způsob a význam včasné detekce alzheimerovy choroby na

Asistivní technologie a dohledové systémy
◦
České vysoké učení technické v Praze
ZPŮSOB A VÝZNAM VČASNÉ DETEKCE ALZHEIMEROVY
CHOROBY NA MINIMALIZACI JEJÍHO NEVHODNÉHO
DOPADU NA BUDOUCÍ / NÁSLEDUJÍCÍ ŽIVOT ČLOVĚKA
TUTO CHOROBU ZATÍM NELZE LÉČIT, ALE JIŽ VČASNOU DETEKCÍ LZE VELMI OMEZIT / ZPOMALIT JEJÍ
ROZVOJ A TÍM ČLOVĚKU V PODSTATĚ PRODLOUŽIT AKTIVNÍ A SOBĚSTAČNOU ČÁST ŽIVOTA. JAKÉ JSOU
PRINCIPY A JAKÁ JE ÚSPĚŠNOST TÉTO DETEKCE.
Lenka Vondráčková, Štěpán Tesař
ALZHEIMEROVA NEMOC (dále AN) je neurodegenerativní onemocnění, které je
nejčastější příčinou demence (70%). Průběh choroby se dělí do tří stádií. V prvním
stadiu – lehké demence je člověk zmatený, obtížně se dorozumívá, zapomíná,
podezírá okolí ze schovávání věcí, je vztahovačný, popírá poruchy paměti,
dezorientace v čase, bloudění na známých místech, obtížně se rozhoduje. Dají se
pozorovat známky deprese, úzkosti a agresivity. Dochází ke změnám osobnosti,
projevuje se sobeckost a egocentričnost. Nemocný ztratí zájem o koníčky a
zaměstnání. Ve druhém stádiu – stádium střední demence již člověk není schopen
samostatně fungovat, je závislý na okolí i při vykonávání osobní hygieny a oblékání.
Často trpí halucinacemi a stavy zmatenosti, dochází i ke ztrátě soudnosti. Třetí
stádium – těžké stádium demence, upoutá nemocného na invalidní vozík a je již
zcela závislý na pomoci druhých. Dochází k poruchám příjmu potravy i vylučování.
Nerozpoznává blízké osoby, nechápe okolní dění, je neschopný souvislé řeči a
duševně i tělesně chátrá. [6], [2]
AN JE GLOBÁLNÍ PROBLÉM
Odhaduje se, že na léčbu příznaků AN
se roku 2008 vydalo 177 bilionu euro.
Odhaduje se, že v Evropě do roku 2040
naroste
počet
onemocnění
z odhadovaných 24 milionu na 80
milionů, tedy ve vyspělých zemích se
počítá s nárůstem 80% až 190% v
zemích s nižší ekonomickou úrovní s
prudkým nárůstem
až
300%.
Celosvětově se do řešení problému
s AN
zapojuje
mnoho
vědců
a
výzkumných týmů, jedná se o velký
problém dneška. [5], [2]
PŘÍČINA SYMPTOMŮ
Hlavní příčinou změn v nervové tkáni
je ukládání patologických bílkovin
(ApoE, βA), které je podpořeno
genetickou predispozicí, především
těžká forma AN je autozomálně
dědičná, defekty na chromozomech 1,
12, 14, 19 nebo 21. V mozku dochází
k několika závažným a nevratným
změnám:



ukládání
fibril
patologických
proteinů a tvorba senilních plaků
oxygenace – depolarizace buněčné
membrány, neschopnost vzruchu
neuronů
zmenšování „shrinkage“ mozkové
tkáně a záněty
Obrázek 1: senilní plaky a
neurofibrilární patologické proteiny
(tanglea)
Nejpostiženějšími
částmi
jsou
cholinergní neurony v n. b. Meynerti v
bazální
ganglii,
Hippokampus,
entorinální mozková kůra (propojeni
hippokampu a neokortexu). Vše se
nachází v oblasti limbického systému
v centrální části mozku zodpovědné za
paměť a další kognitivní funkce.
Květen 2013
L. Vondráčková, Š. Tesař
◦
A6M33AST
Obrázek 2: patologické změny v mozku člověka s AN ve srovnání se zdravým
jedincem
Kromě genetických predispozic se
projevují i další vnějšími faktory: věk
(65+, každý 5. člověk) pohlaví (ženy
postiženy více), údajně lidé s vyšším
vzděláním trpí na nemoc méně,
množství cholesterolu. [2], [1]
nemocného tak pro jeho blízké, člověk
setrvá až 3 roky, většinou je však
konec velmi rychlý do 1 roku. Co se
výzkumu v oblasti AN týká hlavním
cílem je najít metody pro dřívější
rozpoznání nemoci, nejlépe
před
vznikem nevratných změn v mozkové
SOUČASNÝ STAV DIAGNÓZY A LÉČBY
tkáni. Ale problém je, že příznaky jako
Neexistuje spolehlivý lék, jsou k
zhoršení kognitivních funkcí nebo
dispozici pouze medikamenty tlumící
problémy
s pamětí
jsou
pravě
příznaky, které nemusí být nutně
důsledkem
těchto
změn.
Léky
znakem AN. Pokud je u člověka jednou
používané pro zmírnění příznaků AN
AN
diagnostikována,
(přesnost
jsou
především
antidepresiva,
současných
běžně
užívaných
nootropika, a různé doplňky stravy
diagnostických
podporující paměť a prokrvení.
Jediný přesný způsob diagnózy
metod je asi 80%),
Neexistuje ani žádné prokazatelné
není návratu a dá AN je post-mortem. Diagnóza doporučení jak předcházet vzniku
se očekávat rychlý pre-mortem se provádí na této choroby protože stále není
progres
nemoci. základě sady vyšetření: klinická ověřeno, které predispozice se
První
stádium kritéria, rodinná anamnéza, projevují jakou měrou a jestli vůbec.
může trvat 2-4 roky fyzické a psychické testy, [4], [1], [11].
ovšem toto stádium zobrazovací technologie.
se
nepřesně
SOUČASNÝ VÝZKUM
diagnostiku je a je zaměňováno s
většina vědecké práce se točí okolo
dalšími
demenci
způsobujícími
několika málo témat (zobrazovací
nemocemi,
případně
MCI
(mild
technologie a EEG, biomarkery v krvi
cognitive impairment) mírné kognitivní
mozkomíšním moku a jiných tělních
poruchy, které mnohdy přirozeně
tekutinách, genetický výzkum) a cílí
přichází s věkem a nemusí znamenat
především na včasnou a přesnou
AN. V 2. stádiu, Dochází k viditelným
diagnózu.
změnám mozkové tkáně viditelných
ZOBRAZOVACÍ TECHNOLOGIE se staly
pomocí zobrazovacích technologií (MRI,
nedílnou
součástí
diagnózy
AN,
CT). Člověk může v tomto stádiu
především v pozdějších stádiích, kdy
setrvat až 10 let. Poslední stádium,
jsou viditelné změny v mozkové tkáni.
které je již utrpením jak pro
Výzkum se v současné době pohybuje
2
Květen 2013
L. Vondráčková, Š. Tesař
okolo
možností
funkčních
zobrazovacích technologií využití PET a
SPECT které mají vyšší rozlišovací
schopnosti než MRI a CT. Jedním ze
sledovaných příznaků
je
postupné
snižování objemu mozkové tkáně u lidí
s AN a předpokládá se, že by se po
standardizaci a rozsáhlejším, výzkumu
mohlo
toto
kritérium
tabelovat.
Nicméně zatím se jedná jen o několik
pilotních studií. Dalším příznakem by
mohla být výzkum zaměřený na možné
snižování buněčné aktivy v oblastech
mozku,
které
bývají
nejčastěji
postižené AN. Aktivita se měří pomocí
fMRI, fCT ale i pomocí elektrod EEG.
Cichocki se svým týmem roku 2005
vydal článek o možnosti využití metody
BSS (separace naslepo) pro klasifikaci
EEG u nemocných postižených MCI a
AN, kde se jim podařilo na základě
výše uvedené metody separovat dvě
skupiny s přesností až 80%.[3]
Další velkou oblastí výzkumu okolo
zobrazovacích technologií je hledání a
vývoj vhodných barviv, která by
dokázala
zvýraznit
patologické
částečky již ve dřívějších stadiích,
podle [6] byla barviva na zvýraznění
senilních plaků v histologických řezech
známa již ve 30. letech, jedná se o
Konžskou červeň nebo chrisamine g –
snahou bylo vytvořit deriváty pro
použití in vivo, ovšem setkaly se
s problémem je transport kontrastní
látky přes encefalickou barieru. Až
později se podařilo vyvinout tzv.
Pittsburskou
sloučeninu,
která
zvýrazní amyloidní ložiska v PET. [1]
BIOMARKERY jsou označovány veškeré
detekovatelné látky, které se podílí
nebo jsou důsledkem vzniku choroby.
V případě AN se jedná především o
proteiny
obsažené
v krvi
nebo
mozkomíšním moku. U mozkomíšního
moku by se dalo předpokládat, že
koncentrace tau proteinů a betaamyloidu bude i v počátečních stádiích
zvýšená, ale nepodařilo se najít
dostatečně citlivý způsob měření, který
by zajistil stejné výsledky v různých
laboratořích. [1], [2]. Na základě testů
3
◦
A6M33AST
provedených v [7] se ukázalo, že
složení mozkomíšního moku u lidí
postižených AN nebo MCI se liší od
ostatních
druhů
patologií
způsobujících demenci.
Stejné proteiny se sledují i v krevních
vzorcích a moči a současně se zkoumá,
zda je výskyt zvýšen i v jiných částech
těla například v oční čočce. [1]
GENETICKÉ predispozice jsou dány dle
různých zdrojů 3 - 6 geny a sadou
dalších genů, které nemoc mohou, ale
nemusí způsobovat nejznámějším a
také nejsilnějším genem pro vypuknutí
AN je APOE-e4, tento gen se
nedoporučuje testovat mimo výzkum
především proto, že zatím neexistuje
léčba AN.
NANOTECHNOLOGIE bývají v některých
pramenech také uváděny jako možný
směr orientace výzkumu. Jedná se
především o testy založené na navázání
magnetické nanočástice na požadovaný
protein a tyto částice jsou následně
staženy
z roztoku
pomocí
elektromagnetického pole a měřeny.
Vychytáváním se dostáváme na daleko
větší citlivost metody oproti všem již
zmíněným, pracuje se
tedy na
nanočástici, která bude mít přesné
prostorové rozložení, aby dokázala
vychytat biomarkery a zároveň způsob
kterým se bude vychytávat tato částice,
podobný
způsob
se
využívá
u
identifikace antigenu vznikajícího při
rakovině prostaty [2].
NEJNOVĚJŠÍ POZNATKY
V článcích
z letošního
roku
se
nejčastěji
věnují
rozvoji
výše
zmíněných směrů a technik, dá se najít
velké množství institucí a vědeckých
týmů, které se zabývají danou
problematikou, ale s hloubkou, se
kterou se dostáváme do daného
problému,
stoupá
potřeba
vyšší
odbornosti v daném tématu. Proto
v úvodní obecnější části uvádíme
články starší roky 2005-2011, které
jsou shrnující a obecnější a zde tedy
Květen 2013
L. Vondráčková, Š. Tesař
vybíráme několik zajímavých čerstvě
vydaných publikací.
2013 ALZHEIMER’S DISEASE FACTS AND
FIGURES,
Alzheimer’s
Association,
Alzheimer’s & Dementia 9 (2013)
Rozsáhlý report (38 stran) vydaný
americkou Alzehimerovskou asociací.
V úvodní části uvádí statistická data o
počtu nemocný, nákladech, množství
úmrtí v důsledku AN a předpokládaný
odhad do dalších let. Dále se
rozepisuje o dalších druzích demenci
způsobujících
onemocnění
a
o
příznacích AN. Mimo jiné se zmiňuje o
způsobech
detekce
vydaných
v minulých letech a tyto aktualizuje na
základě nových poznatků, v letošním
roce uvádí 2 hlavní příznaky pro
rozpoznání AN nám již známa Aβ
proteiny
a
viditelné
poškození
neuronové tkáně. V další části se
report
zaměřuje
na
genetické
predispozice a možné zvyklosti, které
vedou ke vzniku AN a tyto hodnotí na
základě náležitosti k nějaké statistické
skupině (pohlaví, vzdělání, vykonávaná
práce…). Uvádí způsoby léčby jak
farmaky, tak alternativními způsoby.
Dále je hlouběji rozepsán ekonomický
a sociální dopad, způsoby péče o
nemocné, technologie vhodné pro
poskytování péče. V závěru se jen
krátce zmiňují o budoucnosti ve
výzkumu.
GLOBAL STANDARDIZATION MEASUREMENT
OF
CEREBRAL
SPINAL
FLUID
FOR
ALZHEIMER’S DISEASE: AN UPDATE FROM
THE ALZHEIMER’S ASSOCIATION GLOBAL
BIOMARKERS CONSORTIUM
M.C. Carrillo et al., Alzheimer’s &
Dementia 9 (2013)
Zápis z konference podle, kterého by se
v blízké době mohlo směřovat ke
standardizaci a mezinárodně užívané
metodě detekce poklesu Aβ42 a
nárůstu tau proteinů v mozkomíšním
moku pro časnou detekci AN.
◦
A6M33AST
E280A KINDRED: A CASE-CONTROL STUDY,
E. M. Reiman et al.,Lancet Neurol 2012
V této případové studii se výzkumný
tým zaměřil na mladé dospělé, u
kterých
se
vyskytuje
mutace
(presenilin 1) - 20 osob a u kterých se
tato nevyskytuje - 24 osob. 44 jedinců
bylo podrobeno MRI, funkčnímu MRI,
psychickým
testům,
testům
na
přítomnost Aβ a další a hledala se
možná souvislost s pozdějším možným
vznikem AN. Mezi skupinami nebyl
nalezen
žádný
významný
rozdíl,
nicméně u nositelů mutace byly
hodnoty proteinů lehce zvýšené jak
v plazmě, tak v mozkomíšním moku.1
FLORBETAPIR PET ANALYSIS OF AMYLOID-Β
DEPOSITION IN THE PRESENILIN 1 E280A
AUTOSOMAL
DOMINANT
ALZHEIMER’S
DINASE KINDRED: A CROSS-SECTIONAL
STUDY, A. S. Fleisher et al., Lancet
Neurol 2012
tato studie se zabývá také výzkumem
mutace presenilin 1 ovšem v širším
měřítku a především jak znalost této
mutace a její rozpoznání využít
k prevenci vzniku AN. Soustředí se na
sledování změn v mozku jedinců
nesoucích tuto mutaci, čímž jim
v případě jakékoli patologické změny
okamžitě nasadí medikaci a tím
prodlouží samostatnou část života.
Současně se tento vědecký tým zabývá
studiem těchto jedinců a pracuje na
popisu preklinické fáze AN.
CAN WE PREVENT ALZHEIMER’S DISEASE?
SECONDARY “PREVENTION” TRIALS IN
ALZHEIMER’S DISEASE, M.C. Carrillo et
al., Alzheimer’s & Dementia 9 (2013)
Poslední zde uváděný článek shrnuje
poznatky z několika zdrojů ohledně
prevence AN a protože většina těchto
špatných
návyků
způsobuje
i
kardiovaskulární
poruchy
a
jiná
civilizační onemocnění, je to návod
k prevenci více chorob. Jako nejvíce
výrazné faktory zvyšující šanci na AN
BRAIN IMAGING AND FL UID BIOMARKER
ANALYSIS IN YOUNG ADULTS AT GENETIC
RISK
FOR
AUTOSOMAL
DOMINANT
ALZHEIMER’S DISEASE IN THE PRESENILIN 1
4
1
i když AN je spíše nemoc straších osob, různé
zdroje se shodují a uvádí, že v současné době
zaznamenávají zvýšený výskyt u osob mladších
65 let. A do budoucna předpokládají nárůst.
Květen 2013
L. Vondráčková, Š. Tesař
jsou nízké vzdělání, fyzická nečinnost,
kouření a deprese. Jako další faktor se
uvádí vysoký krevní tlak, špatné
stravovací návyky a potíže s dýcháním
ve spánku. Co se týká spánku tak
spánkové
apnoe,
ronchopatie
(chrápání) a jiné poruchy zvyšují
údajně vznik AN nebo MCI až 2x. Jako
nejvhodnější způsob stravování je
považována
středozemní
kuchyně
s dostatkem
omega-3
mastných
kyselin. Dále se zmiňuje o možném
oficiálním vydání doporučení pro
prevenci AN.
REFERENCE
[1] http://www.alz.org
US web
věnovaný všemu co se týká demence a
Alzheimerovy nemoci se spoustou
článků určených jak laické tak
odborné veřejnosti a především lidem
postiženým touto nemocí a jejich
blízkým. Články:
What
We
Know
Today
About
Alzheimer's Disease and Dementia
10 Early Signs and Symptoms of
Alzheimer's [8]
Alzheimer’s and Dementia Testing for
Earlier Diagnosis [9]
[1.0] http://www.alzheimer.cz/ česká
organiza-ce zabývající se stejnými
problémy jako [1]
[2] Erica A. Fradinger, Gal Bitan, “En
route to early diagnosis of Alzheimer’s
disease – are we there yet?” Trends in
Biotechnology Vol. 23, No. 11,
November 2005
[3] Andrzej Cichocki et al., “EEG
filtering based on blind source
separation (BSS) for early detection of
Alzheimer’s
disease”,
Clinical
neurophysiology 116, (2005)
[4] Zaven S. Khachaturian, “Diagnosis
of Alzheimer’s disease: Two decades of
progress”, Alzheimer’s and Dementia 1
(2005)
[5] Harald Hampel et al., “The future
of Alzheimer’s disease: The next 10
5
◦
A6M33AST
years”, Progress in neurobiology 95
(2011)
[6] Victor L. Villemagne et al.,
“Imaginem oblivionis: the prospect of
nuroimaging for early detection of
Alzheimer’s
disease”,
Journal
ofClinical Neuroscience (2005) 12(3)
[7] P.Lewczuk et al., “Amyloid β
peptides in plasma in early diagnosis
of Alzheimer’s disease: A multicenter
study
with
multiplexing”,
Experimental Neurology 223 (2010)
[8] http://www.alz.org/alzheimers_dis
ease_10_signs_of_alzheimers.asp
[9] http://www.alz.org/research/scien
ce/earlier_alzheimers_diagnosis.asp
[10] http://www.bbc.co.uk/news/heal
th-20206267
[11] http://alzheimersreview.blogspot.cz/2009/09/progressof-alzheimers-disease-timeline.html
SEZNAM PŘEVZATÝCH OBRÁZKŮ
OBRÁZEK 1: SENILNÍ PLAKY A NEUROFIBRILÁRNÍ
PATOLOGICKÉ PROTEINY (TANGLEA) .............. 1
OBRÁZEK 2: PATOLOGICKÉ ZMĚNY V MOZKU
ČLOVĚKA S AN VE SROVNÁNÍ SE ZDRAVÝM
JEDINCEM ....................................................... 2
Obrázek 1 převzat z: http://www.lifeenhancement.com/magazine/article/6
72-policosanol-may-be-good-for-yourbrain-as-well-as-your-heart (28. 4.
2013)
Obrázek 2 převzat z:
http://cnx.org/content/m44752/lates
t/ (28. 4. 2013)
Květen 2013