protinádorová imunita

IMUNITNÍ MECHANISMY “V AKCI“
- IMUNITA PROTI INFEKCÍM A PARAZITģ0
- 6/,=1,ý1Ë,081,7$
- TRANSPLANTACE
- PROTINÁDOROVÁ IMUNITA
- REGULACE IMUNITNÍCH MECHANISMģ9ý(71e72/(5$1&(
- ALERGIE
- AUTOIMUNITA
- IMUNODEFICIENCE (VROZENÉ, ZÍSKANÉ)
- IMUNOPROFYLAXE A IMUNOTERAPIE
11.
$17,,1)(.ý1Ë,081,7$
IMUNITA PROTI BAKTERIÍM
-Bakterie kolonizující povrchy sliznic nebo
PH]LEXQČþQpSURVWRU\ (stafylokoky,
VWUHSWRNRN\SQHXPRNRN\VWĜHYQtEDNWHULH
hemofily atd. atd.)
-Bakterie žijící XYQLWĜEXQČN (makrofágy,
HSLWHOLiOQtEXĖN\P\NREDNWHULHYersinia,
Brucella, Listeria)
NEADAPTIVNÍ, “NESPECIFICKÉ“ MECHANISMY
(FAGOCYTOSA, ALTERNATIVNÍ CESTA
KOMPLEMENTU, LEKTINY, ”PROTEINY AKUTNÍ
FÁZE”
- 1ČNWHUpRSRX]GĜHQpEDNWHULHQHMVRXIDJRF\WRYiQ\
EH]RSVRQL]DFHQDSĜHemofilus, Escherichia,
Salmonella, Treponema)
- 9ČWãLQDEDNWHULtnení citlivá na lýzu komplementem
FLWOLYpQDSĜJRQRNRN\
- Mnohé bakterie jsou po pohlcení fagocyty
rezistentní k GHVWUXNWLYQtPPHFKDQLVPĤPQDSĜ
Y\OXþXMtWR[LQ\NWHUpQLþtIDJRF\W\Y\GUåt
v DJUHVLYQtPSURVWĜHGtIDJRO\VRVRPĤRGROQp
VWČQ\DPQRåtVHGiO
- 1ČNWHré bakterie inhibují fúzi fagosomu
s lysosoPHPDåLMtYHYDNXROiFKIDJRF\WĤ
(mykobakterie)
- 1ČNWHUpEDNWHULHSURQLNDMtSĜHVPHPEUiQX
fagosoPXGRF\WRSODVP\DåLMtWDPQDSĜ
Listeria)
OCHRANA PROTI KVASINKÁM A PLÍSNÍM
- Neadaptivní (fagocytosa)
- %XQČþQČ]SURVWĜHGNRYDQi7H1 – ]iQČW,
]DEtMHQtSDWRJHQĤaktivovanými makrofágy)
- Humorální – protilátky SĜLVpívají k opsonizaci
a fagocytose
OBRANA PROTI VIRģ0
-
Neadaptivní (interferony, NK)
-
Humorální (blokující protilátky,
opsonizace, komplement)
-
TC; též TH1 ]iQČW, mobilizace
QHDGDSWLYQtFKPHFKDQLVPĤ
OBRANA PROTI PROTOZOÁLNÍM PARAZITģ0
- Intracelulární (Leishmania, Plasmodium,
Trypanosoma)
- =iVDGQtGĤOHåLWRVW7HRGSRYČGL]iQČWDNWLYRYDQp
makrofágy]þiVWLWpå7C a humorální
- ADCC
Problémy:
3URPČQOLYRVWSRYUFKRYpKRJO\NRSURWHLQX
(Trypanosoma)
2%5$1$3527,012+2%81ċý1é03$5$=,7ģ0
ý(59,
+ODYQtYê]QDPSUDYGČSRGREQČKXPRUiOQt,J(RGSRYČć ve
spolupráci s mastocyty, eosinofily a bazofily
x 3ĜtPČWR[LFNpSĤVREHQtOiWHNY\ORXþHQêFKVWLPXORYDQêPL
mastocyty/bazofily/eosinofily
x =iQČW – zapojení dalších složek (makrofágy)
x Vypuzení VWLPXODFHVWDKĤKODGNêFKVYDOĤVHNUHFHKOHQX
0(',È725<892/ĕ29$1e0$672&<7<
BAZOFILY A EOSINOFILY A JEJICH AKTIVITY
Histamin
Prostaglandin D2
Heparin
Leukotrieny
Hydrolytické enzymy
- 6WLPXODFHQHUYRYêFK]DNRQþHQt
-
kašel, zvracení
- .RQWUDNFHKODGNêFKVYDOĤ
-
vypuzování
- Vasodilatace
-
RWRNSĜtYRGWHNXWLQSURWLOiWHN
EXQČNH[VXGDFH]iQČW
VZTAH PATOGEN - IMUNITNÍ
SYSTÉM
1.STRATEGIE “HIT AND RUN“ (Cholera,
QHãWRYLFHFKĜLSND
2.CHRONICKÁ INFEKCEýÈ67(ý1È
KOEXISTENCE S IMUNITNÍM SYSTÉMEM
STRATEGIE PATOGENģ
- “Ukrytí“ – integrace do geonomu, latence (HSV)
- 3URPČQOLYRVWFKĜLSND+,97U\SDQRVRPD
- 3RWODþHQtH[SUHVH0+& (adenoviry)
- 3RWODþHQtSUH]HQWDFHDQWLJHQĤ na MHC II (mykobakterie)
- 3RWODþHQt]iQČWX
EBV
- analog IL10
Vaccinia
- antagonista IL-1
Poxviry
- inhibitor TNF
Adenoviry - inhibitor IFN
STRATEGIE PATOGENģSRNUDþ
-
Inhibice komplementu (HSV, Vaccinia)
-
9\XåLWtF\WRNLQĤ (TNFalfa – stimulace replikace HIV,
VWLPXODFHNODGHQtYDMtþHNSchistosom)
-
Nejasný význam – Protein A, G (vazba Ig; Staphylococus
aureus);
-
superantigeny (enterotoxiny)
12.
6/,=1,ý1Ë,081,7$
+8025È/1Ë2'329ċĆ6/,=1,ý1Ë
x Masivní produkce IgA (pod vlivem TGF-beta,
IL-10, IL-YHVOL]QLþQtFKO\PIRLGQtFKWNiQtFK
x 7UDQVSRUW,J$SĜHVHSLWHOLiOQtEXĖN\QD
povrch sliznic: Transcytosa; poly-Ig-receptor;
VHNUHþQtNRPSRQHQWD
x 'ĤOHåLWRVWIgA v PDWHĜVNpPPOpNX
QRYRUR]HQHFMHãWČQHPiYODVWQtSURWLOiWN\
v séru má malá množství získaná od matky
WUDQVSODFHQWiOQČ
%81ċý1ċ=35267ě('.29$1e
6/,=1,ý1Ë2'329ċ',
x Intraepiteliální T-lymfocyty
x T-lymfocyty v lamina propria,
x Peyerovy plaky
CHARAKTERISTICKÝ RYS:
6OL]QLþQtLPXQL]DFHREY\NOHYHGHNQDYR]HQt
„tolerance“ SRWODþHQt7H1, TC; stimulace TH2 resp. TH3
- IgA)
6XSUHVLYQtSURWL]iQČWOLYpF\WRNLQ\
3ě(+/('6/,=1,ý1Ë&+,081,71Ë&+0(&+$1,60ģ
13.
TRANSPLANTACE
TRANSPLANTACE TKÁNÍ A ORGÁNģ
POJMY
x 'iUFHSĜtMHPFH³ãWČS³RGKRMHQt
x âWČS\JHQHWLFN\LGHQWLFNpV SĜtMHPFHPMVRX
syngenní
x âWČS\RGJHQHWLFN\QHLGHQWLFNpKRGiUFHWpKRå
druhu jsou alogenní
x âWČS\RGGiUFHMLQpKRåLYRþLãQpKRGUXKXMVRX
xenogenní
1(-ý$67ċ-âË75$163/$17$&(
-
Krevní transfúze
-
Ledviny (> 30 URþQČ
-
Srdce (3 000)
-
Játra (5 000)
-
Rohovka – YČWãLQRXQHMVRXLPXQRORJLFNpSUREOpP\
“privilegované“ místo
ALOREAKTIVITA
Genetický rozdíl v MHC (MVRXH[WUpPQČSRO\PRUIQt): na
EXĖNiFKãWČSXMVRXSĜtWRPQ\~SOQČMLQpNRPSOH[\0+&peptid QHåQDEXĖNiFKSĜtMHPFH9HONêSRþHW7-O\PIRF\WĤ
WHG\UR]H]QiYiEXĖN\ãWČSXMDNRFL]RURGpLQILNRYDQp
Genetické rozdíly v non-MHC: REGREQiVLWXDFHSRþHW
³FL]tFK³NRPSOH[ĤYãDNREY\NOHPQRKHPPHQãt
XENOREAKTIVITA
2EGREQiDORUHDNWLYLWČSDUDGR[QČGRNRQFH
menší (nedokonalá mezidruhová kompatibilita
DGKH]LYQtFKDVLJQDOL]DþQtFKPROHNXO
Závažný problém – ³SĜLUR]HQp³[HQRSURWLOiWN\
ALOREAKTIVITA IN VITRO
- 6PČVQiO\PIRF\WiUQtUHDNFHMLR)
9]iMHPQiVWLPXODFHDORJHQQtFKO\PIRF\WĤKODYQČ
proliferace TH též TCPČĜtVHU\FKORVWLQNRUSRUDFH
UDGLRDNWLYQtFKQXNOHRWLGĤ
- Použití – SĜLY\KOHGiYiQtYKRGQêFKGiUFĤ
RYCHLOST ODHOJENÍ TRANSPLANTÁTU
ZÁVISÍ NA:
- Genetickém rozdílu GiUFHDSĜtMHPFH
- 'UXKXWNiQČ
- $NWLYQČLPXQLWQtKRV\VWpPX SĜtMHPFH
Hyperakutní odhojení - EČKHPPLQXWDåKRGLQ
3ĜtþLQD protilátka QDSĜ[HQR-);
komplement
Akutní odhojení – EČKHPQČNROLNDGQt
3ĜtþLQD aloreaktivní T-lymfocyty (TH1, TC)
,081,71ċ³35,9,/(*29$1e³25*È1<
Izolované RGEXQČNLPXQLWQtKRV\VWpPX
- 3ĜHGQtNRPRUDRþQt
- Centrální nervový systém
- (Vyvíjející se plod)
Obranný systém mozku – PLNURJOLRYpEXĖN\
IRUPDWNiĖRYêFKPDNURIiJĤ
-
Aktivní mechanismy – FasL
QLþHQtDNWLYRYDQêFK7-EXQČN
DWDNXMtFtFKSULYLOHJRYDQRXWNiĖ
- Privilegovaná místa x WNiQČ
- Th2 x Th1. =$%5È1,7=È1ċ78
75$163/$17$&(.2671Ë'ě(1ċ
- Vrozené poruchy krvetvorby, imunodeficity
- 5DGLDþQtFKHPLFNpSRãNR]HQt
- Leukémie, lymfomy
PROBLÉM:
- ÒWRN³ãWČSXSURWLKRVWLWHOL³(GvHD)
- Nutnost co nejlepší genetické shody a silné
imunosuprese
- Ideál – WUDQVSODQWRYDWþLVWpNPHQRYpEXĖN\
327/$ý(1Ë75$163/$17$ý1Ë
ODHOJOVACÍ REAKCE
- 9êEČUJHQHWLFN\EOt]NêFKGiUFĤ QHMOpSHSĜtEX]Qt
- Imunosuprese (cyklosporin A; kortikosteroidy;
protilátky proti T-O\PIRF\WĤPR]iĜHQt
- Ideál: navození tolerance
- Xenotransplantace – možná reálné; geneticky
XSUDYHQi]YtĜDWDSDYLiQLSUDVDWD
14.
PROTINÁDOROVÁ IMUNITA
PROTINÁDOROVÁ IMUNITA
- Antigeny specifické pro nádory (TSA)
- Antigeny asociované s nádory (TAA)
TSA:
- Komplexy MHC s DEQRUPiOQtPLIUDJPHQW\SURWHLQĤ
PXWDQW\DEQRUPiOQtãWČSHQt(Chemicky
indukované nádory)
- Komplexy MHC s IUDJPHQW\SURWHLQĤRQNRJHQQtFK
YLUĤ (polyoma, SV40, EBV)
- $EQRUPiOQtIRUP\JO\NRSURWHLQĤ
-
,GLRWRS\P\HORPĤ
ANTIGENY ASOCIOVANÉ S NÁDORY (TAA)
ONKOFETÁLNÍ ANTIGENY:
x -fetoprotein (AFP)
x karcinoembryonální antigen (CEA)
OSTATNÍ
x melanomové antigeny (MAGE-1, Melan-A)
x HER-2/neu UHFHSWRUUĤVWRYpKRIDNWRUXHSLWHiOQt
EXĖN\). Aplikace v EXĖNiFKNDUFLQRPXPOpþQpåOi]\
x EPCAM HSLWHiOQtEXĖN\PHWDVWi]\NDUFLQRPĤ
x “DiIHUHQFLDþQtDQWLJHQ\³XOHXNpPLtCALLA - CD10)
'LDJQRVWLFNêþiVWHþQČWHUDSHXWLFNêYê]QDP
PROTINÁDOROVÉ IMUNITNÍ
MECHANISMY
- HYPOTÉZA “IMUNOLOGICKÉHO DOZORU”
- =iQČW; makrofágy (možnost stimulace injekcí BCG,
Corynebacterium)
- NK (anomální exprese MHC I)
- Protilátky, TC
MECHANISMY ODOLNOSTI NÁDORģ
-
Nefungují jako profesionální APC (absence
NRVWLPXODþQtFKSRYUFKRYêFKPROHNXO
-
Variabilita (ztráta nádorového antigenu,
imunoselekce)
-
3DUDGR[QtVWLPXODþQt~þLQHNSURWLOiWHN
(“enhancement”)
-
Produkce IDNWRUĤLQDNWLYXMtFtFKFHONRYČ7lymfocyty
-
“Blokující faktory“ (rozpustné formy nádorových
DQWLJHQĤRGYUåHQpV povrchu)
SULYLOHJRYDQiWNiĖ
MOŽNOSTI IMUNOTERAPIE NÁDORģ
ZALOŽENÉ NA PROTILÁTKÁCH
-
Monoklonální protilátky, resp. imunotoxiny proti nádorovým
DQWLJHQĤP
Problémy:
Poškození normálních tkání
Imunoselekce variant bez antigenu
3ĜtVWXSQRVWQHMOpSHSRFKLUXUJLLPLNURPHWDVWi]\
EPCAM; HER-2/neu; myelomy
-
Bispecifické protilátky (proti nádorovému antigenu x proti T, NK)
-
$XWRORJQtWUDQVSODQWDFHGĜHQČ (leukémie); “þLãWČQt“ od
OHXNHPLFNêFKEXQČNSRPRFtPRQRNORQiOQtFKSURWLOitek
IMUNOTERAPIE NÁDORģ– %81ċý1ċ
=35267ě('.29$1e0(&+$1,60<
-
“1HVSHFLILFNi³VWLPXODFH]iQČWX (BCG; karcinomy
PRþRYpKRPČFKêĜH
Stimulace LAK, TIL
-
Zlepšení APC-funkce WUDQVIHNFH%F\WRNLQĤI~]H
s APC)
-
“Nádorové vakcíny³LGHQWLILNDFHSHSWLGĤ
rozeznávaných TIL na melanomech a jiných nádorech,
optimální stimulace TC, TH1)
3ě(60ċ529È1Ë63(&,),7<
T-LYMFOCY7ģ3202&Ë
“CHIMERICKÝCH
ANTIGENNÍCH RECEPTORģ
(CAR)
15.
5(*8/$&(,081,71Ë&+'ċ-ģ
5(*8/$&(,081,71Ë2'329ċ',,
Regulace antigenem
-
3ULPiUQtUHJXOiWRUY\YROiYiQtXNRQþHQtRGSRYČGL
DILQLWQtPDWXUDFHSDPČĢ
-
Antigenní kompetice (o MHC)
Povrchová hustota NRPSOH[Ĥ0+&-peptid na APC
spolurozhoduje o TH1 x TH2.
Nutnost dosažení prahové hustoty
-
Agonistické, semi-agonistické, antagonistické
peptidy
-
$XWRPDWLFNpPHFKDQLVP\XNRQþHQtRGSRYČGL
(apoptóza aktivovaných T-EXQČNNUiWNiGREDåLYRWD
SODVPDF\WĤ
REGULACE CYTOKINY A
0(=,%81ċý1é0.217$.7(0
ASI NEJDģ/(ä,7ċ-âË=3ģ62%5(*8/$&(
APC – T
TH1- M
FDC – B
TH2 – B
TH1 x TH2
(TH – TC)
9êYRMUĤ]QêFKVXESRSXODFtOHXNRF\WĤ
REGULACE PROTILÁTKAMI
- Kompetice o antigen mezi BCR
a rozpustnými protilátkami
- Propojení BCR a FcR na BEXĖNiFKLPXQRNRPSOH[\–
negativní signál
- ,GLRW\SRYiVtĢ
NEGATIVNÍ REGULACE (SUPRESE)
1) TH1 x TH2 (cytokiny)
2) TREG, TS
Možnosti:
- RYOLYQČQt DC (tolerogenní)
- inhibice TH
- Y\WYiĜHQt“F\WRNLQRYpKRSURVWĜHGt³SUHIHUXMtFtKR7H2
- DQHUJLFNpEXĖN\NRPSHWXMtFtR,/-2
3) Anergizace; klonální eliminace
(neprofesionální APC)
ZÁSADNÍ VÝZNAM
Treg
-
0(&+$1,60<3ģ62%(1Ë7UHJ
9é92-$6(/(.&(7/<0)2&<7ģ
V THYMU – TAKÉ Treg!!!
5(*8/$ý1Ë VÝZNAM DC
-
NEUROENDOKRINNÍ REGULACE
- 1HXURWUDQVPLWHU\QRUDGUHQDOLQ«SĤVREtQDOHXNRF\W\
- 3ĜtPêNRQWDNWQHUYRYêFK]DNRQþHQtDPDVWRF\WĤ
- 1DOHXNRF\W\YêUD]QČSĤVREtPQRKRHQGRNULQQtFK
KRUPRQĤNRUWLNRVWHURLG\UĤVWRYêKRUPRQWK\UR[LQ
endorfiny aj.)
- Leukocyty produkujtĜDGXKRUPRQĤHQGRUILQ\$&7+
76+UĤVWRYêKRUPRQDM
- 0QRKRF\WRNLQĤSĤVREtQDQHUYRvý systém (IL-1, IL-6, LIF,
TNFALFA)
- Jasný negativní vliv stresu na imunitní systém (hojení ran,
SURWLLQIHNþQtLPXQLWDDOHUJLH$NWLYLWDIDJRF\WĤ1.
+ODYQČYOLYXYROQČQêFKNRUWLNRVWHURLGĤ?
IMUNOLOGICKÁ TOLERANCE
x Imunita x tolerance
x 1HVFKRSQRVWUHDJRYDWQDXUþLWêDQWLJHQ
Fyziologicky – tolerance k DXWRDQWLJHQĤP
([SHULPHQWiOQČ– navození tolerance
(místo imunity) k FL]RURGêPDQWLJHQĤP
x Význam – transplantace; autoimunitní
nemoci
)$.725<29/,9ĕ8-Ë&Ë(;3(5,0(17È/1Ë
72/(52*(11Ë2'329ċĆ
Stav imunitního systému QH]UDOêRVODEHQêR]iĜHQtP
imunosupresivy)
- Vlastnosti antigenu (velikost molekuly; monomer x polymer,
agregát)
- Dávka antigenu (velmi nízké a velmi vysoké dávky bývají
tolerogenní)
- =SĤVRESRGiQt (injekce do krveSRGNRåQČDGMXYDQVSHURUiOQČ
- Genetické vlivy (alelické formy MHC)
9<69ċ7/(1Ë
+ODYQČprezentace antigenu W\S$3&KXVWRWDNRPSOH[Ĥ0+&peptid; TH1 x TH2; aktivace TREG)
,PXQLWQtSDUDOê]DY\þHUSiQt (vysoké dávky antigenu – zahlcení
YD]HEQêFKPtVWDNWLYDFHYãHFKDQWLJHQQČVSHFLILFNêFKEXQČN
QDMHGQRXåiGQpSDPČĢRYpEXĖN\
-
MECHANISMY SELF-TOLERANCE
- (OLPLQDFHDXWRUHDNWLYQtFKNORQĤ (negativní
selekce)
- Anergizace nezralých B-EXQČN
- Ignorování DXWRDQWLJHQĤSĜtWRPQêFKY malém
množství nebo izolovaných od imunitního
systému (“neviditelných“)
- Anergizace T-EXQČN stykem s neprofesionálními
APC (chybí pomocný signál)
- $NWLYQtSĤVREHQtUĤ]QêFKW\SĤ7REG, TS
(mechanismy dosud ne zcela jasné)
ZÁKLADNÍ DOGMA PRO
ADAPTIV1Ë2'329ċ',:
3527,/È7.29e2'329ċ', (B, Th2) – EFEKTIVNÍ
PROTI EXTRACELULÁRNÍM PARAZITģ0
=È1ċ7/,9e 2'329ċ', (Th1, Tc) – EFFEKTIVNÍ PROTI
INTRACELULÁRNÍM PARA=,7ģ0
VZÁJEMNÁ KONKURENCE Th1 vs. Th2 (REGULACE
3202&Ë32=,7,91Ë=3ċ71e9$=%<)
â3$71é9é%ċ52'329ċ', Th1 vs. Th2
0ģä(%é7)$7È/1Ë
(LEPRA…)
Th1 x Th2
(„nemají se rády…“)
IFNJ vs. IL-4
16.
IMUNOPATOLOGICKÉ REAKCE
- ALERGIE
ALERGIE A JINÉ HYPERSENSITIVITY
3ĜHFLWOLYČORVWQDQHãNRGQpDQWLJHQ\UHDNFHSRãNR]XMH
organismus
Typ I – Alergie, atopie (IgE)
Typ II – Hemolytické reakce (komplement)
SURWLDORDQWLJHQĤP (transfuzní reakce;
KHPRO\WLFNpRQHPRFQČQtQRYRUR]HQFĤ– Rh)
Typ III – =SĤVREHQpLPXQRNRPSOH[\
Typ IV – Oddálený typ (DTH) DNRQWDNWQtSĜHFLWOLYČORVW
(TH1 reakce)
MECHANISMY ALERGIÍ (TYP I)
-
Zcela obdobné obranným IgE reakcím SURWLSDUD]LWĤP,J(,J
UHFHSWRU\QDPDVWRF\WHFKåtUQpEXĖN\ED]RILOHFKD
eosinofilech
-
Sensitizace; vznik IgE; vazba na IgE-R
-
Po dalším setkání s alergenem - navázání na mastocyty obalené
IgE – SURNĜtåHQtUHFHSWRUĤ
-
'ĤVOHGN\
x
“degranulace” – XYROQČQtSULPiUQtFKPHGLiWRUĤ(histamin,
enzymy)
x
stimulace syntézy VHNXQGiUQtFKPHGLiWRUĤ (prostanglandiny,
leukotrieny – deriváty kys. arachidonové)
x
PtVWQt]iQČW DIi]H]GXĜHQtVOL]QLFVHNUHFHVYČGČQt
EROHVWNRQWUDNFHKODGNêFKVYDOĤID]HVH~þDVWQtLMLQp
EXĖN\W\SLFNê]iQČW
)$.725<29/,9ĕ8-Ë&Ë$/(5*,(
- 3RYDKDDOHUJHQĤQHMDVQpSURþSUiYČQČNWHUp
DQWLJHQ\S\OĤUR]WRþĤSRWUDYLQDWGY\YROiYDMt,J(
RGSRYČGL
- Genetické predispozice SRO\PRUILVPXVJHQĤ0+&
IL-4, IgE-R
)
- 3URVWĜHGt (expozice alergenu; klima)
- Dieta v UDQpPYČNXNRMHQt"
- Infekce v UDQpPYČNXUHVSLUDþQtYLURYpLQIHNFH
bronchiální hyperreaktivita; absence intestinálních
SDUD]LWĤY GČWVWYt"Qt]NiDQWLJHQQtH[SR]LFH
YãHREHFQČ"„hygienická hypotéza“)
Incidence prototypicých infeNþQtFK nemocí a
autoimmunit - 1950 až 2000
N Engl J Med, Vol 347, No. 12, 09/2002
=ě(-0ċ1$67$9(1Ë1ċ-$.e529129È+<
7KYV7K95$1e0'ċ7679Ë
.G\åFK\EtYNULWLFNpGREČSRWĜHEQpSRGQČW\YH
YKRGQpPSRPČUXDQWLJHQ\P\NREDNWHULt
DQWLJHQ\VWĜHYQtFKSDUD]LWĤQDVWDYtVHUHDNWLYLWD
ãSDWQČSĜtOLãVQDGQiDNWLYDFHW\SX7K
Alergeny, které se dostanou do krve mohou
]SĤVRELW
systemickou anafylaxi (anafylaktický šok)
- hmyzí jedy
- penicilin (alergeny jsou peniciloylované
proteiny)
/eý%$$/(5*,Ë
- Profylaxe
- Antialergika EORNRYiQtUHFHSWRUĤSUR
histamin; kortikoidy inhibují syntézu
histaminu; vliv na složení membrány –
inhibice degranulace)
- Desensitizace, hyposensitizace (empirická
VQDKDRSRY]EX]HQtNRQNXUHQþQt,J*
odpovČGLPtVWR,J(RGSRYČGL
Spolehlivé racionální postupy (TH1 x TH2?)
dosud neexistují
3ě(&,7/,9ċ/2677<38,,
Transfuzní reakce
(A, B, 0; “isohemaglutininy”)
Vedlejší krevní skupiny
+HPRO\WLFNiQHPRFQRYRUR]HQFĤ
85% lidí RhD+
RhD- matka – imunizace RhD+ plodem (porod)
'DOãtWČKRWHQVWYt– poškození plodu
Prevence: pasivní imunizace anti-RhD SĜHG
prvním porodem
3ě(&,7/,9ċ/2677<38,,,
x $QWLJHQ]YtĜHFtVpUXPEDNWHULiOQtSURGXNW
autoantigen) – vyvolává vznik protilátek
x 3ĜLQRYpPVW\NXV antigenem – masivní vznik
LPXQRNRPSOH[Ĥ
x Vazba na Fc-receptory IDJRF\WĤDNWLYDFH
komplementu, ukládání v glomerulech ledvin
x 9ê]QDPQiVRXþiVWSDWRORJLHQČNWHUêFKLQIHNþQtFK
DDXWRLPXQLWQtFKRQHPRFQČQt
x “Sérová nemoc“ – SRãNR]HQtOHGYLQFpYNORXEĤ
NĤåH
3ě(&,7/,9ċ/2677<38,9'7+
- Senzitizující antigen SĜLUR]HQê – QDSĜ
mykobakterie
experimentální – protein podaný v adjuvans
- Následná injekce subkutánní, intradermální:
lokální charakteristická reakce po 24-72
hod. Systemická reakce
- Mechanismus: TH1 – aktivované makrofágy;
]iQČW
- Tuberkulinová reakce
.217$.71Ë3ě(&,7/,9ċ/267
- Nízkomolekulární látky (Ni, CrO42-,
NRPSRQHQW\NRVPHWLN\ODNĤEDUYLY
Experimentální – DNP, DNFB
- 0RGLILNDFHSURWHLQĤ, stimulace TH1
- Kožní projevy – v SRGVWDWČ'7+
17. IMUNOPATOLOGICKÉ
AUTOIMUNITNÍ REAKCE
AUTOIMUNITA
Imunitní systém reaguje na autoantigen.
3ěËý,1<
- Molekulární mimikry?
- 2GKDOHQtXNU\WêFKDXWRDQWLJHQĤ a kryptických
HSWLWRSĤLQIHNFH]iQČW
- Reakce proti primárnímu autoantigenu prohlubuje
]iQČWUR]YtMtVHUHDNFHSURWLGDOãtPDXWRDQWLJHQĤP
NU\SWLFNêPHSLWRSĤP“Determinant spreading“
Vazba s polymorfismem MHC
$872,081,71Ë1(02&,=3ģ62%(1e
AUTOPROTILÁTKAMI
Lupus erythematosus DXWRSURWLOiWN\SURWL'1$KLVWRQĤP
ULERQXNOHRSURWHLQĤP'5
Gravesova nemoc autoprotilátky proti TSH-R; mimikují
TSH ĺ QDGPČUQiSURGXNFHW\UR[LQX'5
Myasthenaia gravis
autoprotilátky proti AChR; - EORNXMtSĤVREHQt$&K'5
Hashimotova thyroiditida
DXWRSURWLOiWN\SURWLWK\URLGQtPDQWLJHQĤPVQtåHQi
SURGXNFHWK\URLGQtFKKRUPRQĤ'5
Akutní revPDWLFNiKRUHþND
3URWLOiWN\SURWLVWUHSWRNRNRYêPDQWLJHQĤP]NĜtåHQČUHDJXMt
s povrcKRYêPLDQWLJHQ\VUGHþQtKRVYDOX
-HGLQêMDVQêSĜtSDGantigenního mimikry
2QHPRFQČQt
Autoprotilátky proti
Systémový lupus
erytematodes
-DGHUQêPDQWLJHQĤPNUHYQtP
HOHPHQWĤP
Revmatoiodní artritida
)FþiVWHPLPXQRJOREXOLQĤP
("revmatoidní faktor")
Dermatopolymyositida
([WUDKRYDWHOQêPQXNOHiUQtPDQWLJHQĤP
Jo-1, PM/Scl
Sjögrenova choroba
([WUDKRYDWHOQêPQXNOHiUQtPDQWLJHQĤP
(SS-A, SS-B)
Systémová sklerodermie
([WUDKRYDWHOQêPQXNOHiUQtPDQWLJHQĤP
(Scl-70)
Smíšená choroba pojiva
([WUDKRYDWHOQêPQXNOHiUQtPDQWLJHQĤP
(U1-RNP)
Antifosfolipidový
syndrom
)RVIROLSLGĤP
1ČNWHUpYDVNXOLWLG\
&\WRSOD]PDWLFNêPDQWLJHQĤPQHXWURILOĤ
1(02&,=3ģ62%(1e$8725($.7,91Ë0,7-%8ĕ.$0,
Juvenilní diabetes mellitus (IDDM)
TC, THSURWLDQWLJHQĤP
-EXQČNSDQNUHDWLFNêFK
/DQJHUKDQVRYêFKRVWUĤYNĤ
Primární autoantigeny – dekarboxylasa kys. glutamové, Hsp60?
9\YROiQDVQDGORNiOQtP]iQČWHPSRYLURYpLQIekci?
DR3, DR4, (protektivní DR2)
Roztroušená skleróza
THSURWLDQWLJHQĤPP\HOLQXSUH]HQWRYDQpPLNURJOLRYêPL
EXĖNDPL]iQČWGHP\HOLQDFH DR2
Reumatoidní artritida
TH1 (sekundární""SURWLDQWLJHQĤPNORXEĤNRODJHQ+VS
SURWLOiWN\SURWLLPXQRJOREXOLQĤP(“reumatoidní faktor”);
poškození ledvin.
DR4
2QHPRFQČQt
HLA
Ankylozující
spondyloartritida
%HFKWČUHYRYDFKRURED
B27
87.4
Uveitida
B27
10
GoodpastureĤY
syndrom
DR2
15.9
Roztroušená skleróza
DR2
4.8
Graves-Basedowova
choroba
DR3
3.7
Systémový lupus
erytematodes
DR3
5.8
Myasthenia gravis
DR3
2.5
Pemphigus
DR4
14.4
Revmatoidní artritida
DR4
4.2
Hashimotova
tyreoiditida
DR5
3.2
Relativní riziko*
TERAPIE AUTOIMUNITNÍCH
21(02&1ċ1Ë
Imunosuprese (kortikosteroidy,
protilátky
proti T-O\PIRF\WĤP
cyklosporin A)
Ideál – obnovení tolerance manipulací
imunitního systému
18.
IMUNODEFICIENCE
'()(.7<1($'$37,91Ë3ě,52=(1eýÈ67,
IMUNITNÍHO SYSTÉMU
x &K\EČQtQČNWHUêFKVORåHNNRPSOHPHQWX (Neisseria;
DNXPXODFHLPXQRNRPSOH[ĤYiåQêGHIHNW– FK\EČQt&
inhibitoru
x Defekty NADPH oxidasy (chronická granulomatosní
nemoc)
x Chédiak-Higashi syndrom: porucha I~]HO\VRVRPĤ
s fagosomy
x Syndrom deficiencHDGKH]HOHXNRF\WĤ (LAD): defekt
leukRF\WiUQtFKLQWHJULQĤOHXNRF\WRVa, defektní
H[WUDYDVDFHQHWYRĜtVHKQLV
LAD-2 – defekt L-selektinu
'()(.7<35(=(17$&($17,*(1ģ
x ³6\QGURPKROêFKO\PIRF\WĤ´: chybí MHC II (defekt
UHJXODþQtKRWUDQVNULSþQtKRIDNWRUX
Chybí CD4+ T
9HOPLY]iFQČ– chybí MHC I (defekt v transportu
SHSWLGĤVelmi málo CD8+ T
DEFEKTY B-/<0)2&<7ģ$352'8.&(,J
Agamaglobulinémie vázaná na X-chromosom (XLA):
WpPČĜåiGQp%EXĖN\D,J2&%UXWRQSUYQtSRSVDQê
imunodefekt)
Defekt v tyrosin kinase Btk
Hyper-IgM syndrom vázaný na X-chromosom
Defekt CD40L (na TH): nedochází k afinitní maturaci,
izotySRYpPXSĜHVP\NXFK\EtSDPČĢ3RX]HYHONi
PQRåVWYt,J0SURWLDQWLJHQĤPQH]iYLVOêPQD7H.
6HOHNWLYQt,JQDSĜ,J$GHILFLW\
3ĜHNYDSLYČPtUQpGĤVOHGN\QiFK\OQRVWN UHVSLUDþQtP
infekcím, alergiím, UL]LNRSĜLWUDQVI~]LDQWL-IgA!)
DEFEKTY T-%81ċ.
'L*HRUJĤYV\QGURP – YêYRMRYêGHIHNWĤDQDWRPLFNp
DEQRUPDOLW\YþHWQČFK\EČQtWK\PX
Nu/nu myši – GĤOHåLWêPRGHO
Deficience adenindeaminasy (ADA):
Chybí T-EXĖN\. Pokusy o genovou terapii.
7ČåNiNRPELQRYDQiLPXQodeficience vázaná na Xchromosom (SCID):
GHIHNWYHVSROHþQpSRGMHGQRWFH
c UHFHSWRUĤ pro cytokiny
IL-2, -4, -7, -9, -13, -15.
3RGREQpWČåNpSRUXFK\SĜLGHIHNWHFKY QČNROLNDMLQêFK
VLJQDOL]DþQtFKPROHNXOiFK
Autozomální recesivní SCID – defekt rekombinace Ig a
TCR JHQĤ&K\Et7%
Nu/nu myš (athymická)
ZÍSKANÉ IMUNODEFICIENCE
'RþDVQČQHERWUYDOH– YêVOHGHNQČNWHUêFKinfekcí,
SRGYêåLY\PDOLJQLWVWUHVĤSR~UD]RYpWUDXPDR]iĜHQt
chemikálie (vysoké dávky antibiotik, imunosupresiva)
AIDS: infikováno > 40 000 000 lidí
HIV – retrovirus (lentivirus); tropismus pro CD4+ T,
monocyty/makrofágy
3RWHQFLiOQČĜDGDPRåQêFKPHFKDQLVPĤGHVWUXNFH
LPXQLWQtKRV\VWpPXQDSĜ
ƒ SĜtPpDQHSĜtPpQLþHQt7H
ƒ QLþHQt$3&YþHWQČ)'&
ƒ RYOLYQČQt7H1 x TH2
ƒ ]WUiWDSDPČĢRYêFK7-EXQČN
AIDS - terapie:
x virostatika – HAART
x vývoj vakcín
x Y]iFQpSĜtSDG\SĜLUR]HQpRGROQRVWLDEVHQFH
FKHPRNLQRYêFKUHFHSWRUĤ
~VSČãQiLPXQL]DFHblokující mAb; HIV-2; šimpanzi)
19.
IMUNOPROFYLAXE A
IMUNOTERAPIE
PRAKTICKÉ APLIKACE:
VAKCINACE (EMPIRICKÉ…)
0È/2Òý,11é&+$3/,.$&Ë=È./$'1Ë&+32=1$7.ģ"
Ä3ě(./23,7³1(äÈ'28&Ë7<32'329ċ',$/(5*,(
327/$ý,71(äÈ'28&Ë$.7,9,7875$163/$17$&(
AUTOIMUNITA)
IMUNOPROFYLAXE
POJMY:
Aktivní, pasivní imunizace
Vakcíny: mikroorganismy nebo jejich komponenty
x
x
x
x
Oslabené (atenuované) mikroorganismy
Inaktivované mikroorganismy
“Podjednotkové“ vakcíny
Toxoidy
Profylaktické x terapeutické vakcinace
1HEH]SHþtY\YROiQtLQIHNFHQHERDQDI\OD[H
Adjuvancia (nekompletní, kompletní Freundovo adjuvans; alum)
'ĤOHåLWRVW]SĤVREXSRGiQt – imunogenní x tolerogenní:
- monomerní x polymerní, agregovaný antigen
- do krve x SRGNRåQČx SHURUiOQČ
PASIVNÍ IMUNIZACE
3ĜLUR]HQi – PDWHĜVNpSURWLOiWN\WUDQVSODFHQWiOQČ
mlékem)
Profylaktická, terapeutická:
x ]YtĜHFtDQWLVpUDSURWLWR[LQĤPQHEH]SHþtDQDI\OD[HSĜL
opakovaném podání)
x lidský imunoglobulin (hepatitida, vzteklina, tetanus; Igdeficience); intrDPXVNXOiUQČUHVSY\VRFHþLãWČQê
LQWUDYHQy]QČ
x Anti-5K]DEUiQČQtY]QLNXYODVWQtFKDQWL-Rh)
AKTIVNÍ IMUNIZACE
E. Jenner: Vaccinia – proti neštovicím
(ERADIKACE 1970!)
2VODEHQpåLYpYDNFtQ\QHM~þLQQČMãt
VSDOQLþN\SĜtXãQLFH]DUGČQN\REUQDSHURUiOQČ
žlutá zimnice, tuberkulóza (BCG – jen u rizikových lidí,
celkem již 2,5 miliardy)
Podjednotkové vakcíny (v adjuvans)
záškrt (toxoid), hepatitida B (rekombinantní povrchový
antigen), hemofilus, meningokok (polysacharidové
antigeny)
Usmrcené bakterie, inaktivované viry
þHUQêNDãHOWHWDQXVFKROHUDPRUW\IXV
FKĜLSNDY]WHNOLQDWHUDSHXWLFNiLPXQL]DFH
“SĜHGEČKQH³SRPDORXLQIHNFL
NOVÉ TYPY VAKCÍN (VE VÝVOJI)
x Rekombinantní Vaccinia virus nebo jiné vektory
(SWDþtSR[YLU\DGHQRYLU\, geneticky upravená
Salmonella, BCG a jiné bakterie)
x )XWXULVWLFNêSĜtVWXS– exprese v jedlých rostlinách
x “Genetická vakcinace“ SĜtPRH[SUHVQtPSODVWLGHP
(injekce do svalu, “gene gun“)
x /HSãtDGMXYDQFLDDLPXQRVWLPXODþQtOiWN\
([SHULPHQWiOQČ– QRVLþ./+LPXQRVWLPXOiWRU\
F\WRNLQ\/36QHSĜLMDWHOQpYHGOHMãt~þLQN\
9é5$=1éÒ63ċ&+– TERAPEUTICKÉ
MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY:
Objev 1976, Nobelova cena 1984.
Nepatentováno…
>15 let technickpSRWtåHSĜLWHUDSHXWLFNêFKDSOLNDFtFK
Posledních cca 15 let – obrovský rozvoj (humanizované
mAbQHMG\QDPLþWČMãtRERUIDUPDFHXWLFNpKRSUĤP\VOXSĜHV
POG86'URþQtREUDW«
Cca 30 schválených FDA, dalších cca 100 v testování
Nekonjugované monoklonální protilátky
Trastuzumab
(Herceptin)
Humanized
Rituximab
(Rituxan)
Murine-human Human
CD20
chimeric
IgG1
Lymphoma
Cetuximab
(Erbitux)
Murine-human Human EGF
chimeric
IgG1
receptor
Colorectal cancer 2004
Bevacizumab
(Avastin)
Murine-human Human
VEGF
chimeric
IgG1
Colorectal, lung
cancers
2004
Alemtuzumab
(Campath-1H)
Human
CD52
IgG1
Chronic
lymphocytic
leukemia
2001
Humanized
Human
HER2/neu Breast cancer
IgG1
1998
1997
Ibritumomab tiuxetan
(Zevalin) together
Murine
with rituximab
Tositumomab and 131I
Murine
tositumomab (Bexxar)
Gemtuzumab
(Myelotarg)
Human (drug
derived from
streptomycete)
90
Y-radiolabeled
CD20
murine IgG1
Lymphoma 2002
131
I-radioabeled
CD20
murine IgG2a
Human IgG4
conjugated to
calicheamicin
CD33
Lymphoma 2003
Acute
myelogenous 2000
leukemia
DOUFEJME, ŽE V
BUDOUCNU:
- LEPŠÍ VAKCÍNY (HIV, SLABÉ A NÁDOROVÉ
ANTIGENY?)
- Òý,11ċ-âËIMUNOSUPRESE (AUTOIMUNITNÍ
CHOROBY, ALERGIE, TRANSPLANTACE)
- Òý,11e,08127(5$3,(1È'25ģ (SLABÉ
MÍSTO IMUNITY…)