Malarie antimalarika synteza

Malárie
historický vývoj antimalarik a jejich syntéza
Petr Krejčí
Farmak, a.s.
Základní fakta
►
Malárie - onemocnění
způsobené parazitickými
prvoky rodu Plasmodium,
přenášenými komáry rodu
►
►
Anopheles
►
►
►
Po tuberkulóze druhá
nejvýznamnějších život
ohrožující infekční choroba
350-500 miliónů případů
onemocnění ročně
90% úmrtí subsaharská
Afrika, ročně víc než 1
milion dětí mladších 14 let
►
►
►
První písemná zmínka
2700 BC Nei Ching (Čína)
600 BC Susruta (Indie) –
choroba způsobena
poštípáním určitým
hmyzem
V Evropě je nemoc
připisována jedovatému
vzduchu z bažin (mal aria)
16. stol. – malárie
zavlečena do Ameriky
20. stol. – eradikace
malárie v Evropě
Parazit a přenašeč
►
Parazit
 objeven 1880 (Charles Louis Alphonse
Laveran, Nobel Prize 1907)
 Pro člověka infekční 4 druhy
plasmodií: Pl. vivax, Pl. malariae, Pl.
ovale, Pl. falciparum
 nejvýznamnější Pl. falciparum
 Stadia
asexuální – člověk
► sexuální – komár
►
►
http://www.uky.edu/Classes/ENT/574/insects/Livestock/mosquitos/
malaria.jpg
Přenašeč (vektor)
 samičky komárů rodu Anopheles
 nejvýznamnější Anopheles gambiae
 způsob přenosu objeven 1897 (Ronald
Ross, Nobel Prize 1902)
http://en.wikipedia.org/wiki/Anopheles_gambiae#mediaviewer/
File:AnophelesGambiaemosquito.jpg
Rozšíření malárie
Endemické oblast: 40° severní šířky – 40° jižní šířky
► 109 zemí (r.2006)
► Nejvyšší výskyt – subsaharská Afrika
► 3000 m.n.m. (od 1500 m.n.m nižší riziko)
►
Případů na 100tis
obyvatel
Guinea
75 386
Botswana 48 704
Burundi 48 098
Rozšíření malárie
► Endemický
výskyt
 Holoendemické oblasti – celoroční přenos s vysokou
intenzitou
 Hyperendemické oblasti – sezónní výskyt
 Hypoendemické oblasti – vysoký počet neimunních osob
► Epidemický
výskyt
 Náhlý vzestu incidence v endemické oblasti
► Importovaný
výskyt
 Cestovatel – zavlečený návratem z endemické oblasti
 Komárem – zprostředkovaná letištním transportem
(letištní malárie)
Životní cyklus
(zjednodušený)
1)
2)
3)
4)
5)
6)
Sání komára – primární infekce
sporozoity (5-200)
Jaterní cyklus (schizonty) – asexuální
fáze, cca 10-14 dnů, merozoity (40k)
Merozoity ihned napadají červené
krvinky a množí se (1->16). Cyklus se
opakuje (24-72hod), synchronizuje se
Merozoity tvoří samičí a samčí
gametocyty
Komár nasaje krev s gametocyty, ty
se ve střevech spáří na zygotu
Zygota ze mění na oocystu a ta na
sporozoity
Vliv parazita na hostitele
►
Komár
 Neinfikovaný komár – snazší
sání na infikovaném člověku,
plasmodium ovlivňuje
shlukování krevních destiček
 Plasmodium blokuje chuť
komára sát do té doby, než
sporozoity dorazí do slinných
žláz
 Plasmodium zvyšuje hlad a
blokuje komárovi apyrázu
(antikoagulant) - komár saje
na více lidech, účinnější
přenos parazita
►
Člověk
 Ovlivnění evoluce, vznik
některých krevních nemocí
 Srpkovitá anemie (mutace
hemoglobinu, krvinka nedrží
tvar) Afrika
 Ovalocytóza (krvinka má
pevné stěny, parazit
nepronikne dovnitř) Asie
 Talasemie (produkce
vadného hemoglobinu,
narušeno zabudování železa,
neudrží kyslík)
Symptomy malárie
► Počáteční
příznaky onemocnění: malátnost, bolesti
hlavy, zvracení, nevolnost, bolesti svalů
► Záchvat (uvolnění merozoitů do krevního oběhu):
 Fáze zimnice (pocit silného chladu, třesavka, malátnost)
 Fáze horečky (2-6 i více hodin, 39-41,5 °C, neklid)
 Fáze pocení (silné pocení, vyčerpanost)
►
Interval mezi záchvaty:




Pl. falciparum
Pl. vivax
Pl. ovale
Pl. malariae
tropika
terciana
terciana
kvartána
24-36 hod
48 hod
48 hod
72 hod
Léčba a profylaxe
Historie
► Egypt
(26.stol. BC) - používání sítí proti moskytům
(expoziční profylaxe)
► Hérodotos (5.stol. BC) – otroci na stavbě pyramid
dostávají velké dávky česneku
► Hippokrates (4.stol. BC) – klasifikuje malárii podle
apyretických intervalů, doporučuje léčbu odvarem
z vrbové kůry
► Čína (3.stol BC) – popis použití pelyňku ročního
(Artemisia Annua) k léčbě malárie
► Evropa (středověk) – využítí oxidu a sulfidu
arsenitého k léčbě malárie
Léčba a profylaxe
CHININ
Alkaloid z chinovníku lékařského
(kůra 4-5%)
► Jedno z nejstarších používaných
antimalarik (od r. 1633), má
antipyretické a analgetické
vlastnosti
► 1648 dovezen do Evropy (Juan de
Vega, tzv. jezuitský prášek)
► 1820 izolace individua
► 1908 zjištěna struktura
► 1944 totální syntéza
► Široké použití do konce WWII
► Mechanismus účinku: inhibice
biokrystalizace hemozoinu
►
Totální syntéza chininu (Woodward – Doering)
Léčba a profylaxe
CHINAKRIN
Akridinový derivát
► Jedno z prvních syntetických
antimalarik (1930, Bayer AG)
► Inhibitor histamin N-methyl
transferazy
► Jedno z nejpoužívanějších
antimalarik v období WWII
► Nevýhodou značná kumulace v
kůži a očích
► Dnes se prakticky nepoužívá
►
 používá se pro nechirurgickou
sterilizace žen
Léčba a profylaxe
CHLOROCHIN
Derivát 4-aminochinolinu
1934 – Hans Andersag,
Bayer AG
► 1947 – zaveden do klinické
praxe
► Působí na krevní schizonty a
gametocyty
► Inhibuje vznik hemozoinu
► Nevýhodou velmi rozšířená
rezistence (Afrika)
► Vedlejší účinky
►
►
 Bolest hlavy, rozostřené vidění,
změny nálad, nebezpečí
předávkování
►
Profylaxe 1x týdně 500mg
Léčba a profylaxe
MEFLOCHIN
Chinolinový derivát
1970 – Walter Reed Army
Institute of Research
► Působí na krevní schizonty
► K léčbě a profylaxi v chlorochinrezistentních oblastech
► Nevýhodou vzrůstající rezistence
(Asie, hlavně Thajsko/Barma)
► Silné vedlejší účinky
►
►
 deprese, úzkost, paranoia, insomnie,
agresivita, noční můry
►
Profylaxe 1x týdně 250mg
(3€/tbl., Lariam)
Syntéza meflochinu
Léčba a profylaxe
PROGUANIL
►
►
►
►
►
Guanidinový derivát
1945 British Antimalarial Research
Group
Účinný proti sporozoitům –
používá se k profylaxi
Inhibice enzymu dihydrofolát
reduktázy (syntéza DNA a RNA)
Používá se pouze v kombinaci
 + chlorochin
 + atovachon (Malarone)
►
►
Proguanil + Chlorochin nechrání
proti rezistentní P. falciparum
Profylaxe 1x denně 200mg (2 dny
+ pobyt + 1 měsíc poté)
Léčba a profylaxe
ATOVACHON
►
►
►
►
►
Derivát 1,4-naftochinonu
Používá se pouze v kombinaci
s proguanilem
Na trhu od r. 2000 jako
MALARONE (GSK, 250mg
atovachon + 100mg
proguanil)
Méně vedlejších účinků než
meflochin
Nevýhody Malaronu
 Tableta 1x denně
 Cena 2,13 USD/tbl.
 Noční můry, bolest hlavy,
žaludku
Léčba a profylaxe
PYRIMETHAMIN / SULFADOXIN
►
Pyrimethamin
 derivát 2,4-diaminopyrimidinu
 inhibice enzymu dihydrofolát
reduktázy
 nevýhodou rozšířená
rezistence
 používá se v kombinaci se
sulfadoxinem
►
Sulfadoxin
 Sulfonamidový derivát
 Inhibice dihydropteroát
synthetázy – součást cyklu
syntézy kyseliny listové
►
Synergický efekt – inhibice
syntézy folátu na 2 místech
Syntéza Pyrimethaminu
Léčba a profylaxe
DOXYCYKLIN
►
►
►
►
Tetracyklinové antibiotikum
Mechanismus účinku – ničí
apikoplast (zbytek chloroplastu,
produkuje mastné kyseliny)
Výhodou profylaxe je prevence
cholery a dalších onemocnění
Nevýhodou pomalý nástup
účinku, dlouhá profylaxe 1x
denně 100mg (2 dny + pobyt +
1 měsíc poté)
Léčba a profylaxe
HALOFANTRIN
►
►
►
►
►
►
►
Derivát fenanthren methanolu
1962 Walter Reed Army Institute
of Research
Působí na všechny druhy
malarických plasmodií jako krevní
schizontocid
Mechanismus účinku není znám
Nepoužívá se k profylaxi (vysoká
toxicita, nespolehlivá absorpce),
pouze k léčbě
Nesmí se kombinovat s
meflochinem
1,40 USD/ 6tbl. 250mg (Halfan)
Syntéza Halofantrinu
Léčba a profylaxe
PRIMACHIN
8-aminochinolinový derivát
► Mechanismus účinku neznámý
► K profylaxi se používá zřídka
► Používá se ve standardní terapii
s chlorochinem nebo chininem
► Působí na intrahepatální formy
terciány (Pl.vivax, Pl.ovale)
► Eliminace zbylých hypnozoitů zamezení recidiv terciány,
30mg denně / 14 dnů
► Vedlejší účinky
►
 Nevolnost, zvracení, křeče
Léčba a profylaxe
ARTEMISININ
►
►
►
►
►
►
►
Sesquiterpenický lakton z pelyňku ročního
(první popis použití 340 BC!)
V současnosti nejúčinnější a nejrychleji působící
antimalarikum, léčba trvá 1-3 dny
Inhibice transportu vápníku
Špatná biologická dostupnost
Používají se polosyntetické deriváty –
artesunát, artemether, dihydroartemisinin
WHO monoterapii nedoporučuje (zabránění
vzniku rezistence)
Tzv. ACT terapie (artemisinin based
combination therapy) – deriváty artemisininu v
kombinaci s lumefantrinem, meflochinem,
pyrimethamin/sulfadoxinem...
Léčba a profylaxe
DDT
Dichlorodifenyltrichloroethan
Syntetizován 1874
Pesticidní vlastnosti zjištěny
1939 (Paul Hermann Müller,
Nobel Prize 1948)
► Celosvětově používaný k
hubení komárů od 40. let 20.
stol., hlavně v 50. a 60.
letech, velký vliv na (dočasné)
omezení malárie
► Vysoce toxický, negativní vliv
na životní prostředí
► Vývoj rezistence u komárů
►
►
►
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/5/5e/DDT_spray_1958.jpg
Léčba a profylaxe
Expoziční profylaxe
►
►
►
►
►
Omezení pobytu venku po západu
slunce nebo za soumraku (nejvyšší
aktivita komárů)
Používání moskytiér dokonale
utěsněných pod lůžkem a
ošetřených repelenty (permethrin)
Používání repelentů
(diethyltoluamid) především na
nekrytých částech těla
Používání insekticidních přípravků
(pyrethroidy, moskito-coils)
Nošení světlého oděvu s dlouhými
rukávy a nohavicemi
Výhled pro 21. století
Zastavit šíření malárie do roku 2015 – jeden z tzv.
Rozvojových cílů tisíciletí
► Velkým problémem je vznik multirezistentních mutantů
► Začíná se objevovat rezistence na artemisininovou terapii
► Probíhá intenzivní studium genomu parazita s cílem nalézt
nová antimalarika a vyvinou účinnou vakcínu
► Nový cíl apikoplast (zbytek chloroplastu)
► Farmaceutické firmy uvádí nové kombinované přípravky ve
spolupráci s WHO a různými iniciativami za „neziskovou a
neztrátovou cenu“
► Rozvoj informovanosti a programů pro expoziční profylaxi v
cílových oblastech, široké používání moskytiér napuštěných
insekticidy
►
Závěr
Malárie je onemocnění způsobení parazitickými prvoky rodu
Plasmodium, přenašeč komáři rodu Anopheles
► 4. nejčastější příčina úmrtí dětí v rozvojových zemích
► Ideální léčivo neexistuje, spousta vedlejších účinků
► Široké a nezodpovědné používání antimalarik vedlo ke
vzniku multirezistentních mutantů Pl. falciparum
► Používání DDT vedlo ke vzniku rezistentních komárů
►
Anopheles
Pokus o eradikaci parazita a vývoj vakcíny selhal
► Vývoj antimalarik byl dlouhá léta na vedlejší koleji
► V současnosti je k dispozici dostatek účinných přípravků,
ale v endemických oblastech jsou stále drahé
►
Literatura
► C.
Zimmer, Vládce parazit, Paseka 2005
► World Malaria Report 2008, WHO 2008
► http://www.cdc.gov/malaria/facts.htm
► http://www.malaria.com
► B. Melichar a kol., Chemická léčiva, Avicenum
1987
► F. Hampl, S. Rádl, J. Paleček, Farmakochemie,
VŠChT 2007
► REMEDIA compendium, Panax 1996
Děkuji za pozornost