Identifikace potenciálních lékových interakcí v klinické praxi

Přehled odborných studií vyhledávajících lékové interakce a rizikové
kombinace léků v preskripci lékařů
MUDr. Michal Prokeš, INFOPHARM a.s.
pro časopis Revizní a posudkové lékařství
Souhrn: Lékové interakce jsou jedním z hlavních rizik farmakoterapie ve všech vyspělých
státech světa. V tomto článku je podán přehled studií sledujících výskyt lékových interakcí a
rizikových kombinací léků v preskripci lékařů. Ve studii ve Velké Británii bylo zjištěno, že
nežádoucí účinky léků jsou příčinou zhruba 6,5 % hospitalizací, z čehož 16,6 % zapříčinily
lékové interakce. Ještě vyšší četnost lékových interakcí byla zaznamenána na JIP v jedné
nemocnici v New Yorku. Dále je podán přehled z devíti prací, které popisují sběr dat a jejich
vyhodnocení při sledování rizikové preskripce v ambulantní lékařské praxi, popřípadě i
metody ovlivnění preskripce lékařů za účelem zvýšení bezpečnosti léčby ve Francii, USA,
Velké Británii, Kanadě, ČR, Španělsku a Israeli. V diskusi k jednotlivým sdělením je navrženo,
jak by bylo možno výsledky sledování rizikové preskripce použít ke zvýšení bezpečnosti
farmakoterapie pacientů v ČR.
Summary: Drug interactions are one of the main risks of pharmacotherapy in all advanced
countries of the world. In this article a review of studies identifying the incidence of drug
interactions and other risk combination of drugs is presented. In study in Great Britain 16,6
% of hospital admissions was caused by avdverse drug reactions, of which 16,6 % was
caused by drug interactions. Even higher rate of drug interactions was detected in patients
admitted to intensive care unit in one of the New York hospitals. Further review of nine
studies is presented, where data collections and data evaluation with aim to identify potential
drug-drug interactions is described in France, USA, Great Britain, Canada, Czech Republic,
Spain and Israel. In some of these studies the support of rational pharmacotherapy is
described. In the discussion to these findings some methods are proposed to increase safety
of pharmacotherapy in Czech Republic.
Klíčová slova: Lékové interakce, bezpečnost farmakoterapie, identifikace rizikové preskripce,
databáze předepsaných léků
Úvod
Tato práce podává přehled primárních studií, které se zabývají zjišťováním výskytu rizikových
kombinací léků i klinicky významných lékových interakcí, které měly za následek hospitalizaci.
Jednotlivé studie upozorňují na důležité lékové interakce jak ve smyslu závažnosti, tak i ve
smyslu častého výskytu v ambulantní preskripci. Toto jsou důležité informace pro lékaře i
lékárníky, kteří se snaží zvýšit bezpečnost užívání léků, a pochopitelně i pro školitele v pre- i
postgraduální výuce lékařů i lékárníků, kteří svá sdělení chtějí přiblížit reálné klinické praxi.
Uvedené studie jsou důležité z metodologického hlediska pro ty, kteří v ČR budou zjišťovat
frekvenci potenciálních lékových interakcí v databázích zdravotních pojišťoven nebo jiných
institucí a vhodným způsobem lékaře o rizikové preskripci informovat. Takové studie budou
prospěšné pro zvyšování bezpečnosti užívání léků u našich pacientů, neboť předepisující
lékaři se zajímají v prvé řadě o to, jaká rizika jsou zjištěna právě v jejich konkrétním regionu
a nejlépe i v jeho konkrétní preskripci. V neposlední řadě pak tento přehled studií může
připomenout managementu nemocnic, že i v jejich zařízení se mohou vyskytovat lékové
problémy. Některé naše nemocnice zavádějí systém, který bude identifikovat případné lékové
interakce při přijetí pacienta k hospitalizaci i v průběhu hospitalizace a který by napomáhal
1
PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory Pro www.fineprint.cz
lékařům píšícím propouštěcí zprávy, aby potenciálně nevhodné kombinace nevědomky
nedoporučovali k dalšímu podávání v ambulantní péči.
Zkratky v textu:
ASA – kyselina acetylsalicylová
BNF – British National Formulary
DM – diabetes mellitus
EBM – evidence-based-medicine (medicína založená na důkazech)
GIT – gastrointestinální trakt
KV - kardiovaskulární
LI – léková interakce
NSA – nesteroidní antiflogistika
NÚ - nežádoucí účinek (zejména léků)
PL – praktický lékař
PLI – potenciální léková interakce
Terminologická poznámka: Pod pojmem „léková interakce“ v textu rozumíme klinickou
příhodu, která byla způsobena současným podáním dvou či více léků, nebo situaci, kdy jeden
lék v konkrétním případě prokazatelně změnil farmakokinetické a/nebo farmakodynamické
vlastnosti léku druhého. „Potenciální léková interakce“ znamená podání dvou či více
léků jednomu pacientovi, přičemž o těchto kombinacích léků je známo, že mohou způsobit
lékovou interakci. V tomto případě nebylo sledováno, zda došlo ke klinickým projevům
interakce nebo ke změnám farmakokinetických nebo farmakodynamických vlastností léčiv.
2
PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory Pro www.fineprint.cz
Jak častý je výskyt klinicky prokázaných lékových interakcí?
Nežádoucí účinky léků včetně lékových interakcí a jejich dopad na zdraví pacientů jsou
diskutovány odbornou veřejností již řadu let, v ČR již od let sedmdesátých, kdy na toto téma
vyšla monografie prof. Květiny. Zpočátku byla frekvence i závažnost nežádoucích účinků léků
podceňována, neboť ve statistikách figurují pod hlavičkami onemocnění jednotlivých
orgánových systémů, poté došlo k jejich určitému přecenění. Lazarou v roce 1998 zveřejnil
metaanalýzu 1, ze které vyplývalo, že v roce 1994 bylo v USA 2,2 milionu pacientů
hospitalizováno pro závažnou lékovou příhodu a že z nich 106 tisíc zemřelo. Tímto by se léky
staly šestou nejčastější příčinou smrti. Tato studie však byla kritizována pro užívání
nesprávných metodických postupů (Kvasz et al, 20002), které vedly k nadhodnocení
výsledků. Na druhé straně autoři studií opírajících se o oficiální statistiky vykazování nemocí
upozorňují na zkreslení způsobené podhlášeností jednotlivých příhod. Trendy v počtu
hospitalizací pro nežádoucí účinky léků v Anglii (Patel et al, 2007) získané z oficiálních
statistik ukazuje graf č. 1. Bohužel neexistuje žádná statistika nežádoucích účinků léků v ČR
(ať pacientů hospitalizovaných pro NÚ, nebo úmrtí, nebo jiná), i když SÚKL sbírá příslušná
hlášení.
počty hospitalizací v jednotlivých letech
Počty hospitalizací pro nežádoucí
účinky léků v Anglii
80 000
70 000
60 000
50 000
40 000
30 000
20 000
10 000
0
1998-9 1999-0 2000-1 2001-2 2002-3 2003-4 2004-5
Nežádoucí účinky léků jako důvod k hospitalizaci
Pirmohamed 2004: Pacienti přijatí k hospitalizaci pro nežádoucí účinky léků v
Merseyside
Lepším zdrojem údajů než výčet pasivních hlášení jsou prospektivní studie prováděné
v jednotlivých nemocnicích. Velmi kvalitní a tedy často citovanou prací je prospektivní
analýza 18 820 pacientů starších 16 let přijatých v průběhu 6 měsíců k hospitalizaci ve dvou
1
Lazarou J et al: Incidence of Averse drug Reactions in Hospitalized Patients. A meta-analysis of
Prospective Studies. JAMA 1998; 279: 1200-1205
2
Kvasz M et al: Averse Drug Reactions in Hospitalized Patients: A Cirtique of a meta-analysis.
MedGenMed 2000; 2 (2): E3 http://www.medscape.com/viewarticle/408052
3
PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory Pro www.fineprint.cz
nemocnicích v Merseyside3 (Velká Británie). Sledování příčin hospitalizací v těchto
nemocnicích, které mají přirozenou spádovou oblast 630 tisíc obyvatel, proběhlo od počátku
listopadu 2001 do konce března 2002. Nežádoucí účinek léků byl příčinou hospitalizace u
1225 pacientů (6,5 %), přičemž u 80 % byl NÚ základní příčinou hospitalizace a u 20 %
k hospitalizaci přispěl. U 72 % případů bylo možno výskytu NÚ předejít. Lékové interakce
byly příčinou 16,6 % (15 % – 19 %) všech NÚ. Souhrnnou informaci poskytuje
tabulka č. 1., detailní informace pak tabulka č. 2. I když zde nejsou odděleny případy
lékových interakcí, z údajů uvedených ve studii vyplývá, že z 28 úmrtí byla nejméně polovina
zapříčiněna spolupůsobením dvou či více léků. Autoři odhadují, že 72 % ze všech 1225
příhod bylo možno předejít.
Tabulka č. 1 Výsledky léčby pacientů přijatých s nežádoucími účinky léků ve dvou
nemocnicích v Merseyside (Pirmohamed et al, 2004)
počet přeživších pacientů (%)
počet zemřelých pacientů (%)
počet lůžkodnů za 6 měsíců
procento z lůžkového fondu
nemocnice A
555 (98,4)
9 (1,6)
7 659,00
3,5%
nemocnice B
642 (97,1)
19 (2,9)
9 793,00
4,4%
Graf č. 2 Určení kauzality důvodů k hospitalizaci
pro nežádoucí účinky léků ve dvou nemocnicích
v Merseyside (VB) dle škály Naranjo
2%
29%
možná
pravděpodobná
jistá
69%
Tabulka č. 2 Jednotlivé léky a jejich nežádoucí účinky u pacientů hospitalizovaných pro
nežádoucí účinky léků ve dvou nemocnicích v Merseyside (Pirmohamed et al, 2004)
skupiny
léků/léky
NSA
počet případů
absolutní procento
363
29,6
diuretika
334
27,3
warfarin
129
10,5
jednotlivé léky
aspirin (218), diklofenak (52),
ibuprofen (34), rofekoxib (33),
celekoxib (8), ketoprofen (6),
naproxen (5)
nežádoucí účinky
krvácení z GIT, peptický vřed, cévní
mozková příhoda způsobená
krvácením, poškození ledvin,
astmatický záchvat, vyrážka
furosemid (128),
poškození ledvin, hypotenze,
bendroflumethiazid (103),
elektrolytová dysbalance, dna
bumetanid (43), spironolakton (37),
amilorid (19), metolazon (11),
indapamid (6)
krvácení z GIT, hematurie, excesivní
INR, hematom
3
Pirmohamed M et al: Averse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of
18 820 patients. BMJ 2004; 326: 15-19, http://www.bmj.com/cgi/reprint/329/7456/15
4
PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory Pro www.fineprint.cz
ACE-I a AT1
inhibitory
94
7,7
antidepresiva
87
7,1
betablokátory
83
6,8
opioidy
73
6,0
digoxin
36
2,9
prednisolon
31
2,5
klopidogrel
29
2,4
ramipril (28), enalapril (25),
kaptopril (12), lisinopril (9),
irbesartan (6), losartan (5),
perindopril (4)
fluoxetin (17), paroxetin (14),
amitriptylin (13), citalopram (9),
lithium (8), venlafaxin (8), dosulepin
(7)
atenolol (69), propranolol (6),
sotalol (3), bisoprolol (2),
metoprolol (2), karvedilol (1)
morfin (20), dihydrokodein (20), kokodamol (8), tramadol (8), kodydramol (6), fentanyl (5)
-
-
poškození ledvin, hypotenze,
elektrolytová dysbalance,
angioedém
zmatenost, hypotenze, zácpa,
krvácení z GIT
bradykardie, A-V blok, hypotenze,
astmatický záchvat
zácpa, zvracení, zmatenost, retence
moči
projevy toxicity digoxinu spojené s
vysokými hladinami v plasmě
gastritis, krvácení z GIT,
hyperglykémie, fraktura
z osteoporózy
krvácení z GIT
Rivkin 2007: Pacienti přijati na JIP pro nežádoucí účinky léků v New Yorku
Ve fakultní nemocnici poskytující terciární péči v New Yorku byla provedena prospektivní
studie (Rivkin et al, 20074), během které byly po 19 týdnů sledovány případy přijetí na
jednotku intenzivní péče (JIP) z důvodů nežádoucích účinků léků. Bylo zjištěno 21 takových
případů, což činí 7,5 % z celkem 281 přijatých pacientů. Z uvedených 21 případů byly
shledány 3 (14 %) středně závažné, 14 (67 %) závažné a 4 (19 %) fatální nežádoucí účinky
léků. Celkem u 18 (86 %) ze zachycených případů bylo shledáno, že nežádoucím účinkům
léků bylo možno předejít. Lékové interakce zapříčinily 12 (57 %) ze všech případů, přičemž
všem bylo možno předejít. Krvácení z GIT bylo nejčastějším nežádoucím účinkem, vyskytlo
se u 33 % případů, a to zejména jako léková interakce NSA, kyseliny acetlysalicylové nebo
klopidogrelu. 21 pacientů přijatých na JIP na tomto oddělení strávilo celkem 119 dní a
dalších 114 dní na běžném lůžkovém oddělení nemocnice.
Na základě podobných studií jsou ve vyspělých státech přijímána opatření ke zvýšení
bezpečnosti farmakoterapie. V nemocnicích jsou tato opatření součástí celého systému
zvyšování kvality zdravotní péče, v ambulantní sféře, která je více roztříštěná na více
subjektů, je řešení nalézáno v aplikaci podpory racionální farmakoterapie: Školení lékařů i
lékárníků, zlepšování jejich vzájemné komunikace a komunikace s pacientem, poskytování
zpětné vazby lékařům a aplikace softwaru, který identifikuje jednotlivé PLI a zároveň nabídne
detailní informaci o lékovém problému. Řada evropských států přijala legislativní opatření
podporující tuto činnost a podporuje ji i finančně, v USA byl v roce 1990 přijat zákon
Omnibus Budget Reconciliation Act (OBRA ´90) který dává jednotlivým státům USA mandát,
aby prováděly rozbory kvality péče včetně identifikace PLI pro pacienty v systému Medicaid
(Peng, 2003). Pokud chceme snížit počet nebezpečných příhod způsobených lékovou
interakcí, je třeba se blíže seznámit s problematikou PLI, neboť lékových interakcí je popsáno
značné množství, avšak řada z nich nemá pro klinickou praxi žádný význam. V další části se
pak seznámíme s výsledky jednotlivých studií sledujících četnost určitých PLI.
4
Rivkin A: Admissions to medical intensive care unit related do averse drug reactions. Am J Health
Syst Pharm 2007; 64: 1840-1843
5
PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory Pro www.fineprint.cz
Rozdílná závažnost a dokumentace jednotlivých lékových interakcí
Lékové interakce jsou z hlediska účelného managementu informací určitou výzvou, neboť
jejich množství je obrovské. Špičkové, světově renomované databáze lékových interakcí, jako
je Stockley´s, Hansten a Horn, obsahují 20 – 30 tisíc údajů o lékových interakcích, česká
databáze INFOPHARM se k těmto číslům blíží. Není možné všechny údaje o lékových
interakcích držet v paměti, nýbrž je vhodné vytřídit ty informace, které potřebujeme
v každodenní praxi, a ty ostatní mít přístupné pro případ, že je budeme v konkrétním čase
potřebovat. Řada PLI nemá žádný klinický význam a tedy není třeba se jimi zabývat.
Některé publikace upozorňují i na lékové interakce, které nebyly prokázány u lidí nebo na
jejichž existenci se nepřímo usuzuje prostřednictvím analogií léků téže skupiny. To může být
zavádějící, neboť léky jsou klasicky tříděny do skupin podle svého hlavního klinického účinku
(např. statiny, makrolidová antibiotika), přičemž metabolické cesty jejich eliminace
z organismu mohou být odlišné a odlišné bývá i působení ve smyslu indukce či inhibice
jednotlivých izoenzymů cytochromu P450, které se na metabolizmu řady léků podílí.
Účelné třídění lékových interakcí, které je ve světě široce užíváno, zavedla švédská
organizace sestavující seznam léků FASS. PLI jsou tříděny podle závažnosti lékové interakce
(viz tabulka č. 3) a podle toho, jak je interakce dokumentována (viz tabulka č. 4). Agentura
INFOPHARM užívá poněkud podrobnější třídění, které vychází z toho, do jaké míry jsou
farmakokinetické vlastnosti léku změněny (jde-li o farmakokinetickou PLI) a zda je
terapeutická šíře léků úzká či široká.
Tabulka č. 3: Klasifikace závažnosti potenciálních lékových interakcí dle FASS a INFOPHARM5
Klinická závažnost potenciální
lékové interakce dle FASS
Celkové hodnocení potenciální lékové interakce dle
INFOPHARM
0
k lékové interakci nedochází (2830 PLI)
A
pravděpodobně klinicky
nevýznamná
1
změny velmi malého rozsahu, klinicky nevýznamné
(1434 PLI)
B
klinická významnost nebyla
stanovena
2
změny malého rozsahu, zpravidla klinicky
nevýznamné, v některých případech nutno upravit čas
podávání (2154 PLI)
C
klinicky závažná, PLI může
modifikovat účinek léků;
nežádoucím jevům lze předejít
úpravou dávek léků
3
změny středního rozsahu, u menší části pacientů je
vhodné změnit dávkování, respektive sledovat stav
pacienta a/nebo určité laboratorní parametry (3946
PLI)
4
změny velkého rozsahu, u většiny pacientů je vhodné
změnit dávkování, respektive sledovat stav pacienta
a/nebo určité laboratorní parametry (3134 PLI)
5
velmi závažné změny, je třeba individuálně zvážit
přínos/riziko, zpravidla výhodnější je lék nepodávat
(892 PLI)
6
velmi závažné změny, výrobce považuje kombinaci za
kontraindikovanou (2906 PLI)
D
klinicky závažná, je obtížné
nebo nemožné předejít
nežádoucím jevům úpravou
dávek, proto je vhodné tuto
kombinaci léků nepodávat
5
Vademekum lékových interakcí INFOPHARM (www.drugagency.cz), aktualizace z ledna 2008.
V závorkách jsou uvedeny počty lékových interakcí zapsaných v počítačovém programu, nikoli četnost
nalezená u pacientů.
6
PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory Pro www.fineprint.cz
Tabulka č. 4: Klasifikace důkazů o existenci potenciálních lékových interakcí dle FASS a
INFOPHARM
Hodnocení důkazu dle FASS
1
Hodnocení dokumentace dle INFOPHARM
nekompletní kasuistiky, in vitro
studie, nebo je existence PLI
předpokládána na základě analogií
z interakce podobných léků
1
neprůkazná - nekompletní kasuistiky, studie, kde
výsledky značně rozdílné (nikdy pouze analogie,
nikdy pouze in vitro)
2
informace výrobce, kde nezávislé informace nebyly
publikovány
2
dobře dokumentované kasuistiky
3
dobře dokumentované kasuistiky
3
založeno na studiích se zdravými
dobrovolníky nebo na pilotních
studiích u pacientů
4
dobrá - malé studie na zdravých dobrovolnících
nebo pacientech do 5 probandů včetně
4
založeno na kontrolovaných
studiích u pacientů s příslušným
onemocněním
5
velmi dobrá - jedna či více studií s více než 5
zdravými dobrovolníky nebo pacienty
Zjišťování četnosti potenciálních lékových interakcí v populaci
Guédon-Moreau 2004: Jaké kontraindikované PLI jsou předepisovány nejčastěji?
Guédon-Moreau se spolupracovníky6 (2004) provedli průzkum nad databází tří největších
francouzských zdravotních pojišťoven7 u cca u 4 milionů občanů departmentů Nord a Pas de
Calais za účelem zjištění výskytu kontraindikovaných PLI. Bylo identifikováno 1 754 375
pacientů, u kterých byl ve sledovaném období 1. ledna až 31. března 1999 nalezen předpis
alespoň jednoho léku, celkem bylo předepsáno 5 358 374 léků. Seznam kontraindikovaných
PLI byl převzat ze softwarové publikace VIDAL. Kriteriem současné medikace dvěma léky byl
předpis obou přípravků v týž den. Nalezené PLI byly rozděleny mezi kontraindikované
absolutně a kontraindikované relativně. Kontraindikované PLI byly zjištěny u 8 030 pacientů
(0,15 %), respektive u 14 390 receptů (0,28 %). Z celkového počtu kontraindikovaných PLI
bylo absolutních kontraindikací 26 % a relativních kontraindikací 74 %. Z absolutně
kontraindikovaných PLI se u poloviny jednalo o riziko prodloužení intervalu QT a tedy smrtící
arytmie (54 %), další třetinu tvořila PLI mezi dopaminergními agonisty (antiparkinsonika) a
antagonisty dopaminu (antipsychotika). Detaily jsou uvedeny v tabulce č. 5.
6
Guédon-Moreau L et al: Absolute contraindications in relation to potential drug interactions in
outpatient prescriptions; analysis of the first five milion prescriptions in 1999. Eur J Clin Pharmacol
2004; 95: 899-904
7
Régime Général, Mutualité Sociale Agricole a Régime d´Assurance Maládie des Professions
Indépendantes
7
PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory Pro www.fineprint.cz
Tabulka č. 5 Nejčastěji zjištěné absolutně kontraindikované PLI (Guédon-Moreau 2004
Francie)
lék A
dopaminergní
antiparkinsonika
lék B
antipsychotikaantagonisté dopaminu
riziko
vzájemné rušení účinku
receptů
722
pacientů
311
ergotové alkaloidy
triptany
409
326
Cisaprid
makrolidy
350
348
Floctafenin
ergotové alkaloidy
disopyramid, chinidin
dopaminergní
antiparkinsonika
Amiodaron
opioidy – agonisté
betablokátory
makrolidy
sotalol
antiemetika-antagonisté
dopaminu
sotalol
opioidy - parciální
agonisté-antagonisté
imidazolová antimykotika
koronární
vazokonstrikce
arytmie torsade de
pointes
anafylaktický šok
ergotismus
komorové arytmie
vzájemné rušení účinku
253
250
223
208
171
248
95
141
komorové arytmie
rušení analgetického
účinku
arytmie torsade de
pointes
137
107
81
80
95
86
Cisaprid
Curtis 2003: Četnost PLI prodlužujících QT interval
Curtis se spolupracovníky (2003)8 zjišťovali četnost PLI u léků, které prodlužují interval QT a
tedy zvyšují riziko smrtelné srdeční arytmie, přičemž toto riziko významně stoupá v případě,
že jsou podány současně. Bylo vybráno 50 léčivých látek, o nichž bylo v odborné literatuře
nebo FDA zjištěno, že prodlužují interval QT. Kromě těchto látek bylo vybráno i 26 dalších
léčivých látek, o nichž je známo, že snižují clearance uvedených 50 látek prodlužujících
interval QT, což může významně zvyšovat jejich plazmatické koncentrace. Příslušné PLI byly
sledovány nad databází uhrazených receptů platebny AdvancePCS, která je jedním z
největších pharmaceutical benefit managerů v USA9. Celkem byly shromážděny údaje o 4
825 345 klientech ze všech států USA ve věku 18 - 100 let ( průměr 47,7±16,3 let), z toho
60 % byly ženy. Hodnocené období byl rok 1999. Kritérium pro současné podávání bylo
překrytí doby užívání obou léků alespoň o 7 dní. U 1 097 772 klientů byla identifikována
preskripce alespoň jednoho léku prodlužujícího interval QT, z nichž u 103 119 pacientů bylo
nalezeno současné podávání dvou interagujících léků po dobu alespoň 7 dnů (tedy 2,1% ze
všech pacientů, respektive 9,4 % z pacientů užívajících alespoň jeden lék). Nejčastěji zjištěné
PLI jsou uvedeny v tabulkách č. 6 a 7.
8
Curtis LH et al: Prescription of QT-Prolonging Drugs in a Cohort of About 5 Million Outpatients. Am J
Med 2003; 114: 135-141
9
tyto organizace fungují jako zúčtovací středisko mezi lékárnami a jednotlivými zdravotními
pojišťovnami nebo HMO v USA
8
PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory Pro www.fineprint.cz
Tabulka č. 6 Počty pacientů s PLI léků prodlužujících QT interval (Curtis 2003 USA)
klarithromycin
erythromycin
levofloxacin
fluoxetin
erythromycin
614
levofloxacin
832
287
fluoxetin
4604
2592
3084
amitriptylin
2648
1810
2294
5330
Tabulka č. 7 Procenta pacientů s překrývajícími se terapiemi léků prodlužujících QT interval
(Curtis 2003 USA)*
klarithromycin
erythromycin
levofloxacin
fluoxetin
erythromycin
0,6
levofloxacin
0,8
0,3
fluoxetin
4,5
2,5
3,0
amitriptylin
2,6
1,8
2,2
5,2
* procento z 103 119 pacientů, kteří užívali alespoň 1 lék prodlužující QT interval
Nedostatkem této práce je, že mezi i PLI vybranými ke sledování existují značné rozdíly ve
smyslu klinické závažnosti i míry důkazů. Z nejčastěji zjištěných PLI publikace Stockley´s
(2007) neuvádí interakci pro kombinaci levofloxacin-fluoxetin, na internetu je přístupna
informace pouze o jediné kasuistice, kde fluoxetin k lékové interakci zřejmě pouze přispěl10.
Na druhou stranu nejčastěji zjištěná PLI amitriptylin-fluoxetin je dobře prokázaná velmi
závažná PLI. Nejen že může dojít ke smrtelné arytmii, ale plasmatické koncentrace
amitriptylinu mohou stoupnout dvoj- i vícenásobně a způsobit otravu pacienta.
Tepper 2003: PLI triptanů
Tepper se spolupracovníky (2003)11 nad databází klientů platebny Merck-Medco Managed
Care12 (podobná organizace jako ve studii Curtis et al, 2003) zjišťovali četnost PLI u triptanů,
které jsou užívány k léčbě migrény. Seznam PLI byl sestaven na základě SPC jednotlivých
přípravků. Vyhodnocena byla data od 65 milionů klientů, tedy 23 % celé populace USA, za
období jednoho roku od 1.6.2000 do 31.5.2001. Za současné podávání obou léků byl
považován případ, kdy interagující lék byl předepsán v období mezi dvěma předpisy
některého z triptanů. Bylo vybráno 1,267 milionu receptů předepsaných 240 268 pacientům,
kteří ve sledovaném období obdrželi alespoň 2 recepty na jeden z triptanů. Průměrný věk
pacientů byl 43 ± 11,6 let, 82 % byly ženy. Výsledky jsou uvedeny v tabulce č. 8.
Tabulka č. 8 Četnost interakcí triptanů (Tepper 2003 USA)
současně podávané léky
interagující s triptany
podíl pacientů s uvedenou PLI ze
všech pacientů léčených triptany
inhibitory MAO
SSRI
inhibitory CYP3A4 kontraindikované
jiné silné inhibitory CYP3A4
0,01-0,02 %
20,90%
6,00%
18,00%
10
Fluoxetin zvýšil plazmatické koncentrace imipraminu, který pacient též užíval. Imipramin pak spolu
s levofloxacinem prodloužily QT interval z 403 na 509 milisekund. Zdroj: Nykamp DL et al: Ann
PHarmacother 2005; 39: 543-546
11
Tepper S et al: Coprescription of Triptans With Potentially Interacting medications: A Cohort Study
Involving 240 268 Patients
12
Zprostředkovává platby za recepty od zdravotních pojišťoven lékárnám
9
PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory Pro www.fineprint.cz
Z tabulky je zřejmé, že současná preskripce inhibitorů MAO s triptany je velmi vzácná, avšak
PLI mezi triptany a SSSR je přítomna u 20 % pacientů. Současné podávání těchto léků
s sebou nese riziko zvýšeného počtu nežádoucích účinků sumatriptanu (slabost,
hyperrefelxie, inkoordinace pohybů). Současnou preskripci triptanů s inhibitory CYP3A4 nelze
paušálně považovat za PLI, neboť prokazatelné ovlivnění dochází pouze u eletriptanu, jehož
výrobce skutečně považuje podání inhibitorů CYP3A4 (azolová ATB, erythromycin,
klarithromycin a další) za kontraindikované i v ČR.
Prokeš 2005: Vyhledávání PLI ve vzorku české populace
Prokeš se spolupracovníky (2005) ve spolupráci se Zaměstnaneckou pojišťovnou Škoda
(ZPŠ) sledovali výskyt PLI u 120 000 klientů této zdravotní pojišťovny v období 1.7.2001 až
30.6.2004. Sledování bylo vyhodnocováno po jednotlivých pololetích. Celkem bylo
vyhodnoceno cca 4 295 000 receptů, přičemž 72 % klientům byl předepsán alespoň 1 recept.
Současná preskripce obou léků byla definována tak, že doba podávání obou léků se
překrývala, přičemž výpočet doby podávání vycházel z počtu předepsaných balení léku a
počtu DDD v jednom balení. Bylo zjištěno, že zhruba každý 15. recept s sebou nesl jednu
PLI, avšak většinou se jednalo o klinicky nezávažné nebo málo závažné interakce. Výskyt
velmi závažných PLI byl 0,08% (vztaženo na celkový počet receptů) u 0,25 % pojištěnců.
Tabulka č. 9 ukazuje deset nejčastějších velmi závažných PLI zjištěných u pojištěnců ZPŠ,
přičemž některé z kombinací byly kontraindikované.
Tabulka č. 9 Deset nejčastějších velmi závažných PLI zjištěných u pojištěnců ZPŠ (Prokeš et
al, 2005) během sledovaného období tří let (Prokeš 2005 ČR)
Léčivo 1
Léčivo 2
Počet
Riziko
diltiazem
simvastatin
1170 výrazné zvýšení plazmat. koncentrací
simvastatinu
simvastatin
klarithromycin
440 výrazné zvýšení plazmat. koncentrací
simvastatinu
diltiazem
atorvastatin
227 riziko rhabdomyolýzy
azathioprin
alopurinol
194 zvýšení myelotoxicity azathioprinu
warfarin
klarithromycin
174 výrazné zvýšení krvácivosti
amitriptylin
fluoxetin
156 výrazné zvýšení plazmat. koncentrací
amitriptylinu
selegilin
fluoxetin
118 možnost vzniku serotoninového syndromu
thioridazin
fluoxetin
77 riziko prodloužení QT a vzniku závažné arytmie
cisaprid
amitriptylin
62 riziko prodloužení QT a vzniku závažné arytmie
cisaprid
klarithromycin
60 riziko prodloužení QT a vzniku závažné arytmie
V dalším sledování (dosud nepublikovaná data) bylo zjištěno, že počet velmi závažných PLI u
klientů ZPŠ narůstá (viz graf č. 3).
10
PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory Pro www.fineprint.cz
16 000
1 600
14 000
1 400
12 000
1 200
10 000
1 000
8 000
800
6 000
600
4 000
400
2 000
200
0
Výskyt velmi závažných Li a Ki
Výskyt závažných Li
Graf č. 3 Výskyt preskripce interagujících léků
u pojištěnců ZPŠ 2001 - 2005 Prokeš, ČR
závažná
kontraindikace
velmi závažná
0
2001 2002 2003 2004 2005
Peng 2003: Užití dalších filtrů pro identifikaci PLI v databázi a zhodnocení
klinickým farmaceutem zkvalitní informace poskytované předepisujícím lékařům
Peng se spolupracovníky (2003)13 v USA během období 1.9.2001-31.8.2002 zjišťovali
incidenci PLI nad databází 2 889 000 (48 % M) klientů zdravotních pojišťoven, které mají
smlouvu s určitou pharmacy benefits management company o zprostředkování platby za
recepty. Panel expertů sestavil seznam 51 PLI, které byly považovány z klinického hlediska
za nejdůležitější. Účelem studie nebylo jen zjistit incidenci PLI, ale i prověřit validitu
zachycených případů PLI klinickým farmaceutem a informovat jednotlivé lékaře o předpisu
konkrétních lékových interakcí v jejich klinické praxi. Na studii se podíleli pracovníci lékařské
fakulty v Pittsburgu, lékařští specialisté dalších zdravotnických zařízení a pracovníci příslušné
pharmacy benefits management company. Za současné podávání dvou léků byl považován
fakt, že se doby podávání překrývají. Pracovní postup je znázorněn v tabulce č. 10. Zajímavé
je, u jakých typů PLI byla relevance potvrzována klinickým farmaceutem často a u jakých
pouze zřídkakdy (tabulka č. 11).
13
Peng CC et al: Retrospective Drug Utilisation Review: Incidence of Clinically Relevant Potential
Drug-Drug Interactions in a Large Ambulatory Population. J Managed Care Pharm 2003; 9: 513-522
11
PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory Pro www.fineprint.cz
Tabulka č. 10. Pracovní postup při identifikaci relevantních PLI (Peng 2003, USA)
fáze
popis
výsledný počet
PLI
244 703
I.
z databáze receptů bylo zjištěno, zda byly určitému
pacientovi předepsány oba léky tak, že doba léčby se
překrývala
II.
pomocí dalších filtrů specifických pro každou z 51 PLI
byly vyřazeny případy, kdy klinický význam interakce
není pravděpodobný
65 544
III.
všechny případy, které filtry nebyly vyřazeny, byly
zkontrolovány klinickým farmaceutem, který ručně
vyřadil další málo relevantní případy
12 722
IV.
o zbylých, relevantních PLI byli informováni příslušní
lékaři
N.A.
Tabulka č. 11 podává přehled o šesti kategoriích PLI a klinické relevance, která byla
v jednotlivých případech stanovována klinickým farmaceutem (Peng 2003, USA)
číslo
skupiny
skupina lékových interakcí
příklad
procento označené
farmaceutem jako
relevantní*
I.
II.
kontraindikace stanovená výrobcem
užitek je většinou nižší než riziko, v
individuálních případech však může být
podání kombinace pro pacienta
přínosné
riziko neplatí pro všechny léky dané
skupiny stejně, lze převést na méně
rizikové léky
sildenafil-nitráty
statiny-fibráty
65%
21%
statinymakrolidy
50%
IV.
kombinaci je možno podat, je však třeba
upravit dávky léků a/nebo sledovat
určité parametry (kalium v plazmě, INR,
atd.)
digoxinthiazidová či
kličková
diuretika
10%
V.
kombinaci je možno podat, je však
nutno průběžně monitorovat klinické
účinky léků
verapamilbetablokátory
21%
VI.
kombinaci je možno podat, při nasazení warfarina poté při vysazení je třeba monitorovat hormony štítné
účinek léku
žlázy
III.
9%
*z PLI, které identifikovaly automatické kontroly jako relevantní
Výsledky: Celkem 2 889 000 klientům, z nichž 70 % užívalo alespoň jeden lék, bylo
předepsáno přes 30 milionů receptů. Z vybraného seznamu 51 PLI bylo v prvém kroku
identifikováno 244 703 případů PLI.
V druhém kroku byly použity filtry, které byly nadefinovány odborníky pro každou z 51 PLI.
Klinickým farmaceutům pak bylo předloženo 65 544 případů PLI, tedy 27 % z těch, které
prošly prvým krokem.
Kliničtí farmaceuti 12 722 případů označili za potenciálně relevantní, tedy 6 % z PLI, které
prošly prvým krokem. Incidence takových případů byla 6,3 u 1000 pacientů za rok,
respektive 0,4 na 1000 receptů (tedy 0,04 %). Všem předepisujícím lékařům, u nichž
12
PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory Pro www.fineprint.cz
farmaceut označil alespoň jednu PLI za potenciálně relevantní, byl odeslán dopis
s upozorněním. Tabulka č. 12 ukazuje, které nejčastěji relevantní PLI byly zjištěny.
Z textu sdělení je zřejmé, že výše popsaná vyhodnocování byla prováděna i v minulosti
včetně rozesílání dopisů lékařům. Škoda, že nebyla zkoumána reakce lékařů na takové
dopisy.
Tabulka č. 12 Deset nejčastěji zjištěných potenciálních lékových interakcí (Peng et al, 2003,
USA)
potenciální léková interakce
incidence na milion
receptů
vybrané makrolidy - vybrané statiny
147,6
warfarin - hormony štítné žlázy
36,3
digoxin - kličková diuretika
28,3
sumatriptan - SSRI
23,0
statiny - gemfibrozil
20,8
warfarin - amiodaron
20,0
warfarin - sulfonamidy
18,1
kalium šetřící diuretika - kalium
17,7
verapamil - betablokátory
13,7
digoxin - amiodaron
11,1
*z PLI, které identifikovaly automatické kontroly jako relevantní
procento označené
farmaceutem jako
relevantní*
56
9
8
23
32
10
32
12
19
8
Další studie provedená Solbergem (2004) se spolupracovníky potvrdila využitelnost databází
pro vyhledávání PLI, ve které ale nebyl klinický farmaceut využit14. Přínosem této studie je
zjištění, že mezi jednotlivými lékaři existují značné rozdíly v předepisování PLI a že podíl PLI
na preskripci je pro jednotlivé pracovní týmy lékařů pozoruhodně stálý.
Chen 2005: Proč lékaři předepisují PLI?
Chen se spolupracovníky15 (2005) na universitě v Nottinghamu (Velká Británie) sledovali
výskyt PLI na vzorku 1125 vybraných pacientů u praktických lékařů působících v příměstské
části Nottinghamu. Sledován byl výskyt PLI uvedených na zvláštním seznamu 210 velmi
závažných interakcí předepsaných během jednoho roku (1.6.1999 – 31.5.2000). Jako zdroj
informací pro vytvoření seznamu velmi závažných PLI sloužily publikace Stockley´s a
Hansten-Horn. Jako PLI byly hodnoceny údaje o vzájemném překrývání jednotlivých období,
kdy byly interagující léky podávány. Období bylo vypočteno z údajů o předepsaném počtu
balení, DDD v balení a dávkování léku. Výsledky byly přepočteny na 1000 pacientů, kterým
byly ve sledovaném období předepsány alespoň 2 různé léky. Bylo zjištěno, že na 1000
paciento-roků se vyskytuje 1,9 případů (95 % CI: 1,5 – 2,3), kdy byla předepsána
kontraindikovaná kombinace léků. Nejčastěji byly zaznamenány interakce prodlužující
interval QT (amiodaron, cisaprid, terfenadin), což může způsobit smrtící arytmii typu torsade
de pointes, a interakce, kdy dochází ke snížení účinku léků (zejména betahistin –
antihistaminika a betahistin-cinarizin). Byly zaznamenány i případy, kdy podání léku bylo
kontraindikované vzhledem k onemocnění, kterým pacient trpěl. Zde byly užity léky jako
markery takového onemocnění: Hormony štítné žlázy jako marker pro thyreopatie,
bronchodilatancia jako marker pro astma bronchiale, nitráty jako marker manifestní ICHS.
14
Solberg LI et al: Measuring Patient Safety in Ambulatory Care: Potential for Identifying Medical
Group Drug-Drug interaction Rates Using Claims Data. Am J Managed Care 2004; 10: 753-759
15
Chen YF, Avery AJ, Neil KE, Johnson C, Dewey ME, Stockley IH. Drug Saf. 2005;28(1):6780.
13
PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory Pro www.fineprint.cz
U sledovaných pacientů bylo takto zjištěno podávání amiodaronu u thyreopatií, betablokátoru
u astma bronchiale a sumatriptanu (vazokonstrikční lék) u ICHS.
Nalezená zjištění byla individuálně vyšetřována se závěry, které jsou popsány v tabulce č. 13.
Z údajů vyplývá, že nebezpečné nebo neúčinné kombinace léků byly předepsány zejména
z důvodů neznalosti léku lékařem (včetně automatického předepisování léku, který byl dříve
doporučen jiným lékařem), neznalostí pacienta a nedostatečnou komunikací mezi lékaři.
Tabulka č. 13 Příčiny předpisu potenciálně nebezpečné nebo kontraindikované kombinace
léků (Chen 2005, Velká Británie)
Subjektivní příčiny
Počet
příčina
lékař neznal rizika léku
lékař předepisoval na doporučení nemocnice
neznalost pacienta
bylo nezbytné oba léky předepsat
pacient poskytl informovaný souhlas
kombinace nebyla kontraindikována
pacient neposlechl lékaře
léky neměly být užívány zároveň
lék nebyl vyňat z opakované preskripce, i když
to lékař zamýšlel
jistě
pravděpodobně
celkem
procento
celkem
14
31
3
5
6
3
5
3
33
7
32
10
6
7
3
4
47
38
35
15
12
10
8
7
76%
61%
56%
21%
19%
16%
13%
11%
3
2
5
8%
Selhání systému
Počet
příčina selhání
diseminace důležité informace
neúplnost dokumentace pacienta
nedostatečné prověřování opakované
preskripce
komunikace mezi PL a odborníky/nemocnicí
komunikace mezi lékařem a pacientem
dostupnost informací o pacientovi
nedostatečné monitorování pacienta
komunikace mezi odborníky a/nebo
nemocnicemi
jistě
pravděpodobně
celkem
procento
celkem
20
41
38
13
58
54
94%
87%
8
24
32
52%
17
7
3
7
13
23
23
8
30
30
26
15
48%
48%
42%
24%
4
7
11
18%
Ovlivní preskripci PLI kontrola dalšími lékaři?
Tamblyn 1996: Čím více lékařů, tím více PLI
Kdo má identifikovat PLI v preskripci u jednotlivých pacientů, pokud sám lékař toho není
schopen? Teoreticky druhý, konziliární lékař. Malou účinnost takové „supervize“ dokladuje
studie provedená nad databází RAMQ16 , kterou publikovali Robyn M. Tamblyn se
spolupracovníky17 v Quebecku (Kanada) v roce 1996.
Ke sledování byli vybráni pacienti starší 65 let, hodnoceno bylo období 1.1.1990-31.12.1990.
Z celkem 62 917 pacientů bylo vybráno 51 587, kteří navštívili lékaře a byly jim předepsány
16
RAMQ: „zdravotní pojišťovna“ obyvatel provincie Quebeck
Tamblyn RM et al: Do too many cooks spoil the broth? Mutliple physician involvement in medical
management of elderly patiens and potentially inappropriate drug combinations. Can Med Assoc J
1996; 154 (8): 1177-1184
17
14
PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory Pro www.fineprint.cz
léky na kardiovaskulární onemocnění a/nebo psychotropní léky a/nebo NSA. Průměrný věk
vybraných pacientů byl 74,7 let, 40 % z nich byli muži.
Pro potřeby sledování byl panelem odborníků sestaven seznam 30 klinicky významných
potenciálně nesprávných lékových kombinací. Jednalo se jednak o PLI, jednak o duplicity
v preskripci (např. dva a více blokátorů kalciových kanálů). Současná preskripce obou léků
byla definována tak, že oba léky byly předepsány týž den nebo že doba jejich použití se
překrývala.
Bylo zjištěno, že medián předpisů pro jednoho pacienta za rok byl 28 (1-550), medián
jednotlivých léčivých látek byl 7 (1-51). Jediného ošetřujícího praktického lékaře mělo 51,9
% pacientů, jedinou dispensující lékárnu 60,4 % pacientů. Celkem 8976 (17,4 %)
pacientů mělo předepsánu alespoň jednu nevhodnou kombinaci léků, která byla
uvedena na seznamu. Tabulka č. 14 uvádí seznam všech nevhodných kombinací a frekvenci
jejich výskytu. Z PLI kardiovaskulárních léčiv se nejčastěji vyskytovala kombinace kaliumšetřících diuretik a podávání přípravků obsahujících kalium.
Kardiovaskulární léčiva
prevalence potenciálně
nesprávných kombinací*
kalium-šetřící diuretika a KCl
dva a více blokátorů kalciových kanálů
dvě a více thiazidových diuretik
betablokátor a theofylin
dva nebo více přípravků s furosemidem
dva nebo více betablokátorů
dva nebo více ACE-inhibitorů
dva nebo více kalium-šetřících diuretik
indapamid a thiazidové diuretikum
betablokátor a verapamil
aspoň jedna potenciálně nevhodná kombinace
Psychotropní léčiva
dva nebo více benzodiazepinů (kromě klozapinu)
benzodiazepin s dalšími sedativy
dva nebo více tricyklických antidepresiv
klonazepam s dalšími benzodiazepiny
dva nebo více neuroleptik
dvě nebo více sedativ
dva nebo více přípravků s klonazepamem
barbituráty s antidepresivy
dva nebo více barbiturátů
jiná sedativa s barbituráty
MAO s jinými antidepresivy
aspoň jedna potenciálně nevhodná kombinace
1,4%
1,1%
0,8%
0,8%
0,7%
0,6%
0,4%
0,2%
0,2%
0,2%
5,90%
prevalence potenciálně
nesprávných kombinací*
16,9%
2,6%
1,0%
0,6%
0,4%
0,3%
0,07%
0,04%
0,03%
0,02%
0,01%
20,3%
prevalence potenciálně
nesprávných kombinací*
dvě a více NSA kromě kys. acetylsalicylové
2,8%
dva nebo více přípravků s kys. acetylsalicylovou
1,1%
kys. acetylsalicylová s warfarinem
0,1%
aspoň jedna potenciálně nevhodná kombinace
4,0%
*počet seniorů s kombinací děleno počet všech seniorů užívajících léky dané skupiny
Nesteroidní antiflogistika
15
PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory Pro www.fineprint.cz
Dále bylo zjištěno, že čím více lékařů jednotlivého pacienta léčí, tím častěji je předepsána
nesprávná kombinace léků (p<0,0001). Z toho vyplývá, že konziliární lékaři spíše pacientovi
předepíší další léky, než aby zvážili, které léky pacient užívá zbytečně nebo které dokonce
škodí. Podrobnější informace jsou uvedeny v grafu č. 4. Prevalence je přepočtena na počet
pacientů, kteří užívali léky dotyčné skupiny nesteroidních antiflogistik (NSA),
kardiovaskulárních léčiv (KV) nebo psychotropních léčiv.
prevalence potenciálně
nesprávných kombinací léků
Graf č. 4 Prevalence potenciálně nesprávných
kombinací léků v Quebecku v závislostina počtu
předepisujících lékařů (Tamblyn 1996 Kanada)
40,0
35,0
30,0
25,0
NSA
CV
Psycho
20,0
15,0
10,0
5,0
0,0
1
2
3-4
5-8
9 a více
počet předepisujících lékařů
Jak můžeme ovlivnit preskripci PLI?
Tamblyn se spolupracovníky18 se v letech 1997 - 1998 u praktických lékařů pokoušeli
zjišťovat, jak se mění jejich preskripční návyky, avšak výsledky byly zkresleny častými
haváriemi počítačového systému a tím, že pro významnou část lékařů počítač přestavoval ne
příliš vítanou novinku. Přínosem práce bylo zjištění, že pro lékaře je snazší novému
pacientovi nenasadit rizikovou léčbu, než v seznamu léků, které určitý pacient dlouhodobě
užívá, identifikovat rizikové kombinace léčiv a tyto včas vyřadit z terapie. Jinak řečeno, že
lékaři se soustředili na bezpečné předepisování léčiv spíše tehdy, kdy rozhodovali o nové
léčbě, než u chronických pacientů dlouhodobě „stabilizovaných“ na určitém komplexu léku.
Příčinou může být i to, že s vědomím lékové interakce u těchto chronických pacientů lékaři
změnili dávky dlouhodobě podávaných léků či provedli potřebná laboratorní vyšetření (znovu
vytitrována dávka warfarinu, změřena hladina K v krvi, atd.), takže léky nebylo třeba
vysazovat.
Morera 2005: Můžeme ovlivnit četnost předpisu velmi závažných PLI?
Morera se spolupracovníky (2005)19 zjišťovali frekvenci preskripce simvastatinu, lovastatinu a
atorvastatinu s erythromycinem a/nebo klaritrhomycinem u 628 903 občanů provincie
18
Tamblyn R et al: The medical office of the 21st century (M0XXI): effectiveness of computerized
decision-making support in reducing inappropriate prescribing in primary care. CMAJ 2003; 169: 549556
19
Morera T et al: Evaluation of a Drug-Drug Interaction Alert Structure through the Retrospective
Analysis of Statins-Macrolides Co-Prescriptions. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2005; 96: 289-294
16
PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory Pro www.fineprint.cz
Bajadoz (Španělsko) v období 1.5.2001-30.9.2001. Během tohoto období byl lékařům dvakrát
poslán dopis typu „Dear doctor“, ve kterém (kromě obligátního poděkování lékaři za jeho
laskavou péči o pacienty) bylo upozorněno na riziko uvedených PLI. Toto riziko spočívá
v mnohanásobném zvýšení plazmatických koncentrací statinů, které může vést
k rhabdomyolýze a selhání ledvin. Kriterium současnosti léčby statinů i makrolidů byl předpis
obou lékových skupin v témže měsíci. Jak je z grafu č. zřejmé, byl zaznamenán výrazný
pokles současné preskripce zmíněných PLI. Četnost současné preskripce bohužel nebyla
sledována v delším časovém období, v odborné literatuře se traduje, že účinek varovných
dopisů je časově ohraničený.
Graf č. 5 Snížení současné preskripce statinů
metabolizovaných na CYP3A4 a erythromycinu
nebo klarithromycinu
(Morera 2005 Španělsko)
250
200
150
PL s aspoň 1
preskripcí
100
Počet současných
preskripcí
50
září
srpen
červenec
červen
květen
0
Halkin 2001: Úspěšné zavádění PC systému a spolupráce s lékárníky
Během let 1998 – 1999 jedna z největších zdravotních pojišťoven v Izraeli (1,4 milionů
klientů) zaváděla počítačový systém propojující jednotlivé lékaře, lékárny i diagnostická
centra. Halkin se spolupracovníky20 (2001) z Tel Aviv University School of Medicine a
zdravotní pojišťovny Maccabi Healtcare Services toho využili ke sledování výskytu rizikových
kombinací léků. Seznam PLI byl sestaven odborníky na základě informací British National
Formulary (BNF), přičemž do sledování byly zařazeny pouze PLI označené v BNF černou
tečkou (hazardous). Tyto PLI byly rozděleny na skupinu závažných PLI (označené v BNF jako
„avoid concomitant use“) a středně závažných PLI („moderate“). Současná preskripce obou
léků byla definována tak, že doba použití obou léků se překrývala alespoň po dobu 2 týdnů.
Četnost preskripce PLI byla sledována ve třech periodách (viz tabulka č. 14)
20
Halkin H et al: Preventing drug interactions by online prescription screening in community
pharmacies and medical practices. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 260-265
17
PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory Pro www.fineprint.cz
Tabulka č. 14: Tři periody zavádění automatického computerového systému v lékárnách a
v lékařských praxích v Israeli (Halkin 2001 Izrael)
zavedení automatického computerového systému
období
procento lékáren
procento lékařských praxí
I. leden - červen 1998
40 %
II. říjen – březen 1999
90 %
50 %
III. leden – červen 1999
95 %
90 %
Intervence:
1) Před zavedením zmíněného systému provedl klinický farmaceut sérii 6 přednášek na téma
PLI a obsluhy computerového systému. Zároveň byla zavedena denní informační služba po
telefonu pro lékaře, lékárníky i pacienty.
2) Automatizovaný computerový systém automaticky upozorňoval lékárníky i lékaře na PLI. U
lékařů systém dokázal idenditikovat pouze interakce léků, které předepsal samotný lékař,
kdežto v lékárnách bylo zavedeno připojení „on line“ s celou databází preskripce a tak bylo
možno identifikovat i PLI, na kterých se podíleli dva různí lékaři.
3) V případě, že lékárna zachytila závažnou PLI, na které se podíleli dva lékaři, interagující
lék nevydala. Pokud závažnou PLI předepsal týž lékař, spolu s lékem bylo pacientovi vydáno
poučení, že má konzultovat svého lékaře. Totéž poučení bylo vydáno, když byl dispenzován
interagující lék s PLI střední závažnosti. Četnost zachycených PLI je uvedena v tabulkách č.
15 a 16.
Tabulka č. 15 Počty PLI v jednotlivých periodách během zavádění computerového systému
upozorňování na PLI vyjádřené jako podíl Rx s PLI vůči celkovému počtu Rx (Halkin 2001
Izrael)
PLI
středně závažné
závažné, předepsané
závažné, skutečně vydané lékárníkem
podíl PLI předepsaných 1 lékařem
perioda I.
4,63%
0,44%
0,37%
81,00%
perioda II.
4,77%
0,37%
0,24%
74,00%
perioda III.
7,95%
0,39%
0,11%
69,00%
Zatímco míra preskripce středně závažných PLI stoupla, míra preskripce a zejména
dispenzace u závažných PLI klesla. Podíl PLI předepsaných jediným lékařem mírně klesl, což
lze interpretovat tak, že se jednotliví lékaři snažili snížit preskripci PLI, pokud však
interagující lék předepsal druhý lékař, byla PLI zachycena až v lékárně.
Tabulka č. 16 Snižování míry expozice pacientů vybraným závažným PLI*
PLI
ACE-I a kalium šetřící diuretika
erythromycin a terfenadin/astemizol
warfarin a NSA
perioda I.
19,2%
26,8%
13,7%
perioda II.
16,6%
18,7%
16,0%
perioda III.
15,1%
14,7%
14,7%
*po zavedení automatického varovného systému u lékařů a lékárníků; vztaženo na celou skupinu léků, v prvém
případě na ACE-I a veškerá diuretika, ve druhém případě na erythromycin a veškerá antihistaminika a ve třetím
případě na veškerou preskripci warfarinu
Pozoruhodné je, že míra expozice pacientů kombinací ACE-I a kalium šetřící diuretika i
erythromycin a terfenadin nebo astemizol významně klesla, expozice kombinace warfarinu a
NSA zůstala zhruba na stejné úrovni.
18
PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory Pro www.fineprint.cz
Autoři uvádí, že pouze 19% - 25 % lékařů předepisovalo PLI, tito během sledovaného období
tyto PLI předepisovalo dále, ale (u závažných interakcí) méně často. Dále je ze sdělení
zřejmé, že klíčovou úlohu při snižování rizikové preskripce hráli lékárníci21.
Diskuse
Ve výše uvedených odborných sděleních výskyt PLI většinou zjišťovalo universitní
pracoviště klinické farmacie ve spolupráci s odbornými lékaři nad databází zdravotních
pojišťoven (tedy pouze předepsané a uhrazené léky). Účelem sledování bylo v prvé řadě
zjistit významnost zátěže PLI v populaci ve smyslu „burden of the diseaze“, v některých
sdělení je též popsána intervence ve smyslu edukace lékařů a dopady této intervence.
Výskyt PLI zjištěný v jednotlivých studiích je většinou obtížně srovnatelný z následujících
důvodů:
1. Kritéria užívaná pro stanovení, kdy je podávání dvou léků považováno za současné,
bývají odlišná:
- Uvedení obou léků na jednom recepturním tiskopisu
- Předepsání obou léků týž den
- Překrývání léčebné doby obou léčivých přípravků, přičemž je kalkulováno s tím,
kolik denních dávek je obsaženo v jednom balení a kolik balení bylo předepsáno;
doba překrývání terapií je v různých studiích různá (od 1 dne do 14 dnů)
- Předepsání obou léků v průběhu prezidiálně stanoveného období – např.
kalendářní měsíc
2. Seznam PLI a třídění jednotlivých skupin PLI jsou odlišné
3. Rozdílná populace (věk, fakt že užívají léky, atd.)
4. Je použit rozdílný jmenovatel (denominátor), na který je absolutní výskyt
zachycených PLI převeden. Jmenovatel může být následující:
- celá populace (např. všichni klienti určité zdravotní pojišťovny)
- všichni, kteří v průběhu sledovaného období dostali alespoň 1 léčivý přípravek
(alternativně: 2 léčivé přípravky)
- všichni, kteří během sledovaného období dostali alespoň 1 léčivý přípravek z dané
lékové skupiny (např. antibiotik)
- všichni, kteří během sledovaného období dostali alespoň 1 léčivý přípravek
obsahující určitou účinnou látku (např. klarithromycin)
- pouze senioři, respektive senioři, kteří dostali aspoň 1 lék, či 1 lék ze skupiny, atd.
(viz předchozí body)
Přes tato omezení lze provést srovnání např. mezi výskytem PLI statinů, které jsou substráty
CYP3A4, a makrolidových antibiotik, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 (erythromycin,
klarithromycin). Peng et al (2003) zjistili, že taková PLI se vyskytuje ve frekvenci 147,6 na
milion receptů, ve studii Prokeš et al (2005) zjistili, že PLI klarithromycin-simvastatin
(nejčetnější z výše uvedených PLI) se vyskytuje ve frekvenci 102,4 na milion receptů, což je
překvapivě podobné číslo.
Dopad na zdravotní stav obyvatel není zanedbatelný. Ze studie Pirmohamed 2004 lze
odvodit, že nežádoucí účinky léků v ČR zapříčiní hospitalizaci cca 40 000 pacientů za rok,
21
K uvedenému je třeba doplnit následující: Absolutní čísla sledované preskripce léků během tří
sledovaných period studie stoupla téměř trojnásobně, což zřejmě souvisí se zaváděním
computerového propojení lékáren se zdravotní pojišťovnou a tedy vyšší podíl receptů, které byly do
systému zadány. Dále je třeba upozornit, že není zapotřebí, aby počty preskripce PLI klesly na nulu,
neboť např. u kombinace ACE-I – kalium šetřící diuretika stačí kontrolovat kaliemii, aby preskripce
byla bezpečná; pokud je současně předepisováno diuretikum, které kalium vylučuje (thiazidy,
furosemid), pravděpodobnost vzniku hyperkaliemie se snižuje.
19
PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory Pro www.fineprint.cz
z nichž 880 zemře, přičemž 150 úmrtí je způsobeno lékovou interakcí. Tato čísla jsou jen o
něco nižší než je počet úmrtí způsobený dopravními nehodami.
Domnívám se, že by do budoucna bylo vhodné srovnat výskyt PLI u klientů více zdravotních
pojišťoven v ČR, a dále zkoumat, jak optimálně působit na předepisující lékaře, aby
bezpečnost farmakoterapie a tedy i kvalita zdravotní péče vzrostly. Opatření, která bývají
navrhována různými autory, jsou následující:
- zlepšit pregraduální i postgraduální výuku lékařů ve smyslu rizik farmakoterapie včetně
PLI, včetně hromadných i individuálních školení a upozorňování na nejčastější PLI
formou „Dear Doctor Letter“
- rozšířit software pro lékaře, který bude PLI automaticky sledovat, lékaře na tyto
upozorňovat a poskytovat jim všechny informace potřebné ke konkrétnímu klinickému
zhodnocení konkrétní situace u konkrétního pacienta
- rozšířit podobný software pro lékárníky, kteří mají tu výhodu, že u nich se setkává
preskripce více lékařů; je třeba podpořit komunikaci mezi lékaři a lékárníky, aby
informace o PLI byla doručena na místo, kde může pomoci ke správnému rozhodování
- vyhledávání PLI zdravotními pojišťovnami; je třeba nalézt optimální formu sdělování
zjištěných PLI, nejlépe jako doplněk k postgraduální výuce lékařů.
Vždy je třeba mít na paměti, že není třeba vytvářet studie čistě pro statistiku, ale pro to, aby
naši lékaři byli informováni o rizikové preskripci v tom kterém regionu a zejména o výskytu
PLI u vlastních pacientů. Aby informace poskytnutá lékaři pomohla zlepšit jeho preskripční
chování, musí splňovat následující kritéria22:
- musí pocházet z důvěryhodného zdroje
- musí být založena na spolehlivých údajích vyhodnocených spolehlivou cestou
- musí být srozumitelná
- lékař musí považovat problematiku za důležitou pro svou lékařskou praxi
Důvěryhodnost informací pro lékaře je snižována následujícími faktory:
- Příliš časté upozorňování na PLI, které mají malý či žádný klinický význam.
- Lékařům je doporučována terapie, které lékaři nedůvěřují
- Informace poskytnutá lékaři není dostatečně podložena z hlediska EBM (např. upozornění
je příliš obecné, není uváděn zdroj primární literatury).
- Informace je podávána málo srozumitelnou formou.
- Lékař nezískal pocit, že informace řeší některý z problémů, který má on ve své praxi;
absence pocitu sice nic neříká o tom, že nebezpečí PLI není reálné, je ale určující pro
další chování lékaře.
Pokud se týká dalších studiích o PLI, domnívám se, že účelné by bylo na základě panelu
odborníků vytvořit seznam důležitých PLI, které by měly být vyhledávány v konkrétní
populaci (nejspíše nad databázemi zdravotních pojišťoven). Součástí studie by mělo být i
poskytování informací jednotlivým lékařům o PLI u jejich pacientů, proto je třeba, aby
komunikační kanály zdravotní pojišťovna – lékaři byly předem domluveny. Optimální by bylo
navázat tuto studii na systém dalšího vzdělávání zdravotnických pracovníků, které je v rukou
jejich profesních organizací a díky kterému lékaři i farmaceuti zvyšují kvalitu poskytování
zdravotní péče.
V Praze dne 31. března 2008, MUDr. Michal Prokeš
22
Haaijer-Ruskamp: Measuring effects of interventions to improve prescribing. Sdělení na Eurodurg
Prague 2001
20
PDF vytvořeno zkušební verzí pdfFactory Pro www.fineprint.cz