SPINÁLNÍ SVALOVÁ ATROFIE - Doc. MUDr. Miluše Havlová, CSc

Spinální svalové atrofie
Nováková L., Havlová M.., Böhm J.
Neurologická klinika 1.LF a VFN, UK Praha
Klíčová slova
spinální svalová atrofie, přední rohy míšní, survival motor neuron gen, elektromyografie,
symtomatická terapie
Úvod
Spinální svalové atrofie (SMA) patří mezi vrozené neuromuskulární choroby s progresivním
průběhem. Po Duchennově svalové dystrofii (DMD) jsou druhým nejčastějším
nervosvalovým onemocněním začínajícím v dětském věku. Jde o skupinu klinicky i
geneticky velmi heterogenních chorob vázaných na dlouhé raménko 5. chromosomu.
Charakterizuje je apoptosa alfa motoneuronů předních rohů míšních. Projevují se narůstající
periferní kvadruparesou s následnými deformitami skeletu při svalové dysfunkci a mnohdy i
ventilační insuficiencí. Klinický obraz i průběh nemoci může mít u individuálních pacientů
variabilní průběh, neboť závisí na mnoha faktorech. Proto mezinárodní dělení prodělalo
v souvislosti se stále novými poznatky již celou řadu změn, ale v zásadě pro klinickou praxi
rozlišujeme 4 hlavní skupiny nemoci – infantilní (SMA I.) , intermediální (SMA II.),
juvenilní (SMA III.) a adultní (SMA IV.).
Tabulka 1: Diagnostická kritéria SMA stanovená European Neuromuscular Center
Typ onemocnění
SMA I. typu
Kritérium
- pacienti nejsou schopni
sedu bez opory
- pacienti sedí bez opory
SMA II. typu
SMA III. typu
- pacienti nikdy nechodí ani
nestojí zcela bez opory
- pacienti chodí bez opory
Incidence a prevalence
Spinální svalová atrofie je relativně vzácná nemoc, nicméně se jedná o nejčastější fatální
nervosvalové onemocnění kojeneckého věku, a je třetím nejčastějším neuromuskulárním
postižením diagnostikovaným u dětí do 18 let. Incidence SMA je 1 : 6–10000 a má frekvenci
nosičů od 1:34 do 1:60.(1) SMA I. typu má nejvyšší incidenci, neboť děti s touto formou
obvykle nepřežijí 2 roky života, SMA II. a III. typu mají vyšší prevalenci.
Etiologie
V roce 1990 byl objeven lokus genu pro všechny typy SMA mapovaný do oblasti 5q11.2q13.3. Hledání tohoto genu bylo velmi komplikované díky nestabilitě této oblasti, způsobené
výskytem mnoha repetitivních sekvencí, velkých inverzních duplikací a některých tříd
expresních pseudogenů.
Dědičnost u základních tří typů SMA je autozomálně recesivní (AR), ale můžeme se setkat,
spíše ve vyšším věku, s dalšími formami nemoci s dědičností autosomálně dominantní (AD)
či pohlavně vázanou na X chromozom, a ovšem také s mutací de novo.
V roce 1995 byly nalezeny první kandidátské geny pro SMA. Jedním z nich je NAIP Neuronal Apoptosis Inhibitory Protein gen. Jeho kódující oblast představuje 16 exonů.
Kromě jedné kopie NAIP genu se v SMA oblasti nachází i variabilní počet deletovaných
pseudogenů (nefunkčních kopií genu). Na základě screeningu v SMA rodinách se zjistilo , že
asi 45% SMA I. typu a 18 % SMA II typu mají homozygotní deleci v exonech 5 a 6 NAIP
genu(2).
Hlavním genem je SMN – Survival Motor Neuron gen. Ten má 9 exonů a v 5q oblasti se
nachází ve dvou kopiích, telomerické a centromerické (SMN tel-SMN1 a SMN cen-SMN2).
Tyto dvě kopie se liší pouze v 5 bp, přičemž ale pro tělo potřebný plnohodnotný úplný
protein SMN produkuje především SMN1 gen. SMN genový produkt má 294 AMK a podílí
se na formaci spliceosomálních partikulí v cytoplasmě a na regeneraci spliceosomů v jádře,
což řadí SMA do skupiny nemocí s poruchou metabolismu RNA, kam patří např. také
syndrom fragilního chromozomu X, myotonická dystrofie a dal.(3)
Klasické formy SMA jsou způsobeny v 95% delecí SMN genu, a to mutací telomerické části
SMN1. Za 3-5% případů odpovídá jiný gen. Delece SMN1 genu postihuje především exon 7,
někdy i 8. Produkt genu SMN1, protein SMN, se podílí na různých buněčných procesech.
Produkt genu SMN1, protein SMN, má několik splicingových izoforem, 90% všech
transkriptů je úplných, jen v 10% chybí 7.exon. V menší míře je protein produktem SMN2,
který je pseudogenem genu SMN1. U proteinu SMN, který je produktem genu SMN2 však
převažuje splicingová izoforma bez 7. exonu. Na buněčné úrovni je důsledkem snížené
exprese úplného proteinu SMN apoptotický zánik alfa motoneuronů v předních rozích
míšních s následným rozvojem periferní parézy. Tíže onemocnění závisí na počtu přítomných
kopií pseudogenu SMN2, které jsou při výpadku genu SMN1 jediným zdrojem funkčního
proteinu SMN. Fluorescenční hybridizací in situ lze stanovit množství kopií genů u SMA.
Získaná data ukázala, že děti s SMA I mají jeden, většinou dva, maximálně tři SMN2 geny.
Zdá se, že přítomnost alespoň 2 genů je potřebná pro očekávanou délku života několika
měsíců. Více kopií SMN2 genu znamená lepší prognosu. U pacientů patřící do intermediální
skupiny, typ II SMA, se obvykle nacházejí 3 kopie SMN2 genu. Velmi lehký fenotyp a
relativné dobrá prognosa je spojena s výskytem čtyř a více těchto genů.(4) Přímá molekulární
diagnostika využívá odlišností mezi genem SMN1 a jeho pseudogenem SMN2 ve dvou
nukleotidech, v exonu 7 a 8.
Důležité je, že lze dnes tuto genovou diagnostiku provádět i prenatálně, což významně
rozšířilo možnosti genetického poradenství.
Klinické formy
SMA I. typu (Morbus Werdnig-Hoffmann I., akutní infantilní forma)
První popisy „progresivní spinální svalové atrofie“ jsou od G. Werdniga (1891) a
J.Hoffmanna (1893), podle nichž byla pak progresivní infantilní forma pojmenována.
Wernig-Hoffmannova forma spinální svalové atrofie má většinou akutní charakter
s fulminantním průběhem. Projevuje se obvykle v průběhu prvních 4 - 6 měsíců věku
opožďováním motorického vývoje, ale již hned po narození bývá patrná výrazná svalová
hypotonie a chudost pohybu.
Dítě leží v charakteristické “žabí” poloze, dolní končetiny jsou v abdukci a flexi v kyčelních
a kolenních kloubech, laterální strany stehen se opírají o podložku. U některých novorozenců
se během poporodní adaptace v souvislosti se svalovou hypotonií mohou objevit polykací a
dýchací obtíže. Převážná většina dětí po porodu ale dýchá spontánně a je plně při vědomí.
Pláč bývá mnohdy nápadně tichý. Slabost interkostálních svalů je viditelná jako vpadávající
mezižeberní prostory zejména při pláči dítěte. Při posazování dítě obtížně drží hlavičku,
přepadává dopředu na obličej, je patrna kyfotická páteř. Při držení v axilách má tendenci
vyšetřujícímu proklouzávat. I rodiče si mnohdy všimnou rozdílu v pohybu horních a dolních
končetin již dříve něž se i na HK objeví jasné paretické příznaky. Šlacho-okosticové reflexy
zpravidla nejsou vybavitelné už na počátku onemocnění, eventuelně se jako první ztrácí
reflexy L2-L4, rr L5-S2 mohou někdy déle přetrvávat. Více postižené děti si nejsou schopny
odkopat v postýlce peřinku. Hybnost tváře a pohyby očních bulbů jsou při generalizované
svalové slabosti zachovány v normálním rozsahu. Na jazyku bývají fascikulace (n.XII),
málokdy jsou přítomné na končetinách. Někdy nacházíme různé ortopedické deformity na
akrech končetin, většinou však jako projevy arthrogryposy ve spojení SMA. Dítě se nikdy
nenaučí sedět ani stát, přitom jeho mentální vývoj je zcela normální.
Pokud denervace neuronů začne probíhat již intrauterinně, matka zpětně anamnesticky udává
snížené pohyby plodu. Děti s tzv. 0 formou spinální svalové atrofie – tj. forma s nástupem in
utero, mají znatelně menší dechové objemy i vitální kapacitu plic, něž děti s pozdějším
nástupem nemoci, což podporuje teorii, že jednou z podmínek vývoje plic u plodu jsou
pohyby hrudníku. Záhy po porodu se u nich objevují známky ventilační insuficience, také
sání a pití se stává obtížným, hrozí aspirace s následnou bronchopneumonií. A tak se často
nezbytnou stává tracheostomie s řízeným dýcháním. Tyto děti se obvykle dožívají věku 6 12 měsíců.
V diferenciální diagnostice je třeba myslet na možnost kongenitální dystrofické myotonie
kongenitální myastenie gravis, ale je třeba vyloučit i řadu dalších vrozených metabolických či
mitochondriálních poruch.
SMA II. typu (M.Werdnig Hoffmann II., chronická infantilní nebo intermediální formaJ)
Příznaky tohoto typu nemoci se začínají objevovat mezi 6. až 24. měsícem, ale může to být i
dříve. Je-li to dříve, není možné předem předpovědět, zda se bude jednat o akutní nebo
chronickou formu onemocnění, zejména jsou –li známky léze n.XI, XII. U chronické formy
je svalová slabost obvykle symetrická, postihuje převážně proximální svaly horních a dolních
končetin. Dříve dominuje slabost svalů pánevních než svalů ramenního pletence. Distální
svaly jsou postiženy málo nebo vůbec. Šlacho-okosticové reflexy jsou velmi nízké nebo
nevýbavné. Bývá pozorován jemný tremor prstů. Postižené dítě se zpravidla naučí sedět,
někdy dokáže samo i stát a udělat v roce pár prvních krůčků, ale samostatné chůze není nikdy
schopno. A záhy po té dochází k regresi dosaženého motorického vývoje, ke ztrátě
vzpřimovacích schopností, stoje i lezení. U některých dětí může být potom progrese i po
několik let velmi pomalá, jindy tomu bývá naopak a záhy se již v předškolním či v časném
školním věku objevují svalové kontraktury s deformitami nohou (pedes equinovari) a později
těžká kyfoskoliosa, obvykle daleko větší než u pacientů s progresivní Duchennovou svalovou
dystrofií. Ke zlepšení stavu prakticky nedochází. Postižené děti mají normální intelekt, učí se
obvykle výborně a často rychle vynaleznou náhradní způsoby provádění pohybů, aby aspoň
částečně obešly svoji svalovou slabost. Díky dlouho přetrvávající slušné hybnosti horních
končetin distálně, mohou ovládat elektrický vozík (povolen od 10 let věku), a tak se relativně
samostatně pohybovat, což je pro ně z psychického hlediska nesmírně významné. Jsou však
velice náchylné na respirační infekty a příčinou jejich úmrtí bývá nezvládnutá respirační
insuficience. Průměrná délka života pacientů s SMA II.typu je 30 – 50 let, ovšem
předpokladem je trvalá kvalitní zdravotní i psychosociální péče.
SMA III. typu (M. Kugelberg-Welanderové, juvenilní forma)
Juvenilní forma SMA, nazývaná také nemocí Wohlfart-Kugelberg-Welanderové, začíná
obvykle v předškolním či školním věku. Prvním příznakem bývá porucha chůze vyvolaná
narůstající slabostí a atrofiemi pletencového svalstva dolních končetin. Děti nemohou běhat,
skákat, činí jim potíže chůze do schodů, do kopce, později i vstávání ze země, podobně jako
myopatům. Na rozdíl od nich však jsou kontraktury m.triceps surae s chůzí po špičkách velmi
vzácné. Progrese periferní paresy je obvykle pomalá, někdy stupňovitá, může se i zastavovat.
Postupně se horší i hybnost horních končetin s predilekcí proximálně, klesá síla trupového
svalstva a mezi 20.- 40.rokem se pacienti stávají imobilními.Ovšem někdy to bývá i daleko
dříve. Díky dlouhodobé schopnosti chůze nemívají však tito pacienti tak výraznou skoliosu
ani osteoporózu jako formy předchozí.
V některých rodinách se vyskytují slabší dolní končetiny, zatímco u jiných dominuje slabost
horních. Děti s větším postižením HK mohou mít i slabší mimické svaly. Z hlavových nervů
bývají postiženy pouze n. accessorius a n. hypoglossus. Můžeme vidět atrofie a fascikulace
na jazyku a zjistíme někdy i slabší svalovou sílu m. sternocleidomastoideus. Myotatické
reflexy jsou nízké až nevýbavné. Idiomuskulární dráždivost (IMD) je však na rozdíl od
primárních svalových onemocnění vždy normálně výbavná. Ze svalů má tendenci k brzké
atrofii m. quadriceps femoris, časně se mohou objevit i atrofie pletenců ramenních včetně
scapulae alate. Na předloktí jsou slabší flexorové skupiny svalů. Tento typ nejvíce připomíná
myopatický syndrom a také i dnes ještě bývá s ním někdy zaměněn.
SMA IV. typu (adultní forma)
U adultní formy SMA se první paretické příznaky zpravidla objevují až po 35. roce života.
Progrese může být rychlá, takže je nutno myslet i na amyotrofickou laterální sklerosu (ALS),
ale obvykle bývá velmi pomalá. Lze rozlišit několik typů podle predilekce obtíží. Distální
spinální svalová atrofie se hlásí symetrickou distální slabostí horních nebo dolních končetin,
takže je nutno diferenciálně diagnosticky zvažovat i možnost hereditární motoricko-senzitivní
neuropatie (HMSN 1,2). Segmentální spinální atrofie bývá často asymetrická s predilekcí
postižení buď proximální nebo distální (peroneální typ SMA). Bulbární postižení chybí.
Kennedyho nemoc (bulbo-spinální muskulární atrofie)
Jedná se o vzácnou chorobu recesivně dědičnou s vazbou na X chromozom. Projevuje se u
mužů, ženy jsou asymptomatické přenašečky, incidence je 1 : 40000 tisíc mužů. Porucha je
způsobena mutací genu pro androgenový receptor, který je lokalizován na dlouhém raménku
X chromozomu (Xp12-21). Vzniklá mutace je příčinou expanze CAG tripletů. K manifestaci
prvních obtíží dochází ve středním věku (3.-5.dekáda). Zpočátku jde o zvýšenou únavu a
křeče, později se objeví slabost kořenového svalstva. S postupem onemocnění proximální
slabost se svalovými atrofiemi prograduje, objeví se generalizované fascikulace, především
na jazyku a kolem úst, tremor rukou, narůstá bulbární symptomatologie, vázne polykání i řeč
(dysartrie, nasolalie). Kromě známek postižení motorického neuronu se projevují příznaky
androgenového deficitu - gynekomastie a někdy i atrofie varlat. Laboratorně je přítomna
zvýšená hladina estradiolu, často i kreatinkinásy (CK). Průběh onemocnění je variabilní, ale
většinou se jedná o velmi pomalu progresivní chorobu, rozvíjí se léta až desetiletí.(5) (6)
Respirační obtíže u pacientů s SMA
Jednou z vážných a častých komplikací některých nervosvalových onemocnění je respirační
insuficience, která může být až příčinou smrti. Na hrozící respirační insuficienci nás upozorní
zapojení pomocných dýchacích svalů (mm. scaleni a m. sternocleidomastoideus) a paradoxní
dýchání. Zapojení těchto svalů zpravidla předchází paradoxní respiraci. Při paradoxním
dýchání při inspiriu dochází ke zvedání hrudníku a vtahování břicha, v expiriu je pohyb
opačný. Oba tyto příznaky výrazně zvyšují námahu vynaloženou na dýchání a hrozí riziko
výrazné hypoventilace. Dalšími příznaky jsou námahová dušnost, dyspnoe vleže, tachypnoe,
cyanosa. Avšak obvykle již dlouho před tím se objevují poruchy spánku, zvýšená ranní únava
a cefalgie, tachykardie, poruchy koncentrace, nadměrná denní spavost, dyspeptické obtíže,
kterých je nutno včas si všímat!
Pacient je tedy ohrožen pozvolným plíživým selháváním anebo dochází k náhlému zhoršení
při interkurentních infekčních onemocněních, které postihují bronchy nebo bronchiální
parenchym.(7)
U spinálních svalových atrofií se jedná o kombinaci restriktivní poruchy a obstrukční
kongestivní poruchy. Tíže restriktivní poruchy je velmi variabilní, ale zdá se, že je přímá
úměra mezi tíží respirační insuficience a tíží průběhu choroby. U restriktivní poruchy dochází
typicky ke snížení vitální kapacity (VC), což je dáno morfologickými změnami hrudníku a
skoliose páteře. Často se restriktivní porucha zmenší po operačním řešení skoliosy. Druhá
porucha je broncho-pulmonální kongestivní s obstrukcí – i zde je velmi variabilní frekvence i
tíže výskytu. Její vznik se vysvětluje absencí efektivního kašle.
U infantilní formy SMA I, u které je často záhy i pectus excavatum s těžkým restriktivním
syndromem se 24 hodinová ventilační závislost může objevit již velmi časně, u SMA II je
symptomatická hypoventilace mnohdy zaznamenána již před 10. rokem života, ale může to
být i podstatně později a u SMA III.typu je to individulní, ve 2., ale i až 4.deceniu.
U SMA I a II se navzdory protetické a mnohdy i chirurgické intervenci většinou vyvine těžká
skoliosa, což spolu se slabostí dýchacího svalstva včetně bránice vede k výše zmíněné
chronické alveolární hypoventilaci a porušenému mukociliárnímu clerance, posléze pak
k závažným plicním komplikacím (opakované pneumonie, městnání hlenů) až smrti. Proto je
nezbytné u těchto pacientů průběžně sledovat dýchací funkce a včas myslet i na indikaci
neinvazivní (nasální) domácí podpůrné plicní ventilace!
Diagnostika
Pro správné stanovení diagnózy SMA je vedle pečlivého posouzení klinického nálezu a
anamnézy především nutné elektromyografické vyšetření (EMG) a genová analýza DNA.
Biochemická vyšetření
U spinálních svalových atrofií na rozdíl od progresivních svalových dystrofií nacházíme
svalové enzymy (CK,CK-MB, LD) včetně jaterních transamináz a myoglobinu obvykle v
normě. Zvýšená hladina kreatinkinázy (CK) v krvi svědčí vždy pro aktivní svalový proces, je
ukazatelem míry a rychlosti rozpadu svalových vláken, což je typické především pro některé
myopatie. Jde však o příznak nespecifický, který se objevuje také někdy u neurogenních lézí
v případě rychle narůstajících svalových atrofií nebo u i některých jedinců po nadměrné
fyzické zátěži. Takže i u SMA můžeme někdy zvýšení CK najít, zejména u SMA I., vzácně i
II.typu. Zvýšení ovšem nikdy nepřesahuje trojnásobek normální hladiny.
Elektromyografie
Elektromyografie (EMG) je pomocná elektrofysiologická metoda, která má
nezastupitelnou úlohu v diagnostice SMA. Jejím základním úkolem sice není přímo
etiologická diagnostika SMA, ale potvrzení periferní neurogenní léze na úrovni předních rohů
míšních, a to jak u klinicky postižených, tak i klinicky nepostižených svalových skupin. Její
hlavní úlohou je vyloučení jiných periferních neurogenních lézí než jsou čistá postižení
motoneuronů předních rohů míšních (např. polyneuropatií) a dále i myogenních lézí.
Základními EMG vyšetřovacími metodami jsou neurografie a vyšetření jehlovou elektrodou.
V neurografii nacházíme intaktní senzitivní neurogram. Výjimku představují některé tzv.
atypické SMA I.typu, u kterých se může objevit senzitivní neuropatie s mírným zpomalením
rychlosti vedení senzitivními vlákny (8). V motorickém neurogramu je také normální rychlost
vedení, v případě výrazně snížené amplitudy CMAPs (Compound Muscle Action Potentials)
v důsledku atrofie cílového svalu je patrno mírné zpomalení rychlosti vedení motorickými
vlákny, což se vysvětluje selektivním postižením rychle vedoucích axonů (9).
Dominantním vyšetřením je vyšetření jehlovou elektrodou. Zde je důležitý i správný výběr
stupně klinicky postiženého svalu (např. nejsou vhodné zcela paralytické atrofické svaly) a
dále i skupiny svalů, reprezentující difuzní postižení (kořenové, akrální, trupové svalstvo).
Bulbární oblast je postižena relativně méně často. Změny odpovídají redukci počtu činných
motorických jednotek (MU; motor units) dané zánikem alfa-motoneuronů předních rohů
míšních a simultánně probíhající reinervací s rozšířením arey MU. Nacházíme v různé míře
kombinaci denervací a chronických neurogenních změn (reinervací). Denervace reprezentují
fibrilace, fascikulace a pozitivní ostré vlny (POV), prokazatelné v různé četnosti difuzně
v končetinových svalech a svalstvu trupu. Řada různých autorů se snaží o procentuální
vyjádření různých denervací u jednotlivých typů SMA a srovnání jejich četnosti s dalšími
MND (Motor Neuron Disease), hlavně ALS (amyotrofická laterální sklerosa). Redukce počtu
MU a chronické neurogenní změny mají odraz jednak v rarefikaci (prořídnutí) interferenční
křivky a časové sumaci, projevující se rychlejší frekvencí pálicích motorických jednotek.
Zvětšení arey motorické jednotky při reinervaci se projevuje ve vyšší amplitudě interferenční
křivky. Velmi často jsou popisovány také komplexní repetitivní výboje, které na rozdíl od
fascikulací mají pravidelnou, časově ohraničenou výbojovou frekvenci, náhle nastupující a
končící (10). Samotné MUPs (Muscle Unit Potencials) jsou ve vyšším počtu nestabilní.
Typická je jejich vysoká amplituda, často přesahující 10 mV, což vedlo ve starší EMG
nomenklatuře k jejich pojmenování jako gigantické, obří akční potenciály.
Závěrem shrnuto, EMG vyšetření u SMA reprezentují v podstatě normální neurografické
studie (s výjimkou v úvodu uvedených odchylek). Dominantní je vyšetření jehlovou
elektrodou, kde nacházíme v různém stupni a kombinaci denervace i chronické neurogenní
změny (reinervace) v končetinových svalech (s většinou proximální dominancí), v trupovém
svalstvu a relativně vzácně i v bulbární oblasti.
Přestože se většinou EMG nálezy v diferenciální diagnóze vyhraňují proti ALS, ve
skutečnosti jsou nejčastější klinické záměny SMA s neuropatiemi typu multifokální
motorická neuropatie (MMN) a i primárním myogenním postižením. Proto je nutno hodnotit
EMG nálezy vždy v kontextu s klinickým obrazem onemocnění a vést v patrnosti možné
odchylky EMG vyšetření u tzv. atypických forem SMA.
Molekulární genetické vyšetření
V období před izolací kandidátských genů se prenatální diagnostika v rodinách s rizikem
rekurentního výskytu SMA prováděla nepřímo za pomoci genealogického rozboru a analýzy
dalších polymorfních markerů, které byly ve vazbě s SMA. V současnosti se používá jak pro
potvrzení diagnosy, tak v rámci prenatální diagnostiky detekce delecí SMNtel genu. Jedná se
o stanovení homozygotní delece 7. a 8. exonu SMN1 genu pomocí PCR (Polymerase Chain
Reaction) nebo MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification), event.dalších
metod jako SMN region test KIT a dal. Nepřítomnost delece diagnosu SMA nevylučuje,
neboť až 10% případů může nést místo delece bodovou mutaci. Bodové mutace jsou častější
u SMA typu II a III, u typu I se vyskytují zřídka. Potvrzením nemoci je i prokázaná delece
5.exonu NAIP genu. Existuje korelace mezi klinickým stavem pacienta a rozsahem nalezené
delece . U dětí s SMA I.typu je zjišťována delece zahrnující gen SMN1 spolu s genem NAIP
až v 68%, u SMA II. a III. typu je to jen asi u 5% případů.
Pozitivní výsledky vyšetření mají vždy vysokou výpovědní hodnotu, pokud nedošlo ke
kontaminaci, k mozaicistu nebo k rekombinaci.
Svalová biopsie
Vzhledem k současné možnosti genové analýzy DNA, není přínos biopsie pro diagnózu
spinální svalové atrofie s charakteristickým nálezem neurogenní atrofie již tak významný.
Svalová biopsie je dnes indikována pouze při diagnostických rozpacích zejména u
Kugelberg-Welanderové formy SMA. Materiál pro biopsii je třeba odebírat z postiženého
svalu, ale nikoli s příliš pokročilou atrofií.
Metabolické vyšetření
Podrobná metabolická vyšetření ukázala, že někteří pacienti se SMA mají odchylky v oxidaci
mastných kyselin. U typu I byly popsány lehce zvýšené organické kyseliny se středními
řetězci a u typu II kyseliny s krátkým a středním řetězcem. Poměr celkového a volného
karnitinu v séru ukazuje v prvních 24 měsících na zvýšení esterifikované frakce ve 35-58% u
pacientů se SMA I. a II. typu. Často nacházíme snížení celkového (total carnitine, TC) i
volného (free carnitine, FC) karnitinu. Tyto všechny nálezy jsou pravděpodobně sekundární,
nicméně významné pro event. podpůrnou symptomatickou léčbu nebo dietní opatření.
Kardiologické vyšetření
Kardiologické studie pacientů s SMA typu I a II ve věku do tří let odhalily známky přetížení
pravé komory na EKG u 37,3% jedinců . Nutno je proto tyto pacienty průběžně sledovat,
zejména pokud mají těžkou skoliosu s následným cor kyfoscolioticum. Nemívají však
klasický obraz kardiomyopatie jako řada myopatů.
Vyšetření dechových funkcí
Základním diagnostickým vodítkem je FVC (usilovná vitální kapacita), dále měříme FEV1
(forsírovaný expirační objem za 1 sek), poměr FEV1 / FVC, frekvenci dýchání, Vt (dechový
objem), MV (minutový objem), PI max (maximální inspirační tlak). Spirometrické vyšetření
ukazuje zejména u SMA I.a II. typu již záhy restriktivní plicní poruchu, v některých
případech později navíc i poruchu obstrukční (těžké deformity hrudníku, páteře a bronchů,
recidivující plicní infekty s hypersekrecí a obtížnou expektorací, atelektáza…). Nezbytné je,
zejména u pokročilejší dechové insuficience také sledování hodnot krevních plynů.
Laboratorní nálezy hypoxie a hyperkapnie jsou však považovány za poměrně pozdní
příznaky, bývají obvykle dlouho kompenzovány, částečně také díky minimální pohybnosti
nemocného.
Celonoční spánková polysomnografie (CPGS)
U pacientů s DMD i SMA se narůstající slabost inspiračních svalů včetně bránice projevuje
především v horizontální poloze a ve spánku. Zejména v REM spánku lze pozorovat
hypopnoe až apnoické pauzy i poklesy saturace hemoglobinu pod 90%. Později se objevují i
v NREM spánku, narůstají probouzecí reakce a horší se celková kvalita spánku.
CPGS je optimální vyšetřovací metoda, která umožní dokumentovat všechna spánková stadia
včetně probouzecích reakcí (monitorace EEG, EMG z m.mentalis a mm.tibiales), EOG), dále
sledovat EKG, frekvenci dechu, tepu a za pomoci pulzní oxymetrie i saturaci hemoglobinu
kyslíkem (norma je 95-98%). Významné pro pacienty je vyhodnocení počtu apnoí / hodinu
spánku – apnoe index (AI), hypopnoí – hypopnoe index (HI) a desaturací .
Za patologický je považován index apopnoe/hypopnoe (AHI) 5 a více, počet desaturací pak
více než je zvolená hranice 3-4%.(11)
Léčba SMA
I. - Kauzální medikamentózní léčba tohoto hereditárně daného onemocnění zatím neexistuje.
Přesto však lze průběh nemoci do určité míry ovlivňovat symptomaticky. Existují práce
referující o určitém zlepšení či zpomalení progrese při podávání L-karnitinu (v případě jeho
nižších hladin), kreatinu, inhibitoru cholinesterázy pyridostigminu (Mestinon), vitaminů
skupiny B, C, E i dalších antioxidancií (koenzym Q 10, selen, atd.).
V souvislosti s novými poznatky molekulární genetiky DNA se perspektivním léčebným
postupem u SMA jeví úsilí o zvýšení hladiny SMA proteinu, který za normálních okolností
chrání alfa motoneurony předních rohů míšních před neurodegenerací, avšak s rozvojem
nemoci klesá. SMN protein je hlavně produktem SMN 1 a z 10% i SMN2 genu.
Znalost homogenity obou kopií SMN genu a fakt, že větší počet transkripcí, byť
neplnohodnotného SMN2 genu, příznivě ovlivňuje průběh postižení v případě delece exonu 7
SMN1, se stává nadějí do budoucna – neboť se ukázalo, že zvýšení SMN2 proteinu
významně podporují inhibitory histon deacylasy (HDCA). Mezi inhibitory HCDA patří např.
hydroxyurea, fenylbutyrát a kyselina valproová. Studie na tkáňových kulturách z kožních
fibroblastů postižených pacientů ukázaly nepochybný vzestup SMN proteinu po „léčbě“
valproátem.(12) Na základě toho byly zahájeny mezinárodní studie léčby valproátem (20-30
mg/kg/den) a fenylbutarátem (v ČR zatím nedostupným), jejichž výsledky se jeví zejména u
dětí v předškolním věku, velmi příznivě. Důležité je přitom samozřejmě sledování hladin
v krvi, KO, jaterních testů, ale i respiračních funkcí.(13) Podobné pozitivní zkušenosti máme,
byťna malém souboru nemocných, i my. Nutno ovšem přitom myslet také na to, že
dlouhodobější užívání valproátu snižuje hladiny karnitinu, a proto někteří autoři doporučují
jeho včasnou substituci.
II. - U pacientů se známkami incipientní respirační insuficience je nutno včas myslet na
neinvazivní podpůrnou plicní ventilaci, která může významně zlepšit obtíže pacienta i
částečně zpomalit progresi jeho základního onemocnění. Ústup příznaků chronické hypoxie
organizmu, pokles recidivujících infektů horních i dolních cest dýchacích výrazně zlepšuje
kvalitu jeho života a je prevencí event.akutní respirační insuficience s nutností invazivní
ventilace s trachostomií. Pomocí je intermitentní ventilace pozitivním tlakem přes nasální
gelovou masku. V současné době se nejlépe osvědčují malé ventilační přístroje zajišťující
dvouúrovňový přetlak v dýchacích cestách – Bilevel Positive Airway Pressure (BiPaP) se
zvlhčovačem, které výborně tolerují i malé děti.
III . - Rehabilitace
Vhodná terapie s cílenou rehabilitací u pacientů s chronickými formami SMA preventivně
snižuje míru postižení, zpomaluje progresi, prodlužuje délku života a zlepšuje i jeho kvalitu.
Z fyzioterapeutických technik se obvykle používají metodiky indikované pro rehabilitaci
periferních paréz (dle Kabata, Brüggra, …), je nutno myslet přitom i na posilování a
stimulaci dosud nepostižených svalových skupin. U malých dětí, ale i u dospělých významně
pomáhá Vojtova metoda reflexní lokomoce. Důležité jsou rovněž různé techniky pro podporu
dýchacího svalstva vzhledem ke klesající vitální kapacitě a hromadění sekretu
(tracheobronchiální péče s dechovou gymnastikou, polohové drenáže zesílené kašlem,
míčkování, atd.). Svůj význam má i elektroléčba, ale významnější efekt má pro pacienta
vodoléčba (plavání s možností snazšího vlastního pohybu, protažením kloubů, chůze ve vodě,
podvodní masáže, …). Takto komplexní rehabilitaci může ovšem obvykle poskytnout pouze
lázeňská léčba nebo ojediněle i některé rehabilitační kliniky a rehabilitační ústavy. Pravidelné
docházení na ambulantní rehabilitaci bývá již někdy značně problematické, zejména je-li
pacient na vozíku. Přitom je nezbytné cvičit denně. Proto je nejlepší provést u SMA I i II
hned na počátku nemoci rehabilitační zácvik všech schopných rodinných příslušníků.
Hlavním cílem je co nejdelší udržení hybnosti a dle možnosti i vertikalizace pacienta (i za
pomoci stavěcího stolu, dynamického parapodia, podpůrných ortéz, apod.), což je navíc
nejlepší prevencí proti vzniku skoliózy a osteoporózy! A také prevencí dýchacích a
zažívacích obtíží. Důležité je dbát také na udržení optimální tělesné hmotnosti, neboť každá
nadváha vede k dalšímu omezení pohybových schopností.
Prvním důležitým cílem při rehabilitaci je prevence narůstajících flekčních svalových
kontraktur s následnými kloubními deformitami nohou (pedes equinovari), a to za pomoci
každodenního protahování a polohování končetin, nejlépe po předchozím prohřátí,
např.parafinem. Důležité je i včasné preventivní používání ortopedické obuvi nebo
korekčních ortéz (varosní držení nohy, ulnární dukce ruky).
Dále je nutno u sedícího pacienta myslet včas na prevenci skoliosy a deformity hrudníku.
Důležitá je pravidelná rehabilitace, nejlépe podle Klappa či Schrotha, dechová gymnastika,
vedle toho ale i pevná a správně tvarovaná zádová opěrka a sedačka vozíku, na což se často
vůbec nemyslí. Deformity páteře u progresivních nervosvalových onemocnění vedou
k problémům se vzpřímeným sedem, špatnou rovnováhou v sedu, k bolestem páteře včetně
interkostální neuralgie. Dále zvyšují riziko potencionálních exacerbací respiračních obtíží.
Těžká skoliosa a zešikmená pánev vylučují vzpřímený sed ve vozíku.(14) Velikost Cobbova
úhlu 20 stupňů je indikací pro trupovou ortézu. Během růstu však i navzdory korsetu obvykle
dochází k progresi skoliosy. Stabilizace trupu pevnou ortézou či pomocí Harringtonova
instrumenmtária není u našich pacientů vzhledem k jejich hybnému postižení a nebezpečí
dalších svalových atrofií vhodná.
Proto je v poslední době u SMA doporučováno operační řešení, zejména u stabilizovaných
forem II a III. Optimální věk pro operaci je 10 a více let, kdy už dítě dosáhlo dostatečného
růstu. Indikací pro stabilizační fúzi páteře jsou křivky větší než 40 stupňů, stále se ale
vyskytují i názory, že by neměla být provedena, jestliže je Cobbův úhel menší než 80 stupňů.
Studie souborů pacientů s SMA II.typu ukazují průměrný nárůst křivky 8 stupňů dle Cobba
za rok, jiné prameny uvádějí dokonce až 13 stupňů a předvídaný úhel v 6 letech je 50 stupňů,
ve 12 letech 98 stupňů a 145 stupňů v 18 letech. Studie 11 chodících pacientů s SMA III.typu
ukázala zvyšování Cobbova úhlu jen o 0,6 stupňů za rok. Průměrná tíže skoliosy u této
skupiny vyšetřovaných byla 21 stupňů - v 6 letech, 25 stupňů ve 12 letech, 28 stupňů v 18
letech. Nechodící skupinu pacientů s SMA III.typu tvořilo 13 jedinců ve věku 13 - 27 let,
z nichž většina byla už 10 let upoutána na invalidní vozík. Navzdory ortotické stabilizaci
páteře pomocí korzetů se tíže jejich skoliosy také zvyšovala, i když méně než u pacientů s
SMA II. typu. Průměrně se zvětšil Cobbův úhel o 3 stupně za rok. Předpokládaní hodnota
v 18 letech je 100 stupňů dle Cobba. Takže dlouhé odkládání operace nelze doporučit, ovšem
vždy je nutno její indikaci velice pečlivě z více konkrétních hledisek zvážit.
Respirační fyzioterapie (RF) je u SMA nesmírně důležitá jak z preventivního, tak léčebného
hlediska, představuje způsob určité ”fyziologické léčby”, která není podmíněna podáváním
léků. Odstraněním hlenu z dýchacích cest noninvazivními dechovými technikami předejdeme
hypoventilaci plic. Pomoc inspiračním svalům spočívá v použití IPPV (intermitent positive
pressure ventilation), expiračním svalům pomáhá autogenní drenáž a metoda asistovaného
kašle. Respirační svalový trénink ukázal zlepšení parametrů jako Pi max. (maximální
inspirační tlak) a Pe max (maximální exspirační tlak). Nárůst expirační svalové síly je sice
rychle ztracen , ale i přesto se objevuje dlouhodobé zlepšení v souvislosti s respiračním
svalovým tréninkem a snižuje výskyt respiračních poruch. Měřením krevní saturace pomocí
pulzního oxymetru lze zjistit expektorační efekt respirační fyzioterapie.
Součástí rehabilitačního úsilí by měla být zejména u dětí ergoterapie, kdy zábavnou formou a
hrou jsou stále cíleně procvičovány paretické svaly včetně jemné motoriky HK (kreslení,
modelování, navlékání korálků, psaní na počítači, míčové hry…), podporovány dechové
funkce (zpěv, hra na flétnu, harmoniku, trubku, nafukování balonků, hra s bublifukem…),
apod.
Každé chronické nervosvalové postižení s sebou nese nejen řadu zdravotních, ale i
psychosociálních problémů, týkajících se jak pacienta, tak celé jeho rodiny.
V rámci ucelené rehabilitace je nutno u těchto pacientů od začátku usilovat o zajištění
optimální kvality života. Předpokladem je dobrá školní integrace, později samozřejmě i
pracovní a společenská. Děti s SMA nejsou omezeni žádným mentálním defektem, ovšem
vzhledem k pohybovému deficitu značně vzdálenostmi a architektonickými bariérami, a to
často už na základní škole. Řešení spočívá vždy na osvíceném přístupu, pochopení a pomoci
okolí. Ideální pro každé postižené dítě (výchovné ale i pro jeho spolužáky) je, podaří-li se
integrace mezi vrstevníky v rámci normální školy v místě bydliště.
Podle zahraničních studií mají děti a mladiství s chronickou SMA normální úroveň
inteligence i kognitivních funkcí. Nebyly prokázány ani rozdíly mezi jednotlivými typy
SMA. Do doby dospívání je inteligence dětí s SMA a zdravých dětí srovnatelná, v době
dospívání dokonce děti s SMA o něco předstihují zdravé děti v oblasti poznávacích
schopností a získávání znalostí(15). Vzhledem k tomu, že nelze u těchto jedinců do budoucna
předpokládat manuální činnost, je nutno usilovat o dosažení co nejvyššího stupně vzdělání.
Pak lze také snáze získat zaměstnání, event.vykonávat některé práce doma (práce na počítači,
programování, překlady odborné i zábavné literatury, korektury, účetnictví, daňové
poradenství, atd.).
K usnadnění života s SMA slouží dnes četné protetické pomůcky jako je zvedák, polohovací
a zdvihací postel, upravené příbory nebo lžíce a především elektrický vozík, který dává
pacientovi relativně velkou míru samostatného pohybu i psychické nezávislosti s možností
studovat, eventuelně pracovat, a zúčastňovat se i různých kulturních a společenských akcí.
Doporučujeme však vybírat protetické pomůcky vždy ve spolupráci se zkušeným lékařem,
nejlépe pak se vzdělaným ergoterapeutem, který může provést cílené ergodiagnostické
šetření i v domácích podmínkách pacienta nebo v jeho zaměstnání, což přináší optimální
výsledky.
Pomocí jsou i určité mimořádné sociální výhody - ve vztahu ke stupni zdravotního postižení
(průkazka ZTP/P, příspěvek na benzin, na bezbariérovou úpravu bytu, na bezmocnost, na
asistenční službu, atd…), o které je možno na základě lékařského doporučení zažádat na
sociálním odboru místního úřadu v místě bydliště.
Důležité je informovat pacienty nebo jejich rodiče i o existenci svépomocného občanského
sdružení Asociace muskulárních dystrofiků v ČR. Existuje již více než dvacet let, sdružuje
dvě skupiny podobných si onemocnění, a to progresivní svalové dystrofie a spinální svalové
atrofie. Spolupracuje s Evropskou asociací muskulárních dystrofiků (EAMDA). Sdružení
vydává i svůj časopis Zpravodaj AMD, který své členy informuje o různých rehabilitačních
nebo rekondičních akcích u nás i v zahraničí, o novinkách ve výzkumu a léčbě, o sociálních
výhodách apod. (E-mail: [email protected], www.md-cz.org, telef.272 933 777).
Použitá literatura:
1
Ogino S., Wilson RB., Gold B. New insights on the evolution of the SMN1 and SMN2 region: simulation and
meta-analysis for allele and haplotype frequency calculations. Eur J Hum Genet 2004; 12, p 1015-1023
2
Roy N., Mahadevan MS., McLean M., et al. The gene for neuronal apoptosis inhibitory proteinis partially
deleted in individuals with spinal muscular atrophy. Cell 1995, 80: p 167-178
3
Jblonka S., Rossoll W., Schrank B., et al. The Role of SMN in spinal muscular atrophy. J Neurology 2000,
Mar.,247 Suppl 1: p 37-42
4
Brahe Ch. Copies of survival motor neuron in spinal muscular atrophy : the more, the better. Neuromuscular
disorders 10(2000), p.274-275
5
Mayer M., Kojecký Z., Urbánek J., Bartoušek J., Vlachová J.: Kennedyho choroba – méně obvyklá forma
spinální svalové atrofie, Čes. a Slov. Neurol. Neurochir., 58/91, 1995, No. 4, p. 180 - 183
6
Ridzoň P. Bulbospinální svalová atrofie (Kennedyho nemoc). Neurologie pro praxi, 2006, 1, s 41-2
7
Bednařík J., et al: Nemoci kosterního svalsva. Triton, 2001, 1.vyd., str.454-458
8 Kraus J., Hedvičáková P: Spinální svalové atrofie v dětském věku, Neurologie pro praxi, 2006,1:7:16-7
9
Kadaňka Z., Bednařík J., Voháňka S. Praktická elektromyografie. Institut pro další vzdělávání pracovníků ve
zdravotnictví, Brno, 1994, 115-116.
10 Brown W. F. ,Bolton Ch. F. et al: Clinical Electromyography. Butterworth-Heinemann,1992, 441-444
11
Šonka, K., et al. Apnoe a další poruchy dýchání ve spánku, 1.vydání, Praha: Grada
12 Sumner JCH., Huynh NT., Markowitz AJ., et al: Valproic Acid Increases SMN Levels in Spinal Muscular
Atrophy, Ann Neurol , 2003, 54, p. 647-654
13 Mercuri, E., Bertini, E., Messina S., et al. Pilot trial of phenylbutyrate in spinal muscular atrophy.
Neuromuscular Disorders , 2004, 14, p. 130-135
14
Hart D.A., McDonald C.M.. Spinal deformity in neuromuscular disorders. Phys Med Rehabil Clin North Am,
1998,9(1):213-232
15
Von Gontard, A.. Intelligence and cognitive function in children and adolescents with spinal muscular
atrophy. Neuromuscular Disorders 12 (2002): 130-136