnotíme u našeho nemocného
úplné zanechání kouření po srdeční příhodě. Jak je známo
z epidemiologických studií, které hodnotí přínos jednot‑
livých nefarmakologických opatření, zanechání kouření
po kardiovaskulární příhodě nejvíce sníží riziko recidivy
příhody, dokonce více než všechna ostatní farmakoterapie.
V průběhu času, při snížené pohybové aktivitě na‑
šeho nemocného v důsledku ortopedických potíží a při
jeho malé adherenci k dietním doporučením, došlo k ná‑
růstu tělesné hmotnosti a rozvoji obezity abdominální‑
ho typu, hypertenze (na přechodném vzestupu hodnot
TK se mohlo spolupodílet také užívání nesteroidních
antiflogistik) a diabetu 2. typu. Zavedená kombinova‑
ná hypolipidemická léčba vedla k úpravě všech lipido‑
vých složek a k dosažení cílové hodnoty LDL cholestero‑
lu (< 2,0 mmol/l) dle Doporučení pro diagnostiku a léčbu
dyslipidémií v dospělosti, vypracovaných výborem České
společnosti pro aterosklerózu v roce 2007. Při současném
výskytu diabetu a ischemické choroby srdeční se dle no‑
vých doporučení Evropské společnosti pro aterosklerózu
a Evropské kardiologické společnosti má dosahovat hod‑
not LDL cholesterolu < 1,8 mmol/l. Náš pacient by proto
mohl profitovat z dalšího navýšení dávky statinu.
V současné době je známo, že fenofibrát přispívá u dia‑
betiků 2. typu k prevenci mikrovaskulárních komplikací,
především diabetické retinopatie. Náš nemocný nemá zatím
projevy mikrovaskulárních komplikací a doufáme, že dobrá
kontrola glykémie, TK i dyslipidémie přispěje k oddálení,
případně prevenci těchto komplikací. Kombinovanou hypo‑
lipidemickou léčbou se snažíme redukovat také reziduální
riziko pro recidivu makrovaskulárních komplikací.
Závěr
V kasuistice je popsán případ kuřáka s metabolickým
syndromem, který byl diagnostikován až při manifesta‑
ci ischemické choroby srdeční. Důraz je kladen na léčbu
a sekundární prevenci aterosklerotických vaskulárních
příhod a na reziduální vaskulární riziko. Základem léčby
je implementace nefarmakologických opatření a zavede‑
ní farmakoterapie dle aktuálních odborných doporučení.
Kontrola všech rizikových faktorů aterosklerózy je nutná,
protože ateroskleróza je generalizovaný proces a u toho‑
to pacienta se již manifestovala srdeční příhodou a ische‑
mickou chorobou dolních končetin.
Literatura je k dispozici u autorky.
MUDr. Barbora Nussbaumerová, Ph.D. Centrum preventivní kardiologie, II. interní klinika LF a FN v Plzni, E. Beneše 13, 305 99 Plzeň, e‑mail:
[email protected]
B. Nussbaumerová, H. Rosolová – Metabolický syndrom a reziduální riziko
75
Z HISTORIE KARDIOLOGIE
Příběh inzulinu
Před devadesáti lety nastal zlom v léčení diabetu
František Houdek
Na sladkou chuť moči diabetiků upozornil už v roce 1674
Angličan Thomas Willis, sto let nato jeho krajan Matthew
Dobson dokázal, že sladká chuť moči je způsobena cuk‑
rem (do té doby se u nás diabetu říkalo „úplavice močo‑
vá“ či „žíznivka“, poté „úplavice cukrová“, „cukrovka“).
Ochutnání moči se stalo diagnostickým prostředkem
cukrovky, terapií pak dieta s omezením sacharidů; tu
zřejmě jako první doložitelně „předepisoval“ od konce
18. století John Rollo, opět Brit. Začala dlouhá éra diete‑
tické terapie cukrovky. Její smysluplnost pak byla nechtě‑
ně ověřena na diabeticích hladovějících při obléhání Pa‑
říže v roce 1871.
Dva roky předtím, v roce 1869, německý patolog
Paul Langerhans objevil v pankreatu ostrůvky zvláštních
buněk. V roce 1889 pak provedli němečtí fyziologové
Josef Mering a Oskar Minkowski zajímavý objev za za‑
jímavých okolností: vyjmuli psům slinivku, aby mohli
studovat, jak probíhá trávení bez ní. O dalším kolují nej‑
méně dvě verze:
1. Při pravidelné kontrole psů bez pankreatu se jeden vy‑
močil na operační stůl, což nedopatřením nebylo ukli‑
zeno hned, tudíž vzápětí zapomenuto. Nazítří ráno při‑
šel do laboratoře asistent a uviděl na stole bílou skvrnu.
Ve snaze zjistit, co to je, provedl tu nejjednodušší ana‑
lýzu: mázl do skvrny prstem a olízl ho. Vida, cukr! Jak
se ale mohl dostat na stůl?
2.Po čase chtěl podat ošetřovatel zvířat výpověď – prý
není schopen udržet u zvířat čistotu. Důvod? Moč zví‑
řat bez slinivky láká celá hejna much! Co bylo na psí
moči tak atraktivní?
Nicméně v obou případech tak byla dokázána starší
domněnka, že některý z produktů slinivky ovlivňuje hos‑
podaření s cukrem v těle.
V roce 1893 vyslovil francouzský fyziolog Edouard La‑
guesse názor, že zdrojem antidiabetického hormonu by
mohly být Langerhansovy ostrůvky. Na samém počátku
20. století to ruský patolog Leonid Sobolev dokázal ex‑
perimentálně. Podvázal psům vnější vývod slinivky (do‑
dávající do střeva některé trávicí enzymy) a ta posléze
nečinností zakrněla, funkční (nezakrnělé) zůstaly pouze
Langerhansovy ostrůvky. A psi cukrovku nedostali. Práce
o tom byla publikována rusky a zapadla.
Izolovat účinný preparát ze slinivek (telat) se zřejmě po‑
prvé podařilo roku 1903 berlínskému internistovi Georgu
76
C. H. Best a F. G. Banting v roce 1924
Zülzerovi. Kvůli nedostatečné čistotě však kromě žádou‑
cích antidiabetických účinků vyvolával i tak těžké alergie,
že badatel musel v roce 1909 výzkumy přerušit. V témže
roce Belgičan Jean de Meyer nazval hypotetický anti
diabetický hormon „insulin“ (insula = latinsky „ostrov“).
Téměř až k objevu inzulinu se dostal v létě 1921 ru‑
munský badatel Nicolae Paulescu, leč nedostatečná čis‑
tota opět znemožňovala pokusy na lidech.
Mezitím roku 1920 v Americe narazil na Sobolevovu
práci patolog Moses Barron, zopakoval ji a popsal to. Ko‑
nečně v angličtině.
Nástup
Takřka románový příběh Fredericka Bantinga začíná
na podzim 1920 v ontarijském městě Londonu. Je mu
devětadvacet a má za sebou tvrdou školu chirurga na zá‑
padní frontě první světové války. V nastavším míru však
Bantingova praxe skomírá, nad vodou ho drží výroba pro‑
téz na míru a práce lektora v místní lékařské škole. Když
si jednou večer‚ jak bylo jeho zvykem („Za nejvhodnější
dobu pro přemýšlení jsem pokládal hlubokou noc. Člověk je
chráněn před rušivými vlivy, které brzdí naše plynulé my‑
šlení. Jsou to ty ideální hodiny, kdy představivost popouš‑
tí uzdu úvahám o problému, který nějak zablokoval naše
bádání. Přitesané kameny vědeckých faktů se obracejí a za‑
padají do sebe. Mozaika pravdy, jak ji před dávnými časy
2012;4(2)
sestavila matka Příroda, se vynořuje z chaosu a dostává vy‑
hraněnou podobu.“), připravoval přednášku, narazil na ča‑
sopis s Barronovým článkem. Ten Fredovi připomněl zá‑
žitek z dětství: Kamarádka Jane v patnácti onemocněla
cukrovkou. Trpěla žízní, hubla; jedinou chabou pomo‑
cí tehdy byla drastická dieta, která nemocného chránila
před „otravou“ cukrem. Po několika měsících Jane upad‑
la do diabetického kómatu, z něhož se už neprobrala. Té
noci z posledního října na první listopad 1920 Bantinga
napadlo: „Co když antidiabetický hormon nebyl dosud ob‑
jeven proto, že ho po vyjmutí celé slinivky okamžitě rozlo‑
žily její trávicí enzymy? Naproti tomu odumřelá slinivka
enzymy neprodukuje.“ Ve dvě hodiny po půlnoci si po‑
znamenal: „Podvázat psům vývody ke slinivce. Počkat 6–8
týdnů, až degeneruje. Vyjmout zbytek a pořídit extrakt.“
Po pár dnech se Banting vydal rovnou za velkým
Johnem Macleodem, šéfem Fyziologického ústavu uni‑
verzity v Torontu, známým odborníkem přes pankreas.
Svůj neobratný výklad zakončil žádostí: „Chtěl bych deset
psů a asistenta na osm týdnů…“ Profesor ho povýšeně
odkázal na později. Zimu v Londonu prožil Fred jako
na trní. Klientela veškerá žádná, přítelkyně zrušila za‑
snoubení. Na jaře 1921 Macleod povolil. Charlesi Besto‑
vi, jednomu ze svých demonstrátorů, stranou řekl: „Ten
Banting sice nemá nejmenší šanci, ale z války je dobrý chi‑
rurg, v tom se od něho můžete učit.“ Pak o ně profesor
ztratil zájem a zanedlouho odjel na prázdniny do rod‑
ného Skotska.
Deset týdnů, které otřásly medicínou
V zapadlém kamrlíku vysoko v podkroví se pusti‑
li do práce – lékař bez sebemenší vědecké zkušenosti
a medik, který si o tenhle „trest“ házel se spolužákem
mincí a prohrál.
Banting tedy psům podvazoval pankreas, za několik
týdnů atrofovaný zbytek vyjmul, rozmělnil a extrahoval
a čistil tak dlouho, až dostal čirou tekutinu.
„Bylo mimořádně horké léto. Měli jsme v oknech sítě, ale
laboratoří poletovaly roje much. Naši ubozí rozřezaní psí
pacienti páchli krví, hnisem, močí, stolicí – bylo to oprav‑
du strašné prostředí. Ale byli jsme s Bestem jako posedlí –
vidina, že naše experimenty přinesou dobré výsledky, byla
tak opojná, že jsme veškerou tu hrůzu ani nevnímali. Snad
jsme ani nevěděli, že máme hlad a žízeň, že nás bolí celé
tělo, a hlavně nohy. Celé hodiny jsme stáli, stáli, stáli…“
Mezitím Banting, který na rozdíl od Besta nedostává
ani cent, prodává nábytek z pracovny u ordinace a poslé‑
ze i svoje drahocenné chirurgické nástroje. Občas se nad
nimi slitovali přátelé a přinesli jim teplý oběd nebo veče‑
ři, protože oni si sotva uvařili na laboratorním hořáku čaj.
Během těch pár měsíců laboratorní nádeničiny odo‑
perovali stovky psů, provedli tisíce odběrů krve i moči
a stejně tolik analýz, vše ve dvou lidech. Spoustu věcí se
přitom museli učit za pochodu.
Koncem července 1921 Banting poprvé vstříkl výtažek
diabetickému psovi se zvýšenou hladinou cukru v krvi.
F. Houdek – Příběh inzulinu
Zanedlouho se laboratoří rozlehlo Bestovo volání: „Cukr
z krve vymizel!“
Jenže na jednorázovou záchranu jednoho psa padly
slinivky dalších dvou. A potom, opět v noci, objevil Ban‑
ting v literatuře článek o tom, že pankreas novorozeňat
obsahuje mnoho ostrůvků, ale jen málo buněk na trávicí
enzymy (dítě je zatím nepotřebuje). To mu stačilo – jako
venkovan věděl, že krávy na porážce bývají často březí.
Hned pozítří s Bestem přinesli z jatek devět krásných sli‑
nivek telecích plodů.
V srpnu provedli rozhodující pokus. Výsledek: „Srpen
1921 byl prostě nejkrásnější měsíc ze všech, které jsem
prožil.“
Právo outsidera
V září se Macleod vrátil z dovolené. Bantinga s Bestem
přijal až po několika dnech. Když jim navzdory výsled‑
kům odmítl více pomoci, rozčilený Banting pohrozil od‑
chodem z univerzity. „Klidně si jděte, stejně nemáte kam!“
Nakonec Macleod slíbil, že „udělá, co bude v jeho si‑
lách“. Dostali trochu víc místa a pomocníka navíc.
Uprostřed listopadu 1921 měli Banting s Bestem refe‑
rovat o svých výsledcích na schůzi Fyziologického klubu.
Uvést je měl Macleod. Dopadlo to tak, že všechno před‑
nesl sám, přičemž zásadně používal zájmeno „my“. Jako
by se všeho účastnil.
„Bylo to pro mě velké pokoření. Macleod mi lstivě a vy‑
trvale vytahoval z ruky všechny trumfy. Mezi lidmi se zvol‑
na začal rozmáhat dojem, že objev skutečně patří Macleo‑
dovi. Je to neuvěřitelné…“
A Macleodův dvorní biochemik James Collip, pověře‑
ný v další fázi lepším vyčistěním inzulinu, si ho chtěl pa‑
tentovat pod názvem „Collipsérum“!
Bantingův vyhrazený čas na univerzitě vypršel, nový
pobyt mu nikdo nenabídl, fakulta mu dokonce zakázala ap‑
likovat inzulin na své klinice! Otevřel si tedy v Torontu prak‑
tickou ordinaci. Zatímco z USA se začaly hrnout lukrativní
nabídky, Toronto mu nabídlo podřadné místo ve všeobecné
nemocnici. A Banting, který nechtěl opustit Kanadu, přijal.
Poté, co Banting s Bestem vyzkoušeli neškodnost nej‑
novějšího inzulinu sami na sobě, podali ho v lednu 1922
prvnímu pacientovi. Byl jím čtrnáctiletý chlapec v dia‑
betickém kómatu. Jako první člověk v historii se z něho
probral k životu. (Žel, nebyl to příliš ukázněný pacient,
mlsal a pil. Třináct let po svém zmrtvýchvstání zemřel
na zápal plic.)
Mezi prvními zachráněnými byl i mladý americký
lékař George Minot, u něhož roku 1921 propukla silná
cukrovka. Medicíně se zanedlouho odvděčil objevem
léčby zhoubné anémie výtažkem ze syrových jater (No‑
belova cena 1934). Ač o šest let starší, díky inzulinu na‑
konec Bantinga přežil o devět let.
Macleod mezitím Bantingovy zásluhy všemožně zleh‑
čoval a snažil si je všechny přisvojit sám. Neuspěl. Ukáza‑
lo se totiž, že bez Bantinga a Besta to prostě nejde, na to
měli příliš jedinečné znalosti.
77
Hvězda salonů, stín laboratoří
Konce nevidět
Na jaře 1923 se inzulin objevil na trhu. Ještě téhož roku
dostávají Banting s Macleodem Nobelovu cenu. Rozhoř‑
čený Banting chtěl cenu odmítnout, poněvadž Macleod se
prý o inzulin nijak zvlášť nezasloužil, na rozdíl od Besta,
který ostrouhal. Nakonec ho vlastenci přemluvili, šlo totiž
o první tuto cenu pro Kanadu. Banting alespoň ostenta‑
tivně přenechal polovinu své finanční prémie Bestovi; pod
tlakem toho se pak Macleod rozdělil s Collipem (na kaž‑
dého tak připadla čtvrtina z třiceti tisíc dolarů).
Po Nobelově ceně se Bantingova neomalenost v očích
snobů jako zázrakem proměnila v originalitu, jeho oby‑
čejné šaty v nedbalou eleganci. Tiskem jako meteory lé‑
taly přezdívky „doktor inzulin“, „nejplašší génius světa“,
„nejslavnější Kanaďan“. Pršely doktoráty, osobně ho přijal
britský král a povýšil ho do šlechtického stavu.
Jen v té laboratoři to nějak drhlo. Po Nobelově ceně byl
Banting jmenován prvním profesorem lékařského výzku‑
mu v Kanadě a dostal nový ústav. V něm začal postup‑
ně zkoumat podstatu bakteriálních toxinů, Rousův nádor
a silikózu. Bez valných výsledků.
Jak postupně vycházela najevo skutečná fakta, Macleo‑
dova pověst v Kanadě začala upadat. Nakonec roku 1928
„dobrovolně“ odjel zpátky do Skotska, kde ho ještě při‑
vítali jako hrdinu.
V roce 1939 se osmačtyřicetiletý Banting podruhé ože‑
nil, vzal si mnohem mladší ženu. Po vypuknutí války se
dobrovolně přihlásil do armády a začal se věnovat fyzio
logickým výzkumům pro letecké účely. V únoru 1941
letěl do Anglie seznámit se s tamější válečnou medicí‑
nou. Krátce po startu letadlu vynechal motor, při nou‑
zovém přistání dva ze tří členů posádky zahynuli. Lehce
zraněný pilot se vydal pro pomoc, potlučený a dezori‑
entovaný plukovník Banting zůstal uvnitř. Když se pilot
vrátil k letadlu, našel svého jediného pasažéra mimo le‑
tadlo ležet tváří na sněhu. Byl mrtev. Zlomené žebro mu
prorazilo plíci.
V roce 1925 český internista Josef Charvát zřejmě jako
první na světě použil inzulin jako „katalyzátor“ výživy
při nediabetických stavech slabosti a vyčerpání. Tento
objev byl restaurován počátkem tohoto tisíciletí (a ihned
se zvrhl v jednu z forem dopingu).
V roce 1952 britský biochemik Frederick Sanger sta‑
novil kompletní strukturu inzulinu (jako vůbec první bíl‑
kovinné látky).
Na počátku 60. let americký biochemik Martin Rod‑
bell zjistil, že inzulin ve fyziologických koncentracích sti‑
muluje vstup glukózy do buňky.
V září 1965 Číňané oznámili úplnou chemickou synté‑
zu lidského inzulinu (pro 250 kroků a malé výtěžky však
má význam spíše teoretický).
V prosinci 1966 proběhla první transplantace slinivky
v USA. V České republice se první transplantace slinivky
uskutečnila v červnu 1983 v IKEM, tamtéž pak v únoru
2005 – pět let po světové premiéře – první transplantace
Langerhansových ostrůvků.
V srpnu 1978 se v USA podařilo připravit inzulin po‑
prvé biotechnologicky; produkovaly ho bakterie Esche‑
richia coli s vneseným příslušným lidským genem. Kon‑
cem října 1982 je transgenní inzulin schválen k použití.
Dnes už existují automatické dávkovače implanto‑
vatelné do těla; vědci také vyvinuli inzulin v tabletkách
i ve spreji či možnost jeho ultrazvukových injekcí, po‑
kusně lidem transplantují i upravené Langerhansovy os‑
trůvky z prasat, rovněž pokusně přeměnili v „inzulino‑
vé“ ostrůvky kmenové a dokonce i některé nekmenové
buňky.
Vítězství nad diabetem však bude konečné až tehdy,
kdy vedle vývoje samozřejmých a spolehlivých genových
či transplantačních terapií nastane i změna v lidském
chování – od poživačnosti a fyzické lenosti k dobrovol‑
né skromnosti a činorodosti. Není věru těžké uhádnout,
který proces bude těžší.
Ing. František Houdek Synkovská 13, 160 00 Praha 6, e‑mail: [email protected]
Zatímco léčebné úsilí se stále více zaměřuje na stavy, u nichž je neúspěšné, drahé a bolestivé, medicína jako celek
vrhá na trh prevenci... Lidé se mění v pacienty, aniž jsou nemocní. Medicinalizace prevence se tak stává dalším
podstatným symptomem sociální iatrogeneze.
Ivan Illrich: Limity medicíny
78
2012;4(2)
ZOBRAZOVACÍ METODY
Eisenmengerův syndrom při anomálním
odstupu pravé větve plicnice
z ascendentní aorty a perzistující
Botallově dučeji: zobrazení pomocí
magnetické rezonance
Martin Mašek, Andrea Burgetová, Manuela Vaněčková, Petr Kuchynka*,
David Ambrož*, Pavel Jansa*, Tomáš Paleček*
Radiodiagnostická klinika 1. LF UK a VFN, Praha
* II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, Praha
V našem sdělení chceme demonstrovat význam vyšetření
magnetickou rezonancí jako neinvazivní zobrazovací me‑
tody, umožňující detailní morfologické zhodnocení kom‑
plexní vrozené srdeční vady. Jde o 37letého muže, který
byl odeslán do Komplexního kardiovaskulárního centra
Všeobecné fakultní nemocnice pro těžkou plicní hyper‑
tenzi při Eisenmengerově syndromu, podmíněném ko‑
existencí dvou nekorigovaných vrozených vad srdce: ano‑
málního odstupu pravé větve plicnice z ascendentní aorty
a perzistující Botallovy dučeje.
Vyšetřovací protokol zahrnoval sérii nativních scanů
v sekvenci BTFE‑CINE, na nichž byla dokumentována
typická morfologie srdce při Eisenmengerově syndromu
zahrnující kontinuálně vyjádřený abnormální index ex‑
centricity levé komory (tzv. D‑shape) a zřetelnou dilata‑
ci pravostranných srdečních oddílů s hypertrofií a těžkou
Obr. 1 MR srdce, CINE‑BTFE, řez v krátké ose demonstrující
kontinuálně vyjádřený abnormální index excentricity levé
komory (tzv. D‑shape) v systole i diastole a zřetelnou dilataci
pravé komory srdeční (LK – levá komora, PK – pravá komora)
M. Mašek, et al. – Eisenmengerův syndrom
systolickou dysfunkcí pravé komory (tloušťka volné stěny
pravé komory 11 mm, ejekční frakce 25 %) (obr. 1 a 2).
V sagitálně orientovaných skenech v sekvenci BTFE‑CINE
byl též za odstupem levé podklíčkové tepny zobrazen per‑
zistující ductus arteriosus, široký 11 mm (obr. 3). Ná‑
sledně bylo doplněno postkontrastní vyšetření s aplika‑
cí kontrastní látky metodou „bolus tracking“ v sekvenci
Obr. 2 MR srdce, CINE‑BTFE, řez v horizontální dlouhé ose
srdce, patrna je hypertrofie volné stěny dilatované pravé
komory (šipka)
79
ZOBRAZOVACÍ METODY
Obr. 3 MR srdce, CINE‑BTFE, sagitální řez hrudníkem,
zachycena přítomnost perzistující Botallovy dučeje (šipka)
Obr. 4 MR srdce, MIP rekonstrukce, demonstrující přítomnost
perzistující Botallovy dučeje (šipka)
Obr. 6 Transezofageální echokardiografie, demonstrující ano
mální odstup pravé větve plicnice z počátku ascendentní aor‑
ty (AP l. dx. – pravá větev plicnice, Aorta asc. – ascendentní
aorta)
Obr. 5 MR srdce, MIP rekonstrukce, zobrazující anomální
odstup pravé větve plicnice z počátku ascendentní aorty
(šipka)
3D 512 BH s následnými multiplanárními rekonstrukce‑
mi. V časné fázi skenování, kdy ještě nebyla kontrastní
látkou naplněna aorta, pokračoval kmen plicnice pouze
levostrannou větví. Pravostranná větev plicnice se zob‑
razila v druhé, pozdější fázi skenování se zpožděním asi
25 s, kdy již byla kontrastně naplněna i ascendentní aorta;
v této fázi vyšetřování byl také opět zobrazen perzistující
ductus arteriosus (obr. 4, 5, 6).
Tato práce byla podpořena granty MZO/VFN2005
a MSMTO21620849.
MUDr. Martin Mašek, Ph.D. Radiodiagnostická klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 2, 128 00 Praha 2, e‑mail: [email protected]
80
2012;4(2)
Zmenšujeme
rizika
10 mg, 20 mg, 40 mg
Zkrácená informace o přípravku Rosuvastatin Teva 10 mg; Rosuvastatin Teva 20 mg; Rosuvastatin Teva 40 mg potahované tablety Účinná látka:
rosuvastatinum Indikace: primární hypercholesterolémie (typ IIa mimo heterozygotní familiární hypercholesterolémie) nebo smíšené dyslipidémie (typ IIb) jako doplněk k dietním opatřením v případech, kdy odpověď na samotnou dietu a tělesnou aktivitu není uspokojivá. Léčba homozygotní familiární hypercholesterolémie jako doplněk diety nebo v kombinaci s jinou hypolipidemickou léčbou (např. LDL aferézou), nebo samostatně, pokud se tyto nedoporučují. Kontraindikace: přecitlivělost na rosuvastatin nebo na kteroukoliv složku přípravku. Pacienti s aktivním
onemocněním jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené koncentrace sérových transamináz a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horní
hranice normy, pacieni se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), pacienti s myopatií, pacienti užívající cyklosporin.
Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů s predispozicí k myopatii/rhabdomyolýze. Zvláštní upozornění: Rosuvastatin je třeba předepisovat s opatrností pacientům s predispozicí k myopatii/rhabdomyolýze, např. s: poškozením ledvin, hypofunkcí štítné žlázy, anamnézou dědičných
svalových poruch, předcházející anamnézou muskulární toxicity, nadměrným požíváním alkoholu, věkem nad 70 let, při stavech, kdy může dojít
k zvýšeným plazmatickým hladinám, při souběžném užívání fibrátů. Jestliže dojde v průběhu léčby k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy
(>5xULN) je třeba léčbu rosuvastatinem přerušit. Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pomocné látky v potahové vrstvě mohou způsobovat
alergické reakce. Těhotenství a kojení: v průběhu těhotenství a kojení je přípravek kontraindikován. Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné
antikoncepční metody. Nežádoucí účinky: často se v klinických studiích objevila bolest hlavy, závratě, nauzea, zácpa, bolesti břicha, myalgie, proteinurie a astenie. Při podávání rosuvastatinu ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách > 20 mg byly hlášeny nežádoucí účinky na kosterní sval,
např. myalgie, myopatie a vzácně rhabdomyolýza. Interakce: souběžné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému zvýšení plazmatických koncentrací rosuvastatinu. Zahájení léčby či zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K
(např. warfarin) může vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby přípravkem nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za
těchto okolností je vhodná kontrola INR. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové) zvyšují riziko myopatie při
podávání současně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Lékové interakce v souvislosti s metabolismem zprostředkovaným cytochromem P450 se
neočekávají. Dávkování a způsob podání: Rosuvastatin Teva lze podávat kdykoliv v průběhu dne s jídlem nebo mimo jídlo. Doporučená počáteční
dávka je 5 nebo 10 mg jednou denně V případě potřeby je možné dávku po 4 týdnech podávání zvýšit. Rosuvastatin se nedoporučuje podávat
dětem a dospívajícím do 18 let. U pacientů s mírným poškozením ledvin není třeba upravovat dávkování. U asijských pacientů byla pozorována
zvýšená systémová expozice. Velikost balení: 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98 a 100 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika Registrační čísla: 31/139/10-C;
31/140/10-C; 31/141/10-C; 31/142/10-C Poslední revize textu: 17.2.2010 Před předepsáním léku se seznamte se Souhrnem údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Sokolovská 651/136A, 180 00 Praha 8, tel.: 251 007 101, fax: 251 007 110
Optimalizujeme tlak
Rilmenidin
1 mg tablety
Zkrácená informace o přípravku RILMENIDIN TEVA 1 MG TABLETY Účinná látka: rilmenidinum Indikace: arteriální hypertenze. Kontraindikace: přecitlivělost na rilmenidin nebo
pomocné látky, závažná deprese, závažná ledvinná nedostatečnost (clearance kreatininu < 15ml/min). Zvláštní upozornění: nikdy nepřerušujte léčbu najednou, ale snižujte dávkování postupně.
Léčba by měla být kontrolována pravidelnými lékařskými prohlídkami u pacientů, kteří v nedávné době prodělali vaskulární příhodu (cévní mozková příhoda, infarkt myokardu). Během léčby by se měl
pacient vyvarovat konzumace alkoholu. Těhotenství a kojení: podání přípravku není doporučeno během těhotenství a kojení. Nežádoucí účinky: během kontrolovaných studií byl výskyt nežádoucích
účinků srovnatelný s placebem při podání dávky 1 mg jednou denně. Často se vyskytla úzkost, deprese, nespavost, ospalost, palpitace, studené končetiny, otoky, bolest žaludku, suchost v ústech,
průjem, zácpa, svědění, vyrážka, svalové křeče, sexuální dysfunkce, astenie, únava při námaze. Interakce: rilmenidin by neměl být používán v případě, když trpíte srdečním selháním léčeným betablokátory. Zvláštní opatrnosti je třeba při současném užití baclofenu, alfa- blokátorů, doxazosinu, amifostinu, imipraminu, glukokortikoidů (kromě hydrokortisonu), mineralokortikoidů, neuroleptik
a sedativních léků. Dávkování a způsob podání: doporučená dávka je jedna tableta denně, ráno. Pokud je po jednom měsíci účinek léčby nedostačující, je možno zvýšit dávkování na 2 tablety denně
ve dvou rozdělených dávkách (1 tableta ráno a večer) užité na začátku jídla.V případě renální nedostatečnosti, je-li clearance kreatininu vyšší než 15 ml/min, není nutná změna dávkování. Přípravek
není doporučen k užití u dětí. Velikost balení: 28, 30, 60, 90 nebo 100 tablet. Na trhu nemusí být přítomny všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Teva
Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika Registrační číslo: 58/836/10-C Datum první registrace/ poslední revize textu: 27.10.2010 Před předepsáním léku
se seznamte se Souhrnem údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o
Sokolovská 651/136A, 180 00 Praha 8, tel.: +420 251 007 101, fax: +420 251 007 110

z kardiologie pro praktické lékaře

Transkript

Podobné dokumenty

prvni linie 4_2012

Výroční zpráva ÚEB AV ČR za rok 2004

Microsoft® Office 365

z kardiologie pro praktické lékaře

Toxikologie omamných a psychotropních látek (OCH - Biotrend

PDF verze - Farmakoterapie v praxi

Cvičení z forenzní chemie - Katedra analytické chemie

Program

aRCREVUE 2/2013

Nightscout sleduje glykémie přes int

Program a abstrakta kongresu - Česká diabetologická společnost

Consumables CZ 2011