Bulletin dětské endokrinologie

Bulletin dětské endokrinologie
Ročník 3. / číslo 3 / prosinec 2012
Bulletin dětské endokrinologie – redakce
Vedoucí redaktor:
MUDr. Milan Šikut
Medical Director, Ipsen Pharma
Redakční rada:
MUDr. Ivana Čermáková
Endokrinologický ústav, Praha 1
MUDr. Dana Novotná
Pediatrická klinika LF MU a FN Brno
MUDr. Jana Černá
Klinika dětského lékařství FN Ostrava
MUDr. Barbora Obermannová
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
MUDr. Marcela Dvořáková, Ph.D.
Endokrinologický ústav, Praha 1
MUDr. Renata Pomahačová, Ph.D.
Dětská klinika LF UK a FN Plzeň
MUDr. Božena Kalvachová, CSc.
Endokrinologický ústav, Praha 1
MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
MUDr. Stanislava Koloušková, CSc.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
MUDr. Jaroslav Škvor, CSc.
Dětská klinika Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem
prof. MUDr. Jan Lebl, CSc.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
doc. MUDr. Marta Šnajderová, CSc.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
MUDr. Olga Magnová
Pediatrická klinika LF MU a FN Brno
doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
MUDr. David Neumann, Ph.D.
Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové
doc. MUDr. Jiřina Zapletalová, Ph.D.
Dětská klinika LF UP a FN Olomouc
Periodicita: 3× ročně
Vychází: 20. 12. 2012
Místo vydání: Praha
Vydavatel: Ipsen Pharma Evropská 136, 160 00 Praha 6
IČO: 61382671
Evidenční číslo: MK ČR E 19597
Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získává otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu
nesmí být kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele.
Fografie na titulní straně a na straně 17 jsou otištěny s laskavým svolením prof. MUDr. Jana Lebla, CSc.
Bulletin dětské endokrinologie
prosinec 2012
ÚVODNÍ SLOVO
Vážení přátelé,
otevíráme společně poslední vydání Bulletinu dětské endokrinologie v roce 2012. Po minulém monotematickém čísle, které bylo celé
věnováno letošnímu ročníku kongresu Dny dětské endokrinologie, se vracíme ke klasickému uspořádání článků.
Věřím, že Vás na titulní stránce zaujala fotka sochy rakouské císařovny Alžběty zvané Sisi, kterou byste našli na břehu Ženevského jezera.
Alžběta je považována za jakousi ikonu mentální anorexie a právě tomuto onemocnění se věnuje článek prof. MUDr. Jana Lebla, CSc.
a prim. MUDr. Jiřího Koutka, Ph.D. z FN Motol. Jejich společný příspěvek je pokračováním seriálu, který chce odlehčenou formou mapovat umělecká zobrazení některých endokrinních onemocnění.
Avšak prvním článkem, který toto číslo otevírá, je zahraniční příspěvek Dr. Elzbiety Petriczko z polského Štětína. Dr. Petriczko si pro
čtenáře připravila 2 kazuistiky pacientů s primárním deficitem IGF-1 léčených Increlexem. Na těchto názorných příkladech ukazuje velmi
dobrý efekt i bezpečnost podávané léčby. V obsáhlé diskuzi svého příspěvku se věnuje, mimo jiné, i možným nežádoucím účinkům léčby. Na prvním místě je zmiňována možnost objevení se hypoglykémie. Riziko výskytu hypoglykémie však lze výrazně snížit dodržováním
jednoduchých dietních opatření a např. v obou popisovaných kazuistikách se tento nežádoucí účinek vůbec neobjevil. Jedním z témat,
které je v diskuzi dále zmíněno, je i IGF-1 generační test, který patří k jedné z diagnostických metod a jehož přijetí, resp. interpretace
výsledků je stále svým způsobem kontroverzní. Dr. Petriczko ve svém příspěvku uvádí, že neexistuje obecně přijímaný protokol pro tuto
diagnostickou metodu.
S tímto článkem souvisí i poslední sdělení, kterým je prezentace MUDr. Ivany Plášilové z FN Hradec Králové. MUDr. Plášilová prezentovala tuto přednášku v květnu tohoto roku na V. hradeckém postgraduálním kurzu v endokrinologii. Věnuje se v ní diferenciální
diagnostice poruch růstu u dětí a zmiňuje v ní spektrum poruch osy růstový hormon – IGF-1, které zahrnuje na jednom pólu úplný
deficit růstového hormonu a na druhém úplný deficit IGF-1. V závěru prezentace také doporučuje jako zdroj informací webové stránky
www.shortstature-forum.com.
MUDr. Barbora Obermannová z FN Motol připravila společně s prof. MUDr. Janem Leblem, CSc. z téže nemocnice velmi podrobný článek zabývající se transkripčním faktorem PROP1, který zásadním způsobem ovlivňuje správný vývoj hypofýzy. Mutace v genu pro tento
transkripční faktor vedou k poruše správného vývoje hypofýzy, která se může projevit hormonálními deficity. Často se objevuje např.
deficit růstového hormonu. Tyto mutace jsou klasifikovány jako autozomálně recesivní (gen pro PROP1 je situován na dlouhém raménku
5. chromozomu). U mnoha dětí s idiopatickou formou kombinovaného deficitu hypofyzárních hormonů byla nalezena některá z popisovaných mutací a prokázána tak hereditární forma onemocnění.
Prim. MUDr. Jaroslav Škvor, CSc. z Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem připravil pro čtenáře Bulletinu dětské endokrinologie odborný překlad článku z časopisu Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, který se zabývá diagnostikou, léčbou a prevencí deficitu
vitamínu D.
Vážení přátelé, dovolte mi závěrem Vám poděkovat za přízeň, kterou Bulletinu dětské endokrinologie projevujete, a slibuji Vám, že se
budeme i nadále snažit Vám přinášet zajímavé a hodnotné informace, tak aby byl bulletin i nadále Vaším milým společníkem.
S úctou
MUDr. Milan Šikut
Medical Director, Ipsen Pharma
1
The usefulness of recombinant IGF-1
in treatment of short stature in children with
primary IGF-1 deficiency – case reports
of 2 patients
Elzbieta Petriczko1, Beata Wikiera2, Andrzej Kedzia3, Mieczyslaw Walczak1
1
Department of Pediatrics, Endocrinology, Diabetology, Metabolic Diseases and
Cardiology of the Developmental Age, Pomeranian Medical University, Szczecin
2
Medical University, Department of Endocrinology and Diabetology for Children and
Adolescents, Wroclaw Medical University
3
Department of Clinical Auksology and Pediatric Nursing, Poznan University of Medical
Sciences
Corresponding author:
Elzbieta Petriczko
Clinic of Pediatrics, Endocrinology, Diabetology, Metabolic Diseases and Cardiology
of the Developmental Age, Pomeranian Medical University
Ul. Unii Lubelskiej 1, 71-252 Szczecin, Poland
Tel. +48914253166, fax. +48914253167
e-mail address: [email protected]; [email protected]
Abstract
Primary IGF-1 deficiency is one of the rarest causes of short stature. The authors present the data of two Polish
patients qualified for the rhIGF-1(mecasermin) treatment. Treatment with rhIGF-1 significantly improves growth
velocity in patients with IGF-1 deficiency. During three years of mecasermin treatment no serious side effects
were noted.
Key words: insulin-like growth factor (IGF-1), short stature.
Introduction
Short stature is one of the more frequent reasons for child visits in Endocrinological Clinics. Among the causes of
short stature there are a lot of chronic illnesses, both systemic and organ-specific, as well as genetic syndromes
and, rarely, hormonal disorders.
The mechanism of the GH (growth hormone) – IGF-1 (insulin-like growth factor) hormone axis disorder may present itself as a GH deficiency and as GH insensitivity. Short stature as a result of primary IGF-1 deficiency, also
known as the growth hormone insensitivity syndrome, is a very rare disorder. Since 2009 in Poland a therapeutic
programme was set up for children with severe primary IGF-1 deficiency. For a therapy with recombined human
IGF-1 (rhIGF-1) are qualified patients who meet the criteria of: height < -3 SD in reference to age and sex, IGF-1
concentration under -2.5 SD in reference to age and sex and normal growth hormone secretion (confirmed in
the night GH profile and GH secretion stimulation tests). To measure the sensibility to GH and thus, to diagnose
the GH insensitivity syndrome, an IGF-1 generation test is performed.
2
Bulletin dětské endokrinologie
prosinec 2012
Before start of an rhIGF-1 therapy, other short stature causes must be excluded, including ones causing secondary IGF-1 deficiency, that is, chronic liver disorders, malabsorption, chronic severe anaemia, hypothyroidism,
pregnancy and childbirth related pathologies, etc.
To establish the etiology of the syndrome, it is recommended to perform a series of genetic molecular analyses
in order to identify a mutation in the growth hormone receptor region, the IGF-1 synthesis coding gene or the
promoter of that gene.
The aim
An evaluation of the effects of rhIGF-1 treatment in two boys with primary IGF-1 deficiency over the first 36
months of the therapy.
Patient I – age 10 and 2/12. A boy from a 2nd pregnancy and 2nd delivery, born on time, with a birth weight of 3400
g in a good condition. His mother’s height is 158 cm (10th percentile) and father’s height is 182 cm (75th percentile). Medical history taken before starting the treatment revealed adenoid tissue hypertrophy. After 6 months of
the therapy the patient had undergone an adenoidectomy.
The patient was 109.5 cm (SD -3) before the beginning of the treatment, with bone age delayed by 2.5 years in
relation to chronological age, 1st stage of puberty according Tanner scale. GH secretion stimulation test reveled normal GH values with maximum concentration of 17.4 ng/ml during the night profile, and maximum value
of 23.9 ng/ml in the Clonidine stimulation. IGF1 and IGF-BP3 levels measured at the age of 5 noticeably under
reference values (IGF-1: < 25 ng/ml-below the method detection) IGF BP3: 2.5 ug/ml) [N:3.3-10ug/ml]. In the
IGF-1 generation test the following values were measured: day one (before administrating GH) – 9.0 ng/ml (SD
-2.7); day two -18.0 ng/ml (SD -2.55); day three – 15.0 ng/ml (SD -2.6); day four – 52.0 ng/ml (SD -2.0); day
five – 29.0 ng/ml (SD -2.37) – a sufficient IGF-1 level increase has not been achieved.
The average rhIGF-1 dose throughout the whole period of therapy was 0.08 mg per kg of body mass subcutaneously twice a day. Due to the patient’s low weight and good growth response, a maximum dose of rhIGF-1
was not introduced. In the early period, due to an impossibility in providing a regular supply of the drug, a 2
month gap appeared in the treatment. No side effects were observed.
The initial auxological parameters, along with those measured after 6, 12, 18, 24 and 36 months of treatment,
are presented in table 1 and Fig 1.
Table 1 – The course of treatment of patient I
Age
Body
mass (kg)
Height
(cm)
SD
HV (height
velocity)
(cm/year)
Bone age
(years)
Bone age
delay
Stage of
puberty in
Tanner’s
scale
IGF1
(ng/ml)
SD IGF1
3.5
32 months
I
26.1
-2.42
I
39.5*
-2.27
I
44.6**
-2.19
I
110
-1.8
I
100
-1.7
II
103
-1.7
Before
treatment
6
9/12
15.9
109.5
-3
4.3
After
6 months
7
5/12
16.3
113.5
-2.7
8
7 9/12
18.0
117.1
-2.4
7.6
After
1 year
After
1.5 years
8
4/12
20.0
121,8
-2.0
9.2
After
3 years
9
8/12
25
131.1
-1.3
9.52
After
3.4 years
10
26
134.1
-1,3
8.4
2/12
*after a 2-month gap in therapy
5
6
33 months
3.9 years
**after >12 hours of injecting the previous dose
3
Fig. 1 – Growth chart of the patient I
4
Bulletin dětské endokrinologie
prosinec 2012
7/12
Patient II – age 8 and
. A boy from a 1st pregnancy and 1st delivery, born in the 36th week through a C-
section, with a birth weight of 2700 g, length 50 cm, rated 8 in the Apgar scale. Mother’s height is 161 cm (25th
percentile), father’s height 170 cm (10th percentile). In the first twenty four hours respiration disorders occurred
and an intrauterine infection was diagnosed, so the patient had to be placed in an intensive care unit. At the age
of 5, the boy was treated for pneumonia and acute stomach mucosa inflammation. Furthermore, medical history revealed varicella, frequent upper respiratory tract infections and intermittent constipation. An endoscopic
examination of the digestive tract showed an elongation of the sigmoid colon.
The patient was 109.5 cm (SD -3.4) before the beginning of the treatment, with bone age delayed by 4 years in
relation to metrical age, puberty was rated 1st in the Tanner scale. In the GH secretion stimulation test normal
GH values were measured – maximum concentration of 11.9 ng/ml during night profile, and in the glycogen
stimulation test a maximum GH level of 30.0 ng/ml was reached. IGF1 and IGF-BP3 levels measured at the age
of 6.5 noticeably under reference values (IGF-1: 28.9 ng/ml (-2.6 SD); IGF BP3: 2.22 ug/ml). In the IGF1 generation test the following values were recorded: day one (before administrating GH) – 29.7 ng/ml (SD -2.5); day two
-38.9 ng/ml (SD -2.4); day three – 35.1 ng/ml (SD -2.45); day four – 28.0 ng/ml (SD -2.5); day five – 41.8 ng/ml
(SD -2.37) – a sufficient IGF-1 level increase has not been achieved.
The average rhIGF-1 dose over the first 6 months of the therapy was 0.08 mg/kg body mass subcutaneously
twice a day. Due to the patient’s moderate growth response and good treatment tolerance, after the first 6
months a maximum dose of rhIGF-1 of 0.12 mg/kg body mass twice a day was introduced. No gaps appeared
in the treatment. No side effects were observed. Endoscopic examination of the adenoid tonsil excluded it’s
hypertrophy before and while treating the patient with rhIGF-1.
The initial auxological parameters, along with those measured after 6, 12, 18 months of treatment, are presented in table 2.
Table 2 – The course of treatment of patient II
SD
HV (height
velocity)
(cm/year)
Bone age
(years)
Bone age
delay
Stage of
puberty in
Tanner’s
scale
IGF1
(ng/ml)
SD IGF1
109.5
-3.4
5.1
3
4 years
I
29.4
-2.5
21.2
112.8
-2.9
6.6
I
195*
-0.5
8 1/12
22.7
116.7
-2.7
7.2
I
39.3*
-2.4
8 7/12
23.2
119.5
-2.7
6.7
I
82.8
-1.9
Age
Body
mass (kg)
Height
(cm)
Before
treatment
7 1/12
19.2
After
6 months
7
7/12
After
1 year
After
1.5 years
5
3.5 years
*after over 12 hours of administrating the previous drug dose
Analyses of sequences coding for the growth hormone receptor (GHR), IGF-I and STAT protein were performed
in the tested individuals.
Mutations in the sequences coding for GHR, IGF-I and STAT5 were found in none of the analyzed individuals.
Discussion
The insulin-like growth factor (IGF-1) has been known since the 1950’s, however as a molecule it was characterized only in 1978[1].
5
IGF-1 is a prime hormonal mediator for cell growth stimulation responsible, for example, for the acceleration of
the tissue growth processes.
Under normal conditions, the growth hormone (GH) binds with its receptors in liver and many other tissue-types
and stimulates the synthesis and secretion of IGF-1. In target tissues, the IGF-1 receptor (which structure is
identical to the insulin receptor) is activated by IGF-1, which leads to stimulating the intracellular signal transduction of this growth factor, which activates numerous reactions leading to, for example, the acceleration of the
growth processes.
IGF-1 is produced as a classic hormone in the liver and as a growth factor with para- and autocrine effect in
many mammals tissues, including the growth plate. It’s an anabolic hormone, stimulating mitosis and inhibiting
apoptosis. It also plays an important role in the regulation of growth hormone secretion in a negative feedback
axis. In other words, the growth hormone stimulates IGF-1 production, and IGF-1 suppresses its secretion, the
same way as in many other tropic hormones of the pituitary gland.
The human recombined IGF-1 (rhIGF-1) was first synthesized with biotechnological methods in 1984, while the
first preliminary results of experimental treatment of short children were published 25 years ago. The growth hormone insensitivity syndrome (GHIS) is a heterogeneous condition that is diagnosed by the results of the IGF-1
generation test (TGI). The diagnosis requires developing a repetitive method of measuring IGF-1 levels and establishing normative values for sex and age and puberty stages[1,2]. There exists no generally accepted protocol
for TGI, but in most cases, to diagnose GHIS, a so-called standard test is performed. It consists of growth hormone injections in evening hours in the dose of 0.33 mg per a kg of body mass and measuring either IGF-1 or
IGF-1 and IGF-BP3 levels prior to the test and each morning after administrating GH.
IGF-1 generation test interpretation:
The maximal IGF-1 concentration increase of ≤ 15 ng/ml after injecting growth hormone most likely indicates
a total primary IGF-1 deficiency.
An IGF-1 concentration increase between 15 and 160 ng/ml indicates a partial primary IGF-1 deficiency.
An increase of >160 ng/ml excludes primary IGF-1 deficiency.
The described two patients attended their local endocrinologists because of extreme growth deficiency, from
-3.4 SD to -3 SD. During numerous diagnostic procedures, severe chronic diseases, malabsorbtion, chromosomopathies and hypothyroidism have been excluded as potential causes of short stature. The maximal results
for the growth hormone secretion test with glucagon and clonidine stimulation in those children were very high,
30.0 ng/ml and 23.9 ng/ml, which unanimously excludes endogenous growth hormone deficiency. All patients
have undergone the IGF-1 generation test after subcutaneous GH injections (0.33 mg/kg of body mass) without
a satisfying increase in IGF-1 levels. The genetic analyses performed have also excluded mutations in the sequences coding for GHR, IGF-1 and STAT5. Obrębalska-Stęplowska and all judge that the GH receptor mutations occur more frequently in children with constitutional growth delay[3]. The studies of Kędzia and all prove that
6
Bulletin dětské endokrinologie
prosinec 2012
in 14.8% short children, among 88 of the examined, a IGF-1 and/or IGF-1 receptor mutations exist, including an
abnormal amino acid sequence in the P1 promoter of the IGF-1 gene[4]. Diagnosing a child with primary IGF-1
deficiency presently allows to begin a treatment with recombined IGF-1. First reports of small groups of patients
with GHIS who have been treated with rhIGF-1 were published in 1995 and 1998[5,6]. The authors underlined
very good growth response to the applied treatment, at the same time stressing the adverse effects of IGF-1
related mostly to its effect on the carbohydrate metabolism.
In children with severe primary IGFD, sporadic hypoglycemia occurs quite frequently. However, rhIGF-1 used
in the therapy inhibits glucose production in the liver. IGF-1 stimulated peripheral glucose utilization and might
reduce glycaemia, leading to hypoglycemia. IGF-1 has also an inhibiting effect on insulin secretion.
Most frequently observed adverse effects in hitherto finished clinical trials were: hypoglycemia (7.1%), headache
(5.3%) and lymphatic tissue hypertrophy[5,7,8,9]. Most were mild, transient and did not require dose reduction.
In the aforementioned studies, beginning the rhIGF-1 treatment had little impact on pre-meal glucose levels if the
drug was administered with a meal or a snack.
No differences in hypoglycemia occurrence have been spotted between patients treated with rhIGF-1 and patients who did not receive such treatment.
If patients treated with standard doses of rhIGF-1 maintain regular diet and consume meals in the time of drug
administration, the glucose level profile varies only mildly, so the patient can avoid symptomatic episodes of
hypoglycemia.
The recombined IGF-1 (Increlex®) is to be administered shortly before or after a meal or a snack. In the event of
hypoglycemia despite properly followed diet, the dosage should be reduced.
Similar observations regarding adverse effects apply to our patients as well. Tonsil hypertrophy observed prior
to beginning the treatment and progressing during the therapy in patient 1 was the reason to qualify the child to
a surgical removal of the tonsils after 6 months of the treatment. The both patients did not report any complaints,
their glycaemias were in normal range.
Both of our described patients have rapidly increased growth velocity, which allowed them to noticeably decrease the body height deficit by c.a. 1 SD over 18 to 36 months. Similar observations regarding the effects
of the therapy had been noted by all of the above cited clinical trials and case reports[5,6,7,8,9,10]. The usual individualized doses were 80 to 120 μg/kg twice daily, although starting doses typically were 40 to 80 μg/kg given
subcutaneously. Sustaining good height velocity requires individualizing rhIGF-1 doses. Higher doses prevented
the usual decline in annualized height velocities often observed in the second year of treatment[9,10].
Conclusions
1. Implementing rhIGF-1 in treating short stature as a result of a primary IGF-1 deficiency significantly increases
the growth velocity.
2. During the three-year observation period, no severe adverse effects of the therapy were reported.
7
Bibliography
1. Laron Z, Pertzelan A, Karp M et al. Administration of growth hormone to patients with familial dwarfism with high plasma immunoreactive growth hormone: measurement of sulfation factor, metabolic and linear growth responses. J Clin Endocrinol Metab 1971;
33: 332-342.
2. Richmond E. Recombinant Human Insulin-like Growth Factor-I Therapy for children with growth disorders. Adv Ther. 2008;25(12):12761287.
3. Obrępalska – Stęplowska A, Kędzia A, Trojan J et al. Analysis of coding and promoter sequences of the IGF-I gene in children with
growth disorders presenting with normal level of growth hormone. JCEM 2003; 16: 1267-1276
4. Kędzia A, Obrępalska- Stęplowska A, Pacholska- Bogalska J et al. Genetic variants in the promoter region of the IGF-I gene as a reason for short stature. JCEM 2006; 19: 733-739
5. Guevara-Aguirre J, Vasconez O, Martinez V et al. A randomized, double blind, placebo-controlled trial on safety and efficacy of
recombinant human insulin-like growth factor-I in children with growth hormone receptor deficiency. JCEM 1995; 80: 1393-1398;
6. Brain CE, Hubbard M, Preece MA et al. Metabolic status of children with growth hormone insensitivity syndrome and responses to
treatment with IGF-I. Horm Res 1998; 50: 61-70
7. Chernausek SD, Backeljauw PF, Frane J et al. Long term treatment with recombinant insulion-like growth factor (IGF)-I in children with
severe IGF-1 deficiency due to growth hormone insensitivity. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 902-910.
8. Midyett LK, Rogol AD, Van Meter QL et al. Bright on behalf of the MS301 Study Group: Recombinant Insulin-Like Growth Factor
(IGF)-I Treatment in Short Children with Low IGF-I Levels: First-Year Results from a Randomized Clinical Trial. J Clin Endocrinol Metab
2010; 95: 611-619
9. Laron Z, Bidlingmaier M, Strasburger CJ. Indications, limitations and pitfalls in the determination of human growth hormone, IGF-1
and their binding proteins. Pediatr Endocrinol Rev 2007; suppl. 1: 555-569.
10. Savage MO, Blair JC, Jorge AJ et al. IGFs and IGFBPs in GH Insensitivity. IGF-1 and IGF Bindings Proteins. Basic research and Clinical Management. Dev. Basel, Karger 2005; 9: 100-106
8
Bulletin dětské endokrinologie
prosinec 2012
Transkripční faktor PROP1
je hlavním regulátorem
embryogeneze hypofýzy
MUDr. Barbora Obermannová
prof. MUDr. Jan Lebl, CSc.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
Vrozené poruchy funkce hypofýzy zahrnují jednak izolované deficity jednoho hormonu, například izolovaný deficit růstového hormonu (IGHD, Isolated Growth Hormone Deficiency), nebo kombinovaný deficit hypofyzárních
hormonů (CPHD, Combined Pituitary Hormone Deficiency). Tyto poruchy byly v minulosti obvykle hodnoceny
jako idiopatické. Detailní poznání genové kontroly regulace vývoje a funkce hypofýzy umožňuje v současné době
u mnoha z těchto pacientů prokázat geneticky podmíněný defekt. V případě CPHD se jedná zpravidla o poruchu
některého z genů, které kódují transkripční faktory ovlivňující embryonální vývoj hypofýzy (Dattani 2000, Lebl
2004).
Embryonální vývoj hypofýzy je řízen kaskádou signálních molekul a transkripčních faktorů produkovaných jednak
okolními tkáněmi, jednak buňkami zárodečných tkání samotné žlázy (Dattani 2004, Ingraham 1988). Proteinové
produkty těchto genů jsou specifické transkripčními faktory, které aktivují nebo blokují transkripci dalších genů.
Pouze jejich správná exprese v prostoru a čase vede ke vzniku morfologicky i funkčně plnohodnotné tkáně. Tyto
geny vedou nejdříve k vzniku základu orgánu, poté k buněčné proliferaci, tkáňové specializaci buněk a konečně
k diferenciaci jednotlivých buněčných linií adenohypofýzy (Cohen 2002, Dattani 2005).
Schéma signálních molekul a transkripčních faktorů zapojených do embryogeneze hypofýzy je na obrázku 1.
Obrázek 1: Signální molekuly a transkripční faktory zapojené v embryonálním vývoji hypofýzy. Schéma ukazuje expresi jednotlivých
regulačních molekul v průběhu embyogeneze, příslušné vývojové fáze hypofýzy a středočárových mozkových struktur a vznik specializovaných buněčných linií adenohypofýzy. Upraveno dle[8]. e – embryonální den vývoje myši; ACTH – kortikotropní buňky (produkce ACTH);
FSH/LH – gonadotropní buňky (produkce gonadotropinů); GH – somatotropní buňky (produkce růstového hormonu); PRL – laktotropní
buňky (produkce prolaktinu); TSH – tyreotropní buňky (produkce TSH).
9
V první fázi vzniká základ orgánu (morfogeneze adenohypofýzy). V časné organogenezi hrají zásadní roli extrinsické molekuly produkované okolními tkáněmi, zejména ventrálním diencefalem. Patří mezi ně nedávno popsané molekuly sonic hedgehog homologue (SHH), thyreoidální transkripční faktor 1 (TTF-1) (Cohen 2002, Dattani 2005) a orthodenticle homeobox 2 faktor (OTX2), který transaktivuje následující faktory HESX1 a POU1F1.
Ztrátová mutace genu pro OTX2 vede zpravidla k anoftalmii, která může být spojena s kombinovaným deficitem
hypofyzárních hormonů, malou hypofýzou, ektopickou neurohypofýzou a Chiariho malformací (Tajima 2009).
Do vývoje hypofýzy však již v této fázi zasahují i produkty genů exprimovaných přímo v buňkách základu hypofýzy (intrisické transkripční faktory). Defekty jednotlivých transkripčních faktorů vedou k různému spektru hormonálních deficitů a současně k poruchám vývoje mozku a dalších struktur. Jedná se zejména o mutace faktorů
HESX1 (Dattani 2004), PITX2 (Cohen 2002), LHX3 a LHX4 (Dattani 2004).
Ve druhé fázi vývoje dochází k diferenciaci jednotlivých buněčných linií adenohypofýzy. Vedle řady extrapituitárních signálních molekul řídí tento proces dva po sobě následující transkripční faktory – PROP1 a PIT1
(POU1F1) (Dattani 2000).
Z faktorů zapojených do diferenciace buněčných linií hypofýzy je nejlépe prozkoumána funkce PROP1 a POU1F1
(původně PIT1) (Radovick 1992).
PROP1 je zkratkou pro anglické „prophet of PIT1“, tedy v překladu znamená „prorok (předchůdce) faktoru
PIT1“ (Sornson 1996). PROP1 gen je exprimován v prvních týdnech gravidity, nejprve v dorzální části Rathkeho
výchlipky, následně pak v její kaudomediální oblasti. Poté dochází k vyhasnutí jeho funkce. V buňkách zralé
adenohypofýzy se již neexprimuje (Dattani 2005).
Mutace genu pro faktor PROP1 jsou u člověka nejčastěji diagnostikovanou příčinou geneticky podmíněné formy
CPHD. V naší populaci tvoří patrně pětinu až čtvrtinu všech forem CPHD (Lebl 2005). PROP1 gen leží na dlouhém raménku 5. chromozómu (Rosenfeld 1998). Je dlouhý 3 kb a skládá se ze tří exonů a dvou intronů. Kóduje
protein o 226 aminokyselinách. Druhý a třetí exon kódují oblast od 69. do 128. aminokyseliny, kde bylo u člověka popsáno nejvíce mutací. Je to oblast homeodomény s transaktivační kapacitou a oblast vazby na DNA, která
se skládá ze tří alfa helixů (Duquesnoy 1998). Právě tato oblast obsahuje nejvíce popsaných mutací u člověka
(Deladoey 1999). Tato oblast vazbou na DNA aktivuje transkripci cílového genu, tedy genu POU1F1 (PIT1).
Pokud dojde k mutaci PROP1 genu, selhává tedy aktivace genu pro POU1F1 faktor a tím i diferenciace hypofyzárních buněk na něm závislých (somatotropy, laktotropy a thyreotropy).
Dědičnost dosud popsaných mutací PROP1 genu je autosomálně recesivní. Až na jednu výjimku postihují oblast
homeodomény v II. a III. exonu genu. Nejčastěji se vyskytují v oblasti tří tandemově se opakujících GA nukleotidů
v exonu II (296-GAGAGAG-302), tzv. „hot-spot“ oblasti (Deladoey 1999). Mutace delA301,G302 (nyní známá
spíše jako 296delGA) je vůbec nejčastěji popisovaná mutace PROP1 genu a tvoří asi 55% všech známých
mutací u hereditárního kombinovaného deficitu hypofyzárních hormonů. Dochází k deleci dvou párů bází výše
zmíněné hot-spot oblasti v exonu II. To vede k posunu čtecího rámce od 102. kodonu se vznikem předčasného stop kodonu na pozici 109. aminokyseliny (S109X) a expresi zkráceného dysfunkčního proteinu. Ten ztrácí
schopnost vázat DNA a aktivovat transkripci, jeho funkce je tedy nulová. Druhá nejčastěji popisovaná mutace
10
Bulletin dětské endokrinologie
prosinec 2012
je 150delA. Jedná se o deleci jednoho páru bazí v kodónu 50. aminokyseliny, která také způsobuje posun čtecího rámce a vznik předčasného stop kodónu na pozici 53. aminokyseliny. To vede také ke vzniku zkráceného
nefunkčního PROP1 proteinu (Dattani 2000).
Pacienti s defekty PROP1 genu mají deficit hypofyzárních hormonů, ale nemají další abnormity mozku či jiných
orgánů. Endokrinní fenotyp je různorodý. V časném dětství se zpravidla projevuje deficit růstového hormonu
(GH), TSH a prolaktinu, později se manifestuje deficit gonadotropinů a případně i ACTH. Hormonální deficity
bývají méně závažné než při mutaci genu POU1F1. Deficit GH se projeví růstovou retardací, spolu s deficitem
TSH také opožděním kostního věku. Ačkoliv u většiny nastává deficit růstového hormonu již časně v životě, je
možný i normální růst v časném dětství a dokonce i normální finální výška v dospělosti u neléčených pacientů.
Deficit TSH se projevuje sekundární hypotyreózou s nízkými hladinami TSH i periferních tyreoideálních hormonů
(Lebl 2005).
Ačkoliv bylo prokázáno, že transkripční faktor PROP1 je nezbytný pro diferenciaci gonadotropních buněk během fetálního vývoje, je deficit gonadotropinů velmi variabilní. Je možný časný hypogonadismus s chyběním
spontánní puberty, ale i spontánní pubertální vývoj a fertilita. Přesný mechanismus, který vede k této „získané“
deficienci, zůstává nejasný. Předpokládá se, že PROP1 je nezbytný pro diferenciaci gonadotropních buněk, ne
však pro jejich determinaci (Cohen 2002).
U některých pacientů s defektem PROP1 se během života rozvine deficit ACTH a tedy sekundární hypokortikalismus („late-onset“ deficit). PROP1 se sice neexprimuje v kortikotropech, jejich funkce je však závislá na signálech
z ostatních buněk adenohypofýzy, jejichž diferenciace je při defektu tohoto faktoru porušena (Agarwal 2000).
Jiná teorie vysvětluje pozdní rozvoj deficitu gonadotropů a kortikotropů spoluúčastí ischemického postižení buněk hypofýzy při nesprávném embryonálním utváření žlázy a jejího cévního zásobení. Gonadotropní buňky jsou
umístěny v kaudomediální oblasti žlázy a jsou tedy více náchylné k ischemickému postižení než kortikotropy
lokalizované převážně v centrální oblasti lépe zásobené arteriální krví. Proto dochází k dřívější manifestaci deficitu
gonadotropů než kortikotropů.
Mutace PROP1 často vedou ke změně velikosti hypofýzy. Předpokládá se, že hypofýza u pacientů s mutacemi
PROP1 se mění od hyperplázie v dětství přes její regresi k hypoplastické hypofýze v pubertě nebo časné dospělosti až do stádia „empty sella“ (Turton 2005). Možným vysvětlením tohoto jevu je nepřiměřeně prodloužená
exprese předcházejícího faktoru HESX1. Proto přežívají nediferenciované prekurzory hypofyzárních buněčných
linií (Sornson 1996). Jiná hypotéza předpokládá, že masa tkáně zvětšené hypofýzy pochází z intermediálního
laloku. U jedinců s mutací PROP1 genu je oddálena involuce intermediálního laloku a migrace buněk v něm
obsažených, která probíhá za normálních okolností ke konci fetálního období jedince (Turton 2005). Byl popsán
případ biopsie hyperplastické hypofýzy u pacienta s PROP1 defektem, histologický výsledek byl nespecifický
- byl popsán amorfní materiál bez prokazatelných buněčných linií (Dattani 2004). V časném dětství může toto
benigní zvětšení hypofýzy připomínat při vyšetřování magnetickou rezonancí hypofyzární adenom, kraniofaryngeom, germinom nebo cystu z Rathkeho výchlipky. Pokud se jedná o hyperplázii na podkladě defektu PROP1,
není indikováno chirurgické řešení, postačí dlouhodobé sledování zobrazovacími metodami, jelikož tento nález
časem spontánně involuje (Riepe 2001).
11
Kombinovaný deficit hypofyzárních hormonů (Combined pituitary hormone deficit, CPHD) je definován deficitem růstového hormonu (GHD) spolu s deficitem alespoň jednoho dalšího hormonu adenohypofýzy.
U 30 % pacientů je etiologie získaná, vznikající postnatálně. Její příčinou je například vznik a léčba benigních
i maligních nádorů této oblasti, terapeutická radiace hlavy u hemato-onkologicky nemocných, trauma lebky,
vaginální porod koncem pánevním, raritně i autoimunitní postižením žlázy. Zbytek, tedy 70 %, byl v minulosti
etiologicky klasifikován jako forma idiopatická, příčina tedy nebyla známa (Lebl et al. 2004). Právě detailní poznání embryogeneze hypofýzy v posledních několika letech vedlo u několika desítek procent nemocných k prokázání hereditárního původu tohoto onemocnění, vznikajícího mutací genů pro transkripční faktory (srovnání
fenotypu deficitů jednotlivých transkripčních faktorů je v tabulce 1). Kromě prospěchu obecného medicínského
poznání mají nové poznatky o embryonálním vývoji hypofýzy také klinický význam. Jednak umožňují genetické
poradenství v postižené rodině, dále předpoklad prognózy u konkrétního pacienta (například možnost rozvoje
„late-onset“ ACTH deficitu u probandů s mutací PROP1 genu) a v některých případech i zabránění potencionálně fatálním diagnostickým omylům (u pacientů s PROP1 deficitem s přechodnou benigní hyperplazií hypofýzy
možná záměna za maligní tumor a následné riskantní chirurgické řešení).
Tabulka 1: Srovnání fenotypů mutací transkripčních faktorů zapojených do embryogeneze hypofýzy.
Defekty transkripčních faktorů zapojených do morfogeneze vedou k různému spektru hormonálních deficitů a současně k poruchám
vývoje CNS a lebky. Defekty faktorů ovlivňujících diferenciaci buněčných linií vedou ke vzniku pouze hormonálních deficitů bez dalšího
fenotypického souboru.
Kurzívou jsou zvýrazněny možné poruchy velikosti hypofýzy zobrazitelné na MRI.
AD = autosomálně dominantní, AR = autosomálně recesivní, IGHD = izolovaný deficit GH.
Poruchy morfogeneze hypofýzy
Transkripční faktor
HESX1 (RPX)
PITX1
Dědičnost
Hormonální deficit
Sdružený fenotyp
AD/AR
GH, TSH, PRL, FSH/
LH, ACTH (nebo jen
IGHD)
SOD (Septo-Optická Dysplázie) = 1.
Abnormality středočárových struktur CNS,
2. Hypoplázie/aplázie optických nervů,
3. Hypopituitarismus.
?
TSH, FSH/LH
abnormality horní končetiny, rozštěp patra
PITX2 (RIEG)
AD
Riegerův syndrom = anomálie přední
GH, TSH, PRL, FSH/LH oční komory, zubní hypoplázie,
kraniofaciální dysmorfie.
LHX3
AR
GH, TSH, PRL, FSH/LH
LHX4
AD
GH, TSH, ACTH
12
rigidní a krátká krční páteř.
Možná hypoplázie hypofýzy.
dysmorfie tureckého sedla, anomálie
mozečkových tonzil. Poruchy utváření
lebky. Hypoplázie hypofýzy.
Bulletin dětské endokrinologie
prosinec 2012
Poruchy diferenciace buněčných linií adenohypofýzy
Transkripční faktor
Dědičnost
Hormonální deficit
AR
GH, TSH, PRL,
(FSH/LH),
(ACTH – „late-onset“)
AD/AR
GH, TSH, PRL
PROP1
PIT1 (POU1F1)
Sdružený fenotyp
Možná přechodná hyperplázie hypofýzy,
později přechází v hypoplázii.
Literatura
1. Agarwal G, Bhatia V, Cook S, et al. Adrenocorticotropin deficiency in combined pituitary hormone deficiency patients homozygous for
a novel PROP1 deletion. J. Clin. Endocr. Metab. 2000;85:4556-4561.
2. Cohen LE, Radovick S. Molecular bazis of CPHD. Endocrine Reviews. 2002;23(4):431-442.
3. Dattani MT, Preece M. Growth hormone deficiency and releated disorders: insights into causation, diagnosis and treatment. The
Lancet. 2004;363(6):1997-1985.
4. Dattani MT, Robinson IC. The molecular basis for developmental disoders of the pituitary gland in man. Clinical Genetics. 2000;
57:337-346.
5. Dattani MT. Growth hormone deficiency and combined pituitary hormone deficiency: does the genotype matter? Clinical Endocrinology. 2005;63:121-130.
6. Dattani MT. Novel insights into the Aetiology and Pathogenesis of Hypopituitarism. Hormone Research. 2004;62(3):1-13.
7. Deladoey J, Fluck C, Buyukgebiz A, et al. ‚Hot Spot‘ in the PROP1 gene responsible for combined pituitary hormone deficiency.
J. Clin. Endocr. Metab. 1999;84:1645-1650.
8. Duquesnoy P, Roy A, Dastot F, et al. Human Prop-1: cloning, mapping, genomic structure: mutations in familial combined pituitary
hormone deficiency. FEBS Lett. 1998;437:216-220.
9. Ingraham HA, Chen RP, Mangalam HJ, et al. A tissue specific transcription factor containing a homeodomain specifies a pituitary
phenotype. Cell. 1988;55:519-529.
10. Lebl J, Vosáhlo J, Pfaeffle RW, et al. Auxological and endocrine phenotype in a population-based cohort of patients with PROP1 gene
defects. European journal of Endocrinology. 2005;153:389-396.
11. Lebl J, Zapletalová J, Koloušková S, et al. Dětská endokrinologie. 1. vyd. Praha: Galén. 2004.
12. Parks JS, Brown MR, Hurlez DL, Phelps CJ, Wajnrajch MP. Heritable disorders of pituitary development. J Clin Endocrinol Metab.
1999;84:4362-4370.
13. Radovick S, Nations M, Du Y,et al. A mutation in the POU-homeodomain of Pit-1 responsible for combined pituitary hormone deficiency. Science. 1992;257:1115-1118.
14. Sornson MW, Wu W, Dasen JS, et al. Pituitary lineage determination by the Prophet of Pit-1 homeodomain factor defective in Ames
dwarfism. Nature. 1996;384:327-333.
15. Tajima T, Ohtake A, Hoshino M, et al. OTX2 loss of function mutation causes anophthalmia and combined pituitary hormone deficiency with a small anterior and ectopic posterior pituitary. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(1):314-9.
16. Turton JPG, Mehta A, Raza J, et al. Mutations within the transcription factor PROP1 are rare in a cohort of patients with sporadic
combined pituitary hormone deficiency (CPHD). Clinical Endocrinology (Oxf). 2005;63(1):10-18.
17. Wu W, Cogan, JD, Pfaffle RW, et al. Mutation in PROP1 cause familiar combined pituitary hormone deficiency. Nature Genet.
1998;18(2):147-149.
13
Diagnostika, léčba a prevence deficitu
vitaminu D
prim. MUDr. Jaroslav Škvor, CSc.
Dětské oddělení Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem
Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency:
Michael F. Holick, Neil C. Binkley, Hejle A. Bischoff-Ferrari, Catherine M. Gordon,
David A. Hanley, Robert P. Heaney, M. Hassa Murad, and Connie M. Weaver
An Endocrine Society Clinical Practice Guideline
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, July 2011, 96(7): 1911-1930
Souhrn doporučení
1.0. Diagnostika
1.1. Doporučujeme screening deficitu vitamínu D u rizikových osob (tabulka 1). Nedoporučujeme populační
screening deficitu vitamínu D u osob bez rizika.
Tabulka 1: Indikace stanovení 25(OH)D (screening)
Křivice
Osteomalacie, osteoporóza
Chronická onemocnění ledvin
Chronická onemocnění jater
Malabsorpční syndromy (cystická fibróza, zánětlivá střevní onemocnění)
Hyperparatyreóza
Medikace (antikonvulziva, glukokortikoidy, ketokonazol, cholestyramin, léky na AIDS)
Afroamerické a hispánské děti a dospělí
Těhotné a kojící ženy
Starší dospělí s deformitami a netraumatickými frakturami
Obézní děti a dospělí (BMI 30kg/m²)
Granulomatózní choroby (sarkoidóza, tuberkulóza)
Některé lymfomy
1.2. Ke zjištění stavu vitamínu D u osob s rizikem jeho deficitu doporučujeme užití stanovení sérové hladiny 25
-hydroxyvitaminu D [25(OH)D], měřené pomocí spolehlivé metody. Deficit vitamínu D je definován jako hladina
14
Bulletin dětské endokrinologie
prosinec 2012
25(OH)D pod 20 ng/ml (50 nmol/litr) a insuficience vitamínu D jako 25(OH)D 21–29 ng/ml (52,5–72,5) nmol/litr.
Pro tento účel doporučujeme toto vyšetření, a nedoporučujeme užívat jako screening a zjištění stavu vitamínu D
vyšetření sérové hladiny 1,25 -dihydroxyvitaminu D [1,25(OH)2D]. Vyšetření sérové hladiny 1,25 (OH)2D je vhodné
pouze ke sledování určitých stavů, jako jsou vrozené a získané poruchy vitamínu D a fosfátového metabolismu.
2.0. Doporučený příjem vitamínu D v potravě u osob s rizikem deficitu vitaminu D
2.1. K dosažení zdraví kostí potřebují kojenci ve věku 0–1rok nejméně 400 IU/d (IU = 25 ng) vitamínu D a děti
starší než 1rok potřebují nejméně 600 IU/d. Není zatím jasné, zda 400 pro děti do 1 roku a 600 IU/d pro děti
ve věku 1–18 let stačí k plnému zajištění mimo skeletálních zdravotních účinků vitamínu D. Ke zvýšení sérové
hladiny 25(OH)D nad 30 ng/ml (75 nmol/litr) může být třeba nejméně 1000 IU/d vitamínu D.
2.2. Dospělí ve věku 19–50 let vyžadují nejméně 600 IU/d vitamínu D k maximalizaci kostního zdraví a funkce
svalů. Není známo, zda 600 IU/d je dostatečné k plnému zajištění mimo skeletálních účinků spojených s vitamínem D. Zvýšení hladiny 25(OH)D nad 30 ng/ml si může vyžádat nejméně 1500–2000 IU/d vitamínu D.
2.3. Všichni dospělí ve věku 50–70 let vyžadují nejméně 600 a osoby nad 70 let vyžadují nejméně 800 IU/d k maximalizaci kostního zdraví a svalové funkce. Zatím není známo, zda 600 a 800 IU/d vitamínu D stačí k plnému
dosažení, mimo kostních zdravotních účinků spojených s vitamínem D. U osob ve věku nad 65 let doporučujeme 800 IU/d jako prevenci deformací a zlomenin. Ke zvýšení sérové hladiny 25(OH)D nad 30 ng/ml může být
třeba nejméně 1500–2000 IU/d suplementace vitamínem D.
2.4. Těhotné a kojící ženy potřebují nejméně 600 IU/d vitamínu D a nejméně 1500–2000 IU/d vitamínu D může
být u nich třeba k dosažení sérové hladiny 25(OH)D nad 30 ng/ml.
2.5. Obézním dětem a dospělým, a dětem a dospělým léčeným antikonvulsivy, glukokortikoidy, antifungálními
látkami jako je ketokonazol a léky proti AIDS by mělo být podáváno podle věku nejméně 2–3× více vitamínu D
k dosažení tělesné potřeby vitamínu D.
2.6. Udržování tolerovatelného horního limitu vitamínu D, který by neměl být překročen bez lékařského dohledu,
by mělo být 1000 IU/d pro kojence do 6 měsíců, 1500 IU/d pro kojence od 6 měsíců do 1 roku, 2500 IU/d pro
děti ve věku 1–3 roky, 3000 IU/d pro děti ve věku 4–8 let a 4000 IU/d pro každého nad 8 let věku. Vyšší dávky
vitamínu D – 2000 IU/d pro děti ve věku 0–1 rok, 4000 IU/d pro děti 1–18 let, a 10,000 IU/d pro děti a dospělé
nad 19 let věku mohou být ovšem třeba ke korekci deficitu vitamínu D.
3.0. Léčba a strategie prevence
3.1. Navrhujeme užití vitamínu D2 nebo vitamínu D3 k léčbě a prevenci deficitu vitamínu D.
3.2. Pro kojence ve věku do 1 roku, kteří mají deficit vitamínu D, doporučujeme léčbu 2000 IU/d vitamínu D2
15
nebo vitamínu D3, nebo 50,000 IU vitamínu D2 nebo vitamínu D3 1× týdně po dobu 6 týdnů k dosažení hladiny
25(OH)D nad 30 ng/ml. Následuje udržovací léčba 400-1000 IU/d.
3.3. Dětem ve věku 1–18 let s deficitem vitamínu D, navrhujeme léčbu 2000 IU/d vitamínu D2 nebo vitamínu D3
po dobu nejméně 6 týdnů nebo 50,000 IU/d vitamínu D2 1× týdně po dobu nejméně 6 týdnů k dosažení hladiny
25(OH)D nad 30 ng/ml. Následuje udržovací léčba 600–1000 IU/d.
3.4. Navrhujeme léčbu všech dospělých s deficitem vitamínu D pomocí 50,000 IU vitamínu D2 nebo vitamínu
D3 1× týdně po dobu 8 týdnů, nebo tomu odpovídající 6000 IU vitamínu D2 nebo vitamínu D3 denně k dosažení
sérové hladiny 25(OH)D nad 30 ng/ml. Následuje udržovací léčba 1500–2000 IU/d.
3.5. U obézních osob, osob s malabsorpcí a u osob léčených medikamenty ovlivňujícími metabolismus vitamínu D navrhujeme vyšší dávky vitamínu D (2–3× vyšší, nejméně 6000–10,000 IU/d) k léčbě deficitu vitamínu D
a k udržení hladiny 25(OH)D v séru nad 30ng/ml. Následuje udržovací léčba 3000–6000 IU/d.
3.6. U osob s primární hyperparatyreózou a deficitem vitamínu D navrhujeme léčbu vitamínem D jak je třeba,
měla by být monitorována sérová hladiny kalcia.
4.0. Další užitky vitamínu D
4.1. Doporučujeme suplementaci vitamínem D v prevenci deformit, nedoporučujeme suplementacei vitamínem
D nad doporučené denní potřeby za účelem prevence kardiovaskulárních chorob, nebo ke zlepšení kvality života.
16
Bulletin dětské endokrinologie
prosinec 2012
Ikona mentální anorexie
prof. MUDr. Jan Lebl, CSc.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
Socha rakouské císařovny Alžběty řečené Sisi byla odhalena v roce 1998 na břehu Ženevského jezera. Toto
místo v centru Ženevy se nazývá „Rotonde du Mont-Blanc“ a je nedaleko luxusního hotelu Beau-Rivage. Sochu
ztvárnil významný britský sochař Philips Jackson.
Císařovna sem připlula lodí z Montreux o sto let dříve, 9. září 1898. V poledne se setkala s baronkou Rothschildovou a po odpolední procházce spočinula v hotelu Beau-Rivage. Ve stejném hotelu byla ironií osudu o dvacet
let později podepsána deklarace o vzniku samostatného Československa.
Dalšího dne, 10. září 1898, se Sisi po poledni chystala stejnou lodí odplout zpět. Na molu k ní přistoupil mladý
italský anarchista Luigi Lucheni a bodl ji pilníkem do hrudi. Lucheniho dopadli o chvilku později. Šokovaná císařovna odmítla pomoc a nastoupila na odplouvající loď. Záhy po vyplutí ztratila vědomí. Loď se vrátila k molu a císařovnu přepravili do hotelu Beau-Rivage. Tam zakrátko skonala, zřejmě na srdeční tamponádu. Bylo jí 61 let.
Alžběta Rakouská, choť císaře
Františka Josefa I., se stala jednou z ikon 19. století. Na ženu
své doby byla neobyčejně vysoká – se svými 172 cm převyšovala o několik centimetrů manžela.
I po čtyřech těhotenstvích její váha
po celý život nepřesáhla 50 kg, index tělesné hmotnosti (BMI) tedy
dosáhl nejvýše 16,9 kg/m2.
Po ztrátě prvorozené dcery Sofie, která zemřela ve dvou letech
v roce 1857, Alžběta po mnoho dní odmítala jíst. Anorektické
epizody se později vracely spolu
s atakami melancholie a deprese.
Zatímco dříve zpravidla večeřela
s rodinou, nyní se společnému jíd-
17
lu vyhýbala. Nebylo-li vyhnutí, jedla rychle a velmi málo. Pokud se její váha přiblížila k 50 kg, zahajovala hladové
kúry. Pozřela jen slabý hovězí vývar nebo omezovala svůj jídelníček na mléko a vejce.
Svoji extrémní štíhlost zdůrazňovala těsnými šněrovačkami. V letech 1859–1960, kdy její manžel vojensky i politicky ztrácel v Itálii, s ním po třech rychle následujících těhotenstvích přerušila intimní styky. V té době dosáhla
obvodu pasu 48 cm. Měla hrůzu z obézních žen a předala ji i své nejmladší dceři. Ta se upřímně vyděsila, když
poprvé spatřila královnu Viktorii.
Přesto ani Sisi se ve svém chování neubránila bulimickým prvkům. V jednom jejím venkovském domě objevili
tajné schodiště z ložnice přímo do kuchyně. Nejméně při jedné bulimické epizodě byla přistižena.
Sisi pěstovala velmi přísný režim tělesného cvičení. Každý zámek, ve kterém pobývala, byl vybaven tělocvičnou;
tělocvičnu si nechala zřídit i v rytířském sále vídeňského Hofburgu. V ložnici měla nářadí a žíněnky, na kterých
cvičila každé ráno. V gigantických zrcadlech v letní císařské rezidenci v Bad Ischl si hlídala každý svůj pohyb
a postoj. Po padesátce začala houževnatě šermovat. Jízdou na koni trávila hodiny denně a byla zřejmě nejlepší
světovou jezdkyní své doby. Když jí později kloubní obtíže jízdu na koni znemožnily, nahradila ji každodenními
dlouhými pěšími vycházkami za každého počasí.
V posledních letech života se její neklid a posedlost tělesnou váhou vystupňovaly. Vážila se třikrát denně a pravidelně brala parní lázeň s cílem váhu snižovat. V roce 1894 kriticky zhubla na 43,5 kg (BMI 14,5 kg/m2). Navíc
část této hmotnosti zřejmě tvořila intersticiální tekutina, protože při posmrtném ohledání lékaři objevili známky
chronických edémů, zřejmě hypoproteinemických při dlouhodobé proteoenergetické malnutrici.
Poruchy příjmu potravy v historii lidstva
prim. MUDr. Jiří Koutek, Ph.D.
Dětská psychiatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
Různé formy narušeného příjmu potravy provázejí lidstvo od nepaměti. Nechutenství však bylo vždy považováno
spíše za příznak somatického onemocnění. Odmítání jídla popsali již Hippokrates a Galén. Pravděpodobně však
nešlo o mentální anorexii v tom smyslu, v jakém ji chápeme dnes. Kromě somatického onemocnění jako příčiny
nechutenství můžeme zvažovat řadu duševních poruch, například depresi, mánii, hysterii, schizofrenii, demenci.
Ve středověku extrémní dodržování půstu bylo součástí sebetrestajících nebo asketických praktik zbožných
křesťanů. Cílem však přirozeně nebyla extrémní štíhlost, o kterou jde dnešním anorektičkám. Přes jednotlivé
popisované případy nechutenství lze první věrohodné popisy mentální anorexie nalézt až v písemnictví druhé
poloviny 19. století. Šlo však spíše o jednotlivé případy, mezi které patří právě rakouská císařovna.
18
Bulletin dětské endokrinologie
prosinec 2012
Rovněž přejídání je staré jako lidstvo samé a zmínky o něm jsou obsahem historických medicínských záznamů.
Dosti často bylo spojeno se zvracením. Příkladem může být přejídání římských patricijů s následným vyvoláváním zvracení. Na rozdíl od současné bulimie však tito Římané neměli po přejedení pocity viny; nechtěli zvracením
kontrolovat váhu, chtěli si jen vyprázdnit žaludek pro další obžerství.
Asi málokterá choroba tak podléhá historickému vývoji jako porucha příjmu potravy. Její výskyt je spojen zejména s druhou polovinou 20. století. Důležité je, že jde o první období ve vývoji lidstva, kdy alespoň v zemích výskytu této poruchy je k disposici nadbytek potravy. S tímto faktem je onemocnění pravděpodobně spojeno. Za další
celospolečenské faktory jsou považovány současné představy o zdravém lidském těle. Ke společenským vlivům
přistupují individuální rizikové faktory, které se na rozvoji onemocnění podílejí. Jde o perfekcionistické osobnostní
rysy, nadváhu, případně prožitá traumata. Poměr dívek a chlapců s touto porucha je asi 10:1. Porucha bývá
spojována se západním životním stylem, jehož obsahem je mimo jiné důraz na výkon a úspěch. Nesmíme ani
zapomenout na vliv samotného výrazného úbytku hmotnosti, který ovlivňuje zpětně psychiku. Jde o ilustrativní
příklad vzájemného psychosomatického ovlivňování.
V 60. letech 20. století se vyskytovala převážně mentální anorexie. Typickou představitelkou byla tehdy slavná
modelka Twiggy. Až později se rozšířila i mentální bulimie, se kterou jsou spojena 70. a 80. léta. V současné
době převažují bulimie nad anorexiemi. V jednotlivých případech velmi často kopíruje vývoj onemocnění tento
historický vývoj. Porucha často začíná v pubertě a adolescenci jako mentální anorexie, v mladé dospělosti se
nezřídka přesmykne do mentální bulimie. Oběma formám však zůstává společný jmenovatel, tedy touha po extrémní štíhlosti. Často se prolínají, v odborné literatuře se hovoří o tzv. bulimarexii.
U nás se poruchy příjmu potravy začaly objevovat také od 60. let minulého století, ale vzácněji než v Západní
Evropě a v USA. Kolegové ze Západní Evropy se i tak podivovali nad tím, kolik je u nás dívek s touto poruchou,
protože v celém tehdejším Leningradě byla údajně pouze jediná. My jsme se hned cítili mnohem „západněji“.
Po roce 1989 došlo k výraznému vzestupu výskytu těchto poruch, který nepochybně souvisí s politickými a společenskými změnami. Zatímco v dobách socialismu byly ohrožené zejména gymnastky, baletky a tanečnice, nyní
se k nim přidaly modelky. Žádná skupina dívek a mladých žen, případně i chlapců a mužů, však není z možnosti
onemocnění vyloučena.
19
Poruchy růstu – základní diagnostický
algoritmus
MUDr. Ivana Plášilová
Dětská klinika FN Hradec Králové
endokrinologická ambulance Pardubice
20
Bulletin dětské endokrinologie
prosinec 2012
21
22
Bulletin dětské endokrinologie
prosinec 2012
23
24
Bulletin dětské endokrinologie
prosinec 2012
25
26
Bulletin dětské endokrinologie
prosinec 2012
Zkrácená informace o přípravku
Název přípravku: INCRELEX 10 mg/ml, injekční roztok. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jeden ml obsahuje mecaserminum 10 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje mecaserminum 40 mg. Mecasermin je lidskému inzulinu podobný růstový faktor 1(IGF-1), odvozený z rekombinantní DNA,
produkovaný v Escherichia coli. Viz Souhrn údajů o přípravku. Terapeutické indikace: K dlouhodobé léčbě růstových poruch dětí a dospívajících se
závažnou primární deficiencí inzulinu podobného růstového faktoru 1 (primární IGFD). Viz Souhrn údajů o přípravku. Dávkování a způsob podání:
Dávka má být přizpůsobena konkrétnímu pacientovi. Doporučená počáteční dávka mecaserminu je 0,04 mg/kg dvakrát denně subkutánní injekcí.
Pokud se po dobu nejméně jednoho týdne neobjeví žádné nežádoucí události související s léčbou, dávku lze zvyšovat po krocích po 0,04 mg/kg
na maximální dávku 0,12 mg/kg podávanou dvakrát denně. Jestliže pacient netoleruje doporučenou dávku, může být zvážena léčba nižší dávkou.
Viz Souhrn údajů o přípravku. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Intravenózní
podání. Aktivní nebo suspektní nádorové onemocnění. Pokud se rozvinou příznaky nádorového onemocnění, léčbu je třeba přerušit. Benzylalkohol se nesmí podávat nedonošeným ani donošeným novorozencům. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Žádné studie
interakcí nebyly provedeny. Zvláštní upozornění: Před zahájením léčby přípravkem INCRELEX je nutno korigovat funkci štítné žlázy a nutriční
deficience. INCRELEX není náhrada za léčbu GH. INCRELEX se nesmí používat k podpoře růstu u pacientů s uzavřenými epifýzami. INCRELEX se
má podávat krátce před jídlem nebo po jídle, protože může způsobovat hypoglykemické stavy podobně jako inzulin. Na počátku léčby musí lékař
poučit rodiče o známkách, příznacích a léčbě hypoglykémie, mimo jiné i o injekční aplikaci glukagonu. U diabetiků, jimž je podáván INCRELEX,
může být zapotřebí snížit dávky inzulinu a/nebo jiných hypoglykemik. Před zahájením léčby přípravkem INCRELEX se doporučuje u všech pacientů
provést echokardiografické vyšetření. Po ukončení léčby se má provést kontrolní echokardiografie. V souvislosti s použitím přípravku INCRELEX
byla hlášena hypertrofie lymfoidní tkáně (např. tonzil), spojená s komplikacemi, jako je chrápání, spánkové apnoe a chronické efuze ze středouší.
Pacienty je třeba pravidelně sledovat, zda se u nich neobjevují klinické příznaky, a případně vyloučit tyto potenciální komplikace nebo zahájit vhodnou léčbu. U pacientů léčených přípravkem INCRELEX byly hlášeny intrakraniální hypertenze (IH) s papiloedémem, změnami vidění, bolestí hlavy,
nevolností a/nebo zvracením, stejně jako u pacientů léčených terapeutickými dávkami GH. Známky a příznaky související s IH vymizely po přerušení
podávání tohoto přípravku. Na počátku léčby přípravkem INCRELEX, pravidelně v jejím průběhu a při výskytu klinických příznaků se doporučuje
provést fundoskopické vyšetření. U pacientů s rychlým růstem se může objevit sklouznutí hlavice femorální epifýzy a progrese skoliózy. Tyto stavy
a další známky a příznaky, o nichž je známo, že obecně souvisejí s léčbou GH, je nutno sledovat i během léčby přípravkem INCRELEX. Stejně jako
při podávání jiných exogenních bílkovin se mohou vyskytnout lokální nebo celkové alergické reakce. Léčba by se měla znovu zvážit, pokud po roce
zůstává pacient bez odpovědi. Pacienti s alergickou reakcí na injekci IGF-1, pacienti s neobvykle vysokou hladinou IGF-1 v krvi po injekci nebo
pacienti bez růstové reakce mohou mít reakci protilátek na injikovaný IGF-1. INCRELEX obsahuje 9 mg/ml benzylalkoholu jako konzervační látku.
j
Benzylalkohol může způsobit toxické reakce a anafylaktoidní reakce u kojenců a dětí do tří let. Těhotenství a kojení:
INCRELEX
se nesmí používat během těhotenství, pokud to není z jasných důvodů nezbytné. Podávání přípravku INCRELEX koším hlášeným
jícím ženám se nedoporučuje. Viz Souhrn údajů o přípravku. Nežádoucí účinky: Nejčastějším
ytly
nežádoucím účinkem byla hypoglykémie (u 47% pacientů). Další nežádoucí účinky se vyskytly
u více než 10% pacientů (velmi časté nežádoucí účinky): hypertrofie místa vpichu, hypertrofie
ttonzil, chrápání, zhoršení sluchu a bolesti hlavy. Viz Souhrn údajů o přípravku. Zvláštní opatní
ření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2–8 °C). Chraňte před mrazem. Injekční
st
lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byla chráněna před světlem. Druh obalu a velikost
u
balení: 4 ml roztoku v 5 ml injekční lahvičce (sklo typ I) uzavřené zátkou bez obsahu latexu
n(polymer bromobutyl/izopren) a těsnicím uzávěrem (lakovaný plast). Velikost balení: 1 injekční lahvička. Reg. č.: EU/1/07/402/001. Datum registrace/prodloužení registrace: 3. 8.
2007/3. 8. 2012. Datum poslední revize textu: 3. 8. 2012. Držitel rozhodnutí o registraci:i:
n
Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Na lékařský předpis, ke dni tisku plně hrazen
zdravotní pojišťovnou v režimu LS/J5.
27
pro použití s
Zkrácená informace o přípravku
Název přípravku: NutropinAq 10 mg/2 ml (30 IU), injekční roztok. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jedna zásobní vložka obsahuje somatropinum*
10 mg (30 IU) * lidský růstový hormon produkovaný buňkami Escherichia coli rekombinantní DNA technologií. Terapeutické indikace: Dlouhodobá
léčba dětí s poruchou růstu na podkladě neadekvátní endogenní sekrece růstového hormonu. Dlouhodobá léčba poruchy růstu spojené s Turnerovým syndromem. Léčba prepubertálních dětí s poruchou růstu, spojenou s chronickou renální insuficiencí, až do doby transplantace ledviny. Náhrada endogenního růstového hormonu u dospělých s deficitem růstového hormonu, vzniklého buď v dětství nebo v dospělosti. Dávkování: Porucha
růstu u dětí na podkladě nedostatečné sekrece růstového hormonu: 0,025-0,035 mg/kg tělesné hmotnosti podat denně subkutánní injekcí. Porucha
růstu spojená s Turnerovým syndromem nebo chronickou renální insuficiencí: Do 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti podat denně subkutánní injekcí.
Deficit růstového hormonu u dospělých: Na počátku léčby somatropinem se doporučují nízké úvodní dávky 0,15-0,3 mg podané denně subkutánní
injekcí. Dávku je třeba přizpůsobit postupně, za kontroly hodnot sérového inzulin-like růstového faktoru (IGF-I). Doporučená konečná dávka málokdy
přesahuje 1,0 mg/den. Kontraindikace: Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Somatropin se nesmí používat k podpoře růstu u pacientů s uzavřenými epifýzami. Růstový hormon se nesmí používat u pacientů s aktivními novotvary. V případě rozvoje růstu tumoru
se musí léčba NutropinAq zastavit. Léčba růstovým hormonem se nesmí zahajovat u pacientů s akutním kritickým onemocněním na podkladě
kardiochirurgické operace na otevřeném srdci nebo břišní operace, při polytraumatech nebo při akutním respiračním selhání. Zvláštní upozornění:
U dospělých: Začátek onemocnění v dospělosti: pacient musí mít deficit růstového hormonu jako následek onemocnění hypothalamu nebo hypofýzy
a musí mít diagnostikován deficit alespoň ještě jednoho hormonu (kromě prolaktinu). Test na deficit růstového hormonu by se neměl provádět, dokud
nebyla zahájena adekvátní náhradní léčba deficitu jiného hormonu. Začátek v dětství: pacient, který měl deficit růstového hormonu v dětství, má být
před zahájením léčby NutropinAq v dospělosti znovu testován k potvrzení deficitu růstového hormonu. U pacientů s předchozím maligním onemocněním má být věnována zvláštní pozornost příznakům relapsu. Pacienti s intrakraniální lézí v anamnéze mají být častěji vyšetřováni z důvodu progrese
nebo rekurence léze. NutropinAq není indikován pro dlouhodobou léčbu dětských pacientů, kteří mají poruchu růstu z důvodu geneticky potvrzeného Prader-Williho syndromu, pokud nemají také diagnózu deficitu růstového hormonu. Bezpečnost pokračování léčby somatropinem ve schválených indikacích u pacientů na jednotkách intenzívní péče s akutním kritickým onemocněním na podkladě komplikací po operaci otevřeného srdce
nebo břišní operaci, s mnohočetným traumatem nebo s akutním respiračním selháním léčených somatropinem nebyla hodnocena. Proto by mělo
být pečlivě provedeno hodnocení prospěchu či rizika při pokračování léčby. Dětští pacienti s endokrinními onemocněními, včetně deficitu růstového
hormonu, mají vyšší incidenci posunu epifýzy hlavičky femuru. Každý pacient s kulháním nebo stížností na bolest kyčle nebo kolene má být vyšetřen.
Skolióza se může vyvíjet během rychlého růstu u každého dítěte. Během léčby by měly být sledovány známky skoliózy. Neukázalo se však, že by
léčba růstovým hormonem zvyšovala incidenci nebo závažnost skoliózy. Protože somatropin může snižovat citlivost na insulin, mají být pacienti sledováni na známky intolerance glukózy. U pacientů s diabetes mellitus může dávka inzulínu po zahájení léčby NutropinAq vyžadovat úpravu. Pacienti
s diabetem nebo intolerancí glukózy mají být během léčby somatropinem důkladně monitorováni. U malého počtu pacientů léčených somatropinem
byla hlášena nitrolební hypertenze s edémem papily, poruchou vidění, bolestí hlavy, nauseou a/nebo zvracením. Tyto symptomy se obvykle objevují
v průběhu prvních 8 týdnů po zahájení léčby NutropinAq. Ve všech popsaných případech se všechny příznaky spojené s nitrolební hypertenzí upravily po snížení dávky somatropinu nebo ukončení léčby. Při zahájení a pravidelně v průběhu terapie se doporučuje fundoskopické vyšetření. Během
léčby somatropinem se může vyvinout hypothyreoidismus. Neléčený hypothyreoidismus může zabránit optimální odpovědi na NutropinAq. Pokud je
to indikováno, měli by být pacienti léčeni hormony štítné žlázy. Pacienti se závažným hypothyreoidismem mají být adekvátně léčeni před započetím
léčby NutropinAq. Vzhledem k tomu, že léčba somatropinem po transplantaci ledviny nebyla dosud adekvátně testována, má být léčba NutropinAq
po této operaci ukončena. Současná léčba glukokortikoidy snižuje růst podporující účinek NutropinAq. Pacientům s deficitem ACTH má být náhradní
léčba glukokortikoidy pečlivě upravena, aby se předešlo inhibičnímu účinku na růst. Použití NutropinAq u pacientů s chronickou renální insuficiencí
léčených glukokortikoidy nebylo hodnoceno. Interakce: Omezená publikovaná data ukazují, že léčba růstovým hormonem u člověka zvyšuje cytochromem P450 zprostředkovanou clearance antipyrinu. Monitorování je vhodné, pokud je NutropinAq podáván v kombinaci s léčivými přípravky,
které jsou metabolizovány jaterními enzymy cytochromy P450, mezi něž patří kortikosteroidy, pohlavní steroidy, antikonvulzíva a cyklosporin. Těhotenství a kojení: Pokud dojde k otěhotnění, měl by být NutropinAq vysazen. Během těhotenství je mateřský somatropin do značné míry nahrazen
placentárním růstovým hormonem. Není známo, zda je somatropin vylučován do mateřského mléka, absorpce intaktního proteinu z gastrointestinálního traktu dítěte však není pravděpodobná. Nežádoucí účinky: Následující účinky se objevili u více jak 10% dospělých pacientů a 1–10% dětských
pacientů: edém, periferní edém, arthralgie, myalgie. Následující nežádoucí
účinky se objevili u 1-10% dospělých i dětských pacientů: tvorba protilátek,
hypothyreoidismus, porucha glukózové tolerance, bolest hlavy, hypertonie,
astenie, rekace v místě. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte
v chladničce (2–8 °C). Nezmrazujte. Velikost balení: 2 ml roztoku v zásobníí
vložce (sklo typu I) uzavřená zátkou (gumová butylová) a uzávěrem (guma).).
Velikosti balení: 1, 3 a 6 zásobních vložek. Na trhu nemusí být všechnyy velikosti balení. Reg.č.: EU/1/00/164/003, EU/1/00/164/004, EU/1/00/164/005.
05. Datum
lední revize textu
registrace/prodloužení registrace: 16. 2. 2001/21. 3. 2006. Datum poslední
textu::
es Gorse, 92100 B
Boulogne2. 3. 2012. Držitel rozhodnutí o registraci: Ipsen Pharma, 65 quai Georges
otní pojišťovnou v režimu L/J5.
-Billancourt, Francie. Na lékařský předpis, ke dni tisku je plně hrazen zdravotní
28
Bulletin dětské endokrinologie
prosinec 2012
Zkrácená souhrnná informace o přípravku DIPHERELINE® S.R. 11,25 mg.
Kvalitativní a kvantitativní složení: Prášek: 1 lahvička obsahuje: léčivá látka – Triptorelinum 15,0 mg, (odpovídá triptorelini embonas 19,5 mg).1 dávka obsahuje: 11,25 mg triptorelinu. Rozpouštědlo: 1 ampulka obsahuje: Mannitolum 16,00 mg, Aqua pro injectione q.s. ad. 2000,00 mg. Indikace:
Rakovina prostaty: Léčba místně pokročilé nebo metastatické rakoviny prostaty. Pacienti, kteří dosud nedostávali hormonální terapii, vykazují markantnější odpověď na léčbu a odpovídají častěji. Genitální a extragenitální endometrióza (stádium I až IV): Léčba by neměla být podávána déle než
6 měsíců (viz Nežádoucí účinky). Nedoporučuje se provádět druhou léčebnou kůru triptorelinem či jiným GnRH analogem. Předčasná puberta: Před
8 lety věku u dívek a 9 lety u chlapců. Dávkování a způsob podání: Jedna intramuskulární injekce Diphereline S.R. 11,25 mg každé 3 měsíce. Viz
Souhrná informace o přípravku. Kontraindikace: Přecitlivělost na GnRH, jeho analoga nebo kteroukoli složku léčivého přípravku (viz bod „Nežádoucí
účinky“). Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití: U dospělých může dlouhodobá léčba analogy GnRH vést ke ztrátě kostní hmoty, což
zvyšuje riziko osteoporózy. Úprava antihypertenzní léčby může být potřeba u pacientů s takovouto léčbou. Před předepsáním triptorelinu by mělo
být potvrzeno, že pacientka není těhotná. Rakovina prostaty: Triptorelin, tak jako jiná analoga GnRH, nejprve působí přechodné zvýšení hladiny
sérového testosteronu a případnou následnou exacerbaci příznaků zpravidla spojených s rakovinou prostaty. Ke zrušení tohoto iniciálního vzestupu hladiny testosteronu je možné zvážit užití antiandrogenu na začátku léčby. Pacienti s močovou obstrukcí nebo kompresí míchy nebo pacienti
s obzvláštním rizikem jejich rozvoje by měli být pozorně sledováni. Je užitečné pravidelně kontrolovat krevní hladiny testosteronu, které by neměly
přesáhnout 1 ng/ml. Předčasná puberta: U dívek – počáteční ovariální stimulace na počátku léčby, následovaná léčbou způsobeným vyřazením
estrogenů, může vést v prvním měsíci k vaginálnímu krvácení mírné nebo střední intenzity. Endometrióza: Pří užití v doporučené dávce působí
triptorelin konstantní hypogonadotrofickou amenorrheu. Jestliže se krvácení objeví po prvním měsíci, měla by se změřit hladina plasmatického
estradiolu a pokud je hladina pod 50 pg/ml, mělo by se pátrat po možné organické lézi. Po vysazení léčby se navrací ovariální funkce a ovulace
se objevuje přibližně 5 měsíců po poslední injekci. Nehormonální metoda antikoncepce by se měla užívat během léčby. Interakce: Nebyly hlášeny
žádné klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky. Těhotenství a kojení: Těhotenství: Studie na zvířatech neodhalily žádné teratogenní
účinky. Během postmarketingového sledování a u omezeného počtu těhotných žen vystavených triptorelinu nebyly zaznamenány malformace nebo
fetotoxicita přisouditelná přípravku. Avšak jelikož je počet pacientů příliš malý na to, aby se dospělo k závěrům o rizicích fetální malformace nebo
fetotoxicity, v případě otěhotnění pacientky léčené triptorelinem by měla být léčba zastavena. Kojení: Triptorelin se nedoporučuje užívat během
kojení. Nežádoucí účinky: Všeobecná tolerance u dospělých: Velmi časté: mírné až závažné návaly a pocení, jež obvykle nevyžadují přerušení
seenzitivity, bolest hlavy,
léčby. U dětí: Obecná tolerance u dětí: reakce hypersenzitivity,
orm
mace o přípravku.
návaly horka a genitální krvácení. Viz Souhrnná informace
chovávání: UchováDoba použitelnosti: 3 roky. Zvláštní opatření pro uchovávání:
yo
ofilizátem, lahvička
vejte při teplotě do 25 °C. Velikost balení: Lahvička s lyofi
s rozpouštědlem, 1 prázdná injekční stříkačka a 2 jehlyy v blistru. Poznámečlivě se Souhrnka: Dříve než předepíšete lék, seznamte se, prosím, p
pečlivě
lo(a): 56/009/03-C.
nou informací o přípravku (SPC). Registrační číslo(a):
03
3/26. 5. 2010. DaDatum registrace/prodloužení registrace: 22. 1. 2003/26.
dn
nutí o registraci:
tum poslední revize textu: 18. 4. 2012. Držitel rozhodnutí
bh
razení:
Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Způsob
hrazení:
Ke dni tisku tohoto materiálu je přípravek vázán na lékařský
u K/P.
předpis, plně hrazen pojišťovnou dle podmínek režimu
Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 00 Praha 6
tel.: 242 481 821, fax: 242 481 828, [email protected], www.ipsen.cz
www.shortstature-forum.com, www.poruchy-rustu.cz
MK ČR E 19597/12-2012
Pro další informace se, prosím, obraťte na adresu: