Nové, ve světě doposud nepopsané mutace u

Nové, ve světě doposud nepopsané mutace u

VŠEOBECNÝ
BREVÍŘ 2014
VZÁCNÁ ONEMOCNĚNÍ
24. VYDÁNÍ
Cena
299 Kč
Ročník XI • Číslo 4 • 10. března 2015 • Sešit C
inzerce
OBJEDNÁVEJTE
(včetně
15%
DPH)
Vyjde v červnu 2015
Více informací naleznete
na www.tribune.cz
Pacientům a jejich rodinám by se pomocná ruka hodila
Den vzácných onemocnění (tzv. Rare Disease Day) má široké
laické, ale i odborné veřejnosti připomenout a více přiblížit pro‑
blémy, se kterými se potýkají pacienti se vzácnými chorobami
a jejich blízcí. Také letos si 28. února veřejnost připomněla nelehký
osud těchto nemocných. Organizátoři letošního ročníku kromě
vlastní problematiky vzácných onemocnění speciálně vzpomněli
také na ty, kteří o nemocné pečují a pomáhají jim v každoden‑
ním životě, na příbuzné i přátele, kteří věnují svůj čas a své síly,
aby pomohli zlepšit situaci nemocných.
Jako vzácná se označují onemocnění, která se vyskytují v méně
než pěti případech na deset tisíc lidí. Dosud bylo popsáno více než
šest tisíc vzácných onemocnění, kterými v různých fázích života
trpí až 20 milionů lidí v Evropské unii. Raritnost výskytu one‑
mocnění je pro pacienty handicapem. Většinou se jedná o málo
známé a málo probádané nemoci. I proto je velkým problémem
už samotné stanovení správné diagnózy: lékaři mají s těmito
nemocemi málo zkušeností a mnohdy pak cesta pacienta
k diagnóze trvá roky. Účinná léčba je dostupná jen pro malou
část z nemocných a pozdní diagnóza šance na efektivní využití
dostupných způsobů terapie dále snižuje.
Většina vzácných onemocnění je pro běžnou populaci
neznámá a také lékaři vědí o jejich existenci většinou hlavně
díky literatuře. „S neznalostí se často pojí nepochopení okolí,
nezájem, obavy. Tak se vytvářejí mezi lidmi bariéry. Chceme,
aby takových bariér bylo co nejméně. Na webu www.denvzac­
nychonemocneni.cz připomínáme jednotlivé vzácné nemoci
a přibližujeme lidem, jaké jsou,“ říká předsedkyně České aso‑
ciace pro vzácná onemocnění Anna Arellanesová.
Na následujících stránkách se čtenáři mohou seznámit s pro‑
blematikou vybraných vzácných onemocnění podrobněji. red
Dostupnost léků brzdí zbytečné byrokratické překážky
Lidé se vzácnými onemocněními jsou často přehlíženi a špatně
či pozdě diagnostikováni. Česko v tomto ohledu vychází
z mezinárodního srovnání relativně dobře. Nicméně i u nás
máme velké rezervy. V rámci odborné konference s názvem
Tuberózní skleróza – pokroky v diagnostice a léčbě, která se
konala 11. února v pražském IKEM, se problematice vzácných
onemocnění v současném evropském kontextu věnoval
prof. MUDr. Milan Macek, DrSc., přednosta Ústavu biologie
a lékařské genetiky 2. LF UK a FN Motol a vedoucí Národního
koordinačního centra pro vzácná onemocnění ve FN Motol.
tek lze shrnout do „4P“ – pomyslet (v te‑
rénní praxi), poznat (správně diagnos‑
tikovat, optimálně v centrech), pomoci
(správně a účelně léčit) a profinancovat
(jejich diagnostiku a léčbu).
Foto MT
Prof. Macek připomněl, že vzácná one‑
mocnění pokrývají všechny diagnostické
skupiny a jejich společným znakem je je‑
jich velmi nízká populační prevalence –
méně než 1 : 2 000 obyvatel. Kromě tu‑
berózní sklerózy existuje přibližně 6 000
dalších chorob (pokud však odhlédneme
od kasuistických případů, počet se zúží
na cca 1 200 klinických jednotek), kte‑
rými v různých fázích života trpí až 20
milionů lidí v Evropské unii. Patří mezi
ně například metabolická onemocnění,
prakticky všechny dětské nádory, cystická
fibróza, svalové dystrofie, genetické syn‑
dromy, autoimunitní onemocnění nebo
střádavá onemocnění. Většina z nich však
není zařazena ani do mezinárodní klasi‑
fikace nemocí; zde je uvedeno pouze dvě
stě z více než šesti tisíc dosud popsaných
klinických jednotek vzácných onemoc‑
nění. „Je přitom možné vyjít z evropské
klasifikace a využít tzv. Orphacodes, kte‑
ré vypracovalo konsorcium Orpha.net.
Tato klasifikace navazuje i na ostatní kla‑
sifikační systémy, jako jsou například
kódy OMIM nebo pro metabolická one‑
mocnění kódy vypracované mezinárod‑
ní odbornou společností SSIEM.org. Or‑
phacodes jsou v této fázi nejpokročilejší
a jsou současně podkladem pro připra‑
vovanou verzi MKN‑11. Lepší kodifikace
by nám umožnila lépe sledovat, jak pa‑
cienti procházejí zdravotním systémem,
kolik jejich diagnostika a léčba stojí, a to
i v případě zcela raritních onemocnění.
O těch totiž říkáme, že jsou mimořádně
drahá, ale relevantní data nám scházejí,“
říká prof. Macek s tím, že je velmi potě‑
šen spoluprací s ÚZIS, který ustanovil
speciální pracovní skupinu pro kodifika‑
ci vzácných onemocnění u nás. Od roku
2016 poběží pilotní projekt využití Or‑
phacodes, OMIM a klasifikace SSIEM pro
hlášení nově diagnostikovaných pacien‑
tů se vzácnými onemocněními.
Dalším důležitým znakem vzácných
onemocnění je i silná genetická kompo‑
nenta, která je přítomna až u 80 procent
chorob, proto jsou také někdy nazývána
„mendelistická onemocnění“. Základní
problematiku těchto klinických jedno‑
Prof. Milan Macek
Spolupráce s pacientskými
organizacemi je v ČR vzorná
Z mezinárodního srovnání vychází Česká
republika relativně dobře hlavně z hledis‑
ka genetické diagnostiky, byť jsou problé‑
my s úhradami sekvenace nové generace,
protože nové diagnostické kódy „kulti‑
vovaného“ sazebníku výkonů, který byl
schválen pracovní komisí Ministerstva
zdravotnictví již v roce 2012, dosud ne‑
vstoupily v platnost. Diagnostická praco‑
viště jsou uvedena v aktualizované online
databázi Společnosti lékařské genetiky
(www.slg.cz). Hlavně však u nás máme
rezervy v oblasti sociální péče o chro‑
nicky nemocné, nedostatečné centrali‑
zace péče a zdravotnické legislativy, kde
stále ještě není ukotven pojem „vzácné
onemocnění“, a to i přes příslušné evrop‑
ské směrnice, které nám tuto zákonnou
povinnost ukládají. Nedostatky existují
také ve skutečné dostupnosti účinné te‑
rapie. Přestože jsou u nás všechny léky
schválené EMA formálně dostupné (tj.
řečí SÚKL Praha „fyzicky dostupné“), po‑
tíž bývá s jejich včasnou úhradou, a tím
i faktickou (tedy „finanční“) dostupností.
Velmi pozitivní je naopak podle
prof. Macka spolupráce lékařů s pa‑
cientskými sdruženími reprezentovaný‑
mi Českou asociací pro vzácná onemoc‑
nění (ČAVO). „Spolupráce s pacienty
a jejich sdruženími je pro nás velmi dů‑
ležitá. Nemocní díky dostupnosti vel‑
kého množství informací v elektronic‑
ké podobě často vědí o své chorobě více
než lékař, který kromě daného vzácného
onemocnění musí obsáhnout i mnohem
širší odbornou problematiku. Na základě
šetření evropských pacientských organi‑
zací (www.eurordis.org), která proběh‑
la na přelomu tisíciletí, bylo zjištěno, že
péče o pacienty se vzácnými onemocně‑
ními je v obecné rovině ve všech státech
Evropské unie nedostatečná. V návaz‑
nosti na tyto pacientské aktivity Evrop‑
ský parlament i Rada Evropy přijaly ně‑
která nařízení týkající se jak specifických
podmínek pro schvalování a patentové
ochrany léků pro vzácné choroby, tak
doporučení národních strategií či plánů
pro vzácná onemocnění, jež mají určit,
jak se zdravotnický systém má vypořádat
s touto problematikou a jak má proběh‑
nout centralizace péče o tyto pacienty,“
vysvětluje prof. Macek a dodává, že „Do‑
poručení Rady o akci v oblasti vzácných
onemocnění“, které bylo přijato v době
českého předsednictví v Radě Evropy,
u nás v roce 2010 vyústilo v přijetí Ná‑
rodní strategie pro vzácná onemocnění
a následně o dva roky později i závazné‑
ho Národního akčního plánu pro vzác‑
ná onemocnění. Součástí tohoto plánu
byl i návrh pilotní sítě center pro vzácná
onemocnění. „V rámci této sítě vzniklo
Národní koordinační centrum pro pa‑
cienty se vzácným onemocněním a tři
typy center vysoce specializované péče,
jednak pro pacienty s cystickou fibrózou,
dále pro nemocné s dědičnými metabo‑
lickými poruchami a také pro pacien‑
ty s epidermolysis bullosa (viz Věstník
4/2012). Na základě analýzy stávajících
pracovišť měla být navržena síť dalších
center specializované péče pro vzácná
onemocnění, k čemuž ovšem zatím ne‑
došlo. Nadto dokonce hrozí, že status
původních center, který vyprší koncem
dubna 2015, nebude ze strany minister‑
stva obnoven,“ upozorňuje prof. Ma‑
cek na malý zájem nové garnitury čes‑
kých politiků o problematiku vzácných
onemocnění. Příslibem však je nedávné
schválení nového Národního akčního
plánu pro vzácná onemocnění vládou
České republiky v únoru tohoto roku.
Důležitou skutečností bylo nedáv‑
né schválení financování Národní‑
ho koordinačního centra ve FN Motol
z prostředků Norway Grants na obdo‑
bí 2015–2016, které především umož‑
ní vzdělávání praktických lékařů, rozvoj
helpmailu a pilotní projekt diagnostiky
vybraných vzácných onemocnění pomo‑
cí sekvenování nové generace.
Specifika farmakologické léčby
vzácných onemocnění
Pro vzácná onemocnění existuje i spe‑
cifická skupina léků, tzv. orphan drugs,
nebo také léčivých přípravků pro vzácná
onemocnění (v hantýrce nazývaných také
„orfany“). Raritnost těchto onemocnění
a komplexnost jejich léčby má však zásad‑
ní dopady do nákladů na léčbu jednotli‑
vých pacientů i dostupnosti léčby. Malý
počet pacientů a tím i značně omezený
tržní potenciál není pro farmaceutické
firmy dostatečně motivujícím faktorem,
aby se zaměřily na výzkum a vývoj léků
pro tuto skupinu onemocnění. Tento fakt
si uvědomili i politici na úrovni Evropské
komise a iniciovali evropskou iniciativu
v oblasti vzácných onemocnění, jejímž
výsledkem bylo i nařízení Evropského
parlamentu a Rady č. 141/2000 o léči‑
vých přípravcích pro vzácná onemocně‑
ní. V rámci zvýšení atraktivity pro výrob‑
ce existují pro tyto léky kromě speciální
schvalovací procedury i další pobídky
např. ve formě prodloužené patentové
ochrany či grantové podpory. Této pro‑
blematice se rovněž věnuje Committee
for orphan medicinal products (COMP
EMA), kde působí naše přední odbor‑
nice na tuto problematiku dr. Kateřina
Kubáčková, která je zapojena do akti‑
vit koordinačního centra ve FN Motol.
A jak je to s dostupností těchto léků
u nás? „V ČR bohužel není pojem léči‑
vého přípravku pro vzácná onemocnění
definován v legislativě. Proto se při úhra‑
dách účtují jako VIPL‚ nicméně do této
skupiny nepatří pouze orphan drugs, ale
i další léky, které tento specifický status
nesplňují. Daleko větším praktickým pro‑
blémem však jsou administrativní barié‑
ry při stanovování úhrad, které fakticky
oddalují vstup nových moderních léků
na náš trh. Od doby registrace do stano‑
vení úhrady uplyne v ČR v průměru až
2,3 roku. V tomto ohledu je situace u nás
jedna z nejhorších v Evropě,“ upozorňu‑
je prof. Macek. Toto opatření je zbyteč‑
né a nesystémové, pouze obrazně strká‑
me „hlavu do písku“. Administrativními
odklady se tato problematika neřeší, nic
se tím nezíská a hlavně všichni postupně
ztrácíme, tj. pacienti, lékaři, zdravotní sys‑
tém a obecná důvěra v něj. S odklady pro‑
blémy jenom narůstají, naše republika je
pak např. vyřazena z možných klinických
studií (např. postmarketingové fáze IV)
a mezinárodní farmaceutické firmy kvůli
malému trhu ztrácejí zájem u nás inves‑
tovat či zavádět novou léčbu. Především
však narůstá frustrace pacientských sku‑
pin kvůli nedostupnosti léčby, která je ob‑
razně „za kopečky Šumavy“ již standar‑
dem. Profesor Macek v této souvislosti
upozornil, že čas pacientů se vzácnými
onemocněními „tiká“ daleko rychleji než
čas našich regulátorů, jejich onemocnění
často rychle progreduje a rozvíjejí se ire‑
verzibilní změny, které jsou nákladnější
z hlediska jejich léčby a kterým bylo mož‑
no aplikací „orfanů“ předejít.
ORPHANET – portál pro lékaře
i pacienty
Výborným edukačním a informačním
zdrojem, který je věnován tématu vzác‑
ných nemocí a souvisejícím léčivým pří‑
pravkům, je evropský portál ORPHA‑
NET (www.orpha.net). Zájemci zde
najdou klíčové souhrny velkého počtu
vzácných onemocnění v sedmi hlav‑
ních evropských jazycích; čeština zde
zatím není. Mohou se seznámit s klasi‑
fikací dané choroby, odkazy na známé
geny, které se na jejím vzniku podílejí,
na diagnostické testy, na studie týkající
se hodnocení známých orphan drugs,
dále jsou zde odkazy na další publikace,
které se daného onemocnění týkají, ale
také kontakty na referenční centra a pa‑
cientské organizace. „Pacienti zde mo‑
hou najít i tzv. emergency guidelines,
které např. popisují, jak se mají lékaři
chovat k pacientovi na akutním příjmu
či pohotovosti, jaké u něj mohou být lé‑
kové interakce, jaká jsou specifika anes‑
tezie atd. Portál také obsahuje praktická
doporučení pro genetickou diagnostiku
a základní indikační kritéria pro pro‑
vedení genetických vyšetření,“ uzavírá
prof. Macek s tím, že některé užitečné
informace najdou pacienti také na strán‑
kách České asociace pro vzácná onemoc‑
nění (ČAVO; www.vzacna‑onemocneni.cz
nebo www.vzacnenemoci.cz). „Spolupráci
s touto zastřešující organizací považuje‑
me za zásadní,“ dodává prof. Macek. Ko‑
ordinační centrum ve FN Motol rovněž
spravuje českou verzi portálu Orphanet
(www.orphanet.cz), ale potýká se s ne‑
dostatkem prostředků pro jeho rozvoj,
hlavně kvůli nedostatečné dotační poli‑
tice Ministerstva zdravotnictví.
ton
C2
VZÁCNÁ ONEMOCNĚNÍ · TEMATICKÁ PŘÍLOHA
Ročník XI | Číslo 4 | 10. března 2015
Pokroky v diagnostice a léčbě tuberózní
u pacientů s tuberózní sklerózou. Nejprve
doc. Froněk shrnul možnosti chirurgické
léčby včetně zajímavých kasuistik, násled‑
ně se MUDr. Novotný zaměřil na konzer‑
vativní možnosti léčby renálního posti‑
žení při tuberózní skleróze.
Foto MT
I když se jedná o velmi specializovanou
problematiku, vysoký počet posluchačů
konference vypovídá o tom, že téma mul‑
tidisciplinární spolupráce při péči o ne‑
mocné s tuberózní sklerózou a předávání
zkušeností mezi odborníky různých spe‑
cializací je velmi aktuální. Tuto koncepci
odráželo také složení panelu přednáše‑
jících, ve kterém nechyběli jak zástup‑
ci lékařské genetiky, tak dětský neuro‑
log a onkolog. O svých zkušenostech
s léčbou těchto pacientů hovořili také
odborníci z Kliniky nefrologie a Klini‑
ky transplantační chirurgie IKEM. Jme‑
novitě to byli prof. MUDr. Ondřej Vik‑
lický, CSc. (IKEM), prof. MUDr. Milan
Macek, DrSc. (FN Motol), doc. RNDr. Radek Vrtěl, Ph.D. (FN Olomouc), MUDr. Bořivoj Petrák (FN Motol), MUDr. Karel
Zitterbart, Ph.D. (FN Brno), doc. MUDr. Jiří Froněk, Ph.D., FRCS (IKEM), a MUDr. Marek Novotný (IKEM).
V úvodu konference prof. Viklický,
který se ujal role hostitele a moderátora
konference, připomněl, že zrádnost to‑
hoto onemocnění nespočívá jen v pes‑
tré multiorgánové manifestaci, ale také
v tom, že postižení jednotlivých systé‑
mů je věkově vázané, což spolu s rela‑
tivně vzácným výskytem může činit dia‑
gnostické obtíže. S těmito nemocnými
se tak setkávají nejen lékaři věnující se
onemocněním dětského věku, ale ná‑
sledně se pacienti s tuberózní skleró‑
zou dostávají i do péče nefrologů, on‑
kochirurgů, popř. dalších specialistů.
Proto je předávání informací a zkuše‑
ností mezi jednotlivými odborníky vel‑
mi žádoucí, stejně jako centralizace péče
o tyto nemocné.
V uplatňování tohoto přístupu k pro‑
blematice vzácných onemocnění není
Česká republika nijak ojedinělá, jak při‑
pomněl v první přednášce prof. Macek,
který rovněž vede Národní koordinační
centrum pro vzácná onemocnění ve FN
Motol (Věstník MZČR č. 4/2012). Se‑
známil v ní účastníky konference s obec‑
nými problémy i specifiky, se kterými se
potýkají pacienti se vzácnými onemoc‑
něními i lékaři a další, jichž se tato pro‑
blematika týká. Zmínil se také o tom, jak
je řešena tato problematika v evropském
kontextu (přednášce prof. Macka věnu‑
jeme samostatný článek v této příloze).
Další prezentace již byly zaměřeny
na samotnou tuberózní sklerózu (TSC).
Doc. Vrtěl detailně informoval o vlast‑
ním genetickém podkladu tohoto one‑
mocnění a shrnul současné možnos‑
ti molekulárněgenetické diagnostiky.
MUDr. Petrák se následně podrobněji
věnoval diagnostickým kritériím a klinic‑
kým manifestacím postižení jednotlivých
orgánových systémů. O obecné zkušenos‑
ti s použitím mTOR inhibitorů v trans‑
plantační medicíně se podělil prof. Vik‑
lický (viz rámeček), po jehož vystoupení
následovala přednáška MUDr. Zitterbar‑
ta, který prezentoval zkušenosti s mTOR
inhibicí u nádorů spojených s tuberózní
sklerózou u pacientů léčených na Klini‑
ce dětské onkologie ve FN Brno. Posled‑
ní dvě přednášky se věnovaly různým
přístupům v léčbě renálního postižení
MUDr. Bořivoj Petrák
Multisystémové postižení
s pestrou symptomatologií
Podrobné souhrny většiny přednesených
sdělení byly s předstihem publikovány
v listopadu loňského roku v Medical Tri‑
bune (MT 24/2014) v samostatné přílo‑
ze věnované tuberózní skleróze. Násle‑
dující text se proto zaměřuje převážně
na možnosti konzervativní terapie ná‑
dorů spojených s tuberózní sklerózou.
V úvodu je dobré připomenout, že
tuberózní skleróza patří mezi neuro‑
kutánní syndromy, pro něž je typic‑
ké multisystémové postižení s pestrou
symptomatologií, která se s věkem pa‑
cientů mění. Pro toto onemocnění je
také charakteristický nález hamarto‑
genních a nádorových lézí v centrální
nervové soustavě a dalších orgánových
systémech. Podle klinických diagnos‑
tických kritérií je diagnóza TSC jedno‑
značně potvrzena při nálezu dvou hlav‑
ních nebo jednoho hlavního a dvou
vedlejších příznaků (diagnostických
kritérií), přičemž možných hlavních
příznaků je jedenáct a vedlejších de‑
vět. Podrobně se o nich zmínil ve své
přednášce MUDr. Petrák, který upo‑
zornil, že v raném věku pacientů s tube‑
rózní sklerózou dominuje kardiologická
stránka, následně se rozvíjejí neurolo‑
gické komplikace, později kožní pro‑
blematika a v dospívání a dospělosti
dominují závažné komplikace nefrolo‑
gické a často psychiatrické. Nástup neu‑
rologických projevů je poměrně rychlý.
„Udává se, že 90 procent pacientů s tu‑
berózní sklerózou má někdy v průbě‑
hu života epileptický záchvat, z toho tři
čtvrtiny pacientů mají první epileptic‑
ký záchvat do jednoho roku věku,“ říká
MUDr. Petrák s tím, že epileptické zá‑
Nádory CNS spojené s tuberózní
sklerózou
Mezi benigní nádory spojené s TSC pa‑
tří také subependymální obrovskobu‑
něčné astrocytomy (SEGA), které ty‑
picky vyrůstají v komorovém systému
mozku, nejčastěji při foramen Monroi.
SEGA jsou přítomny až u 20 procent
jedinců s TSC, postižení může být i ví‑
cečetné. Nádory svým růstem mohou
vyvolat obstrukční hydrocefalus a kli‑
nický obraz intrakraniální hyperten‑
ze. Metodou volby je chirurgické řeše‑
ní, avšak radikální resekce SEGA není
pro rozsah postižení či významná rizi‑
ka pooperačního neurologického defi‑
citu ve všech případech možná. U pa‑
cientů se SEGA, kteří vyžadují léčebný
zásah, ale nejsou indikováni k chirurgic‑
ké resekci, je dnes možností farmakolo‑
gická léčba SEGA pomocí mTOR inhi‑
bitoru (everolimus, Votubia).
Farmakologická léčba nádorů spja‑
tých s tuberózní sklerózou vychází
ze skutečnosti, že v tkáni subependymál‑
ního obrovskobuněčného astrocytomu
i angiomyolipomů ledvin je přítomna
hyperaktivita proteinového komplexu
mTORC1, jehož hlavní složkou je pro‑
teinová kináza mTOR, což je farmako‑
logicky ovlivnitelný molekulární terč.
Publikovaná klinická pozorování i vý‑
sledky klinických hodnocení (zejména
studie EXIST‑1) podle MUDr. Zitter‑
barta dokumentují skutečnost, že léčba
everolimem u pacientů s TSC a SEGA
v růstové fázi je jednoznačně spjata s kli‑
nicky významnou redukcí objemu SEGA
a zlepšením kvality života. Na základě
těchto dat získal everolimus registra‑
MĚLI BYSTE VĚDĚT…
Využití mTOR očima transplantologa
Zkušenosti nefrologů z IKEM s podáním
mTOR inhibitorů se datují již od roku
2000, kdy se do léčby nemocných
po transplantaci ledvin postupně
zavedl sirolimus a následně i everoli‑
mus. „Tyto léky působí jako slabá imu‑
nosupresiva, která mají minimální nefro‑
toxické účinky, a proto je většina z nás
používala v léčbě nemocných s nefro‑
toxicitou cyklosporinu anebo u nemoc‑
ných, u nichž se po transplantaci objevily
nádory. To proto, že mTOR inhibitory
vykazují i zjevné antiproliferační účinky,“
vysvětluje prof. Ondřej Viklický, před‑
nosta kliniky nefrologie IKEM s tím, že
v pozdějších letech se využití této léčby
v transplantologii snížilo a dnes se spíše
indikuje do kombinace k jiné imunosu‑
presivní terapii pro posílení imunosupre‑
sivních účinků u rizikových nemocných.
Je potřeba připomenout, že určitou
nevýhodou těchto léků je obtížně
odhadnutelné spektrum nežádoucích
účinků. Typické jsou kožní a slizniční léze
při předávkování, dále proteinurie, mye‑
Prof. Ondřej Viklický
lotoxicita, edémy, lymfokély a prodlou‑
žené hojení ran.
I když studie s mTOR inhibitory u polycystické degenerace ledvin neprokázaly efekt
na zpomalení progrese renální dysfunkce, ukázaly efekt na zmenšení velikosti cyst.
„V případě nemocných s renálními angiomyolipomy pak studie potvrdily zpoma‑
lení růstu nebo dokonce regresi tumorů a také snížení frekvence krvácení z tumorů.
Tyto závěry podporují i kasuistické případy z našich ambulancí,“ říká prof. Viklický.
Foto MT
chvaty se negativně podílejí na dalším
psychomotorickém vývoji dítěte, a pro‑
to má co nejčasnější podchycení pacien‑
ta s tuberózní sklerózou a rozvojem epi‑
lepsie pro další osud pacienta obrovský
význam. U pacientů se také okamžitě
po prvním záchvatu doporučuje nasadit
antiepileptickou terapii. Navzdory tomu
mohou být neurologické projevy u TSC
zcela dominující patologií.
V průběhu života je téměř u všech
nemocných patrné i postižení kůže,
typické jsou angiofibromy v obličeji,
do obrazu TSC dále patří depigmen‑
tace, tzv. hypomelanotické makuly, un‑
guální fibromy a névy z pojivové tkáně,
tzv. šagrénové skvrny a další.
Dalším postiženým orgánem bý‑
vají ledviny. Jejich postižení bývá bě‑
hem života přítomno až u 85 procent
všech osob s TSC. Zahrnuje jak výskyt
angiomyolipomů ledvin (AML) me‑
zenchymálního původu, tak epiteliál‑
ní patologie, jako jsou epiteliální cysty,
onkocytomy či renální karcinomy. Zá‑
važnost renálních komplikací vyplývá
ze skutečnosti, že bývají hodnoceny jako
nejčastější příčina úmrtí pacientů s TSC.
Proaktivní přístup vedoucí k ochraně
reziduální funkce zdravého ledvinného
parenchymu může navíc oddálit rozvoj
chronické renální insuficience a termi‑
nálního selhání ledvin. Podle klinického
nálezu lze za tímto účelem zvážit podá‑
ní inhibitorů mTOR (proteinová kináza
mTOR – mammalian target of rapamy‑
cin), další možností je selektivní embo‑
lizace angiomyolipomů cestou a. rena‑
lis (u tumorů nad 8 cm nebo i menších,
pokud je přítomné krvácení), popř. po‑
dle klinického nálezu a přání pacien‑
ta i resekce.
U žen se vedle výše zmíněné symp‑
tomatologie jako primární plicní projev
TSC objevuje také lymfangioleiomyo‑
matóza. Jak ukazují jednotlivé kasuis‑
tiky, také pro tyto případy je mTOR
inhibice slibnou léčebnou možností,
kombinovatelnou s chirurgickými pří‑
stupy.
ci k léčbě SEGA jak v USA, tak v Evro‑
pě. Zkušenosti s touto léčbou mají i od‑
borníci z Kliniky dětské onkologie LF
MU a FN Brno. Toto pracoviště je jed‑
ním ze dvou v ČR, která poskytují kom‑
plexní onkologickou péči dětem a mla‑
distvým s nádorovými onemocněními.
V rámci mezioborové spolupráce zde
pečují i o několik pacientů s TSC, jejichž
klinické postižení vyžadovalo léčebný
zásah, ale případné chirurgické řešení
nebylo možné, a proto u nich byla po‑
užita léčba inhibitory mTOR. „U všech
pacientů došlo k jasnému klinickému
benefitu, tedy významnému objemové‑
mu zmenšení SEGA. Léčba mTOR in‑
hibitorem byla navíc dobře tolerována,
maximální akutní toxicity byly do stup‑
ně dvě. Na základě publikovaných dat
i našich zkušeností lze tedy říci, že in‑
hibice mTOR je účinnou farmakologic‑
kou alternativou u nemocných s nádory
spojenými s tuberózní sklerózou, kteří
vyžadují terapeutický zásah,“ shrnuje
MUDr. Zitterbart s tím, že do budouc‑
na je třeba důkladně analyzovat dlou‑
hodobé léčebné výsledky a chronickou
toxicitu protrahovaného podání mTOR
inhibitoru.
EXIST‑2, která hodnotila účinek léčby
everolimem (v porovnání s placebem)
na snížení celkového objemu sledova‑
ných angiomyolipomů u pacientů s TSC
(n = 118). V základní fázi studie, která
trvala devět měsíců, došlo u 42 procent
pacientů užívajících everolimus k více
než padesátiprocentní redukci objemu
renálních angiomyolipomů, a tím ke spl‑
nění primárního cíle studie. V prodlou‑
žené fázi trvající 2,5 roku dosáhlo de‑
finované léčebné odpovědi 54 procent
nemocných léčených everolimem. Po‑
kud by se za léčebnou odpověď pova‑
žovalo pouze třicetiprocentní snížení
objemu angiomyolipomů, dosáhlo by
jí 80 procent aktivně léčených pacientů.
Foto MT
Přestože se tuberózní skleróza řadí mezi vzácná geneticky
podmíněná onemocnění, jedná se o mezioborovou proble‑
matiku, která se týká nejen neurologů, kardiologů, dermato‑
logů a onkologů, ale také nefrologů, genetiků a dalších specia‑
listů. Vzhledem k tomu, že tvorba hamartomů v ledvinách je
druhou nejčastější manifestací u tuberózní sklerózy a vzni‑
kající angiomyolipomy představují pro tyto nemocné poten‑
ciálně závažnou komplikaci, nepřekvapí, že odbornou konfe‑
renci s názvem „Tuberózní skleróza – pokroky v diagnostice
a léčbě“, která se konala 11. února v konferenčním sále
IKEM, pořádala právě Klinika nefrologie IKEM ve spolu‑
práci s 1. LF UK a Českou nefrologickou společností.
Konzervativní terapie postižení
ledvin
Zkušenosti s konzervativní terapií v rám‑
ci postižení ledvin přidal i MUDr. Marek
Novotný. Připomněl, že renální patolo‑
gie je u pacientů s TSC vysoce prevalent‑
ní (je přítomna až u 85 procent nemoc‑
ných) a s věkem progreduje. Obvykle je
asymptomatická, ale v některých přípa‑
dech i život ohrožující. Pomalu rostou‑
cí tumory mohou odtlačit funkční tkáň
a nemocní progredují, podobně jako ne‑
mocní s polycystózou, do selhání led‑
vin. Jinou život ohrožující komplikací
je krvácení, které se může vyskytovat
opakovaně. Poněkud vzácnější kompli‑
kací je útlakový syndrom, při kterém tu‑
mory dosahují takové velikosti, že tlačí
na splanchnickou oblast – výsledkem je
situace, kdy pacient není schopen přijí‑
mat potravu v běžném množství. Další
komplikací u pacientů s TSC je malig‑
nizace jinak benigních tumorů.
MUDr. Novotný ve své prezenta‑
ci zmínil mimo jiné i výsledky mezi‑
národní muticentrické klinické studie
MUDr. Karel Zitterbart
„V doporučení pro léčbu renálního po‑
stižení u pacientů s tuberózní sklerózou
je preferován konzervativnější postup
před totální nefrektomií. Při akutním
krvácení je preferovanou metodou volby
embolizace, pokud je to možné. U pro‑
gredujících angiomyolipomů větších než
tři centimetry je na základě individuál‑
ního posouzení možné volit mezi léč‑
bou mTOR inhibitorem či provedením
embolizace,“ vysvětluje MUDr. Novotný
s tím, že konzervativní terapie je výhod‑
Ročník XI | Číslo 4 | 10. března 2015
ná u multisystémového a multifokálního
postižení a lze ji volit i v případě rekuru‑
jící léze po ošetření invazivní metodou,
popř. i jinak neřešitelných lézí.
Komplexní přístup zahrnuje také
chirurgické řešení
Navzdory současným možnostem kon‑
zervativní léčby zbývá u pacientů s TSC
s renálním postižením velký prostor
i pro invazivní postupy, včetně chirur‑
gického řešení. Se zajímavými kasuisti‑
kami i doporučeními, kdy a proč zva‑
žovat resekce angiomyolipomu ledvin,
popř. nefrektomii, posluchače sezná‑
mil doc. Froněk. Podle něj je o parciál‑
ní nefrektomii, která bude zachovávat
reziduální funkce zdravého ledvinného
parenchymu, vhodné uvažovat u pacien‑
tů s angiomyolipomem větším než čty‑
ři až osm centimetrů (asymptomatické
nálezy do 8 cm mohou být léčeny ješ‑
tě konzervativně) vždy, protože se jed‑
ná o mladé pacienty s relativně dobrou
life expectancy. Při zvažování záchovné‑
ho výkonu na ledvině je vedle samotné
velikosti nádoru ovšem také rozhodují‑
cí jeho uložení.
Je dobré také připomenout, že i když
se jedné o benigní tumory, mohou reci‑
divovat. Resekce je také alternativou, po‑
kud zvažovaná embolizace nemusí být
úspěšná nebo úplná, popř. ji pacient od‑
mítá, protože si nepřeje ponechat v těle
nádorovou lézi z důvodů obavy z její
malignizace. Pokud nelze provést resek‑
ci angiomyolipomu z důvodu jeho rizi‑
kového uložení v centrální části ledviny
nebo pokud si pacient resekci nepřeje,
je indikována jednostranná nefrektomie,
která se provádí také v případě výskytu
krvácení při pokusu o resekci. Tyto vý‑
kony je možné provést i oboustranně, si‑
multánně, ev. s následnou transplantací
ledviny. „Přístup k léčbě pacientů s tube‑
rózní sklerózou by měl být multimodální
a jeho základem je správná diagnostika.
Nemělo by se zapomínat na sledování
pacientů u specialistů různých oborů,
kteří při léčbě daného pacienta spolu‑
pracují, aby se zajistila komplexnost jeho
léčby,“ shrnuje doc. Froněk s tím, že pro‑
ces sledování by měl být systematický
a dlouhodobý, protože v rámci progre‑
se onemocnění se klinický stav nemoc‑
ných neustále vyvíjí.
C3
DISKUSE
O čem se diskutovalo na konferenci o TSC?
Po prezentacích přednášejících, které shrnuly jednot‑
livé pohledy na složitou problematiku diagnostiky a léčby
nemocných s tuberózní sklerózou (TSC), proběhla zajímavá
diskuse, jež vystoupení řečníků vhodně doplnila.
\\ K indikaci terapie everolimem
u pacientů s tuberózní sklerózou
a angiomyolipomem ledviny…
V této souvislosti doc. Froněk upo‑
zornil, že v případě plánované ope‑
race angiomyolipomu se použití in‑
hibitorů mTOR nedoporučuje. Pokud
je tato operace u pacienta zvažována
pro riziko krvácení při ruptuře tohoto
nádoru, měl by být nejprve proveden
chirurgický výkon, až pak nasazena
léčba inhibitorem mTOR. V přípa‑
dě, že nemocný již léčbu mTOR in‑
hibitory dostává, měla by být podle
doc. Froňka před operací dočasně vy‑
sazena z důvodu zhoršeného hojení
operační rány.
\\ K otázce správné identifikace ge‑
nových mutací u jednotlivých dědič‑
ných chorob a možnostem prenatál‑
ní diagnostiky…
„Znalosti o postižení jednotlivých
genů u různých genetických chorob
do jisté míry odrážejí pouze možnos‑
ti současných technik, se kterými ge‑
nové mutace můžeme studovat. V po‑
slední době je převratnou metodou
sekvenování nové generace (z ang‑
lického next generation sequencing,
NGS). Ukazuje se, že některé geny
a v nich přítomné mutace, které dnes
využíváme k diagnostice onemocně‑
ní, nepředstavují samotné specifické
mutace, na které bychom měli cílit
léčbu. Tyto geny pouze stojí na začát‑
ku jako tzv. ‚spouštěče‘ patogenetic‑
ké kaskády, na které se podílí spous‑
ta dalších patogeneticky významných
genů. Příkladem je Marfanův syn‑
drom, kde se zjistilo, že existují muta‑
ce, jež pomáhají stanovit diagnózu, ale
dalším NGS sekvenováním se přišlo
na to, že jsou i další mutace v jiných
genech, na něž má spíše smysl léčbu
zacílit,“ říká prof. Macek a dodává:
„V minulosti se prováděla prenatální
diagnostika TSC z amniových buněk
hlavně v např. případě nálezu rhab‑
domyomu myokardu. V současnosti
je možná i preimplantační diagnostika,
která se u nás provádí pouze v několika
centrech asistované reprodukce. V ně‑
kterých indikovaných případech toto ji‑
nak nákladné vyšetření i zdravotní po‑
jišťovny proplácejí.“
schopna v rámci spolupráce s dalšími kli‑
nikami dané nemocnice zajistit plynulou
návaznost péče. „V současnosti se rov‑
něž prosazuje myšlenka ‚virtuálních cen‑
ter‘, kde na dálku spolupracují specialisté
z různých institucí. Tato centra umožňu‑
jí efektivně nasměrovat léčbu a zajistit
pravidelnou výměnu rychle se měnících
informací a zkušeností mezi specialisty
z různých oborů, kteří se na péči o pa‑
cienty se vzácným onemocněním podí‑
lejí. Směrnice o právech pacientů v přes‑
Foto MT
sklerózy
TEMATICKÁ PŘÍLOHA · VZÁCNÁ ONEMOCNĚNÍ
MUDr. Marek Novotný a doc. Jiří Froněk
\\ Jak by v budoucnu mělo vypadat
ideální nastavení péče o pacienty se
vzácnými onemocněními, kteří vyža‑
dují multidisciplinární přístup?
Podle prof. Macka je nejlepším řeše‑
ním centralizace péče o tyto nemocné.
Ustanovení center pro tato onemocně‑
ní „de iure“, na základě Věstníků Minis‑
terstva zdravotnictví, má oporu v § 112
zákona č. 372/2011 Sb., kde jsou uvede‑
ny podmínky pro vznik takovýchto cen‑
ter. Existují i mezinárodní doporučení
evropského výboru expertů pro vzác‑
ná onemocnění (EUCERD), ke kterým
Ministerstvo zdravotnictví přihlíží. Na‑
víc v únoru tohoto roku vláda České re‑
publiky přijala druhý Národní akční plán
pro vzácná onemocnění (2015–2017),
kde je ustanovení center uvedeno jako
jeden z hlavních cílů pro české zdravot‑
nictví v této oblasti. U některých diagnóz
lze jít cestou „kamenných“ center (větši‑
nou specializovaných pracovišť při fakult‑
ních nemocnicích, jež mají dostatečné
dlouhodobé multidisciplinární zkuše‑
nosti s léčbou vzácných onemocnění; ji‑
nak řečeno fungují „de facto“), která jsou
hraniční zdravotní péči Evropské komise,
kterou jsme již v loňském roce transpo‑
novali do české legislativy, předpokládá
ustavení evropských referenčních center
a jejich sítí pro vzácná onemocnění a po‑
čítají s možností vzniku obou typů center.
Navíc, pokud se podaří vybudovat pat‑
řičná centra na národní úrovni, získáme
tím současně možnost sdílet informace
a navazovat spolupráci i v rámci odpo‑
vídajícího evropského centra. Tím by se
mimo jiné otevřela šance iniciovat, popř.
participovat na odpovídajících klinických
studiích, které se na národní úrovni pro
malý počet nemocných obtížně organi‑
zují,“ vysvětluje prof. Macek.
Centralizace usnadní péči o pacienty
také z hlediska administrativního, pro‑
tože zjednoduší jednání se zdravotními
pojišťovnami o úhradách nákladné spe‑
cializované péče, kterou jinak zdravotní
pojištovny nesystémově hradí na zákla‑
dě § 16 zákona o veřejném zdravotním
pojištění.
\\ Jak je centralizace péče o nemocné
se vzácnými chorobami v ČR daleko?
Jak upozornil prof. Macek, v praxi již
de facto k centralizaci péče o pacienty
se vzácnými onemocněními dochází,
je však potřeba, aby tento proces pro‑
běhl také de iure; tedy aby jednotlivá
pracoviště, kterých se to týká (v přípa‑
dě kamenných center), popř. virtuál‑
ní centra získala status centra oficiál‑
ně. Kromě jednání s ministerstvem
o ustavení těchto center, která jsou
však kvůli politické nestabilitě velmi
zdlouhavá, existuje také možnost ini‑
ciativy dotčených odborných společ‑
ností, jež mohou vydat společné pro‑
hlášení o ustavení virtuálních center.
Na základě tohoto odborného dopo‑
ručení pak mohou daná pracoviště
jednat se zdravotními pojišťovnami
o úhradě centrové péče. „Mohu po‑
tvrdit, že VZP na takový postup sly‑
ší. Když se na ni v poslední době ob‑
racíme s žádostí o úhradu centrové
péče, bývá vstřícná, pokud žádost ob‑
sahuje patřičnou ekonomickou analý‑
zu finanční náročnosti centrové léčby
těchto nemocných,“ říká prof. Macek
a dodává, že na rozdíl od minister‑
stvem ustavených center se v tomto
případě jedná o tzv. centra se zvlášt‑
ní smlouvou. „Dlužno dodat, že ad‑
ministrativní ukotvení péče takového
virtuálního centra většinou obstarává
to pracoviště, které poskytuje v rámci
multidisciplinární péče nejnákladněj‑
ší léčbu nebo se stará o nejzávažněj‑
ší komplikace,“ doplňuje prof. Ma‑
cek s tím, že například při péči o děti
s nedostatkem růstového hormonu
na základě některých dědičných one‑
mocnění se péče soustředí kolem pe‑
diatrických endokrinologických pra‑
covišť, která mohou indikovat léčbu
růstovým hormonem.
\\ Jaký další praktický profit přináší
ustavení těchto center, kromě lep‑
ší spolupráce vybraných specialistů
a předávání zkušeností s péčí o pa‑
cienty se vzácným onemocněním?
Pojišťovny mohou drahé inovativní
léky pro tyto pacienty hradit jako pří‑
pravky se symbolem „S“ (tzv. centro‑
vé léky), což mimo jiné umožní da‑
nému pracovišti jednat s dodavateli
o výhodnějších individuálních ceno‑
vých nabídkách.
ton
Tomáš Novotný
inzerce
VOTUBIA
mTOR inhibitor
Zvýšená aktivace mTOR
spojená s TSC vede
k nadměrnému
buněčnému růstu
a vzniku nádorů1
Zkrácená informace
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz Souhrn údajů o přípravku, bod 4.8.
VOTUBIA 2,5 mg tablety, VOTUBIA 5 mg tablety
Složení: Léčivá látka: Everolimusum 2,5 mg nebo 5 mg. Indikace: léčba dospělých pacientů s renálním angiomyolipomem spojeným s komplexem tuberózní
sklerózy (TSC), u nichž hrozí riziko komplikací, ale kteří nevyžadují bezprostřední chirurgický zákrok a léčba pacientů se subependymálním obrovskobuněčným astrocytomem (SEGA) spojeným s komplexem tuberózní sklerózy (TSC), kteří vyžadují terapeutický zásah, ale nejsou vhodní k chirurgickému
zákroku. Dávkování: Léčba má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou pacientů s TSC a sledováním terapeutických hladin léčivého přípravku.
Renální angiomyolipom spojený s TSC: Doporučená dávka přípravku Votubia je 10 mg jednou denně. SEGA spojená s TSC: Tolerované a účinné dávky mohou
být u jednotlivých pacientů různé. Souběžná antiepileptická terapie může ovlivnit metabolismus everolimu. Doporučená počáteční dávka přípravku Votubia
k léčbě pacientů se SEGA je 4,5 mg/m2. Minimální koncentrace everolimu v plné krvi mají být stanoveny přibližně 2 týdny po zahájení léčby. Dávka má být
titrována tak, aby bylo dosaženo minimálních koncentrací 5 až 15 ng/ml. U starších pacientů (≥65 let) a pacientů se poruchou funkce ledvin není nutná úprava
dávkování. U pacientů s poruchou funkce jater má být dávka snížena o přibližně 50 %, u pacientů s těžkým poškozením jater (třída C podle Childovy-Pughovy
klasifikace) se podávání přípravku Votubia nedoporučuje. Doporučená dávkování pro pediatrické pacienty jsou shodná s dávkami pro dospělou populaci s
výjimkou pacientů s poruchou funkce jater. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou
látku přípravku. Zvláštní upozornění/opatření: Při užívání everolimu byla popisována velmi často neinfekční pneumonitida (včetně intersticiálního plicního
onemocnění), která je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu. Při výskytu středně závažných příznaků má být zváženo přerušení léčby až do zlepšení
příznaků. Při léčbě everolimem mohou být pacienti náchylnější k bakteriálním, plísňovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny.
Byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní plísňové infekce a virové infekce včetně reaktivace
virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné a občas fatální. Před zahájením léčby by měly být předcházející infekce zcela vyléčeny. Při užívání
everolimu byly hlášené příznaky hypersenzitivity. V případě výskytu ulcerace v ústech, stomatitidy a mukozitidy se doporučuje lokální léčba, k výplachu úst
se nemají užívat roztoky obsahující alkohol nebo peroxid. Při souběžné léčbě s léčivou látkou, ovlivňující funkce trombocytů nebo zvyšujícící riziko krvácení,
stejně jako u pacientů s poruchami krvácení se doporučuje opatrnost. Před zahájením a následně během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin,
monitorovat: sérové hladiny glukózy nalačno, hladiny cholesterolu a triglyceridů v krvi (spolu s léčbou příslušnými léčivými přípravky). Votubia by se neměla
podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy P glykoproteinu (PgP). Podávání Votubie se nedoporučuje pacientů s
renálním angiomyolipomem spojeným s TSC a současným závažným poškozením funkce jater (Child-Pugh C), pokud potenciální prospěch nepřevyšuje riziko.
Během léčby by neměly být k očkování použity živé vakcíny. Porucha hojení ran je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně přípravku Votubia. Pacienti
se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli
užívat. Interakce: Inhibitory CYP3A4 nebo PgP mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi. Induktory CYP3A4 nebo PgP mohou snižovat koncentrace
everolimu v krvi. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně podávaných léků, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo PgP. Imunitní odpověď na
očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby přípravkem Votubia méně účinné. Těhotenství a kojení: Everolimus se nedoporučuje
podávat těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci. Ženy, které užívají everolimus, by neměly kojit. Vliv na řízení
vozidel a obsluhu strojů: Pacienti mají při řízení a obsluze strojů dbát zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby objeví únava. *Nežádoucí účinky:
Velmi časté: infekce horních cest dýchacích, nazofaryngitida, sinusitida, pneumonie, hypercholesterolemie, stomatitida, akné, amenorea, nepravidelná
menstruace. Časté: Otitis media, infekce močových cest, faryngitida, celulitida, streptokoková faryngitida, virová gastroenteritida, streptokoková faryngitida,
gingivitida, neutropenie, anémie, leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie, hyperlipidemie, snížená chuť k jídlu, hypofosfatemie, hypertriglyceridemie, nespavost, bolest hlavy, porucha chuti, hypertenze, lymfedém, kašel, epistaxe, průjem, nauzea, zvracení, bolesti břicha, bolest úst, flatulence, zácpa, gastritida,
gingivitida, vyrážka, akneiformní dermatitida, suchá kůže, svědění, alopecie, proteinurie, vaginální krvácení, menoragie, ovariální cysty, zpoždění menstruace,
únava, pyrexie, podrážděnost, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení hladiny luteinizačního hormonu v krvi, pokles tělesné hmotnosti.* Další
nežádoucí účinky - viz úplná informace o přípravku. Podmínky uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte v původním obalu, chraňte
před světlem a vlhkostí. Dostupné lékové formy/velikosti balení: 30 tablet. Poznámka: Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou informaci
o přípravku. Reg. číslo: Votubia 2,5 mg – EU/1/11/710/002, Votubia 5 mg – EU/1/11/710/004. Datum registrace: 02. 09. 2011. Datum poslední revize textu
SPC: 11. 2. 2015. Držitel rozhodnutí o registraci: Novartis Europharm Limited, Frimley Business Park, Camberley GU16 7SR, Velká Británie.
Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis, úhrada přípravku dosud nebyla stanovena.
*Všimněte si prosím změny (změn) v informacích o léčivém přípravku.
CZ1503302775/03/2015
1
Reference: Votubia (SPC přípravku), poslední verze SPC 11. 2. 2015
Novartis, s. r. o. Pharma
Gemini, budova B, Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4
Česká republika, tel.: +420 225 775 197
C4
VZÁCNÁ ONEMOCNĚNÍ · TEMATICKÁ PŘÍLOHA
Ročník XI | Číslo 4 | 10. března 2015
Nové, ve světě doposud nepopsané mutace u genodermatóz
DEBRA ČR byla neziskovým partnerem 48. ročníku
Mezinárodního filmového festivalu Karlovy Vary 2013
U 40 % pacientů s EB (převážně s re‑
cesivní generalizovanou dystrofickou
a junkční formou) je situace tristní. Pa‑
cient dvě třetiny dne stráví péčí o sebe.
Hodiny ošetřuje kůži. Obtížná je pro něj
chůze, jeho strava musí být kalorická,
často mixovaná, někdy nepolkne ani sli‑
nu. Většina pacientů trpí podvýživou,
jsou chudokrevní, hůře se jim hojí rány,
trpí osteoporózou a dalšími komplikace‑
mi. Tyto zdravotní problémy se negativ‑
ně podepisují na kvalitě života pacienta
cienti jsou do EB Centra posíláni z celé
ČR, četnost návštěv se odvíjí od kompli‑
kací u konkrétního pacienta.
Každým rokem EB Centrum orga‑
nizuje pro závažné pacienty EB klinic‑
ký den. Dopoledne pacienty vyšetří spe‑
cialisté, odpoledne pak pacienty společně
konzultují a navrhují vhodný způsob léč‑
by. S pacientskou organizací DEBRA ČR
se specialisté EB týmu každoročně po‑
dílejí na odborném programu DEBRA
konference.
EB tým v Dětské nemocnici
Přesná diagnostika i na molekulární
úrovni, špičková dermatologická péče,
komplexní genetické poradenství, včet‑
ně genetické prevence, obrovské pokroky
v oblasti plastické chirurgie, rehabilita‑
ce, gastroenterologie a dalších, perfekt‑
ní koordinace a skvělá komunikace mezi
odborníky, to vše dělá z klinického EB
Centra jedinečné pracoviště, které je oce‑
ňováno u nás i v zahraničí. Konzulta‑
ce v EB centru využívají také pacienti
z Ukrajiny, Ruska, Číny. EB Centrum za‑
cvičuje týmy specialistů z okolních stá‑
tů. Letos na jaře přijedou lékaři z Mo‑
skvy. Odborníci EB Centra pořádají
přednášky pro praktické lékaře i spe‑
cialisty, publikují v českých a cizích od‑
borných časopisech. V roce 2012 Mi‑
nisterstvo zdravotnictví ČR udělilo EB
Centru FN Brno statut vysoce speciali‑
zované zdravotní péče o pacienty s epi‑
dermolysis bullosa congenita. EB Cen‑
trum FN Brno je členem mezinárodní
sítě EB center a klinických expertů EB
Client (www.eb‑client.org). Tým klinic‑
kých expertů se pravidelně schází, ko‑
munikuje spolu v průběhu celého roku.
Na světě žije asi půl milionu lidí s EB,
v Evropě 30 000 a v České republice asi
250–300 pacientů s EB. Tým specialistů
EB Centra pečuje o pacienty z ČR, někte‑
ré ze Slovenska, Ruska, Ukrajiny i Číny.
EB centrum úzce spolupracuje
s ­DEBRA ČR (debra‑cz.org), pacient‑
skou organizací, která také sídlí v Dětské
nemocnici v Brně. DEBRA ČR se jako je‑
diná u nás zaměřuje výlučně na pomoc
lidem s EB. Pomoc je konkrétní a ad‑
resná. Sociální pracovnice a psycholog
nabízejí pacientům řadu služeb a péče
jak ambulantně, tak v domácím prostře‑
dí pacientů.
DEBRA ČR pořádá pro rodiny s EB
ozdravné pobyty, odborné konference
zaměřené na novinky v technikách a me‑
todách péče o pacienta s EB, poskytu‑
je konzultace s nutričním terapeutem,
pomáhá s distribucí ošetřovacího ma‑
teriálu pacientům přímo domů, anga‑
žuje se v otázkách úhrad zdravotními
pojišťovnami. Nově se DEBRA ČR po‑
dílí na přípravách klinické studie tera‑
pie kmenovými buňkami, což předsta‑
vuje pro pacienty velikou naději. DEBRA
ČR je členem České asociace pro vzác‑
ná onemocnění (ČAVO), DEBRA Inter‑
national. V roce 2009 DEBRA ČR orga‑
nizovala kongres DEBRA International
v Praze.
Foto DEBRA ČR
i celé rodiny. Zhoubné onemocnění kůže
je u generalizovaných forem EB časté,
výrazně zkracuje pacientům život. EB
je způsobena mutacemi osmnácti růz‑
ných genů, které EB Centrum FN Brno
vyšetřuje jako jediné pracoviště v ČR.
EB Centrum FN Brno pečuje o pacien‑
ty od novorozeneckého věku, od první
hospitalizace s maminkou na JIP Pedia‑
trické kliniky FN Brno. Novorozenec je
v péči specialistů, maminka se zacvičuje
ve správné ošetřovací technice, realizují
se vyšetření ke stanovení přesné diagnó‑
zy a prognózy onemocnění, zahajujeme
komplexní genetické poradenství. Pa‑
Foto DEBRA ČR
EB je velmi vzácné, dědičné, dosud ne‑
vyléčitelné vrozené puchýřnaté onemoc‑
nění, které působí pacientům defekty
na kůži a sliznicích, včetně vnitřních or‑
gánů. Je to jedno z nejzávažnějších kož‑
ních onemocnění, které postihuje děti
i dospělé pacienty. Příznaky u 36 pod‑
typů onemocnění jsou rozličné. Naštěs‑
tí v 60 % převažují lehčí formy EB, kte‑
ré pacienta tolik neomezují v běžném
životě. Pacienti studují, věnují se svému
povolání, zakládají rodiny, nemají zkrá‑
cenu délku života. Jsou omezeni ve vý‑
běru povolání, koníčků (sportu), vhod‑
ného oblečení a obuvi.
Foto DEBRA ČR
Péče o pacienty se vzácným kožním onemocněním
(VKO) na Dětském kožním oddělení (DKO) FN Brno sahá
do dvacátého století. Již za vedení docenta Rovenského bylo
DKO zaměřeno na vrozené vady kůže – genodermatózy.
V roce 2001 pak bylo při DKO FN Brno založeno „EB Centrum“
(www.ebcentrum.cz) s mezioborovým týmem specialistů,
který pečuje o děti i dospělé pacienty se vzácnou vrozenou,
dědičnou vadou kůže, která nese poetický název „Nemoc
motýlích křídel“ – epidermolysis bullosa congenita (EB).
DKO Pediatrické kliniky FN Brno
úzce spolupracuje s Centrem moleku‑
lární biologie a genové terapie Interní
hematologické a onkologické kliniky FN
Brno (CMBGT IHOK) a Oddělením lé‑
kařské genetiky FN Brno (OLG). Díky
bohatému spektru pacientů se vzácnými
genodermatózami, o které lékaři DKO
pečují, se spektrum vzácných onemoc‑
nění diagnostikované CMBGT IHOK
FN Brno na molekulární úrovni poda‑
řilo rozšířit.
Padesát procent dědičných vad se
projeví v dětském věku, z toho jen 5 %
vrozených dědičných vad lze diagnosti‑
kovat u novorozence. O dětské i dospě‑
lé pacienty s genodermatózami pečují
ve FN Brno lékaři různých odbornos‑
tí. Důležité je mít s diagnostikou a péčí
o pacienty se vzácnými kožními choro‑
bami zkušenosti, i když dosud kauzální
(– genová) terapie chybí. Předností je,
že kromě klinických zkušeností rodi‑
nám s VKO nabízíme komplexní gene‑
tické poradenství i genetickou preven‑
ci. Do roku 2014 bylo na molekulární
úrovni s pozitivním výsledkem vyšet‑
řeno 647 rodin s neurofibromatózou 1
a 231 rodin s dalšími vzácnými geno‑
dermatózami.
Bylo určeno 64 nových, dosud ve svě‑
tě nepopsaných mutací, které jsou pub‑
likovány v renomovaných časopisech.
Rodiny pacientů využívají možnosti ge‑
netické prevence, z našeho souboru se
pomocí metod prenatální diagnostiky
narodilo 14 zdravých dětí z 23 gravidit.
DKO je členem mezinárodní sítě exper‑
tů – genodermatoses network (www.ge‑
nodermatoses‑network.org), kteří se pra‑
videlně scházejí, organizují mezinárodní
edukační programy.
Naše práce na poli vzácných kožních
onemocnění je ve shodě s mottem le‑
tošního mezinárodního dne pro vzác‑
ná onemocnění:
„Den za dnem, ruku v ruce“
pečujeme o pacienty
s vzácnou kožní chorobou,
kterým život připravil
nelehký osud.
Děti na DEBRA konferenci mají svůj
program – učí se obvazovat rány
Prim. MUDr. Hana Bučková, Ph.D.,
Dětské kožní oddělení Pediatrické kliniky FN Brno
Prim. MUDr. Renata Gaillyová, Ph.D.,
Oddělení lékařské genetiky FN Brno
Vzácná onemocnění v dermatovenerologii
Vzácná onemocnění jsou ta, která postihují méně než
jednu osobu z dvou tisíc obyvatel. Některé choroby přitom
mohou být vzácné v jedné části světa, zatímco v jiné
mohou být relativně časté (např. fogo salvagem v Evropě
a v Brazílii nebo albinismus v Evropě a v rovníkové Africe).
V současné době je popsáno asi sedm ti‑
síc vzácných onemocnění, z toho tvoří
kožní vzácné nemoci asi desetinu, tedy
sedm set. Do nedávna jsme my, derma‑
tologové, za vzácná onemocnění pova‑
žovali obvykle jen genodermatózy, ale
dnes víme, že do této skupiny patří celá
škála nozologických jednotek. Mohou
to být choroby vrozené nebo se mani‑
festovat v dospělosti. Jsou to kromě ge‑
nodermatóz též dermatitidy (infekční
i neinfekční), nádory, polyetiologické
nozologické jednotky nebo kožní cho‑
roby v rámci systémových nemocí. Ně‑
která onemocnění mohou napodobovat
běžné choroby. Často se jedná o nemoci
chronické, progredující, významně zhor‑
šující kvalitu života. Řada vzácných ne‑
mocí je neléčitelná nebo obtížně léčitel‑
ná, ale mezi dermatologickými vzácnými
nemocemi jsou i choroby léčitelné a vy‑
léčitelné.
Společným problémem všech pacien‑
tů se vzácnými nemocemi je fakt, že prá‑
vě kvůli řídkému výskytu je obtížné najít
specializované pracoviště nebo specialis‑
tu, který včas určí diagnózu a řídí léčbu.
Druhým faktem je, že výzkum léků pro
tyto nemoci je jen omezený. To vede jak
k denním problémům pacientů při hle‑
dání informací a kvalifikované odborné
péče, tak k sociálním problémům v ob‑
lasti zaměstnanosti a začlenění do spo‑
lečnosti. Základem péče o nemocné se
vzácnými chorobami je interdisciplinár‑
ní spolupráce, nutností je úzká návaz‑
nost na prenatální diagnostiku a gene‑
tické poradenství. Velmi důležitou roli
hrají pacientské organizace, u nás re‑
prezentované např. Českou asociací
pro vzácná onemocnění (www.vzacna­
‑onemocneni.cz).
Znalosti v oblasti vzácných nemocí
se zlepšují díky vytváření registrů pro
některá onemocnění. Nové perspekti‑
vy přináší evropská politika pro vzác‑
ná onemocnění, kterou je možné nalézt
na webu Evropské komise: http://ec.eu‑
ropa.eu/health/rare_diseases/policy/in‑
dex_en.htm. Popis národních iniciativ lze
nalézt na webu Evropské komise expertů
na vzácná onemocnění: http://www.eu‑
cerd.eu/. Informace o vzácných nemo‑
cech jsou dostupné na webu www.or‑
phanet.cz, národním koordinátorem je
prof. MUDr. Milan Macek jr., DrSc.,
přednosta Ústavu biologie a lékařské
genetiky 2. LF UK.
Vzácné dermatologické nemoci lze
klasifikovat:
\\ Genodermatózy (např. ektodermální
dysplazie, tuberózní skleróza a nefrofi‑
bromatóza, genetické poruchy dermis
pigmentace, imunitního systému, fo‑
tosenzitivní poruchy, syndromy s tu‑
mory, dědičné metabolické vady, po‑
ruchy stárnutí, kožní mozaicismus,
\\
\\
\\
\\
\\
\\
\\
\\
\\
\\
\\
ichtyózy a poruchy keratinizace –
a dobře známá epidermolysis bullosa)
Dermatitidy infekční (kožní leishma‑
nióza)
Dermatitidy neinfekční (pemfigus,
pemfigoid, dermatitis herpetiformis,
epidermolysis bullosa aquisita)
Autoimunitní nemoci (dermatomyo‑
zitida, lupus erythematodes, sklero‑
dermie)
Akutní dermatitidy (toxická epider‑
mální nekrolýza, angioneurotický
edém)
Nádory benigní (lymfangiom)
Nádory maligní (histiocytóza z Lan‑
gerhansových buněk, mycosis fungoi‑
des, Kaposiho sarkom)
Metabolické choroby choroby (porfy‑
rie, amyloidóza kůže, mucinóza kůže)
Polyetiologické jednotky (pyoderma
gangraenosum)
Poruchy pigmentace (vitiligo s au‑
toimunitou)
Poruchy keratinizovaných adnex (alo‑
pecia totalis, lichen planopilaris, pa‑
chyonychia congenita)
Poruchy cévní (primární lymfedém)
Protože porozumět vzácným nemocem
je obtížné, což je dáno samotným faktem
jejich malé četnosti v denní praxi derma‑
tovenerologa, rozhodli jsme uspořádat
1. národní kongres „Vzácné kožní nemo‑
ci“ ve dnech 17.–18. dubna 2015 v Praze
(www.dermasympo­zium.cz). Cílem to‑
hoto odborného setkání je zmapování
možností mezioborové spolupráce v ČR
a navázání užší mezinárodní spoluprá‑
ce s významnými evropskými centry.
Pokud se zlepší povědomí o vzácných
kožních onemocněních mezi praktický‑
mi lékaři, pediatry, dermatology a dal‑
šími specialisty, bude možné včas vzác‑
nou nemoc zjistit, nebo na ni alespoň
myslet a vědět, kam pacienta k další dia‑
gnostice a léčbě odeslat. Domnívám se,
že čím více spolupracujících dermatolo‑
gických center specializovaných na pro‑
blematiku vzácných nemocí bude, tím
lépe pro pacienty, jejich rodiny i zdra‑
votní pojišťovny (Čes. Dermatovenerol.
2013;3:211–230).
Prof. MUDr. Jana Hercogová, CSc., MHA,
přednostka Dermatovenerologické kliniky
2. LF UK a Nemocnice Na Bulovce
Ročník XI | Číslo 4 | 10. března 2015
TEMATICKÁ PŘÍLOHA · VZÁCNÁ ONEMOCNĚNÍ
C5
do fáze renální nedostatečnosti vyžadu‑
jící náhradu funkce ledvin. U žen renál‑
ní funkce obvykle zůstávají zachovány.
vy. Častým prvním signálem jsou změ‑
ny na kůži, tzv. angiokeratomy. To jsou
drobná papulózní červená až fialová lo‑
žiska, která nacházíme nejčastěji v oblasti
od pupku po stehna, mohou se však ob‑
jevit i na kůži paží, na rtech či sliznicích.
Ty samy o sobě pacienta neohrožují, až
na výjimky jde spíše o kosmetický pro‑
blém. V mladším věku se mohou obje‑
vit febrilní krize a úporné neuropatické
bolesti – pacienti je popisují jako pále‑
ní rukou a nohou. Relativně časté jsou
gastrointestinální potíže, především prů‑
jmy. Pozornost může vzbudit hypohyd‑
róza – tito pacienti se nedostatečně potí,
případně se nepotí vůbec, což umocňuje
sklon k přehřátí a zhoršuje bolestivé pro‑
jevy onemocnění. Kardiální a cerebro‑
vaskulární důsledky střádání substrátu,
které už pro pacienta mohou být fatál‑
ní, nastupují relativně později, až kolem
třetí dekády. U velké části pacientů se
mezi třicátým a padesátým rokem věku
postupně rozvíjí postižení ledvin, to za‑
číná zpravidla mikroalbuminurií. Řada
nemocných mužů však nakonec dospěje
\\ Jak probíhá definitivní stanovení
této diagnózy?
Podezření na diagnózu lze vyslovit
i na základě klinického vyšetření. Ne‑
mocní s anamnézou bolestí v akrech,
s projevy renálního postižení, s nálezem
angiokreatomat a průkazem hypertrofie
myokardu by měli být vždy laboratorně
vyšetřeni k vyloučení choroby. Je však
nutno poznamenat, že existují i jedin‑
ci s tzv. pozdními variantami choroby,
mezi něž patří i tzv. kardiální varianta,
kdy nemocný přichází pouze s obrazem
hypertrofie myokardu.
Hypertrofie myokardu se projevu‑
je zpravidla zbytněním všech stěn, kte‑
ré mnohdy neodlišitelně připomíná hy‑
pertrofickou kardiomyopatii. K diagnóze
obvykle stačí ECHO, přesnější je mag‑
netická rezonance s podáním kontrast‑
ní látky s gadoliniem – tak se dají zob‑
razit jizvy v typické lokalizaci. Ostatně
leccos napoví už EKG, na kterém vidíme
například vysokou voltáž QRS komple‑
xu. Tato choroba se velmi často projevu‑
je arytmiemi – především fibrilací síní.
\\ Gen pro α‑galaktosidázu A je vázán
na chromosom X, jako třeba u hemofi‑
lie, jak to, že v tomto případě jsou i ženy
nemocné, a ne jen přenašečky?
Onemocnění mívá skutečně těžší prů‑
běh u mužů než u žen, které jsou de fac‑
to heterozygotní. Avšak ani ony nejsou
ušetřeny, neboť vzhledem k fenoménu
lyonizace je v části ženských buněk deak‑
tivován zdravý gen a v buňkách pak do‑
chází ke střádání. Orgánové projevy se
mohou podle množství postižených bu‑
něk blížit těm, které vídáme u mužů. Ji‑
nak ale platí, že v důsledku dědičnosti
vázané na chromosom X jsou všechny
dcery postiženého mužského probanda
nemocné (dříve označované za přena‑
šečky) a všichni synové zdraví. V přípa‑
dě postižení ženy je poloviční pravděpo‑
dobnost přenosu onemocnění na další
generaci bez ohledu na pohlaví.
\\ Co nejčastěji upozorní na Fabryho
nemoc?
Tato choroba se může skrývat za mno‑
hými poměrně málo specifickými proje‑
\\ Pro jiné střádavé choroby je cha‑
rakteristický různě závažný mentální
deficit. Je v tomto směru Fabryho ne‑
moc výjimkou?
Zde kognitivní schopnosti zůstávají zacho‑
vány, pokud tedy nejsou sníženy v důsled‑
ku iktu. Jinak se ale u mladých pacientů
setkáváme s tím, že ve škole nepropívají,
není to ale kvůli poruše intelektu, ale vi‑
nou všech dalších potíží, kvůli kterým se
nemohou soustředit nebo přímo zamešká‑
vají výuku. Bolest a další projevy choro‑
by však mohou vést ke sklonu k depre‑
si a dalším psychosociálním důsledkům.
Prof. Aleš Linhart
Z laboratorních metod stojí v první
linii stanovení aktivity α‑galaktosidá‑
zy – to může selhávat u žen, u kterých
mohou být hodnoty jen mírně sníženy.
K diagnóze může přispívat i stanovení
globotriaosylceramidu v moči. Dnes se
však uchylujeme zpravidla přímo ke ge‑
netickému průkazu mutace v genu pro
α‑galaktosidázu. Takové vyšetření má
význam vždy, i když u nemocného již
ke komplikacím došlo, neboť jde o one‑
mocnění familiární, a týká se tedy poten‑
ciálně i dalších rodinných příslušníků.
\\ U Fabryho nemoci se obvykle uvá‑
dí prevalence 1 : 40 000. Odpovídá to‑
muto číslu vaše zkušenost?
Prevalence pro klasickou mutaci se po‑
dle mého názoru opravdu pohybuje ně‑
kde mezi 1 : 30 000 až 1 : 40 000, to ale je
jen vrcholek ledovce. Poslední výzkumy
založené na novorozeneckém screeningu
ukázaly, že nemoc je až násobně častěj‑
ší, než se předpokládalo. Výskyt se blí‑
ží jednomu postiženému na 2 500 mužů
(na Tchaj‑wanu dokonce 1 : 1 200) – tyto
screeningové studie nalezly takové muta‑
ce genu, které se projevují jako choro‑
ba neúplně vyjádřená a s pozdním ná‑
stupem, ve většině případů spojená jen
s onemocněním myokardu.
\\ Neměl by u Fabryho nemoci smysl
novorozenecký screening, podobně
jako u jiných dědičných metabolic‑
kých poruch?
Zvláště u chlapců by to možné bylo rela‑
tivně snadno, šla by k tomu použít kapka
suché krve, která se stejně novorozencům
odebírá. U dívek by to bylo složitější. Pro‑
blém je ale odlišit, u koho skutečně má
pozitivní nález zásadní význam – to za‑
tím zcela spolehlivě nedokážeme, a tak
bychom mnoho rodin zbytečně zatěžo‑
vali a stigmatizovali. Jsou však země, kde
rozsáhlý novorozenecký screening pro‑
bíhá. Jeho význam je ale stále předmě‑
tem sporů.
\\ A co screening u některých popula‑
cí pacientů, kde se již určité riziko pro‑
jevilo?
Určitě ano, ale je obtížné takovou popula‑
ci vymezit. U pacientů na dialýze četnost
není vysoká – touto otázkou se zabýval
tým prof. Vladimíra Tesaře a nalezl pouze
pět jedinců s Fabryho nemocí v kohortě
3 370 nemocných. Screeningové studie
z našeho pracoviště se zaměřila na ne‑
mocné s kardiomyopatií, v tomto pří‑
padě měli Fabryho nemoc čtyři pacienti
ze sta. Studie SIFAP byla zacílena na vy‑
hledávání Fabryho nemoci mezi pacienty
ve věku od 18 do 65 let po cévní mozko‑
vé příhodě. Definitivní diagnóza Fabry‑
ho nemoci byla stanovena u půl procen‑
ta, u dalšího necelého půl procenta byla
tato diagnóza pravděpodobná.
POKRAČOVÁNÍ NA STRANĚ C6
inzerce
Fabryho nemoc je vzácné geneticky vázané onemocnění, které
patří mezi lysosomální střádavé choroby. Jeho podkladem je
defekt v genu pro α‑galaktosidázu A – následkem toho se pak
v lysosomech hromadí substráty tohoto enzymu, především
globotriaosylceramid. To vede k progredujícímu multiorgánovému
poškození. Toto onemocnění sice není vyléčitelné, v poslední
době je ale poměrně výrazně terapeuticky ovlivnitelné enzyma‑
tickou substituční léčbou a do budoucna i dalšími terapeutic‑
kými postupy, např. tzv. chaperony a substrát‑redukční léčbou.
Je tedy mimořádně důležité tyto pacienty včas identifikovat
a dispenzarizovat. V rozhovoru pro Medical Tribune o tom hovoří
prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., přednosta II. interní kliniky
kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN. Na tomto pracovišti je
jediné české centrum specializované na péči o tyto nemocné.
Foto MT
S Fabryho nemocí se každý lékař může setkat několikrát za život
C6
VZÁCNÁ ONEMOCNĚNÍ · TEMATICKÁ PŘÍLOHA
Ročník XI | Číslo 4 | 10. března 2015
Syndrom spinocerebelární ataxie zahrnuje více než dvě
Pojem hereditární spinocerebelární ataxie znamená v překladu
„pouze“ dědičná onemocnění mozečku a míchy, jejichž nejty‑
pičtějším příznakem je porucha koordinace pohybů.
Tyto symptomy jsou však nespecifické,
mohou se objevit jak u chorob získa‑
ných (včetně nežádoucích účinků tera‑
pie), tak u chorob dědičných – a to jak
autosomálně dominantně, recesivně a vá‑
zaných na chromosom X, tak u chorob
s dědičností mitochondriální. Z neurolo‑
gického pohledu zahrnuje syndrom spi‑
nocerebelární ataxie (SCA) po vylouče‑
ní získaných příčin více než 200 dalších
dědičných chorob, které mohou těmito
příznaky buď začínat, nebo v některém
stadiu choroby tyto příznaky dominují.
Všechny se obecně řadí mezi onemocnění
takzvaně „vzácná“, což může někdy, bo‑
hužel, znamenat diagnosticky opomíjená.
Z historického hlediska patří do této
skupiny například ataxie Friedreichova,
Strümpellova‑Lorrainova choroba, Ma‑
rieova hereditární ataxie, olivopontoce‑
rebelární atrofie Déjèrineova‑Thomasova
a další. Nejúplnější klinicko‑patologic‑
kou klasifikací byla klasifikace Hardin‑
gové, publikovaná v roce 1983 – jedna‑
lo se o srozumitelný, podrobný přehled
chorob, u nichž se ataxie může vyskyto‑
vat. Naneštěstí bývá římské číslování této
klasifikace mylně zaměňováno se součas‑
nou klasifikací genetickou, která použí‑
vá číslic arabských. Pokrok v molekulár‑
ní biologii umožnil v posledních letech
diagnostikovat některé autosomálně re‑
cesivně dědičné hereditární ataxie (AR
SCA) a velkou část ataxií autosomálně
dominantně dědičných (AD SCA), kte‑
ré nelze dosud na jiné úrovni verifikovat.
Klinický obraz SCA je velmi variabil‑
ní. Obecně převažuje progredující mo‑
zečkový syndrom v důsledku degenerace
mozečku a jeho dostředivých a odstředi‑
vých drah. Pacient obvykle udává pocit
poruchy rovnováhy, někdy interpretovaný
jako závrať – zejména při chůzi ze scho‑
dů, třes, zhoršující se v konečné fázi po‑
hybu (rozlévá hrneček s čajem), zhoršení
srozumitelnosti řeči – tedy tzv. dysartrii.
U většiny SCA se v různé míře přidá‑
vají příznaky z postižení dalších struk‑
tur centrálního či periferního nervové‑
ho systému. Většina pacientů se SCA má
v pokročilejších stadiích mírný kognitiv‑
ní deficit a poruchy nálad (tzv. cerebelár‑
ní kognitivně‑afektivní syndrom).
Odhadovaný výskyt autosomálně
dominantních spinocerebelárních ata‑
xií v populaci je asi 3/100 000 obyva‑
tel. V České republice jsou nejčastější
typy SCA 2 (48 pacientů), 8 (18 pacien‑
tů), 1 (9 pacientů) a 17 (7 pacientů).
Typ SCA 28 byl diagnostikován u čtyř
pacientů, typ 6 a 7 u jednoho pacien‑
ta. V porovnání s ostatními evropskými
státy je u nás vzácný typ SCA 3.
Ze skupiny dědičných AR SCA je nej‑
známějším a nejčastějším onemocněním
ataxie Friedreichova (FRDA). Na rozdíl
od AD SCA není u FRDA postižení mo‑
zečku tak nápadné, ale dominují přízna‑
ky postižení zadních provazců míšních –
pacienti je interpretují jako výrazné
zhoršení poruchy rovnováhy po zavře‑
ní očí nebo ve tmě. Obvykle udávaná
prevalence FRDA je 1–2/100 000 obyva‑
tel, v České republice se zatím pohybuje
kolem 0,5/100 000 obyvatel.
Diagnostické postupy u pacientů s pří‑
znaky spinocerebelárního syndromu za‑
hrnují v první řadě vyloučení získaných
chorob – MRI mozku vyloučí expanzivní
procesy, vrozené anomálie či jiné struktu‑
rální změny. U většiny pacientů se prová‑
dí v první fázi i vyšetření mozkomíšního
moku k vyloučení chronického zánětli‑
vého onemocnění, kompletní laborator‑
ní vyšetření včetně koncentrace vitaminu
B12, folátu, koncentrace vitaminu E a lipi‑
dogramu. Při rychlém zhoršování stavu je
vhodné vyšetřit panel paraneoplastických
protilátek, protilátky anti‑GAD, antiglia‑
dinové atd. Jediným definitivním vyšetře‑
ním potvrzujícím diagnózu geneticky de‑
terminované SCA je analýza DNA.
I když dosud není nikde na světě do‑
stupná kauzální terapie těchto vzácných
genetických chorob, má stanovení přes‑
né diagnózy v první řadě efekt pro pa‑
cienta, který se většinou po mnoha letech
často nepříjemného opakovaného vy‑
šetřování, hledání a bezradnosti ohled‑
ně dalšího osudu dočká jasné odpovědi
na příčinu svých obtíží. Praxe v oblas‑
ti spinocerebelárních ataxií ukazuje, že
se pacienti většinou psychicky zklidní
a jsou schopni mnohem intenzivněji spo‑
lupracovat v rehabilitaci, která je celo‑
Vzácné epilepsie dětského věku Vrozené metabolické
Epilepsie je jedním z nejčastějších neurologických onemoc‑
nění, její etiologie je velmi rozmanitá. Pojem „epilepsie“
pokrývá širokou a různorodou škálu odlišných typů záchvatů,
které mají širokou paletu příčin. Jestliže se záchvat vyskytne
více než jednou bez vyvolávajícího faktoru, je to diagnos‑
tikováno jako epilepsie. Asi jedno procento celosvětové
populace má nějakou formu epilepsie a okolo tří procent
populace bude mít epilepsii někdy během svého života.
Jsou dvě hlavní podoby epilepsií: idiopa‑
tické a symptomatické. U symptomatic‑
kých epilepsií je příčina známá: epilepsie
se například vyvine po úrazu, po zraně‑
ní mozku či na podkladě vrozené mal‑
formace či metabolické vady.
V posledním desetiletí se objevilo
mnoho nových poznatků v oblasti ge‑
netického výzkumu u idiopatických epi‑
lepsií, a proto je dnes již nutné na gene‑
tickou etiologii pomýšlet a pátrat po ní.
Velká část epilepsií je v rodinách přená‑
šena komplexně, monogenně dědičné
epilepsie tvoří jen část spektra. Nejčastěj‑
ší nálezy kauzálních mutací jsou u vzác‑
ných epileptických syndromů dětské‑
ho věku a u epileptických encefalopatií.
Geneticky nejlépe probádaný je syn‑
drom Dravetové (těžká časná myoklonic‑
ká epilepsie), u které je až u 80 procent
pacientů detekovatelná mutace v genu
pro sodíkový kanál (SCN1A), u dalších
pak mutace v genech PCDH19, GAB‑
RG2, SCN1B, SCN2A a STXBP1.
Molekulárněgenetické nálezy u dal‑
ších vzácných dětských epilepsií, jako je
myoklonicko‑atonická epilepsie či Len‑
noxův‑Gastautův syndrom, nejsou tak
konzistentní. Mezinárodní databáze gene‑
tických syndromů (OMIM) dnes eviduje
26 typů epileptických encefalopatií, které
se liší klinickými projevy a nálezy mutací.
V diagnostice se využívají panely epi‑
leptických genů pomocí masivního pa‑
ralelního sekvenování, které umožňuje
vyšetřit desítky již známých genů na‑
jednou u velkého počtu pacientů. Další
možností hledání mutací je NGS (Next
Generation Sequencing), kdy se vyšetře‑
ním celého genomu/exonu hledají nové
geny zodpovědné za epilepsii.
Tyto metody nejsou v ČR pro pacien‑
ty s epilepsií dostupné. Proto již třetím
rokem spolupracujeme s mezinárod‑
ní skupinou EuroEPINOMICS. Cílem
této skupiny, kterou vede profesor Peter
de Jonghe, je identifikace nových genů
a genetických variant predisponujících
k epilepsii a farmakorezistenci a objas‑
nění epileptogeneze.
Naše klinika se v rámci EuroEPI‑
NOMICS zapojila do pracovní skupi‑
ny RES, která se zabývá genetikou
u vzácných epileptických syndromů
(Rare Epilepsy Syndromes). Mezi‑
národní experti shromažďují velké
skupiny pacientů s podobným feno‑
typem a po provedení různých vyšet‑
řovacích metod (NGS, CNV, MPS)
provádějí korelaci genotyp–fenotyp.
Dosavadní publikace se např. tý‑
kají genů DNM1, HCN1, GRIN2A
(u idiopatické fokální epilepsie),
CHD2 u epilepsie podobné syndro‑
mu Dravetové. Objevení genetické
příčiny epilepsií přispívá k pochope‑
ní neurobiologické podstaty onemoc‑
nění a umožňuje vývoj nových léků.
Objasnění etiologie epilepsie po‑
mocí molekulární genetiky je pří‑
nosem pro pacienta i pro zdravot‑
nictví – ušetří se další zobrazovací,
metabolické a ostatní vyšetřovací me‑
tody, léčba může být cílená (např. ke‑
togenní dieta u GLUT1 deficitu, léčba
stiripentolem u syndromu Dravetové).
V zahraničí je vyšetření panelů několi‑
ka desítek známých genů pomocí MPS
již běžně dostupnou, v podstatě scree‑
ningovou vyšetřovací metodou hraze‑
nou zdravotními pojišťovnami. Naším
současným cílem je vyvinout podob‑
ný panel pro vyšetření genů zodpo‑
vědných za epilepsii. Identifikace ge‑
netické příčiny pak umožní genetické
poradenství pro rodinu.
MUDr. Katalin Štěrbová,
Klinika dětské neurologie
2. LF UK a FN Motol, Praha
Dědičné metabolické poruchy (DMP)
představují klinicky, biochemicky i ge‑
neticky velmi heterogenní skupinu vzác‑
ných nemocí. Tento termín byl poprvé
použit již v roce 1908 prof. Archibal‑
dem Garrodem k charakterizaci čtyř cho‑
rob, které byly tehdy známé – alkapto‑
nurie, pentosurie, cystinurie a albinismu.
V současné době je již známo více než
devět set DMP, které představují cca 15 %
všech nemocí ze skupiny tzv. vzácných
chorob („rare disease“), pro něž byla
stanovena hranice incidence nižší než
1 : 2 000. V případě DMP je celková inci‑
dence odhadována na 1 : 500 až 1 : 1 000,
ale skutečný výskyt v populaci bude však
pravděpodobně ještě vyšší.
DMP jsou onemocnění zapříčině‑
ná různými patogenními mutacemi
v DNA. Nejčastěji se jedná o nemoci
s autosomálně recesivním typem dě‑
dičnosti, méně časté jsou gonosomál‑
ně recesivní (např. Fabryho choro‑
ba, Leschův­‑Nyhanův syndrom nebo
Hunterův syndrom), autosomálně do‑
minantní (některé z porfyrií) a nemoci
s maternální dědičností (mitochondriál‑
ní nemoci s mutacemi v mitochondriál‑
ní DNA). Klinické projevy můžeme roz‑
dělit do čtyř základních fenotypových
skupin, a to na základě různých patofy‑
ziologických mechanismů – hromadění
substrátů či nedostatek produktů, a po‑
dle charakteru abnormálně metabolizo‑
vané látky – tedy nemoci malých nebo
komplexních molekul. Pro některá one‑
mocnění je typické akutní nahromadě‑
ní látek, většinou velmi toxických (např.
amoniaku u pacientů s poruchou mo‑
čovinového cyklu), nebo naopak chro‑
nické progredující střádání v mnoha or‑
gánech těla (např. glykosaminoglykany
u pacientů s mukopolysacharidózou).
U jiných poruch vznikají klinické pří‑
znaky v důsledku chybějícího produk‑
tu (např. hypoglykémie u pacientů s po‑
ruchou beta‑oxidace mastných kyselin)
nebo pomalu vznikající klinické kom‑
plikace při nedostatečné syntéze glyko‑
proteinů pro buněčné membrány u po‑
ruch glykosylace proteinů (tzv. CDG
syndromy).
V diagnostice DMP je nutný přístup,
který kombinuje výsledky (a) klinické‑
ho vyšetření, (b) rutinního laboratorní‑
ho vyšetření zahrnujícího biochemické
a hematologické analýzy, (c) zobrazo‑
vacích a funkčních vyšetření, (d) spe‑
ciálního metabolického vyšetření. Při
vyhledávání pacientů s určitými DMP
je využíván novorozenecký laborator‑
ní screening, jehož podstatou je zachy‑
cení ještě asymptomatických pacientů.
Novorozenecký screeningový program
má předem definované spektrum ne‑
mocí a provádí se aktivně v celé popula‑
ci. V České republice je v současné době
v novorozeneckém screeningu třináct
nemocí, z toho je deset dědičných me‑
tabolických poruch. U pacientů s klinic‑
kými projevy suspektními pro DMP je
používán selektivní screening na úrov‑
ni koncentrace metabolitů, aktivity en‑
zymu/transportního proteinu, histopato‑
S Fabryho nemocí se každý lékař může setkat několikrát za život
POKRAČOVÁNÍ ZE STRANY C5
\\ Pokud se ale podaří správnou dia‑
gnózu stanovit, jak velký význam to pro
pacienta může mít? Jaké jsou současné
terapeutické možnosti u této choroby?
U nemocných je využíváno všech do‑
stupných léčebných prostředků k ome‑
zení klinických projevů choroby. Bolesti
jsou tlumeny analgetiky, osvědčil se i ga‑
bapentin. Renální poškození se snažíme
omezit inhibitory ACE nebo sartany, jistá
role je připisována i antagonistům aldo‑
steronu – spironolaktonu či eplerenonu.
U nemocných je indikována antiagre‑
gační terapie jako prevence rekurence
mozkových příhod nebo antikoagulační
léčba jako prevence systémových embo‑
lizací při fibrilaci síní. Pacienti, kteří to
vyžadují, mají implantován trvalý kar‑
diostimulátor nebo defibrilátor. V Čes‑
ké republice je od roku 2006 pro vážně
postižené nebo vysoce rizikové jedince
k dispozici enzymatická substituční re‑
kombinantní léčba. Ta se podává jednou
za čtrnáct dní v krátké infuzi. Dokáže pa‑
cientům ulevit od celé řady symptomů,
zpomaluje progresi renálního postiže‑
ní a vidíme i efekt na regresi hypertrofie
levé komory. I tady je znát zřetelný posun
pozornosti k časnějším fázím nemoci –
tam, kde je jizva, respektive těžká myo‑
kardiální fibróza, už mnoho nezmůžeme.
V současné době takto léčíme 45 nemoc‑
ných, což nás v evropském srovnání do‑
stává do pozice, za kterou se nemusíme
stydět. Fabryho choroba pacientům ži‑
vot zkracuje – není‑li léčena, průměrný
věk dožití postižených mužů dosahuje
jen lehce přes padesát let. Data z registrů
naznačují, že pacienti léčení substituční
terapií přežívají déle. V poměrně pokro‑
čilé fázi vývoje jsou už i další léky. Co je
ale podle mě důležité, výzkum Fabryho
choroby má neuvěřitelný dopad do chá‑
pání všech lysosomálních chorob.
\\ Co by pomohlo k tomu, aby se k této
léčbě dostalo co nejvíce pacientů?
Abychom mohli pacienta léčit, musíme
o něm nejprve vědět. U Fabryho choro‑
by by pomohlo totéž, co obecně u každé
vzácné nemoci – aby na ni kolegové my‑
sleli. Je sice vzácná, ale ne natolik, aby se
s ní každý lékař nemohl ve své praxi pár‑
krát za život setkat. Pokud není nemocný
diagnostikován na základě rodinné ana‑
mnézy, pak se průměrný věk stanovení
diagnózy blíží ke třiceti rokům věku. To
bohužel už pro mnohé bývá doba počí‑
najících vážných orgánových kompli‑
kací, kterým by včasná infuzní terapie
mohla zabránit.
\\ Jaký máte názor na profylaktickou
substituční léčbu u nemocných, u nichž
se ví o genetickém postižení, ale jsou
zatím bez potíží nebo jen mírně symp‑
tomatičtí?
To je předmětem debaty. U nemocných
s klasickou mutací tato nejistota nebývá,
tam je situace jasná mnohdy už od dět‑
ství. Jinde můžeme být na pochybách, ur‑
čitě tato terapie není indikována u všech.
I pro pacienta představuje zátěž a ne‑
popírám, že svou roli hrají i ekonomic‑
ké aspekty – jde o velmi nákladné léky.
\\ Je u Fabryho nemoci kontraindiko‑
vána transplantace ledvin?
Není a dokonce u těchto nemocných
má lepší výsledky než u transplantova‑
ných diabetiků. Je zajímavé, že po trans‑
plantaci nedochází ke střádání substrátu
v nové ledvině.
\\ Platí stejný jev i pro transplanta‑
ci srdce?
Na to je velmi těžké odpovědět, v celo‑
světovém kontextu proběhlo jen několik
transplantací srdce z této indikace. lon
Ročník XI | Číslo 4 | 10. března 2015
TEMATICKÁ PŘÍLOHA · VZÁCNÁ ONEMOCNĚNÍ
C7
Vzácná dědičná KVO dospělých
MUDr. Alena Zumrová, Ph.D.,
Klinika dětské neurologie
2. LF UK a FN Motol, Praha
Centrum hereditárních ataxií FN Motol, Praha
poruchy
logického vyšetření bioptického vzorku
tkáně nebo na úrovni DNA.
V souvislosti s rozvojem poznání se
neustále rozšiřuje i počet léčitelných
DMP. V současné době je přibližně tře‑
tina DMP nějakou formou ovlivnitelná
a asi u stovky DMP je léčba velmi dobře
účinná. Léčebné postupy využívané pro
DMP závisejí na základním patogene‑
tickém mechanismu a mohou zahrno‑
vat následující opatření: dietní restrikce
látek, které pacient neumí zpracovávat
(např. nízkobílkovinná dieta s podává‑
ním směsi vybraných aminokyselin, die‑
ta s vyloučením galaktózy), dodávání
chybějících produktů (např. podávání
maltodextrinu a škrobu k prevenci hypo‑
glykémie u jaterních glykogenóz nebo
biotinu u deficitu biotinidázy), podává‑
ní farmakologických dávek kofaktorů
nefunkčního enzymu (např. pyridoxin
u homocystinurie), podávání chape‑
ronových látek stabilizujících mutant‑
ní enzymy (sapropterin u fenylketonu‑
rie), podání rekombinačně připravených
enzymů – enzymová substituční tera‑
pie (u řady lysosomálních onemocně‑
ní) nebo transplantace orgánů či hema‑
topoetických buněk.
Podpořeno výzkumným záměrem
­RVO‑VFN64165.
MUDr. RNDr. Pavel Ješina, Ph.D.,
prof. MUDr. Viktor Kožich, CSc.,
Ústav dědičných metabolických poruch,
1. lékařská fakulta UK a Všeobecná fakultní
nemocnice v Praze
Kardiovaskulární onemocnění (KVO) řadíme mezi civi‑
lizační choroby s multifaktoriální etiologií. Nový náhled
do genetické podstaty kardiovaskulárních onemocnění však
postupně odhaluje existenci jasně definovaných klinických
jednotek, na jejichž vzniku se podílí mendelovská dědičnost.
Mezi dědičná vzácná kardiovaskulár‑
ní onemocnění (dále KVO) dospělých
patří především familiární formy kar‑
diomyopatií, vzácné arytmické syn‑
dromy a dědičné formy onemocně‑
ní velkých arterií, tedy arteriopatií.
Familiární kardiomyopatie
Dědičné formy kardiomyopatií jsou
definovány jako patologické změny
srdečního svalu, jejichž příčinou není
ischemická choroba srdeční, arteriál‑
ní hypertenze, chlopenní vada nebo
vrozená vývojová vada. Jsou klasifi‑
kovány dle morfologického a funkč‑
ního fenotypu na hypertrofickou
kardiomyopatii (HKMP), dilatační
kardiomyopatii (DKMP), restriktiv‑
ní kardiomyopatii (RKMP), arytmo‑
genní kardiomyopatii pravé komory
(ARVD) a levokomorovou non‑kom‑
paktní kardiomyopatii (LVNC).
HKMP je charakterizována pří‑
tomností hypertrofie levé komo‑
ry srdeční. Ačkoli svou prevalencí
1 : 500 mezi vzácná onemocnění ne‑
patří, přesto může být jediným kli‑
nickým projevem vzácných, zejmé‑
na střádavých onemocnění.
DKMP se projevuje naopak zten‑
čením srdečního svalu a kulovitou
remodelací zejména levé komory
spojenou s její významně omezenou
systolickou funkcí.
Pro RKMP je charakteristická vý‑
znamná porucha relaxace srdečního
svalu. Systolická funkce levé komory
a tloušťka jejích stěn jsou přitom nor‑
mální, dochází k zvětšení síní a s tím
spojené fibrilaci síní komplikované
tromboembolickými příhodami.
ARVD je charakterizována pro‑
gresivní fibrózně‑tukovou degenera‑
cí a dilatací převážně pravé komory,
specifickým obrazem na EKG a rizi‑
kem vzniku maligních arytmií.
Pro LVNC je typické lokalizované
ztluštění stěny levé komory srdeční
s tenkou kompaktní vrstvou epikar‑
diálně a tlustou vrstvou spongiózního
myokardu na endokardiální straně.
Vzácné arytmogenní
syndromy
Mezi vzácné dědičné arytmogenní
syndromy se řadí především syndrom
dlouhého intervalu QT (LQTS – long­
‑QT syndrome), který je charakteri‑
zován prodloužením intervalu QTc
na EKG a rizikem vzniku život ohro‑
žujících komorových arytmií. Dosud bylo
dle EKG morfologie a genetického defek‑
tu popsáno třináct typů syndromu (LQT
1–13). Dalším zástupcem arytmogenních
syndromů je katecholaminergní poly‑
morfní komorová tachykardie (CPVT).
Jedná se o specifickou formu většinou
bidirekcionální komorové tachykardie,
která se objevuje při fyzickém či psychic‑
kém stresu. Dalšími vzácnými zástup‑
ci arytmogenních syndromů jsou např.
syndrom Brugadových, syndrom krát‑
kého QT intervalu, idiopatická fibrilace
komor či progresivní srdeční porucha
s rozvojem netypické blokády AV uzlu.
či dysmorfologických znaků. V posled‑
ní době se k onemocněním pojiva řadí
také bikuspidální aortální chlopeň či fa‑
miliární formy prolapsu mitrální chlop‑
ně a dalších několik desítek vzácných en‑
tit se společným jmenovatelem dilatace
a disekce velkých arterií.
Zmíněná vzácná dědičná KVO se
mohou projevit srdečním selháním či
náhlou srdeční smrtí z důvodu význam‑
ných poruch srdečního rytmu nebo di‑
sekce aorty v mladém věku, představují
tak závažný zdravotní problém u posti‑
žených i jejich rodin.
Vzácná dědičná KVO se nejčastěji
dědí autosomálně dominantně, což zna‑
mená, že je vysoká, padesátiprocentní
pravděpodobnost zdědění genetické vlo‑
hy nezávisle na pohlaví. V rámci vzác‑
ných dědičných KVO dospělého věku
se ale často setkáváme s tzv. variabilní
penetrancí (ne u všech nosičů muta‑
ce se onemocnění projeví) a variabil‑
ní expresivitou (u nosičů stejné mutace
se onemocnění projeví s různou inten‑
zitou nebo jiným orgánovým postiže‑
ním). Tyto vlastnosti představují vý‑
znamné úskalí v posuzování dědičnosti
onemocnění, neboť onemocnění často
„přeskočí“ generaci(e).
Molekulárněgenetická
diagnostika dědičných KVO
Hypertrofická kardiomyopatie je
jednou z nejčastějších příčin náhlých
úmrtí aktivních sportovců
Dědičné formy onemocnění
velkých arterií
U tzv. arteriopatií se jedná o onemocně‑
ní pojiva, jejichž nejznámějšími zástupci
jsou Marfanův syndrom a Loeysův‑Di‑
etzův syndrom. Z kardiologického hle‑
diska je významná tvorba aneurysmat
velkých arterií a jejich časná disekce.
U postižených se dále projevují význam‑
né poruchy skeletu (skolióza, deformi‑
ty hrudníku, arachnodaktylie, kranio‑
synostóza), onemocnění očí (myopie,
ectopia lentis), rozštěpové vady, poru‑
chy funkce zažívacího systému s tvor‑
bou hernií, spontánní pneumothorax aj.
U syndromu familiárního aneurysma‑
tu a disekce thorakální aorty (fTAAD)
se arteriální aneurysmata tvoří bez dal‑
ších průvodních orgánových postižení
Ke komplexní péči o pacienty se vzácný‑
mi dědičnými KVO neodlučitelně patří
péče kardiogenetická. Ta zajistí přesnou
charakteristiku onemocnění u pacien‑
ta (fenotypizaci) a pro příbuzné v rizi‑
ku kaskádový rodinný screening spo‑
lu s klinicko‑genetickým poradenstvím.
Na základě nových metod molekulární
diagnostiky, zejména sekvenování nové
generace (NGS), je možné v indikova‑
ných případech provést molekulárně‑
genetickou diagnostiku (genotypizaci).
Hovoří se o tzv. „genetické stratifikaci“,
která onemocnění rozčlení do skupin
dle jejich molekulárněgenetického me‑
chanismu a vede k lepšímu odhadu rizi‑
ka onemocnění u příbuzných či v mno‑
ha případech k individualizaci terapie
postižených a nosičů genetické vlohy.
Genetická stratifikace je v případě
ženského pohlaví jedinou možnou dia‑
gnostickou metodou pro Fabryho ne‑
moc, která se, podobně jako další střáda‑
vá onemocnění typu Gaucherova nemoc,
Pompeho nemoc nebo transthyretino‑
vá amyloidóza (TTR amyloidóza), může
projevit jako HKMP. Pro zmíněná one‑
mocnění je dnes k dispozici individuali‑
zovaná terapie v podobě enzymové sub‑
stituční terapie.
U familiárních forem dilatační kar‑
diomyopatie se genetická stratifikace
uplatňuje hlavně v případě specifických
genových defektů v genu pro Lamin A/C,
kde se pro významné riziko maligních
arytmií i u asymptomatických nosičů
mutace doporučuje primárněpreventiv‑
ní implantace defibrilátorů.
Molekulárněgenetická diagnostika
významně přispívá k odhadu rizika ná‑
hlé srdeční smrti v případě syndromu
LQT. V případě arytmických syndromů
a náhlé srdeční smrti bez průkazu struk‑
turálního onemocnění srdce post mor‑
tem je nutné zdůraznit i mezinárodní
doporučení tzv. molekulární pitvy, kdy
je třeba zajistit materiál ze zemřelého,
který je vhodný k molekulárněgenetic‑
ké diagnostice.
U dědičných arteriopatií prokázaly
molekulárněgenetické studie v mnoha
rodinách souvislost s komplexním me‑
tabolismem transformujícího růstové‑
ho faktoru beta (TGFβ) ve stěně arterií.
Antihypertenzivum losartan do tohoto
procesu zasahuje a jeho pozitivní efekt
na pozastavení progrese dilatace aorty
u MFS byl skutečně v prospektivní ran‑
domizované studii prokázán. U pacientů
s arteriopatiemi je často nutná kardiochi‑
rurgická terapie výdutí aorty. Tu zajišťuje
Kardiocentrum IKEM a prosazuje se zde
snaha o inovativní operační metody, kte‑
ré představují menší perioperační riziko
pro pacienty a mohou je zbavit nutnosti
celoživotní orální antikoagulační terapie
antagonisty vitaminu K.
Genetika a molekulárněgenetická
diagnostika stále více pronikají do kar‑
diologie dospělých. Genetická stratifika‑
ce onemocnění může vést k individua‑
lizované terapii a k přesnějšímu odhadu
rizika onemocnění u příbuzných.
Na klinice IKEM integrujeme od roku
2013 klinickou a molekulární genetiku
do komplexní kardiologické péče o pa‑
cienty a jejich rodiny se vzácnými dě‑
dičnými KVO. Naše ambulance klinické
a molekulárněgenetické diagnostiky dě‑
dičných kardiovaskulárních onemocně‑
ní je součástí připravovaného národního
centra pro vzácná kardiovaskulární one‑
mocnění a úzce spolupracuje s moleku‑
lárněgenetickými pracovišti 2. LF UK
a FN Motol (Ústav biologie a lékařské
genetiky – http://www.fnmotol.cz/klini‑
ky‑a‑oddeleni/spolecne‑vysetrovaci‑a‑le‑
cebne‑slozky/ustav‑biologie‑a‑lekarske‑
‑genetiky‑uk‑2‑lf‑a‑fn‑mo/) a 1. LF UK
a VFN (Ústav dědičných metabolických
vad – http://udmp.lf1.cuni.cz/). Rozvíjí‑
me i mezinárodní spolupráci. Informace
a kontakty jsou k nalezení na www strán‑
kách Kliniky kardiologie IKEM.
V případě podezření na dědičné one‑
mocnění rádi poskytneme i jednorázové
kardiogenetické vyšetření a nabídneme
kaskádový screening příbuzných.
MUDr. Alice Krebsová, Ph.D.,
Oddělení patofyziologie a kardiovaskulárních
systémů, IKEM Praha
Jarní
semináře
o bolesti
2015 „Chronická
a léčba opioidy“
Jarní
semináře
o bolesti
2013 “ONKOLOGICKÁ
BOLEST” abolest
přihlášky na: www.seminarebolest.cz
Informace
TERMÍNY
/ MÍSTA
KONÁNÍ
10. 4. 2013 (středa)
Praha
– FN Motol, kinosál, V Úvalu 84
PŘEDNÁŠEJÍCÍ
15. 5. 2013
(středa) Brno – Masarykův onkologický ústav, Žlutý kopec 7
od 16.00 R. Rokyta: Patofyziologie nádorové bolesti
od 15.00 R. Rokyta: Patofyziologie nádorové bolesti
15. 4. 2015
(středa)
Prahaléčba
– FNnádorové
Motol,bolesti
kinosál, V Úvalu 84
J. Kozák:
Farmakologická
od 16.00 hod.
I. Vrba: Nefarmakologická léčba nádorové bolesti
Na všech seminářích budou přednášet:
Prof. MUDr. Richard Rokyta, DrSc., FCMA
I. Vrba: Nefarmakologická léčba nádorové bolesti
Doc. MUDr. Jiří Kozák, PhD.
– invazivní a psychologické přístupy
MUDr. Ivan Vrba, PhD.
J. Kozák: Farmakologická léčba nádorové bolesti
– invazivní a psychologické přístupy
28. 4. 2015 (úterý)
Plzeň – Šafránkův pavilon LF UK, Alej Svobody 31
od 16.00 hod.
J. Prausová: Příklad léčby bolesti u onkologického pacienta
O. Sláma: Management bolesti u pacienta v terminální fázi nemoci
V jednotlivých městech budou přednášet také:
15.
4.
2013
(pondělí)
Plzeň
–
Šafránkův
pavilon
LF
UK,
Alej
Svobody
31
5.
6.
2013
(středa) Hradec Králové
Výukové
centrum
LF HK,
Sokolská
27. 5. 2015 (středa)
Brno, Masarykův onkologický ústav, Žlutý kopec 7
Prof.–MUDr.
Miloslav
Kršiak,
DrSc.,
FCMA581
od 16.00 R. Rokyta: Patofyziologie
nádorové
bolesti
od
16.00
R.
Rokyta:
Patofyziologie
nádorové
bolesti
od 14.00 hod.
MUDr. Jan Lejčko
J. Kozák: Farmakologická léčba nádorové bolesti
J. Kozák: Farmakologick léčba
nádorové
bolesti
MUDr.
Ondřej
Sláma, PhD.
I. Vrba:
Nefarmakologická
léčba
nádorové bolesti
3. 6. 2015
(středa)
Hradec
Králové,
I. Vrba: Nefarmakologická MUDr.
léčba nádorové
bolesti
Jitka Fricová, PhD.
– invazivní aIV.
psychologické
přístupy
– invazivní a psychologické přístupy
interní hematologická
klinika FN HK, Sokolská 581
J. Fínek: Algické syndromy
v onkologii
J. Fricová: Průlomová bolest u onkologických pacientů
od 16.00
hod.
J. Lejčko: Refrakterní nádorová bolest – role intervenční léčby
Další přednášky budou v rámci firemních prezentací. Přihlášky a informace: www.seminarebolest.cz
15-016_CBT_inzerat_266x96_4.indd 1
onko bolest 266x96.indd 1
17. 2. 2015 19:52:28
28.2.13 15:43
inzerce
světově uznávána za zatím jedinou mož‑
nost, jak prolongovat mobilitu pacienta.
Dalším pozitivem stanovení přesné dia‑
gnózy na úrovni analýzy DNA je samo‑
zřejmě možnost prenatální diagnostiky,
protože u autosomálně dominantních
ataxií je 50% riziko přenosu na potomka.
Diagnostika i symptomatická léčba
spinocerebelárních ataxií je záležitost tý‑
mové spolupráce řady specialistů – kro‑
mě neurologa a genetika se na těchto
procesech podílejí biochemici, rentge‑
nologové, fyzioterapeuti, psychologo‑
vé, psychiatři, logopedi, oftalmologové
a řada dalších specialistů podle specific‑
kých obtíží pacientů. Vzhledem k sou‑
časným pokrokům v oblasti genetiky lze
v budoucnu předpokládat i možnost ge‑
nové terapie.
Ilustrační foto shutterstock.com
stě chorob