Možnosti onkologické léčby GIST v roce 2013

Systémová léčba
gastrointestinálních stromálních
nádorů
Bohuslav Melichar
Onkologická klinika LF UP a FN
Olomouc
Sarkomy měkkých tkání
• Skupina nádorových onemocnění
heterogenní z pohledu histologie,
biologického chování či lokalizace
• Vzácná až velmi vzácná onemocnění
• Z pragmatických důvodů léčena velmi
různorodá onemocnění stejně
Úskalí léčby sarkomů měkkých tkání
Gastrointestinální stromální
nádory (GIST)
• dříve klasifikovány jako leiomyosarkomy
• vycházejí z intesticiálních Cajalových
buněk
• role aktivační mutace c-kit
• incidence až 10 – 20/1000 000/rok
• recidiva u více než 50 % nemocných
Metastatický GIST
• nejčastějším místem metastáz játra a peritoneum
• GIST je nejčastějším sarkomem postihujícím játra
(mezi 331případy jaterních metastáz sarkomu 40 %; 24
% leiomyosarkom, 6 % liposarkom, 5 % maligní
fibrosní histiocytom, 5 % angiosarkom - DeMatteo,
2001)
• metastatické postižení jater nepříznivý prognostický
faktor u sarkomů (Van Glabbeke, 1999)
• u části nemocných s metastatickým onemocněním
postižení jater izolované (dle Frakerovy klasifikace
léčba zaměřená na játra často vhodná)
• medián přežití nemocných 1 – 2 roky
Výsledky léčby zaměřené na játra v léčbě jaterních
metastáz sarkomů
reference
therapy
n
CR
(%)
PR
(%)
median
survival
(months)
[DeMatteo, 2001]
resection
56
NA
NA
39
[Lang, 2000]
resection (radical)
15
NA
NA
32
[Lang, 2000]
resection (non-radical) 8
NA
NA
21
[Elias, 1998]
resection
13
NA
NA
48
[Chen, 1998]
resection
11
NA
NA
39
[Hafner, 1995]
resection
4
NA
NA
61
[Karavias, 2002]
resection
4
NA
NA
> 24
[Rajan, 2001]
chemoembolization
16
(DXR+CDDP+MMC)
0
13
20
[Mavligit, 1995]
chemoembolization
(CDDP+VBL)
14
0
70
> 18
[Carson, 1994]
HAI (DXR-based)
6
0
2
NA
Výsledky intraarteriální chemoterapie u jaterních
metastáz sarkomů
pt. age
sex
primary
histol.
year of timing mets
dg.
of mets stage
extrahep
atic
spread
1.
66
M
stomach
GIST
1993
S
2
none
2.
61
F
stomach
GIST
1993
S
2
none
3.
54
M
rectum
GIST
1998
ME
2
local
rec.
(pelvis)
4.
58
M
jejunum
GIST
2001
ME
2
none
5.
40
F
retroperitoneum LMS
2001
ME
1
none
6.
63
F
jejunum
2002
ME
2
none
LMS
Melichar et al. Tumori, 2005, 91, 19 - 23
Výsledky intraarteriální chemoterapie u jaterních
metastáz sarkomů
pt.
other
HAI
procedure regimen
1.
none
2.
cycles
response subs.
therapy
patient
status
survival
5FU+DXR 1
+MMC
PD
none
DOD
2
none
5FU+DXR 7
+MMC
PD
none
DOD
20
3.
none
DXR+DTI
C + CDDP
1
PD
IV
DOD
DXR+C
DDP+DT
IC
20
4.
none
DXR;
DTIC
8; 9
PD
imatinib
AWD
22
5.
resection
CDDP (+ 2
IV DXR &
DTIC)
NE
IV MAID AWD
33
6.
ethanol
injection
CDDP + 3
ifosfamide
PD
none
7
DOD
Melichar et al. Tumori, 2005, 91, 19 - 23
Výsledky chemoterapie u metastatického GIST
(DeMatteo, 2002)
kombinace
n
% objektivní odpovědi
DXR+DTIC
43
7
DXR+DTIC+/-IF
60
15
DXR+DTIC+IF
11
27
IF+VP16
10
0
paclitaxel
15
7
gemcitabin
17
0
lipozomální DXR
15
0
DXR
12
0
DXR nebo docetaxel
9
0
HD IF
26
0-8
EPI+IF
13
0
různé
40
10
DTIC+MMC+DXR+CDDP
21
5
celkem
266
8
Rozdělení nádorů dle citlivost na
chemoterapii
1. nádory
kurabilní
2. chemoterapie
prodlužuje
přežití
3. chemoterapie
méně účinná
4. nádory
resistentní
germinál.nádory
dětstké nádory
lymfomy
karcinom prsu
karcinom ovaria
kolorektální k.
karc. žaludku
sarkomy
renální karcinom
karc. pankreatu
melanom
hepatom
GIST
Cílená léčba
Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011, 144, 646
soběstačnost v tvorbě signálů
stimulujících růst
necitlivost k
signálům tlumícím
růst
únik apotóze
invaze okolní
tkání a tvorba
metastáz
novotvorba cév (angiogeneze) neomezený potenciál replikace
B. Němcová, 1847
Hanahan & Weinberg, Cell 100, 2000, 57 - 70
Medicína založená na důkazech
doporučení důkaz charakteristika
Ia
systematická analýza (SA)/meta-analýza (MA)
randomizovaných studií (RS) založena na individuálních
datech
Ib
SA/MA nebo více RS založené na souhrných výsledcích
Ic
RS s positivním závěrem
Id
dramatický efekt léčby nikoliv v RS
2a
SA kohortních studií
2b
jednotlive kohortní studie, RS nižší kvality nebo nerozhodné
3a
SA studií s kontrolami (case-control studies, CCS)
3b
jednotlivé CCS
C
4
serie kazuistik, kohortní a CCS špatné kvality
D
5
kazuistiky
A
B
C
Ve většině případů však má statistická
analýza zásadní význam
Statistika nuda je,
má však cenné údaje.
Neklesejme na mysli,
ona nám to vyčíslí.
Z.Svěrák. Statistika
Rozpor mezi statistickou
významností (p) a velikostí
efektu (d)
Nově registrované léky mezi roky 2000-2010:
Statistická významnost (p) vs. velikost efektu (d)
Ocana & Tannock J Natl Cancer Inst 2011,103,16-20
Pokud je léčba skutečně účinná…
…pak nepotřebujeme statistickou analýzu…
…ani mučení dat…
Joensuu et al. NEJM 344, 2001, 1052
• 50-letá žena, resekce žaludku 10/96, peritoneální
metastázy, chirurgicky odstraněny
• resekce peritoneálních a jaterních metastáz 2/98 a
9/98
• 7 cyklů MAID pro jaterní metastázy
• pro progresi jaterních metastáz thalidomid,
interferon-a, bez úspěchu
• 03/00 STI571
• regrese MRI, normalizace PET, biopsie – pokles
density nádorových buněk, myxoidní degenerace a
jizvení
Imatinib
• vyvinut jako inhibitor tyrozin kinázové
aktivity spojené s PDGF
• vzhledem k aktivitě u abl tyrozin kináz
zahájeny klinické studie u CML
Selektivita inhibitorů kináz
Karaman et al. Nature Biotech 2008, 26, 127 - 132
Cílové molekuly imatinibu
• bcr-abl
• c-kit
• PDGFR
Účinnost imatinibu u gastrointestinálních
stromálních nádorů
dávka (mg)
400
600
počet nemocných
73
74
obj.odpověď (%)
49
58
stabil.onem (%)
32
24
progrese (%)
16
11
nehodnotitelné (%) 3
7
Demetri, G.D. et al. N Engl J Med 2002, 347, 472
Patologická kompletní
odpověď primárního GIST
Melichar B et al. Intern Med 2005, 44, 1163 – 1168.
Dlouhodobé přežití při léčbě imatinibem
Blanke CD et al. J Clin Oncol 2008, 26, 620 - 625
Závislost odpovědi GIST na imatinib na
přítomnosti aktivačních mutací c-kit
mutace
exon 11
exon 9
bez mutace
prevalance
(%)
68
16
14
obj. odpověď 72
(%)
32
12
Heinrich, M.C et al. J Clin Oncol 2003, 21, 4342
Alfa-tokoferol během léčby imatinibem
Melichar B et al. J Nutr Sci Vitaminol 2010, 56, 347-352
Proportional survival of patients with metastatic GIST
time (months)
(n = 26, blue line neopterin below 214 mmol/mol creatinine, red line above;
log-rank test, p = 0.19)
Kontinuální vs. přerušená léčba
imatinibem
Blay et al. J Clin Oncol 2007, 25, 1107
Sunitinib jako léčba GIST 2. linie
Demetri et al. Lancet 2006, 368, 1329 - 1338
Regorafenib jako léčba GIST 3. linie
Demetri GD et al. Lancet Oncol 2013, 381, 205-302
Současný postup při léčbě
metastatického GIST
• průkaz metastatického postižení (PET-CT)
• imatinib (400 mg/den) do progrese
• při progresi eskalace dávky imatinibu na
800 mg/d
• v druhé linii sunitinib
• ve třetí linii regorafenib
Výsledky studie ACOSOG
DeMatteo et al. Lancet 2009, 373, 1097
Výsledky studie ACOSOG
DeMatteo et al. Lancet 2009, 373, 1097
Závěr
• dostupnost cílené léčby zcela změnila
průběh GIST – medián přežití se prodloužil
z 20 měsíců na 57 měsíců
• účinnost imatinibu prokázána i v první linie
léčby u nemocných po radikální operaci
• další léky v druhé i další linii (sunitinib,
regorafenib, masitinib)
• úspěšná léčba GIST je inspirací pro hledání
léčby jiných malignit
Léčba nádorových onemocnění je
multidisciplinární záležitostí