Léčba inhalačními kortikosteroidy zlepšuje plicní funkce u dětí do

Transkript

Léčba inhalačními kortikosteroidy zlepšuje plicní funkce u dětí
do dvou let věku s rizikovými faktory vzniku astmatu
Alejandro Manuel Teper a Carlos Daniel Kofman
Význam přehledu
Referovat o posledních studiích sledujících u malých dětí
s astmatem účinek inhalačních kortikosteroidů na plicní
funkce.
Aktuální výsledky
Inhalační kortikosteroidy (IKS) jsou považovány za
nejúčinnější léčbu perzistujícího astmatu u dětí.
Dokážeme−li udržet dětské astma dostatečně pod
kontrolou, je možné předejít rozvoji závažnějšího
onemocnění nebo vzniku nevratné obstrukce dýchacích
cest v pozdějších letech života. Zatímco někteří autoři
popsali při užití inhalačních kortikosteroidů u malých dětí
zlepšení nálezů, jiní naopak nezjistili žádný klinický či
funkční přínos. Různé studie ukázaly, že užití inhalačních
kortikosteroidů zlepšuje klinický výsledek, nedávno bylo
v jedné studii prokázáno i zlepšení plicních funkcí u
malých dětí s astmatem. Nedostatek shody ve výsledcích
a rozpory, pokud jde o účinnost inhalačních
kortikosteroidů u pacientů z této věkové skupiny, je
možné vysvětlit užitím studií s různým uspořádáním.
Souhrn
Na základě převažujících důkazů se zdá, že léčba kojenců
a malých dětí s opakujícími se atakami hvízdání
a rizikovými faktory rozvoje astmatu inhalačními
kortikosteroidy umožňuje lepší kontrolu nemoci a zlepšuje
plicní funkce.
Klíčová slova
astma, inhalační kortikosteroidy, plicní funkce, kojenci
s častými epizodami hvízdání
Treatment with inhaled corticosteroids improves pulmonary function
in children under 2 years old with risk factors for asthma.
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;6:152–154.
© 2006 Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
Úvod
Více než třetina dětí vykazuje před dosažením věku tří let
známky obstrukce průdušek [1]. Mnohé z těchto problémů bývají spojeny se snížením plicních funkcí při narození [2] nebo s hyperreaktivitou průdušek vznikající sekundárně po prodělání virového infektu [3]. Tyto omezené,
přechodné a relativně benigní epizody nevyžadují protizánětlivou léčbu. Je-li u dětí mladších než tři roky podniknuta časná intervence pro obstrukci průdušek, pak mnohé z nich podstoupí dlouhotrvající kúru inhalačními kortikosteroidy, třebaže se u nich nikdy nevyvine perzistující
astma [4]. Naproti tomu děti, u kterých se epizody hvízdání objevují i v pozdějším věku [5] a u nichž jsou přítomny
rizikové faktory, jako výskyt astmatu v rodinné anamnéze, ekzém, vysoké koncentrace IgE v séru nebo eosinofilie, se považují za astmatiky [6].
Léčba opakovaných obstrukcí průdušek u dětí mladších než dva roky je složitá vzhledem k obtížnosti stanovení spolehlivé diagnózy, omezené dostupnosti objektivních hodnotících proměnných, malému počtu zpráv
o účinnosti a bezpečnosti protizánětlivých látek při užití
v této věkové kategorii a obtížnosti inhalačního podávání
medikace takto malým dětem.
Nesteroidní protizánětlivá léčba
Studie Furfarové a spol. [7] a Tascheové a spol. [8] prokázaly, že u dětí mladších než tři roky trpících bronchiální
obstrukcí nepředstavuje kromoglykan sodný užitečnou léčbu. V nejnovější studii uveřejněné Straubem a spol. [9•]
se porovnával účinek montelukastu (4 mg) a placeba u 24
malých dětí s hvízdáním, alergií a pozitivní rodinnou anamnézou astmatu. Ukázalo se, že protizánětlivá léčba montelukastem má pozitivní účinek na plicní funkce, zánět
v dýchacích cestách a skóre příznaků u velmi malých dětí
s časným výskytem astmatu.
~os Ricardo Gutiérrez, Buenos Aires,
Respiratory Center, Hospital de Nin
Argentina
Klinická a funkční účinnost inhalačních
kortikosteroidů
Adresa pro korespondenci: Alejandro Manuel Teper MD, Vidt 1956 Piso 1,
(1425) Buenos Aires, Argentina
E−mail: [email protected]
Inhalační kortikosteroidy bývají považovány za nejúčinnější léčbu perzistujícího astmatu u dětí [10–15]. Dosažením náležité kontroly dětského astmatu je možné zabránit rozvoji vážnějšího onemocnění nebo nevratné obstrukce v pozdějších letech [16]. Zatím však neexistuje žádný
konsensus, pokud jde o to, kdy a jak léčit kojence a malé
děti s příznaky astmatu. Proto zatím nebyla stanovena
nejbezpečnější a nejúčinnější léčba vhodná pro kojence
a malé děti s opakujícími se atakami hvízdání. Zatímco
někteří autoři popsali při užití inhalačních kortikosteroi-
Zkratka
IKS
inhalační kortikosteroidy
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:25−27
25
Léčba inhalačními kortikosteroidy u dětí – Teper a Kofman
dů u malých dětí zlepšení [17–20], ostatní nezjistili žádný
klinický [21] či funkční [22] přínos této léčby.
V některých studiích se ukázalo, že léčba budesonidem
nebo fluticason propionátem může zlepšit kontrolu astmatu u malých dětí [23–25]. V souladu s tím prokázali
Bisgaard a spol. [26] účinnost dávek 50 a 100 μg fluticason propionátu podávaných dvakrát denně po dobu tří
měsíců pomocí dávkovacího aerosolového inhalátoru
(MDI – metered dose inhaler) nebo spaceru dětem ve věku
jeden až tři roky. Prokázali rovněž, že účinek léčby byl
závislý na dávce (nejúčinnější byla dávka 200 μg denně).
Pacienti léčení inhalačními kortikosteroidy vykazovali
známky klinického zlepšení ve smyslu poklesu bronchiální hyperreaktivity a zvětšení průsvitu dýchacích cest. Ostatní studie [27,28] ukázaly, že výsledky měření plicních funkcí u malých dětí s opakovanými atakami hvízdání dobře
korelují s celkovým hodnocením zdravotního stavu lékařem ve studii, ovšem nikoli s hodnocením matky. Z toho
by se dalo vyvodit, že v budoucnosti by studie, zabývající
se hodnocením odpovědi těchto pacientů na léčbu, měly
zahrnovat i vyšetření dětským pneumologem a měření
plicních funkcí. V jedné pozorovací prospektivní kohortní studii zjistili Devulapalli a spol. [29], že u malých dětí
léčených inhalačními kortikosteroidy dochází ke zlepšení
poměru času potřebného k dosažení vrcholové výdechové rychlosti a celkové doby výdechu (tPTEF/tE) získaných z křivek průtok/objem. V nejnovější studii vyšetřovali
Teper a spol. [30•] 26 malých dětí s opakujícími se atakami
hvízdání, rizikovými faktory rozvoje astmatu a nízkými
plicními funkcemi zjištěnými při vyšetření pomocí techniky rychlé thorakoabdominální komprese. Pacienti byli po
dobu šesti měsíců léčeni fluticason propionátem v dávce
125 μg dvakrát denně podávaného pomocí dávkovacího
aerosolového inhalátoru a inhalačního nástavce (dvouchlopňová příruční inhalační komora Aerochamber Plus;
Trudell, London, Kanada) nebo dostávali placebo. U pacientů, léčených fluticason propionátem, se podstatně zlepšil průsvit dýchacích cest (Z-skóre FRCmax), zatímco pacienti, kteří dostávali placebo, měli nadále obstrukci dýchacích cest. Zároveň se u dětí na inhalačních kortikosteroidech zlepšila kontrola onemocnění, jak ukazuje
menší počet dnů s příznaky, menší počet respiračních
exacerbací a menší potřeba bronchodilatačních léků. Kromě toho Moeller a spol. [31] zjistili, že čtyřtýdenní léčba
fluticason propionátem příznivě ovlivnila výsledky vyšetření vydechovaného oxidu dusnatého, nikoli však skóre
příznaků nebo plicní funkce u kojenců s opakujícími se
atakami hvízdání. Autoři se domnívali, že relativně nedostatečná odpověď na léčbu mohla být způsobena tím, že
děti měly před léčbou normální plicní funkce, dále že šlo
o malý vzorek nebo že doba léčby byla krátká.
Naproti tomu v několika studiích nezjistili autoři žádné
podstatnější vylepšení plicních funkcí u kojenců s opakujícími se atakami hvízdání léčených inhalačními kortikosteroidy. Stick a spol. [22] realizovali dvojitě zaslepenou stu26
dii, v níž se hodnotil účinek dvouměsíční léčby beclomethason dipropionátem v dávce 200 μg/den podávaného
spacerem Volumatic (GSK, Middlesex, Velká Británie)
na plicní funkce a reaktivitu průdušek u kojenců trpících
hvízdáním. Nedostatečnou odpověď – pokud jde o plicní
funkce – na léčbu lze v tomto případě vysvětlit kratší dobou léčby, užitím slabšího protizánětlivého léku a možná
i užitím spaceru uzpůsobeného spíše pro starší pacienty.
Před nedávnem uveřejnili Hofhuis a spol. [32•] dvojitě zaslepenou randomizovanou studii, v níž 62 dětí v průměrném věku jeden rok užívalo po dobu tří měsíců fluticason
propionát v dávce 200 μg/den. Autoři nezjistili žádné významnější změny plicních funkcí (FRCmax). U mnoha z dětí
léčených inhalačními kortikosteroidy, které měly nejnižší
FRC (posuzováno podle Z-skóre), se však zlepšil průsvit
dýchacích cest v porovnání s dětmi, jimž bylo podáváno
placebo a u nichž se tento parametr změnil jen velmi málo.
Rozdíly mezi výsledky Hofhuise a Tepera [30•] lze vysvětlit
i tím, že Hofhuis zařadil do své studie děti s normálními
plicními funkcemi a kratší dobou léčby.
V několika studiích provedených u dospělých astmatiků se prokázalo, že časná intervence pomocí inhalačních
kortikosteroidů může zabránit remodelaci dýchacích cest
[33,34]. V této věci nejsou mezi dětskými lékaři žádné
spory. Martinez a spol. [1] popsali, že skupina neléčených
nemocných s perzistujícím hvízdáním od časného věku
a rizikovými faktory rozvoje astmatu vykazovala v šesti
letech věku známky progresivního zhoršování plicních
funkcí. Studie Agertoftové a Pedersena [16], Paynea a spol.
[35] a START [36] provedené u dětí ukazují, že s léčbou
inhalačními kortikosteroidy by se mělo začínat již časně,
aby se zabránilo možným nevratným změnám funkce plic.
Na druhé straně v multicentrické studii pěti až dvanáctiletých dětí s lehkým až středně těžkým astmatem (studie
Camp) financované Národními zdravotními ústavy nebyly nalezeny žádné rozdíly v plicních funkcích po léčbě
inhalačními kortikosteroidy, nedocromilem nebo placebem trvající 4–6 let [37]. V Teperově studii [30•] malé
děti s opakovanými atakami hvízdání a zúžením dýchacích
cest, které nedostávaly žádnou protizánětlivou léčbu, měly
tyto zdravotní potíže i nadále (u pacientů léčených v raném
věku fluticason propionátem se plicní funkce naproti tomu
znormalizovaly). Neprokázalo se, zda existuje nějaká souvislost mezi přetrváváním poklesu plicních funkcí a remodelací dýchacích cest v prvních letech života.
Obavy ohledně užívání inhalačních
kortikosteroidů v raném dětském věku
Dávky fluticason propionátu nižší než 250 μg/den nejsou
pro děti s astmatem škodlivé [38]. V placebem kontrolované studii zaměřené na bezpečnost léčby inhalačními
kortikosteroidy nezjistili Teper a spol. [23] u dětí mladších než dva roky, které dostávaly po dobu šesti měsíců
fluticason propionát v dávce 100 a 250 μg/den žádné nežádoucí účinky na růst, metabolismus vápníku v kostech
Léčba inhalačními kortikosteroidy u dětí – Teper a Kofman
nebo sérové koncentrace kortisolu. U kojenců je však třeba užívat inhalační kortikosteroidy s opatrností. Studie s
nově narozenými králíky, nedávno publikovaná Kovarovou a spol. [39], naznačuje, že vyvíjející se plíce jsou citlivé na inhalační kortikosteroidy. Užití glukokortikoidů jako
takové by mělo být u malých dětí vždy pečlivě kontrolováno a mělo by se užívat co nejnižších dávek, které vedou
k podstatnému klinickému zlepšení. Lékař musí kromě
toho pečlivě zvážit, jací pacienti mohou z léčby inhalačními kortikosteroidy profitovat.
Závěr
Léčba kojenců a malých dětí s opakovanými atakami hvízdání a rizikovými faktory rozvoje astmatu inhalačními
kortikosteroidy umožňuje lepší kontrolu onemocnění
a dosažení lepší funkce plic. Další studie by měly zhodnotit úlohu inhalačních kortikosteroidů v prvních letech
života, pokud jde o zamezení vzniku nevratné obstrukce
průdušek.
Odkazy a doporučená literatura
Práce zvláštního významu, publikované v období časově blízkém naší zprávě,
byly zvýrazněny:
• = důležitý význam
• • = mimořádný význam
1. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, et al. Asthma and wheezing in the
first six years of life. N Engl J Med 1995;332:133–138.
2. Martinez FD, Morgan WJ, Wright AL, et al. Diminished lung function as a
predisposing factor for wheezing respiratory illness in infants. N Engl J Med
1988;319:1112–1117.
3. Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, et al. Respiratory syncytial virus in early
life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet 1999;354:541–
545.
4. Pedersen S, Szefler S. Pharmacological interventions. Eur Respir J (Sup−
pl) 1998;12:40–45.
5. Dodge R, Martinez FD, Cline MG, et al. Early childhood respiratory sym−
ptoms and subsequent diagnosis of asthma. J Allergy Clin Immunol
1996;98:48–54.
6. Castro−Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index
to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J
Respir Crit Care Med 2000;162:1403–1406.
7. Furfaro S, Spier S, Drbik SP, et al. Efficacy of cromglycate in persistently
wheezing infants. Arch Dis Child 1994;71:331–334.
8. Tasche MJ, Uijen JH, Bernsen RM, et al. Inhaled disodium cromoglycate
(DSCG) as maintenance therapy in children with asthma: a systematic re−
view. Thorax 2000;55:913–920.
9. Straub DA, Moeller A, Minocchieri S, et al. The effect of montelukast on
lung function and exhaled nitric oxide in infants with early childhood asth−
ma. Eur Respir J 2005;25:289–294.
• Zajímavá studie srovnávající montelukast (4 mg) s placebem.
10. National Institutes of Health. Global strategy for asthma management and
prevention. Bethesda, MD: National Institutes of Health National Heart, Lung,
and Blood Institute; 2002 (revised). NIH Publication No. 02−3659.
11. van Essen−Zandvliet EE, Hughes MD, Waalkens HJ, et al. Effects of 22
months of treatment with inhaled corticosteroids and/or beta−2−agonists on
lung function, airway responsiveness, and symptoms in children with asth−
ma. The Dutch Chronic Non−specific Lung Illness Study Group. Am Rev
Respir Dis 1992;46:547–554.
12. Hoekstra MO, Grol MH, Bouman K, et al. Fluticasone propionate in children
with moderate asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1039–1044.
13. Pearlman DS, Noonan MJ, Tashkin DP, et al. Comparative efficacy and sa−
fety of twice daily fluticasone propionate powder versus placebo in the treat−
ment of moderate asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;78:356–362.
14. Pao CS, McKenzie SA. Randomized controlled trial of fluticasone on pre−
school children with intermittent wheeze. Am J Respir Crit Care Med
2002;166:945–949.
15. Nielsen KG, Bisgaard H. The effect of inhaled budesonide on symptoms,
lung function, and cold air and methacholine responsiveness in 2− to 5−year−
old asthmatic children. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1500–1506.
16. Agertoft L, Pedersen S. Effects of long−term treatment with an inhaled cor−
ticosteroid on growth and pulmonary function in asthmatic children. Respir
Med 1994;88:373–381.
17. Bisgaard H, Munck S, Nielsen J, et al. Inhaled budesonide for treatment for
recurrent wheezing in early childhood. Lancet 1990;336:649–651.
18. Connett G, Warde C, Wooler E, Lennev W. Use of budesonide in severe
asthmatics 1−3 years. Arch Dis Child 1993;69:351–355.
19. Chavasse RJ, Bastian−Lee Y, Richter H, et al. Persistent wheezing in in−
fants with an atopic tendency responds to inhaled fluticasone. Arch Dis
Child 2001;85:143–148.
20. Roorda RJ, Mezei G, Bisgaard H, Maden C. Response of preschool chil−
dren with asthma symptoms to fluticasone propionate. J Allergy Clin Immu−
nol 2001;108:540–546.
21. Van Bever H, Schuddinck L, Wojciechowski M, Stevens W. Aerosolized
budesonide in asthmatic infants: a double blind study. Pediatr Pulmonol
1990;9:177–180.
22. Stick SM, Burton PR, Clough JB, et al. The effects of inhaled bechlometa−
sone dipropionate on lung function and histamine responsiveness in recur−
rently wheezy infants. Arch Dis Child 1995;73:327–332.
23. Teper AM, Colom AJ, Kofman CD, et al. Effects of inhaled fluticasone pro−
pionate in children less than 2 years old with recurrent wheezing. Pediatr
Pulmonol 2004;37:111–115.
24. Mellon M, for the Budesonide Inhalation Suspension Study Group. Efficacy
of budesonide inhalation suspension in infants and young children with
persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S191–S199.
25. de Benedictis FM, Martinati LC, Solinas LF, et al. Nebulized flunisolide in
infants and young children with asthma: a pilot study. Pediatr Pulmonol
1996;21:310–315.
26. Bisgaard H, Gillies J, Groenewald M, Maden C. The effect of inhaled fluti−
casone propionate in the treatment of young asthmatic children: a dose
comparison study. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:126–131.
27. Wildhaber JH, Doreb ND, Devadason SG, et al. Comparison of subjective
and objective measures in recurrently wheezy infants. Respiration
2002;69:397–405.
28. Lowe L, Murray CS, Martin L, et al. Reported versus confirmed wheeze and
lung function in early life. Arch Dis Child 2004;89:540–543.
29. Devulapalli CS, Haaland G, Pettersen M, et al. Effect of inhaled steroids on lung
function in young children: a cohort study. Eur Respir J 2004;23:869–875.
30. Teper AM, Kofman CD, Szulman GA, et al. Fluticasone improves pulmonary
• function in children under 2 years old with risk factors for asthma. Am J
31. Moeller A, Franklin P, Hall GL, et al. Inhaled fluticasone dipropionate de−
creases levels of nitric oxide in recurrently wheezy infants. Pediatr Pulmo−
nol 2004;38:250–255.
32. Hofhuis W, van der Wiel EC, Nieuwhof EM, et al. Efficacy of fluticasone
• propionate on lung function and symptoms in wheezy infants. Am J Respir
Crit Care Med 2005;171:328–333.
33. Selroos O, Pietinalho A, Lofroos AB, Riska H. Effect of early vs. late inter−
vention with inhaled corticosteroids in asthma. Chest 1995;108:1228–1234.
34. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Effects of reducing or discontinuing
inhaled budesonide in patients with mild asthma. N Engl J Med
1994;331:700–705.
35. Payne DN, Rogers AV, Adelroth E, et al. Early thickening of the reticular
basement membrane in children with difficult asthma. Am J Respir Crit Care
Med 2003;167:78–82.
36. Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW, et al. on behalf of the START inves−
tigators group. Early intervention with budesonide in mild persistent asth−
ma: a randomized, double−blind trial. Lancet 2003;361:1071–1076.
37. Childhood Asthma Management Program Research Group. Long−term ef−
fects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med
2000;343:1054–1063.
38. Allen DB, Bronsky EA, LaForce CF, et al. Growth in asthmatic children
treated with fluticasone propionate. Fluticasone Propionate Asthma Study
Group. J Pediatr 1998;132:472–477.
39. Kovar J, Willet KE, Hislop A, Sly PD. Impact of postnatal glucocorticoids on
early lung development. J Appl Physiol 2005;98:881–888.
27
Neinvazívne monitorovanie zápalu v dýchacích cestách
a znižovanie dávky steroidov u detí s astmou
Angela Zacharasiewicz,a Edward M. Erinb a Andrew Bushc
Význam prehľadu
Liečba astmy u detí sa v súčasnosti riadi symptómami
(často sú to údaje z druhej ruky od rodičov) a pľúcnymi
funkciami. Hlavným liekom na astmu sú inhalačné
steroidy, ktoré sú zamerané na potlačenie zápalu
v dýchacích cestách. Mali by sa pritom používať najnižšie
možné dávky. V snahe optimalizovať protizápalovú liečbu
boli vyvinuté neinvazívne metódy, ktoré hodnotia stupeň
zápalu.
Aktuálne výsledky
Nedávno publikované prvé longitudinálne štúdie ukázali,
že pridanie neinvazívneho monitorovania zápalu do
klinického managementu astmy zlepšuje kontrolu astmy
u detí. K novým metódam patria meranie vydychovaného
oxidu dusnatého, indukované spútum a stanovenie
zápalových ukazovateľov v kondenzáte vydychovaného
vzduchu.
Súhrn
Mieru využitia týchto kvantitatívnych ukazovateľov
v každodennej klinickej praxi ukážu až ďalšie štúdie.
Zatiaľ sa pridanie takýchto metód do bežného hodnotenia
kontroly astmy ukazuje byť sľubné. Použitie neinvazívnych
metód na hodnotenie aktuálneho stavu zápalu je prakticky
nevyhnutné pri výskume nových druhov liečby a nových
stratégií managementu. Liečba astmy u detí v ambulancii
špecialistu, ktorý sa spolieha len na symptómy a pľúcne
funkcie, nie je už podľa najnovších poznatkov.
Kľúčové slová
astma, deti, vydychovaný oxid dusnatý, počet eosinofilov
v spúte, znižovanie steroidov
Noninvasive monitoring of airway inflammation and steroid reduction
in children with asthma.
a
Department of Pediatric and Adolescent Medicine, Pulmonary and Infectious
Diseases, Wilhelminenspital, Vienna, Austria
Department of Respiratory Pediatrics, Royal Brompton Hospital, London, UK
c
National Heart and Lung Institute (NHLI), Clinical Studies Unit, Imperial
College, London, UK
b
Adresa pre korešpondenciu: Angela Zacharasiewicz, Flötzersteig 4, 1160
Vienna, Austria;
28
Astmu charakterizuje u detí školského veku a u dospelých premenlivý stupeň obštrukcie dýchacích ciest, hyperreaktivita dýchacích ciest a chronický zápal dýchacích
ciest. Súčasné odporúčania zdôrazňujú, že základom liečby
astmy sú inhalačné kortikosteroidy, pretože ovplyvňujú
základný problém, ktorým je zápal dýchacích ciest. Aktuálne terapeutické postupy, ktoré sa riadia konvenčným hodnotením kontroly symptómov a pľúcnych funkcií nezahŕňajú hodnotenie stavu zápalu. Jednou z metód na hodnotenie zápalu je bronchoskopia. Pre invazívny charakter sa
toto vyšetrenie môže použiť len v prípade komplikovanej
astmy. Opakované použitie bronchoskopie na hodnotenie
aktuálneho stavu zápalu dýchacích ciest u detí je neetické.
V minulosti sa robili štúdie, ktoré využívali analýzu krvi
a meranie ukazovateľov zápalu v moči. Pre invazívny charakter (krv) a pre nedostatok údajov o dlhodobom efekte
sa v klinickej praxi neujali. Na priame monitorovanie zápalu v dýchacích cestách sú v súčasnosti dostupné neinvazívne nástroje. Patria k nim analýza indukovaného spúta,
meranie vydychovaného oxidu dusnatého (FeNO) a analýza kondenzátu vydychovaného vzduchu. Štúdie u dospelých ukázali, že liečba, ktorá sa riadi normalizáciou eosinofilov v spúte, bez ohľadu na kontrolu symptómov, znižuje počet exacerbácií astmy bez zvyšovania spotreby inhalačných kortikosteroidov [1]. Iné štúdie ukázali, že vzostup vydychovaného oxidu dusnatého pomáha predpovedať stratu kontroly astmy [2]. V súčasnosti máme už
prvé pediatrické údaje o klinickom použití týchto vyšetrení u detskej astmy. Cieľom terapie je dosiahnuť dobrú
kontrolu astmy optimalizáciou protizápalovej dávky. Dosiahnuť to môžeme v prvom rade predvídaním možnej
straty kontroly astmy pomocou merania vzostupu zápalu,
zapríčineného nedostatočnou liečebnou dávkou, alebo
nedodržiavaním liečebného režimu. V druhom rade môžeme obmedziť predávkovávanie. Obavy zo zbytočne
vysokých dávok inhalačných steroidov sú oprávnené najmä u detí [3•]. Používať najnižšie účinné dávky steroidov
na tlmenie zápalu je preto veľmi dôležité. Nakoniec každé
monitorovanie zápalu v dýchacích cestách prináša nový
pohľad na podtypy astmy a umožňuje hodnotiť nové liečebné možnosti a liečebné postupy.
Metódy monitorovania
Skratky
FeNO
Úvod
vydychovaný oxid dusnatý
Do klinického managementu astmy sa zaviedli nové
metódy neinvazívneho monitorovania zápalu. Sú to
meranie vydychovaného oxidu dusnatého, indukované
spútum a zápalové ukazovatele v kondenzáte vydýchnutého vzduchu.
Neinvazívne monitorovanie zápalu v dýchacích cestách u detí s astmou – Zacharasiewicz, Erin a Bush
Vydychovaný oxid dusnatý
Vydychovaný oxid dusnatý je biologický mediátor, ktorý
plní fyziologické funkcie pri centrálnom a periférnom prenose nervových vzruchov (neurotransmisii) a pri relaxácii hladkého svalstva. Súčasne sa využíva ako ukazovateľ
zápalu v dýchacích cestách a zúčastňuje sa procesu oxidačného stresu. Nedávno bolo publikované spoločné stanovisko pracovnej skupiny Americkej hrudnej spoločnosti
(American Thoracic Society, ATS) a Európskej respiračnej spoločnosti (European Respiratory Society, ERS), ktoré
upravuje postupy pri meraní vydychovaného oxidu dusnatého [4••]. Merať koncentrácie vydychovaného oxidu
dusnatého u detí je jednoduché a dá sa robiť opakovane.
Potrebujeme ale určiť referenčné hodnoty pre populáciu,
najmä s ohľadom na rozdiely medzi pohlaviami [5•].
V prípade, že vydychovaný oxid dusnatý poskytuje podrobnejšie informácie o riziku relapsu astmy, mohlo by
takého vyšetrenie pozmeniť súčasnú liečebnú stratégiu.
Konečne v poslednom roku sa objavili prvé štúdie, ktoré
využívali vydychovaný oxid dusnatý ako objektívne kritérium výsledku liečby astmy u detí. Existujú totiž dôkazy,
že pacienti s eosinofilným zápalom v dýchacích cestách,
ktorý je možné merať nepriamo pomocou vydychovaného
oxidu dusnatého, odpovedajú na liečbu steroidmi oveľa
lepšie [2]. S cieľom zjednodušiť meranie sa v súčasnosti
zaviedli do praxe prístroje, ktoré sa dajú držať v ruke. Zdá
sa, že použitím rôznych prietokov pri meraní vydychovaného oxidu dusnatého bude možné rozlíšiť zápal v proximálnych a distálnych častiach dýchacích ciest. V prípade
detí takéto údaje zatiaľ neboli publikované.
Titrovanie steroidov na optimálnu (najnižšiu účinnú)
dávku
Údaje od dospelých naznačujú, že meranie vydychovaného oxidu dusnatého môže byť nápomocné pri znižovaní udržiavacej dávky inhalačných kortikosteroidov bez
toho, aby sa zhoršila kontrola astmy [6••]. S ohľadom na
bezpečnosť a nutnosť predchádzať akýmkoľvek exacerbáciám nie je možné vykonať väčšie štúdie s podobným
designom aj v pediatrickej populácii. Pijnenburg a spol.
[7••] použili FeNO na prispôsobenie dávky steroidov, ale
postupovali podľa protokolu, ktorý bol veľmi podobný
bežnej liečbe astmy. Astmatickým deťom sa dávka steroidov menila buď na základe FeNO, alebo na základe symptómov. Pacienti aj lekári neboli informovaní o zaradení
pacienta do jednotlivej skupiny. Z etických príčin boli
symptómy dôležitejším kritériom ako výsledky vydychovaného oxidu dusnatého v prípade, že skóre symptómov
bolo vysoké. V takom prípade sa dávka neznižovala ani
keď boli namerané hodnoty vydychovaného oxidu dusnatého nízke. Mimochodom v štúdii Greena a spol. [1], kde
sa inhalačné steroidy znižovali aj u symptomatických pacientov s normálnym počtom eosinofilov v spúte, nedochádzalo k zhoršovaniu kontroly astmy. Vo všetkých ostatných situáciách určovali v skupine FeNO dávku steroiCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2006;3:28−32
dov koncentrácie vydychovaného oxidu dusnatého, s hraničnou hodnotou 30 ppb. Napriek tomu, že sa medzi skupinami nezistili rozdiely v kumulatívnej dávke steroidov
po jednom roku, pozorovalo sa až 2,5-násobné zlepšenie
v ukazovateľoch hyperreaktivity v skupine riadenej podľa
hodnôt vydychovaného oxidu dusnatého. Takéto hodnotiace kritérium je ale možné kritizovať, pretože nejde
o obvyklý ukazovateľ astmy v bežnej klinickej praxi. Podľa
očakávania táto štúdia ukázala významné rozdiely v hodnotách vydychovaného oxidu dusnatého medzi sledovanými skupinami na konci štúdie. V kontrolnej skupine
boli hodnoty vydychovaného oxidu dusnatého vyššie, čo
poukazuje na intenzívnejší zápal po jednom roku liečby
steroidmi titrovanými len podľa symptómov. Ťažké exacerbácie, definované ako potreba podávať perorálny prednison sa vyskytovali častejšie v kontrolnej skupine (18
oproti ôsmym v FeNO skupine), ale štúdia nemala dostatočne veľký súbor na to, aby boli rozdiely v exacerbáciách
štatisticky významné. Na základe týchto údajov môžeme
ale konštatovať, že trojmesačné monitorovanie vydychovaného oxidu dusnatého popri bežnom sledovaní astmy
viedlo k poklesu zápalu v dýchacích cestách bez nutnosti
ďalších steroidov. Tieto výsledky je možné porovnať
s našou prácou Zacharasiewicz a spol. [8••], v ktorej sme
použili iný design pre longitudinálnu observačnú štúdiu
hodnotiacu klinické použitie merania vydychovaného
oxidu dusnatého počas stupňovitej redukcie steroidov
u detí. Merali sme rôzne neinvazívne ukazovatele, vrátane
FeNO pri každej návšteve pacienta. Rozhodovanie o liečbe
nebolo založené na výsledkoch týchto meraní, ale znižovanie dávky inhalačných kortikosteroidov sa vykonávalo
výlučne podľa symptómov a výsledkov pľúcnych funkcií.
Retrospektívna analýza návštev predtým, ako došlo k strate
kontroly astmy, ukázala, že použitie zvýšených hodnôt
vydychovaného oxidu dusnatého na úrovni najmenej
22 ppb ako súčasť klinického hodnotenia jednotlivého
pacienta pomáha optimalizovať liečbu. Až 78 % detí s hodnotou vydychovaného oxidu dusnatého ≥ 22 ppb exacerbovalo pri znižovaní dávok steroidov, hoci podľa klinických kritérií bolo znižovanie oprávnené. V 39 % prípadov zníženie dávky bolo úspešné napriek zvýšeným hodnotám.
Profil odpovedí na liečbu inhalačnými kortikosteroidmi a na liečbu antagonistami leukotriénových receptorov
potvrdil oprávnenie používať FeNO ako prostriedok na
hodnotenie optimálneho liečebného režimu u individuálneho dieťaťa [9•]. Niektorí pacienti majú ale trvalo zvýšené
hodnoty vydychovaného oxidu dusnatého napriek liečbe,
čo naznačuje, že FeNO nemôže byť jednoducho zaradené do súčasných odporúčaní pre liečbu [10••]. Dokonca
sa ukázalo, že dospelí v klinickej remisii astmy majú zvýšené hodnoty vydychovaného oxidu dusnatého [11].
Pravdepodobne sa ukáže, že z klinického hľadiska bude
užitočnejšie porovnávať hodnoty vydychovaného oxidu
dusnatého s predchádzajúcimi hodnotami pacienta ako
29
ich porovnávať s normálnymi hodnotami pre celú populáciu.
Predvídanie straty kontroly astmy
V súčasnosti sa potvrdilo, že myšlienka využívania vydychovaného oxidu dusnatého na monitorovanie zápalu
v dýchacích cestách pomáha určovať mieru úspešnosti,
resp. zlyhania liečby pri znižovaní dávky inhalačných kortikosteroidov. Naša pracovná skupina realizovala štúdiu,
ktorá zahŕňala 40 detí s astmou v stabilizovanom stave,
ktorý oprávňoval k postupnému znižovaniu dávky inhalačných kortikosteroidov na základe klinických kritérií [8••].
Podľa našich znalostí bola to prvá štúdia, ktorá prospektívnym spôsobom posúdila prediktívnu hodnotu monitorovania zápalu v dýchacích cestách pomocou neinvazívnej
metódy pri znižovaní dávky inhalačných kortikosteroidov
u detí s astmou. Hodnota vydychovaného oxidu dusnatého
≥ 22 ppb sa ukázala byť významným prognostickým ukazovateľom pre zlyhanie kontroly astmy u detí s inak klinicky
dobre kontrolovanou astmou počas znižovania dávky inhalačných kortikosteroidov. Použitie hraničnej hodnoty vydychovaného oxidu dusnatého 22 ppb malo senzitivitu
pre zlyhanie kontroly astmy 78,6 % a špecificitu 68,6 %.
Pijnenburg a spol. [7••] publikovali následne podobné
údaje, ktoré ukázali, že hodnota FeNO dva a štyri týždne
po prerušení liečby inhalačnými kortikosteroidmi je schopná predpovedať relaps. Najvyššia senzitivita a špecificita
pre FeNO v ich štúdii bola pri použití hraničnej hodnoty
vydychovaného oxidu dusnatého 49 ppb (senzitivita 71 %,
špecificita 93 %). Túto významne vyššiu hodnotu môžeme
vysvetliť širokým rozpätím hodnôt vydychovaného oxidu
dusnatého u detí, ktoré sú bez steroidov a bez symptómov.
Význam zvýšených hodnôt vydychovaného oxidu dusnatého u asymptomatických detí bez liečby ostáva nevysvetleným javom. Navzdory nevyhnutnosti mať takúto informáciu o stave zápalu v dýchacích cestách ostáva nejasné,
ktorý z liečebných postupov je lepší: perfektná kontrola
s použitím vyšších dávok inhalačných kortikosteroidov
s rizikom dlhodobých nežiaducich účinkov protizápalovej
liečby, alebo uprednostnenie častejšieho použitia bronchodilatačnej liečby s nižšími dávkami inhalačných kortikosteroidov. Použitie nižších hraničných hodnôt vydychovaného oxidu dusnatého znamená väčšiu istotu. Odporúčania pre liečbu, ktoré podporujú používať nižšie hraničné
hodnoty ponechávajú viacej detí na vyšších dávkach steroidov napriek tomu, že možno nižšie dávky by postačovali. Počet exacerbácií je ale v takomto prípade menej.
Nevyhnutné sú preto dlhodobé štúdie, ktoré by vyhodnotili účinnosť týchto dvoch rozdielnych prístupov.
Pediatrických údajov je stále veľmi málo, a preto potrebujeme väčšie štúdie na potvrdenie a definovanie úlohy
vydychovaného oxidu dusnatého v managemente astmy.
Prvýkrát sa ale potvrdila koncepcia, podľa ktorej využitie
merania zápalu v dýchacích cestách je užitočným nástrojom pri vedení liečby u individuálneho dieťaťa, a nielen
30
iba pri definovaní mechanizmov, hľadajúcich rozdiely
medzi skupinami pacientov [8••].
Celkovo boli publikované tri štúdie u detí, ktoré vyzdvihujú význam monitorovania vydychovaného oxidu dusnatého. Jedna poukazuje na prediktívnu hodnotu vydychovaného oxidu dusnatého pre exacerbácie v čase titrácie dávky steroidov [8••], druhá predpovedá relaps u asymptomatických detí s astmou po ukončení liečby inhalačnými
kortikosteroidmi [12•] a tretia podáva dôkaz, že titrácia
dávky inhalačných kortikosteroidov podľa vydychovaného oxidu dusnatého zlepšuje dôležité výsledné ukazovatele astmy u detí [7•].
Zdá sa, že nastal čas, aby sa začalo meranie vydychovaného oxidu dusnatého zavádzať do rutinného hodnotenia stavu dieťaťa s astmou v ambulancii odborného lekára. Hodnoty vydychovaného oxidu dusnatého by sa mali
začať brať do úvahy pri rozhodovaní o spôsobu liečby
(obr. 1). Nevyhnutne potrebujeme ale zrealizovať väčšie
a štatisticky mohutnejšie štúdie, aby sa posúdila najlepšia
hraničná hodnota vydychovaného oxidu dusnatého a súčasne aby sa overilo, v akom rozsahu môže individuálne
monitorovanie v porovnaní so skupinovými kritickými
hodnotami zlepšiť výsledok liečby astmy.
Kondenzát vydychovaného vzduchu
Zber vydychovaného vzduchu po kondenzácii je neinvazívna metóda, vďaka ktorej sa získavajú kvapky tekutiny
z respiračného traktu. Pre jednoduchosť zberu vzoriek sa
metóda stala veľmi populárnou (viac ako 250 citácií
v Medline do dnešného dňa). Navrhnutá bola ako užitočný
nástroj na získanie informácií o priebehu dôležitých patologických procesov (oxidačný stres, zápal) pri štúdiách respiračných chorôb. V súčasnosti publikované práce využívajúce vydychovaného vzduchu po kondenzácii u detí
s astmou zahŕňajú meranie amónnych solí a pH [13•].
Výsledky sú ale zatiaľ protichodné. Niektorí autori
nedávno zistili u detí s bronchokonstrikciou indukovanou
fyzickou aktivitou a so zvýšenými prozápalovými cytokínmi [14•] zvýšené koncentrácie cysteinylových leukotriénov [15•]. Pokus s použitím vybraných ukazovateľov
v kondenzátu vydychovaného vzduchu za účelom predvídania exacerbácie astmy počas znižovania dávky steroidov
bol neúspešný [8••].
Veľké očakávania urobili metódu v súčasnom respiračnom výskume veľmi populárnou. Doteraz nahromadené
výsledky boli nedávno súhrnne publikované v stanovisku
spoločnej pracovnej skupiny ATS/ERS. Autori záverom
uvádzajú, že žiaden z biomarkerov v kondenzátu vydychovaného vzduchu nebol dostatočne validovaný pre klinické
použitie [16••]. Veľká premenlivosť samotného vydychovaného vzduchu po kondenzácii preto zabránila klinickému
využitiu tejto metódy. V súčasnosti dostupné analytické
metodiky nie sú dostatočne citlivé pre mnohé biomarkery.
Navyše mnohé metodiky sú veľmi prácne a časovo náročné. Úplne validované a tiež dostupné nie sú ani klinicky
Obr. 1 Možné využitie informácií
získaných monitorovaním zápalu
u detí
Cytospin indukovaného spúta
Symptómy:
zváž zníženie dávky IKS
Neutrofilný:
zváž makrolidy, zníž IKS?
Zápal
Neprítomný
Prítomný
+ Symptómy + reverzibilita: zváž: LAB
+ Symptómy + bez premenlivej bronchiálnej
obštrukcie: zváž zníženie dávky liekov?
Eosinofilný:
zváž zvýšenie IKS, LTRA
Symptómy:
zváž zníženie IKS
Symptómy:
bez zmeny?
Hodnoty vydychovaného
oxidu dusnatého (FeNO)
Nízke hodnoty FeNO
Vysoké hodnoty FeNO
Dodržiavanie liečebného režimu?
IKS – inhalačné kortikosteroidy, LAB
– dlho−pôsobiace β2−sympatomimeti−
ká, LTRA – antagonisti leukotriéno−
vých receptorov
+ Symptómy + reverzibilita: zváž: LAB
+ Symptómy + bez premenlivej bronchiálnej
obštrukcie: zváž zníženie dávky liekov?
realizovateľné metódy pre výpočet riedenia respiračných
kvapiek. Presne známy nie je ani anatomický pôvod biomarkerov. Použitie vydychovaného vzduchu po kondenzácii bude preto závisieť od vývoja veľmi citlivých a reprodukovateľných metód. Predtým ako budeme ale chcieť
výsledky interpretovať, musíme ešte overiť stálosť výsledkov počas opakovaného merania. Pretože rozdiely v riedení ovplyvňujú výsledok merania vydychovaného vzduchu
po kondenzácii, musíme nájsť ukazovateľ, ktorého koncentrácia je známa a nemení sa vplyvom choroby [17•].
Indukované spútum
Vyšetrenie indukovaného spúta sa ukázalo byť bezpečným a technicky dobre realizovateľným vyšetrením u detí
s astmou rôznej závažnosti [18•]. Najčastejšie používaným
ukazovateľom zápalu je percento eosinofilov v spúte, hoci
skúmajú sa aj ďalšie ukazovatele zápalu [19•]. Výsledky
pediatrických štúdií sú podobné ako výsledky štúdií
u dospelých, čo poukazuje na význam eosinofilov v spúte
pri monitorovaní stavu ochorenia alebo pri predvídaní
budúcich symptómov. V prípade dospelých bolo v jednej
štúdii percento eosinofilov v spúte významne vyššie u tých
pacientov, u ktorých znižovanie dávky steroidov viedlo
k zlyhaniu kontroly astmy [20]. U detí sa zmena v počte
eosinofilov v spúte významne spájala so symptómami [21].
Pri dlhodobom hodnotení významu vyšetrenia eosinofilov v spúte sa toto vyšetrenie ukázalo byť významným
prediktorom pre zlyhanie kontroly po vynechaní steroidov. Navyše zníženie dávky inhalačných kortikosteroidov
bolo úspešné u všetkých detí, u ktorých chýbali eosinofily
v spúte [8••] (obr. 1). Význam indukcie spúta v prípade
pediatrickej astmy spočíva v možnosti priamo a neinvazívne hodnotiť zápal v dýchacích cestách u detí. V súčasnosti sa táto metóda používa len v terciárnej sfére, najmä
+ Symptómy:
zváž zvýšenie IKS, LTRA
ako výskumný nástroj, pretože vyžaduje technickú zručnosť a spracovanie spúta ostáva veľmi prácne. Čo sa týka
uskutočniteľnosti tejto metódy, existujú dve možnosti, ako
zjednodušiť využitie v rutinnej klinickej praxi. Buď sa
nájde náhradný ukazovateľ zápalu v dýchacích cestách,
ktorý sa bude dať ľahšie stanovovať ako počet eosinofilov, alebo sa nájde automatizovaný systém pre spracovanie spúta. V súčasnosti prebiehajú pokusy analyzovať
mediátory v supernatante spúta s využitím optimalizovaného dialyzačného systému. Tento spôsob analýzy
zápalových chemokínov a cytokínov v indukovanom
spúte je teoreticky relatívne neinvazívnou metódou na
monitorovanie zápalu v dýchacích cestách, ktorá umožňuje monitorovať široké spektrum zápalových mediátorov súčasne. Toto by mohlo byť príležitosťou, ako podrobne monitorovať zápal a súčasne zistiť podtypy astmy
s odlišnými zápalovými charakteristikami a odpoveďou
na liečbu [22••].
Záver
Súčasné odporúčania pre liečbu astmy zahŕňajú hodnotenie klinických ukazovateľov, pľúcnych funkcií a anamnézu kontroly astmy. Ukázalo sa, že tieto parametre nie sú
dostatočnými ukazovateľmi kontroly astmy. V protiklade
s tým sa aktuálne zistilo, že eosinofília v indukovanom
spúte a koncentrácia vydychovaného oxidu dusnatého sú
presnejšími prognostickými ukazovateľmi exacerbácie
astmy. Navyše sa potvrdilo, že včlenenie takýchto parametrov do klinického rozhodovania umožňuje významne
obmedziť zápal v dýchacích cestách.
Napriek chýbajúcim údajom z dlhodobých štúdií, rutinné a neinvazívne monitorovanie zápalu má šancu znížiť pôsobenie chronického zápalu v dýchacích cestách,
a tak zmierniť dlhodobé následky ochorenia.
31
Referencie a odporúčania pre literatúru
Obzvlášť významné práce, publikované v priebehu jedného roka prípravy
prehľadného článku, sú označené nasledovne:
11.
• = pozoruhodné
• • = obzvlášť zaujímavé
12.
1. Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. Asthma exacerbations and
sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet
2002;360:1715–1721.
2. Jones SL, Kittelson J, Cowan JO, et al. The predictive value of exhaled
nitric oxide measurements in assessing changes in asthma control. Am J
3. Allen DB. Inhaled steroids in children: effects on growth, bone, and adrenal
function. Endocrinol Metab Clin North Am 2005;34:555–564.
• Kompletný aktualizovaný prehľad o výskume možných nežiaducich účin−
kov inhalačných steroidov u detí, ktorý zdôrazňuje význam účinnej inhala−
čnej protizápalovej liečby.
4. ATS/ERS. Recommendations for standardized procedures for the online
and offline measurement of exhaled lower respiratory oxide and nasal nitric
oxide, 2005. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:912–930.
• • Ucelený súhrn odporúčaní pre výskumných a klinických pracovníkov, ktorý
zahŕňa základné informácie, vplyv vonkajších faktorov, technické informácie
a metodiky pre stanovenie vydychovaného oxidu dusnatého.
5. Wong GW, Zacharin MR, Hocking N, Robinson PJ. High levels and gender
differences of exhaled nitric oxide in Chinese school children. Clin Exp Allergy
2005;35:889–893.
• Štúdia u viac ako 500 čínskych školopovinných detí, ktorá preukázala roz−
diely v koncentráciách vydychovaného oxidu dusnatého medzi pohlaviami
v zdravej populácii. Súčasne práca upozornila na vyššie hodnoty vydycho−
vaného oxidu dusnatého u čínskych detí v porovnaní s deťmi kaukazskej
rasy. Hodnoty vydychovaného oxidu dusnatého boli vyššie u chlapcov v po−
rovnaní s dievčatami.
6. Smith AD, Cowan JO, Brasset KP, et al. Use of exhaled nitric oxide measure−
ments to guide treatment in chronic asthma. N Engl J Med 2005;352:2163–2173.
• • V tejto zaujímavej štúdii sa vydychovaný oxid dusnatý použil ako neinva−
zívny ukazovateľ pre nastavenie liečby inhalačnými steroidmi. Výsledná
priemerná denná dávka steroidov bola významne nižšia v skupine liečenej
podľa hodnôt vydychovaného oxidu dusnatého, bez zvýšenia počtu exa−
cerbácií. Preto pri meraní vydychovaného oxidu dusnatého je možné vý−
znamne znížiť udržiavacie dávky inhalačných steroidov bez zhoršenia kon−
troly astmy.
7. Pijnenburg MW, Bakker EM, Hop WC, de Jongste JC. Titrating steroids on
exhaled nitric oxide in asthmatic children: a randomized controlled trial. Am
J Respir Crit Care Med 2005;172:831–836.
• • U detí s astmou, u ktorých sa dávka steroidov riadila na základe hodnôt
vydychovaného oxidu dusnatého, nedošlo k zvýšeniu dávky steroidov, ale
zmiernila sa hyperreaktivita dýchacích ciest a zápal. Tradičné ukazovatele
kontroly astmy, ako sú údaje o symptómoch, spotreba záchrannej liečby
a meranie pľúcnych funkcií, neodrážajú priebeh zápalu v dýchacích cestách
s dostatočnou presnosťou. Nastal preto čas, aby odborní lekári zaviedli
meranie vydychovaného oxidu dusnatého do rutinného hodnotenia detí
s astmou. Navyše by sa hodnoty vydychovaného oxidu dusnatého mali brať
do úvahy pri rozhodovaní o zmene liečby.
8. Zacharasiewicz A, Wilson N, Lex Ch, et al. Clinical use of noninvasive me−
asurements of airway inflammation in steroid reduction in children. Am J
• • Táto práca ako prvá potvrdila myšlienku, že FeNO a indukované spútum
môžu zlepšiť monitorovanie astmy, a tak optimalizovať liečbu. Dávky inhalač−
ných kortikosteroidov sa postupne znižovali u 40 detí so stabilizovanou
astmou, ak bola prítomna klinická indikácia. FeNO, indukované spútum kom−
binované s meraním bronchiálnej hyperreaktivity a odber kondenzátu vydy−
chovaného vzduchu sa vykonávali pri každej návšteve, aby sa zistilo, ktorá
z neinvazívnych metód dokáže predvídať úspešnosť alebo neúspešnosť zni−
žovania dávky inhalačných kortikosteroidov. Vysadenie liečby bolo úspešné
u všetkých detí, ktoré nemali prítomné eosinofily v indukovanom spúte pred
úpravou liečby. Pomocou viacnásobnej logistickej regresie sa ukázalo, že
zvýšené FeNO a zvýšené percento eosinofilov v spúte sú významnými pro−
gnostickými ukazovateľmi zlyhania kontroly po vysadení liekov.
9. Zeiger RS, Szefler SJ, Philliips BR, et al. Response profiles to fluticasone
and montelukast in mild to moderate persistent childhood asthma. J Allergy
Clin Immunol 2006;117:45–52.
• Táto štúdia podporuje inhalačné steroidy ako liek voľby pri ľahkej až stred−
ne ťažkej perzistentnej astme u detí. Autori navrhujú používať hodnôt vydy−
chovaného oxidu dusnatého ako prognostického ukazovateľa odpovede
na liečbu. Pomocou nej sa dajú identifikovať jednotlivé deti, ktoré sú bez
protizápalovej liečby a u ktorých by nasadenie takejto liečby viedlo k lepšej
kontrole astmy v porovnaní s inými liečebnými alternatívami.
10. Pijnenburg MW, Bakker EM, Lever S, et al. High fractional concentration of
nitric oxide in exhaled air despite steroid treatment in asthmatic children.
Clin Exp Allergy 2005;35:920–925.
• • Táto práca zdôrazňuje skutočnosť, že niektorí pacienti majú trvalo vyššie
hodnoty vydychovaného oxidu dusnatého napriek liečbe. Ani poučenie
o správnom používaní inhalačných prístrojov, ani zvýšená dávka inhalač−
ných steroidov z priemernej dennej dávky 800 μg na 1 200 μg budesonidu
nemali významnejší účinok na koncentrácie vydychovaného oxidu dusna−
tého u niektorých atopických detí s astmou, ktoré mali zvýšené hodnoty
vydychovaného oxidu dusnatého na začiatku sledovania napriek liečbe in−
halačnými steroidmi. Toto zistenie ukazuje, že FeNO nie je možné nekritic−
32
•
13.
•
14.
•
15.
•
16.
••
17.
•
18.
•
19.
•
20.
21.
22.
•
ky zaradiť do súčasných odporúčaní pre liečbu. Nemôžeme jednoducho
len zvyšovať dávku inhalačných steroidov, aby sme normalizovali FeNO.
Van den Toorn LM, Overbeek SE, de Jongste JC, et al. Airway inflammation
is present during clinical remission of atopic asthma. Am J Respir Crit Care
Med 2001;164:2107–2113.
Pijnenburg MW, Hofhuis W, Hop WC, De Jongste JC. Exhaled nitric oxide
predicts asthma relapse in children with clinical asthma remission. Thorax
2005;60:215–218.
Autori uvádzajú, že pomocou vydychovaného oxidu dusnatého je možné
predvídať relaps astmy u asymptomatických detí s astmou, u ktorých sa
plánuje prerušenie liečby inhalačnými kortikosteroidmi. Táto práca podáva
dôkaz, že FeNO u detí môže byť objektívnym prognostickým ukazovateľom
pre astmu.
MacGregor G, Ellis S, Andrews J, et al. Breath condensate ammonium is
lower in children with chronic asthma. Eur Respir J 2005;26:271–276.
Autori merali pH a amónne soli v kondenzáte vydychovaného vzduchu u detí
s astmou a nezistili signifikantné rozdiely medzi mediánmi pH u detí so
stabilizovanou astmou v porovnaní s kontrolnou skupinou. Amoniové soli
boli významne nižšie u detí s astmou. pH podľa všetkého neodráža u detí
s astmou ochorenie alebo jeho intenzitu.
Carraro S, Corradi M, Zanconato S, et al. Exhaled breath condensate cys−
teinyl leukotrienes are increased in children with exercise−induced bron−
choconstriction. J Allergy Clin Immunol 2005;115:764–770.
Táto práca ukázala, že hodnoty cysteinylových leukotriénov sú vyššie u detí
s astmou a u detí s bronchokonstrikciou indukovanou fyzickou aktivitou.
Poukazuje to na fakt, že metabolické cesty cysteinylových leukotriénov
a oxidu dusnatého sú súčasťou patogenézy bronchokonstrikcie indukovanej
fyzickou aktivitou. Zistila sa taktiež významná závislosť medzi hodnotami
vydychovaného oxidu dusnatého a poklesom FEV1 (úsilnom výdychovom
objeme v prvej sekunde) po fyzickej aktivite.
Leung TF, Wong GW, Ko FW, et al. Analysis of growth factors and inflamma−
tory cytokines in exhaled breath condensate from asthmatic children. Int
Arch Allergy Immunol 2005;137:66–72.
Práca uvádza, že u detí s astmou je možné namerať zvýšené hodnoty inter−
leukínu 4. Podobne sa zistila u významnej časti takýchto detí prítomnosť
rastových faktorov.
Horváth JH, Barnes PJ. On behalf of the ATS/ERS Task Force on Exhaled
Breath Condensate. Exhaled breath condensate: methodological recom−
mendations and unresolved questions. Eur Respir J 2005;26:523–548.
Vyčerpávajúci súhrn súčasných poznatkov a stav výskumu, ktorý upozor−
ňuje na náhodné zmeny a úskalia merania kondenzátu vydychovaného
vzduchu. Autori záverom uvádzajú, že žiadny z biomarkerov v kondenzáte
vydychovaného vzduchu nebol dostatočne uznaný pre klinické použitie.
Zacharasiewicz A, Wilson N, Lex C, et al. Repeatability of sodium and chlo−
ride in exhaled breath condensates. Pediatr Pulmonol 2004;37:273–275.
Zistili sme veľkú premenlivosť medzi jednotlivými vzorkami, v rámci jedné−
ho dňa a medzi jednotlivými návštevami v obidvoch kontrolných skupinách
u detí s astmou a cystickou fibrózou počas vyšetrovanie kondenzátu vydy−
chovaného vzduchu. Hlavnou príčinou premenlivosti meraní koncentrácie
sodíka a chloridov je reprodukovateľnosť samotnej metodiky laboratórnej
analýzy. Záverom uvádzame, že širšie použitie kondenzátu vydychované−
ho vzduchu závisí viac od vývoja veľmi citlivých a reprodukovateľných labo−
ratórnych metodík, ako od doladenia techniky zberu kondenzátu.
Lex C, Payne D, Zacharasiewicz A, et al. Sputum induction in children with
difficult asthma: safety, feasibility, and inflammatory cell pattern. Pediatr
Pulmonol 2005;39:318–324.
Vyšetrenie indukovaného spúta a vydychovaného oxidu dusnatého je možné
vykonať aj u detí s komplikovanou astmou, definovanou ako pretrvávanie
symptómov napriek maximálnej štandardnej liečbe. V tejto podskupine ast−
matických pacientov sa patologické nálezy pri cytologickom vyšetrení spúta
zistili len v malom počte prípadov a FeNO malo slabú prognostickú hodnotu
pre zvýšený počet eosinofilov v spúte.
Kumar L, Kajput N, Majumdar S. Nitric oxide metabolites in induced sputum:
a noninvasive marker of airway inflammation in asthma. Indian Pediatr 2005;
42:329–337.
Štúdia potvrdila, že koncentrácie metabolitov oxidu dusnatého sú zvýšené
v tracheobronchiálnom sekréte detí s astmou a klesajú počas liečby inha−
lačnými steroidmi. Autori záverom uvádzajú, že meranie metabolitov oxidu
dusnatého v indukovanom spúte môže byť užitočné pre monitorovanie zá−
palu v dýchacích cestách u detí s astmou.
Leuppi JD, Salome CM, Jenkins CR, et al. Predictive markers of asthma
exacerbation during stepwise dose reduction of inhaled corticosteroids. Am
J Respir Crit Care Med 2001;163:406–412.
Gibson PG, Simpson J, Hankin R, et al. Relationship between induced
sputum eosinophils and clinical pattern of childhood asthma. Thorax 2003;
58:116−121.
Erin EM, Zacharasiewicz A, Jose PJ, et al. Optimized dialysis to restore
immunoreactivity of chemokines and cytokines in sputum supernatants
containing dithiothreitol. Am J Respir Crit Care Med 2005; (Suppl Abstract
Issue):A 313.
Autori boli schopní dokázať, že pomocou techniky inhibície proteáz a opti−
malizovanou dialýzou supernatantov spúta obsahujúcich ditiotreitol sú vý−
sledné koncentrácie väčšiny chemokínov a cytokínov, stanovené viacrado−
vým analyzátorom, zvýšené. Pretože koncentrácie niektorých cytokínov
a chemokínov súvisia so stupňom závažnosti astmy, je možné, že stano−
venie týchto proteínov touto upravenou metódou pomôže monitorovať zá−
pal u pacientov. Metóda má potenciál zásadným spôsobom prospieť ku
klasifikácii podtypov astmy.
Aspirinová desenzibilizace při intoleranci aspirinu:
aktualizace současných standardů a nejnovější pokroky
Oliver Pfaar a Ludger Klimek
Význam přehledu
Poskytnout přehled informací o přecitlivělosti na aspirin
(kyselina acetylsalicylová) a péči o pacienty s touto
poruchou. Text se zaměřuje zejména na současné
standardy a poslední pokroky v aspirinové desenzibilizaci.
Probrány jsou nejnovější publikace o různých protokolech
desenzibilizace a způsobech podávání léčby.
Aktuální poznatky
Incidence přecitlivělosti na aspirin se v obecné populaci
pohybuje v rozmezí 0,6–2,5 %, ovšem u dospělých
astmatiků činí 4,3–11 %. Diagnostickým nástrojem volby
jsou přísně kontrolované provokační testy s aspirinem
nebo jinými nesteroidními protizánětlivými léky. Léčivé
účinky desenzibilizační léčby aspirinem již byly prokázány.
V posledních dvou desetiletích byly vypracovány různé
protokoly a způsoby podávání léčby. Prokázána je klinická
účinnost a bezpečnost perorální desenzibilizace pomocí
zvyšujících se dávek aspirinu, po níž následuje
každodenní podávání vysokých dávek aspirinu. Probrány
jsou rovněž imunologické mechanismy aspirinové
desenzibilizační léčby.
Souhrn
Úplný klinický obraz aspirinové intolerance, tedy
průduškového astmatu indukovaného aspirinem
(s těžkými akutními atakami astmatu) ve spojení
s přecitlivělostí na aspirin a nosními polypy, se obvykle
shrnuje pod označení „Samterova trias“. Toto onemocnění
souvisí s abnormálním metabolismem kyseliny
arachidonové, který postihuje lipoxygenázovou
i cyklooxygenázovou dráhu. Poznatky ohledně
mechanismů a klinických rysů nesnášenlivosti aspirinu
v posledních letech rychle vzrostly. Výzkum se zaměřil
na nové strategie desenzibilizační léčby aspirinové
intolerance, zvláště vysoce dávkované protokoly
s perorálním podáváním.
Klíčová slova
kyselina acetylsalicylová, aspirinová desenzibilizace,
aspirinová intolerance, přecitlivělost na aspirin, nosní
polypy, Samterova trias
Zkratky
AIA
ASA
COX
NSA
astma indukované aspirinem
aspirin (kyselina acetylsalicylová)
cyklooxygenáza
nesteroidní protizánětlivé léky
Úvod
Krátce poté, co německý chemik Felix Hoffmann před
více než 100 lety vyvinul aspirin (kyselina acetylsalicylová; ASA), aby mohl léčit artritidu svého otce, začaly se
popisovat případy těžkých atak astmatu po požití kyseliny acetylsalicylové. V roce 1922 popsali Widal a spol. [1]
spojení přecitlivělosti na kyselinu acetylsalicylovou, astmatu indukovaného aspirinem (AIA) a nosní polypózy.
Následně byl tento úplný klinický obraz intolerance kyseliny acetylsalicylové vyzdvižen ve studiích Samtera a Beerse [2] a v nynější době se obvykle souhrnně označuje jako
„Samterova trias“. Trias však může být neúplná a prvním
klinickým příznakem přecitlivělosti na kyselinu acetylsalicylovou může být nosní polypóza.
I když zatím není úplně přesně jasné, jaké mechanismy
jsou podkladem intolerance kyseliny acetylsalicylové
(a stejně tak i léčby pomocí ASA desenzibilizace), existují
důkazy o tom, že nejde o reakci zprostředkovanou IgE,
ale že onemocnění souvisí s abnormálním metabolismem
kyseliny arachidonové a postižena je jak lipoxygenázová,
tak cyklooxygenázová (COX) dráha [3]. Kromě využití
desenzibilizace ASA pro účely farmakoterapie jde zároveň
i o cennou možnost léčby u většiny pacientů s astmatem
indukovaným aspirinem, zejména pacientů trpících rekurentní nosní polypózou [4].
Tento článek přináší přehled o prevalenci, diagnostice
a klinických příznacích intolerance kyseliny acetylsalicylové, stejně jako o zvažovaných mechanismech, jež se
podílejí na její patofyziologii. Kromě toho se zaměřuje i na
poslední pokroky a současné standardy v péči o pacienty
s intolerancí kyseliny acetylsalicylové, např. rozvoj ASA
desenzibilizační terapie.
Prevalence a klinické příznaky
Aspirin desensitization in aspirin intolerance: update on current standards
and recent improvements.
Center for Allergy and Rhinology, Wiesbaden, Germany
Adresa pro korespondenci: Dr med. Oliver Pfaar, Center for Allergy and
Rhinology, An den Quellen 10, 65183 Wiesbaden, Germany
E−mail: oliver.pfaar@hno−wiesbaden.de
Incidence přecitlivělosti na kyselinu acetylsalicylovou se
v obecné populaci pohybuje v rozmezí 0,6–2,5 %, zatímco u dospělých astmatiků 4,3–11 % [5,6]. Tato incidence,
spočítaná na základě počtu hlášených případů, se však
zdá být podhodnocená. V populaci 500 pacientů s aspirinem indukovaným astmatem studovaných v rámci Evropské sítě astmatu indukovaného aspirinem (AIANE) si
18 % z nich nebylo před provedením provokačních testů
vědomo, že nesnášejí kyselinu acetylsalicylovou [7]. Na33
Aspirinová desenzibilizace při intoleranci aspirinu – Pfaar a Klimek
víc přibližně 34 % pacientů trpících astmatem a současně
průvodní rinosinusitidou si před testací nebylo vědomo
svého onemocnění [5,8]. To naznačuje, že současné podhodnocení incidence přecitlivělosti na kyselinu acetylsalicylovou může být způsobeno tím, že pacientům s astmatem, kteří v anamnéze neuvádějí přecitlivělost na kyselinu acetylsalicylovou, nejsou tyto provokační testy rutinně
prováděny.
Ve většině případů se přecitlivělost na kyselinu acetylsalicylovou vyvíjí podle typického schématu: v průběhu třetí dekády bývá prvním klinickým příznakem rýma,
vznikající často po virovém respiračním infektu. Obvykle
se z těchto úvodních příznaků po několika měsících vyvine
chronická nosní kongesce, hyposmie a chronický výtok
z nosu [7,8]. Endoskopické vyšetření by možná také odhalilo nosní polypózu. Onemocnění nakonec vyústí
v astma indukované aspirinem: 20 % pacientů s astmatem indukovaným aspirinem trpí lehkým intermitentním
astmatem, 30 % jsou středně těžcí astmatici, jejichž onemocnění je možné udržet pod kontrolou inhalačními kortikosteroidy, ale 50 % těchto nemocných má chronické
a těžké kortikodependentní astma.
U těchto pacientů dojde v průběhu hodin po požití
kyseliny acetylsalicylové nebo nesteroidních protizánětlivých léků (NSA) ke vzniku ataky akutního astmatu, která
je může ohrozit na životě. V šestileté prospektivní studii
Marquettea a spol. [9], v níž bylo sledováno 145 dospělých astmatiků, kteří vyžadovali urgentní ventilaci pro
akutní ataku astmatu, byla u 25 % z nich odhalena přecitlivělost na kyselinu acetylsalicylovou. Obecně v těchto
případech provází ataku astmatu profuzní sekrece z nosu,
orbitální edém, překrvení spojivek a erytematózní reakce
(flush) v oblasti hlavy a krku. Pokud se přecitlivělost na
kyselinu acetylsalicylovou vyvine, pokračuje obvykle
celoživotně, i když ojediněle se popisuje i vymizení intolerance [10].
hují všechny vedlejší dutiny nosní [13]. V jednom americkém průzkumu bylo pomocí výpočetní tomografie prokázáno postižení všech vedlejších dutin nosních téměř
u všech pacientů s astmatem indukovaným aspirinem [8].
Vysoká prevalence nosních polypů u pacientů s astmatem indukovaným aspirinem je možná důsledkem odlišností v HLA genech [14] nebo nižší míry apoptózy buněk
účastnících se místního zánětu, jako jsou eosinofily [15].
Navíc je prokázáno, že infekční agens, jako viry, bakterie
nebo plísně, by mohla být prvotními činiteli, aktivujími
epiteliální buňky v nose [16•]. Tento zánětlivý proces je
zprostředkován prozánětlivými cytokiny, jako je eotaxin
nebo růstové faktory, jež hrají důležitou roli v perzistenci
slizničního zánětu vedoucího ke vzniku nosních polypů
[12,17]. V dalších studiích byla odhalena různá úloha
COX-1 a COX-2, které mají zvláštní regulační funkce
v patogenezi nosních polypů [18].
Po resekci polypů je u pacientů s astmatem indukovaným aspirinem téměř třikrát vyšší výskyt recidiv než
u astmatiků bez intolerance kyseliny acetylsalicylové [19].
V prospektivní studii 227 pacientů operovaných v letech
1993–2001 pro nosní polypózu [20] byl zjištěn významně
vyšší výskyt recidiv ve skupině s astmatem indukovaným
aspirinem v porovnání s pacienty, kteří kyselinu acetylsalicylovou snášeli.
Patofyziologické mechanismy astmatu
indukovaného aspirinem
Byly získány důkazy, že intolerance kyseliny acetylsalicylové a ostatních NSA není alergickou reakcí zprostředkovanou IgE, ale souvisí s abnormálním metabolismem kyObr. 1 Metabolismus kyseliny arachidonové: cyklooxygenázo−
vá lipoxygenázová dráha
Membránové fosfolipidy
Fosfolipáza A2
Nosní polypy
V obecné populaci se úhrnná prevalence nosních polypů
pohybuje kolem 4 %, zatímco u pacientů s přecitlivělostí
na kyselinu acetylsalicylovou se nosní polypy vyskytují
v 70 % případů [11,12]. Obvykle se neomezují jen na nosní dutinu, ale šíří se i do jejího okolí a oboustranně posti34
Kyselina arachidonová
5−lipoxygenáza
COX−1,−2
Prostaglandiny H2
Leukotrieny A4
LTB4 =
Chemotaxe
LTC4−syntáza
PGD2
PGF2α
PGE2
Bronchodilatace
Vazodilatace
Permeabilita ↑
Prozánětlivé
Prozánětlivé
}
LTE4 =
Vazokonstrikce
Bronchospasmus
Permeabilita ↑
}
LTC4 =
}
Rinosinusitida
V evropské multicentrické studii zahrnující 500 pacientů
byla rinosinusitida popsána jako typický první příznak
astmatu indukovaného aspirinem v průměrném věku 30
let, přičemž často vznikala v důsledku virového infektu
dýchacích cest [11]. Výtok z nosu byl trvalý a často vodnatý, zatímco pocity hyposmie byly zastiženy v 55 % případů. Průměrně se první příznaky astmatu objevily o dva
roky později, ovšem astma indukované aspirinem bylo
pomocí provokačních testů prokázáno až o čtyři roky
později.
Protizánětlivé
I přesto, že přesné mechanismy vyvolávající aspirinovou intoleranci, stejně jako
ty, jež se podílejí na léčebném účinku ASA desenzibilizace, zůstávají nejasné,
existují důkazy, že patogeneze aspirinové intolerance je způsobena abnormálním
metabolismem kyseliny arachidonové. Tím, že aspirin inhibuje cyklooxygenázo−
vou (COX) dráhu, dojde k odklonění vznikajících metabolitů na lipoxygenázovou
dráhu. Prokázalo se také, že pacienti, kteří nesnášejí kyselinu acetylsalicylovou,
mají zvýšenou aktivitu syntázy leukotrienu C4 (LTC4) ve sliznici průdušek. Tyto
mechanismy vedou společně k posunu od tvorby protizánětlivých prostaglandinů,
zvláště prostaglandinu E2 (PGE2), k nárůstu syntézy prozánětlivých cysteinyl−
leukotrienů, zvláště LTA4, LTB4, LTC4 a LTD4.
seliny arachidonové [3,5]. Při inhibici COX dráhy dochází
k přesměrování vznikajících metabolitů na lipoxygenázovou dráhu, což vede k poklesu koncentrací protizánětlivých prostaglandinů, zejména prostaglandinu E2, a naopak
k vzestupu syntézy cysteinyl-leukotrienů, zvláště leukotrienů A4, B4, C4 a D4 (obr. 1). Navíc se zjistilo, že u pacientů
s intolerancí ASA je ve sliznici průdušek zvýšená aktivita
syntázy leukotrienu C4 [21]. Tyto změny v metabolismu
kyseliny arachidonové vedou k nadměrné tvorbě leukotrienů, která je zodpovědná za zánětlivou reakci.
vzhledem k potenciálně život ohrožujícím a těžkým atakám astmatu vyvolaným požitím kyseliny acetysalicylové by se nemocní s intolerancí kyseliny acetylsalicylové
měli těchto léků, stejně jako všech dalších neselektivních
inhibitorů COX, vyvarovat. Je proto nezbytné, aby byli
dostatečně informováni o NSA zkříženě reagujících s kyselinou acetylsalicylovou, např. pomocí seznamu obsahujícího kontraindikovaná léčiva [3] (tabulka 1). Selektivní
inhibitory COX-2 však může většina pacientů s přecitlivělostí na kyselinu acetylsalicylovou bezpečně užívat [25].
Diagnostika
Aspirinová desenzibilizace
Pokud jde o klinickou manifestaci onemocnění, na přítomnost intolerance kyseliny acetylsalicylové a ostatních
NSA mohou ukazovat čtyři typické nálezy vyskytující se
v anamnéze pacienta [3,7,22]: (1) typické respirační příznaky vznikají po provokaci kyselinou acetylsalicylovou;
(2) ataky astmatu spojené s chronickou kongescí nosu
a vodnatou profuzní sekrecí z nosu; (3) vysoký výskyt nosních polypů; a (4) vysoký výskyt těžkých atak astmatu.
Dosud nemáme k dispozici žádné spolehlivé in vitro
testy použitelné v diagnostice intolerance kyseliny acetylsalicylové. Jediným uznávaným diagnostickým nástrojem
je v případě přecitlivělosti na ASA provokace. Na místě
je tedy provedení pečlivě kontrolovaných provokačních
testů s kyselinou acetylsalicylovou nebo jinými NSA, které
by však mělo být prováděno pouze na specializovaných
klinikách, plně připravených řešit případné anafylaktické
reakce. V závislosti na způsobu podání je možno provádět
čtyři typy provokací s kyselinou acetylsalicylovou: perorální, inhalační, intranasální nebo intravenózní [3,5,7].
Dosavadní standard představují nejčastěji perorální
a bronchiální provokační testy, u nichž je prokázána vysoká citlivost [4]. V případě převažujících nosních příznaků,
jako jsou recidivující polypóza nebo rinosinusitida, může
být jako metoda volby prováděna intranasální provokace
vzhledem k její spolehlivosti a bezpečnosti, a to dokonce
i u pacientů s nestabilním astmatem [23].
V péči o pacienty s přecitlivělostí na kyselinu acetylsalicylovou hraje hlavní roli aspirinová desenzibilizace, jež
navozuje imunologickou toleranci těchto léků. Zeiss
a Lockey [26] byli prvními autory, kteří popsali 72hodinovou refrakterní periodu po perorální provokaci kyselinou
acetylsalicylovou u pacientů s přecitlivělostí na ně [27].
V posledních dvou desetiletích byly popsány různé
desenzibilizační protokoly a způsoby podání při desenzibilizaci (viz dále).
Léčba a prevence
Obecná pravidla léčby aspirinem indukovaného astmatu
se neliší od uveřejněných směrnic pro léčbu astmatu, které
zahrnují preventivní léčbu inhalačními kortikosteroidy,
dlouhodobě působícími β-sumpatomimetiky a perorálními
kortikosteroidy [24]. Je však třeba poukázat i na podstatné odlišnosti v léčbě aspirinem indukovaného astmatu:
Endonasální podání
Některé studie, v nichž byla zkoumána desenzibilizace
ASA, se zabývaly endonasálním podáním lysin-ASA
[28•,29]. U tohoto způsobu aplikace se prokázala účinnost
zejména při léčbě nosních polypů u pacientů s přecitlivělostí na kyselinu acetylsalicylovou. Ve studii Patriarcy
a spol. [29] podstoupilo 43 pacientů trpících nosní polypózou intranasální léčbu vzrůstajícími dávkami lysin-ASA
odpovídajícími 20, 200 a 2 000 μg kyseliny acetylsalicylové, dokud nebylo dosaženo maximální dávky 2 000 μg
týdně. Během pětiletého sledování byl výskyt recidiv nosních polypů v léčené skupině ve srovnání s kontrolami
podstatně nižší. Nedávno byla uveřejněna první randomizovaná dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná zkřížená studie s lokální desenzibilizací nízkou dávkou lysinASA (16 mg) podávanou intranasálně 11 pacientům s přecitlivělostí na kyselinu acetylsalicylovou a nosními polypy
[28]. Přestože se v této studii neprokázal klinický přínos
léčby, studie tkání prokázaly významné zlepšení mikroskopického nálezu. To, že se neprokázal podstatnější klinický účinek, mohlo být způsobeno nízkým počtem pacientů a případná studie zahrnující vyšší počty pacientů
by ve spojení s konvenční léčbou možná odhalila klinické
zlepšení u takto desenzibilizovaných pacientů.
Tab. 1 Nesteroidní protizánětlivé léky, které zkříženě reagují s kyselinou acetylsalicylovou [3]
Inhibiční účinek
NSA
Převážně inhibitory COX−1 a COX−2 Piroxicam; indometacin; sulindac; tolmetin; diclofenac; naproxen; sodná sůl naproxenu; ibuprofen; fenoprofen; ketopro−
fen; flubiprofen; kyselina fenamová; meclofenamát; ketorolac; etodolac; diflunisal; oxyfenbutazon; fenylbutazon
Slabé inhibitory COX−1 a COX−2
Paracetamol; salsalát
Preferenční inhibitory COX−2
Nimesulid; meloxicam
Selektivní inhibitory COX−2
Celecoxib; rofecoxib
COX = cyklooxygenáza, NSA = nesteroidní protizánětlivá léčiva.
35
Intrabronchiální podání
Tento způsob podání vychází z předpokladu, že by bylo
možné dosáhnout refrakterní tolerance pomocí opakované provokace inhalací lysin-ASA [30].
Perorální podání
V dřívější práci popsali Stevenson a spol. [27] studii dvou
pacientů s astmatem indukovaným aspirinem, kteří podstoupili úvodní desenzibilizaci stoupajícími dávkami kyseliny acetylsalicylové, po níž následovalo každodenní podávání léku. V obou případech došlo ke zmenšení obstrukce nosu a snížení čichového deficitu. Navíc se vylepšilo
i astma senzitivní na kyselinu acetylsalicylovou, stejně jako
nosní polypy. Tato zpráva upozornila na novou možnost
léčby pacientů s přecitlivělostí na kyselinu acetylsalicylovou: je možné léčit zánětlivý proces v dýchacích cestách
úplně stejným lékem, který je možnou příčinou onemocnění? Pokud by se zjistilo, že je tomu tak, pak vzniká otázka,
jaké patologicko-imunologické mechanismy se účastní
procesu desenzibilizace.
O pouhé čtyři roky později se uskutečnila první randomizovaná dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná zkřížená studie desenzibilizace ASA u 25 pacientů s astmatem senzitivním na kyselinu acetylsalicylovou [31]. Ve studii se prokázalo významné zlepšení příznaků rinosinusitidy a pokles denního množství nasálních kortikosteroidů,
kterým bylo dosud nutno nemocné léčit. Nebyly však
popsány žádné změny v astmatické medikaci, snížení respiračních příznaků či změny v FEV1 (objem vzduchu
vydechnutého při usilovném výdechu za první sekundu)
a u pacientů nedošlo ani k podstatnějšímu snížení potřeby systémových kortikosteroidů. Možným vysvětlením
těchto chabých výsledků by mohlo být malé množství studovaných pacientů a různé dávkování kyseliny acetylsalicylové.
Terapeutické účinky desenzibilizace ASA se zkoumaly
v retrospektivní studii zahrnující 107 pacientů s diagnostikovanou přecitlivělostí na kyselinu acetylsalicylovou trpících rinosinusitidou a astmatem [32]. Přitom se srovnával
výsledný klinický stav u 65 pacientů, kteří podstoupili
desenzibilizaci ASA, se skupinou 42 pacientů, kteří se
pouze vyvarovali všech NSA. Jistě zajímavé bylo, že skupina desenzibilizovaných pacientů vykazovala statisticky
významné snížení počtu hospitalizací, ošetření v zařízeních urgentní péče, ambulantních návštěv lékaře, infekcí
horních cest dýchacích i operací vedlejších nosních dutin,
stejně jako zlepšení čichu ve srovnání s těmi, kdo se pouze
vyvarovali užití NSA. Současně bylo díky desenzibilizaci
ASA možné snížit léčbu systémovými kortikosteroidy.
Celkem vzato, tyto údaje jasně demonstrují klinický přínos
desenzibilizační terapie ASA pro pacienty s přecitlivělostí
na kyselinu acetylsalicylovou. Nicméně 20 % z 65 pacientů
v desenzibilizované skupině bohužel uvádělo příznaky
gastritidy a téměř 50 % léčbu po několika letech přerušilo,
což znemožnilo zkoumat její dlouhodobé účinky.
36
V dlouhotrvající studii, v níž bylo v letech 1988–1994
sledováno 65 nemocných s přecitlivělostí na kyselinu acetylsalicylovou, kteří podstoupili desenzibilizaci ASA s každodenní perorální dávkou 1 300 mg, se uváděl významný
pokles počtu infekcí vedlejších dutin nosních a léčebných
kúr prednisonu, spolu se zlepšením příznaků čichových,
sinonasálních i astmatických v porovnání s obdobím před
léčbou [33]. Pozoruhodné je, že tato studie je první, v níž
se prokázalo, že desenzibilizace ASA skutečně na delší
dobu omezí růst agresivity onemocnění a výskyt recidiv
sinonasálních polypů u pacientů s přecitlivělostí na kyselinu acetylsalicylovou. Nutnost provádění chirurgických
zákroků v sinonasální oblasti poklesla z jedné operace za
tři roky na jednu operaci za devět let. Počty ošetření
v zařízeních urgentní péče a potřeba inhalačních kortikosteroidů však zůstaly beze změny. Statistická analýza u
podskupin (léčba kratší než tři roky v porovnání s léčbou
delší než tři roky) neprokázala – pokud jde o výše uvedené klinické výsledky – žádné rozdíly [33]. Tato studie by
tedy mohla jasně dokazovat dlouhodobé účinky desenzibilizace ASA po dobu alespoň šesti let.
V pozdější studii s podobným designem, provedené na
souboru 172 pacientů Berges-Gimenovou a spol. [34], činila zjištěná frekvence klinické odpovědi na léčbu 67 %
a byla zřejmá již po šesti měsících léčby, přičemž přetrvávala po dobu 1–5 let. Velmi důležitým zjištěním bylo snížení výskytu purulentní sinusitidy z průměrně pětkrát ročně před léčbou na méně než polovinu. Autoři uváděli, že
9 % pacientů přerušilo dlouhodobou desenzibilizační léčbu
kvůli gastritidě. Ve studii stejné skupiny z roku 1996 [33]
byl ovšem pozorován pokles výskytu gastritidy, a to možná
díky užití misoprostolu a inhibitorů protonové pumpy (oba
typy léků jsou v posledních letech dostupné). Pro případ
výskytu obtíží souvisejících s gastritidou autoři doporučovali snížit po šesti měsících léčby dávku kyseliny acetylsalicylové.
Uvedené studie podtrhují klinický přínos desenzibilizační léčby ASA. Vzhledem k nízkému stupni průkaznosti uveřejněných údajů by však měly být provedeny větší
randomizované a placebem kontrolované studie, které by
účinky léčby potvrdily.
Mechanismy aspirinové desenzibilizace
Pacientům s přecitlivělostí na kyselinu acetylsalicylovou,
kteří absolvovali dvoutýdenní nebo delší desenzibilizační
léčbu ASA (650 mg dvakrát denně), byly z periferní krve
odebrány monocyty [35]. Jak se dalo očekávat, na modelu
buněčné kultury („funkční testace buněk“) se prokázalo,
že tyto monocyty významně méně vytvářejí tromboxan
B2 coby produkt COX-1 a COX-2. Zajímavé bylo, že leukotrien B4, tedy produkt monocytární lipoxygenázy, byl
rovněž snížen, a to na stejnou úroveň, jaká byla zjištěna
u normálních kontrol. Tento účinek by mohl souviset
s modulací metabolismu kyseliny arachidonové léčbou.
Další autoři [36] uváděli dvacetinásobný pokles reaktivity průdušek na inhalaci leukotrienu E4 v prvním dni
desenzibilizační léčby ASA. Tyto výsledky by bylo možné
vysvětlit úbytkem leukotrienových receptorů nebo inaktivací nitrobuněčných mechanismů, což vede k inhibici leukotrienů indukcí efektorového jevu. Tvrdilo se také, že ASA
by mohla mít přímý inhibiční účinek na žírné buňky, jimž
by bránila uvolňovat histamin a prostaglandin D2 [4].
Jiným možným mechanismem desenzibilizace ASA je
přímá modulace nitrobuněčných biochemických drah
v buňkách zánětu, např. aktivace/inaktivace určitých transkripčních faktorů [37].
Závěr
V posledních několika letech došlo k rychlému nárůstu
poznatků o mechanismech a klinických rysech intolerance ASA. Kromě toho se výzkum zaměřil na nové strategie
desenzibilizace ASA, zejména perorální podání užívající
vysoce dávkované protokoly. Lze očekávat další studie,
jež by určily nejvhodnější dávky pro dlouhodobou léčbu,
stejně jako alternativní způsoby podání (jako je nitrožilní
aplikace), popř. možné imunomodulační látky použitelné
jako doplňková léčba.
byly zvýrazněny.
1. Widal MF, Abrami P, Lenmoyez J. Anaphylaxis and idiosyncrasy [in French].
Presse Med 1922;30:189−192.
2. Samter M, Beers RF. Intolerance to aspirin. Clinical studies and considera−
tion of its pathogenesis. Ann Intern Med 1968;68:975−983.
3. Babu KS, Salvi S. Aspirin and asthma. Chest 2000;118:1470−1478.
4. Szczeklik A, Stevenson DD. Aspirin−induced asthma: advances in pathogene−
sis, diagnosis, and management. J Allergy Clin Immunol 2003;111:913−921.
5. Szczeklik A, Sanak M, Niz E, Kielbasa B. Aspirin intolerance and the cyclo−
oxygenase−leukotriene pathways. Curr Opin Pulm Med 2004;10:51−56.
6. Hedman J, Kaprio J, Poussa T, et al. Prevalence of asthma, aspirin intole−
rance, nasal polyposis and chronic obstructive pulmonary disease in a po−
pulation−based study. Int J Epidemiol 1999;28:717−722.
7. Szczeklik A, Nizankowska E, Duplaga M. Natural history of aspirin−induced
asthma. AIANE Investigators. European Network on Aspirin−Induced Asth−
ma. Eur Respir J 2000;16:432−436.
8. Berges−Gimeno MP, Simon RA, Stevenson DD. The natural history and
clinical characteristics of aspirin−exacerbated respiratory disease. Ann Al−
lergy Asthma Immunol 2002;89:474−478.
9. Marquette CH, Saulnier F, Leroy O, et al. Long−term prognosis for near−
fatal asthma. A 6−year follow−up study of 145 asthmatic patients who under−
went mechanical ventilation for near−fatal attack of asthma. Am Rev Respir
Dis 1992;146:76−81.
10. Rosado A, Vives R, Gonzalez R, et al. Can NSAIDs intolerance disappear?
A study of three cases. Allergy 2003;58:689−690.
11. Szczeklik A, Nizankowska E. Clinical features and diagnosis of aspirin in−
duced asthma. Thorax 2000;55(Suppl 2):S42−S44.
12. Bachert C, Watelet JB, Gevaert P, Van Cauwenberge P. Pharmacological
management of nasal polyposis. Drugs 2005;65:1537−1552.
13. Picado C, Mullol J. The nose in aspirin−sensitive asthma. In: Szczeklik A,
Gryglewski RJ, Vane J, editors. Eicosanois, aspirin and asthma. New York:
Marcel Dekker; 1998. pp. 493−505.
14. Molnar−Gabor E, Endreffy E, Rozsasi A. HLA−DRB1, −DQA1, and −DQB1
genotypes in patients with nasal polyposis. Laryngoscope 2000;110:422−
425.
15. Kowalski ML, Grzegorczyk J, Pawliczak R, et al. Decreased apoptosis and
distinct profile of infiltrating cells in the nasal polyps of patients with aspirin
hypersensitivity. Allergy 2002;57:493−500.
16. Pawliczak R, Lewandowska−Polak A, Kowalski ML. Pathogenesis of nasal
polyps: an update. Curr Allergy Asthma Rep 2005;5:463−471.
• Tento článek podává nejnovější aktualizovaný pohled na patogenezi nos−
ních polypů se zaměřením na pacienty s přecitlivělostí na aspirin.
17. Min JW, Jang AS, Park SM, et al. Comparison of plasma eotaxin family
level in aspirin−induced and aspirin−tolerant asthma patients. Chest
2005;128:3127−3132.
18. Gosepath J, Brieger J, Mann WJ. New immunohistologic findings on the
differential role of cyclooxygenase 1 and cyclooxygenase 2 in nasal po−
lyposis. Am J Rhinol 2005;19:111−116.
19. Jantii−Alanco S, Holopainen E, Malmberg H. Recurrence of nasal polyps
after surgical treatment. Rhinology 1989;8:59−64.
20. Albu S, Tomescu E, Mexca Z, et al. Recurrence rates in endonasal surgery
for polyposis. Acta Otorhinolaryngol Belg 2004;58:79−86.
21. Cowburn AS, Sladek K, Soja J, et al. Overexpression of leukotriene C4
synthase in bronchial biopsies from patients with aspirin−intolerant asthma.
J Clin Invest 1998;101:1−13.
22. Stevensson DD, Simon RA. Sensitivity to aspirin and nonsteroid anti−in−
flammatory drugs. In: Middleton E, Reed CE, Ellis EF, et al., editors. Aller−
gy: principle and practice, vol. 2. St. Louis, Missouri: Mosby−Year Book;
1993. pp. 1747−1765.
23. Milewski M, Mastalerz L, Nilzankowska E. Nasal provocation test with lysi−
ne−aspirin for diagnosis of aspirin−sensitive asthma. J Allergy Clin Immunol
1998;101:581−586.
24. Morwood K, Gillis D, Smith W, Kette F. Aspirin−sensitive asthma. Int Med J
2005;35:240−246.
25. Stevenson DD, Simon RA. Lack of cross reactivity between Rofecoxib and
aspirin−sensitive patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108:47−
51.
26. Zeiss CR, Lockey RF. Refractory period to aspirin in a patient with aspirin−
induced asthma. J Allergy Clin Immunol 1976;57:440−448.
27. Stevenson DD, Simon RA, Mathison DA. Aspirin−sensitive asthma: tolerance
to aspirin after positive oral aspirin challenges. J Allergy Clin Immunol 1980;
66:82−88.
28. Parikh AA, Scadding GK. Intranasal lysine−aspirin in aspirin−sensitive nasal
polyposis: a controlled trial. Laryngoscope 2005;115:1385−1390.
• Nejnovější studie zaměřující se na příznivé účinky aspirinové desenzibilizace
na nosní polypy u pacientů s přecitlivělostí na aspirin.
29. Patriarca G, Schiavino D, Nucera E, et al. Prevention of relapse in nasal
polyposis. Lancet 1991;337:1488.
30. Schmitz−Schumann M, Schaub E, Virchow C. Inhalation provocation test
with lysine−acetylsalicylic acid in patients with analgetics−induced asthma.
Prax Klin Pneumol 1982;36:17−21.
31. Stevenson DD, Pleskow WW, Simon RA, et al. Aspirin−sensitive rhinosinusi−
tis asthma: a double blind cross over study of treatment with aspirin. J Allergy
Clin Immunol 1984;73:500−507.
32. Sweet J, Stevenson DD, Simon RA, Mathison DA. Long−term effects of
aspirin desensitization – treatment for aspirin−sensitive rhinosinusitis−asth−
ma. J Allergy Clin Immunol 1990;85:59−65.
33. Stevenson DD, Hankammer MA, Mathison DA, et al. Aspirin desensitization
treatment of aspirin−sensitive patients with rhinosinusitis−asthma: long−term
outcomes. J Allergy Clin Immunol 1996;98:751−758.
34. Berges−Gimeno P, Simon RA, Stevenson DD. Long−term treatment with
aspirin desensitization in asthmatic patients with aspirin−exacerbated respi−
ratory disease. J Allergy Clin Immunol 2003;111:180−186.
35. Juergens UR, Christiansen SC, Stevenson DD, Zuraw BL. Inhibition of mono−
cyte leukotriene B4 production following aspirin desensitization. J Allergy
Clin Immunol 1995;96:148−156.
36. Arm JP, Austen KF. Leukotriene receptors and aspirin sensitivity. N Engl J
Med 2002;347:1524−1526.
37. Kopp E, Ghosh S. Inhibition of NF−kappa B by sodium−salicylate and aspirin.
Science 1994;265:956−959.
37
Aktuálny stav v diagnostike celiakie
Daniel A. Leffler a Ciaran P. Kelly
Význam prehľadu
Pokrok v nazeraní na patofyziológiu celiakie nastal
v súvislosti s pokrokom v diagnostike. Aktuálne štúdie
uvádzajú prevalenciu celiakie v západnej populácii
v rozsahu 1 : 250 až 1 : 67. Celiakia je bežné ochorenie,
ktoré postihuje ľudí kdekoľvek na svete. Vo väčšine
prípadov ostáva nediagnostikovaná. Na to, aby sme
vedeli lepšie diagnostikovať a lepšie liečiť pacientov
postihnutých touto poruchou, musíme poznať rizikové
faktory, klinické príznaky a možné diagnostické
prostriedky.
Aktuálne výsledky
Potvrdilo sa, že prevalencia celiakie je vyššia u jedincov
s autoimunitnými chorobami, zníženou kostnou denzitou
a nediagnostikovaným ochorením pečene. Celiakia sa
nevyskytuje častejšie u pacientov s Downovým syndrómom
alebo s epilepsiou. Vyšetrenie endomysiálnych protilátok
a protilátok proti tkanivovej transglutamináze má podľa
väčšiny prác vysokú senzitivitu a špecificitu. Vysoké,
alebo nízke koncentrácie protilátok proti tkanivovej
transglutamináze môžu ušetriť deti od duodenálnej
biopsie. Štúdie zamerané na porovnanie nákladov
a účinnosti odporúčajú používať test na protilátky proti
tkanivovej transglutamináze alebo test na protilátky proti
endomýsiu na začiatku diagnostiky a biopsiu distálnej
duodenálnej alebo jejunálnej sliznice ponechať na
potvrdenie celiakie v prípade, že sa nezistia zmeny
v proximálnej časti duodena.
Úvod
Tento prehľad sa zaoberá súčasnými pokrokmi v diagnostike celiakie. Výskumné úsilie sa sústredilo na tri kľúčové
témy. Prvá je charakteristika populácie, u ktorej sa celiakia
vyskytuje vo zvýšenej miere. Vzhľadom na náklady
a nejasný prospech vyšetrenia u jedincov s minimálnymi
príznakmi, nemôžeme v súčasnosti odporúčať celoplošný screening ochorenia. Potrebujeme preto určiť, ktorí
jedinci majú zvýšené riziko celiakie, a musia byť preto
vyšetrení. Druhou témou je vplyv stanovenia diagnózy
na liečbu celiakie. Tak ako sa spektrum klinických prejavov celiakie rozširuje, stále viac sa darí diagnostikovať
jedincov, ktorí nemajú klasické komplikácie, ktoré poznáme z predchádzajúcich desaťročí. V prípade ľudí
s miernymi príznakmi celiakie je prospech z bezlepkovej
diéty menej viditeľný a pacient musí byť podrobený ďalšiemu výskumu. Poslednou témou je miesto rôznych sérologických testov pri diagnostike a monitorovaní intenzity ochorenia. Nové generácie sérologických testov majú
vynikajúcu senzitivitu a špecificitu, ale aj v tomto prípade existujú významné obmedzenia. Vývoj diagnostických
algoritmov pre celiakiu pokračuje. Správne pochopenie
každej z týchto troch oblastí je nevyhnutné pre efektívnu
diagnostiku celiakie v zmysle nákladov. Diagnostika by
sa mala týkať tých ľudí, ktorí budú mať pravdepodobne
z liečby úžitok.
Prínos screeningu
Súhrn
Neexistuje dostatok dôkazov, ktoré by podporili celoplošný
screening celiakie. Odporúčajú sa ale screeningové
vyšetrenia na celiakiu u jedincov s rizikovými faktormi.
K tomu, aby sme mohli stanoviť diagnostický algoritmus
a určiť cieľové skupiny, pre ktoré by bolo vyšetrenie
prínosom, potrebujeme nevyhnutne ďalšie štúdie.
Kľúčové slová
biopsia, celiakia, diagnostika, screening, serológia
Update on the evaluation and diagnosis of celiac disease.
Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts, USA
Adresa pre korešpondenciu: Dr Ciaran P. Kelly, Beth Israel Deaconess
Medical School, Boston, 330 Brookline Ave, E/DANA 601, MA 02215, USA
Skratky
BMD
IS
OR
tTG
38
minerálna denzita kostí (bone mineral density)
interval spoľahlivosti
odds ratio
tkanivová transglutamináza
O prínos celoplošného screningu sa v lekárskej verejnosti
debatuje už pomerne dlho. Napriek tomu, že sa celiakia
vyskytuje často a máme k dispozícii spoľahlivé screeningové vyšetrenia, máme len zopár údajov o prospešnosti
diagnostiky u ľudí bez klinicky zjavných symptómov.
Neexistuje žiadna práca, ktorá by sa danou témou zaoberala formou randomizovanej štúdie liečby celiakie
u ľudí diagnostikovaných pomocou screeningu alebo
dlhodobým sledovaním veľkej kohorty screeningom
diagnostikovaných dosiaľ neliečených ľudí. V súčasnosti
existuje rovnováha medzi názormi na možný prospech
a nevýhody liečby. Liečba u takýchto ľudí môže zlepšiť
celkový pocit zdravia, chráni ich pred nutričnou deficienciou a je prevenciou intestinálnej neoplazie. Negatívnymi stránkami liečby u ľudí bez príznakov je samotné
prisúdenie diagnózy, diétne obmedzenia, možný vzostup
indexu telesnej hmotnosti (BMI) a vzostup kardiovaskulárnych ochorení v dôsledku zvýšenej absorpcie črevom
a vyššej spotrebe nízkovlákninových a vysokokalorických
bezlepkových potravín.
Aktuálny stav v diagnostike celiakie – Leffler a Kelly
Čo sa týka vyššie spomenutej témy, West a spol. [1] našli
3 790 dospelých s potvrdenou celiakiou a porovnali ich
s kontrolnou skupinou 17 925 jedincov zhodných podľa
veku a pohlavia z britskej výskumnej databázy všeobecných lekárov. U dospelých s celiakiou sa menej často vyskytovala diagnóza hypertenzie [OR (odds ratio) 0,68;
95% IS (interval spoľahlivosti) 0,6–0,76] a diagnóza hyperlipidémie (OR 0,58; 95% IS 0,47–0,72). Miera rizika infarktu myokardu, mozgovej porážky a fibrilácie predsiení
bola ale u obidvoch skupín rovnaká.
Niekoľko štúdií sledovalo ľudí diagnostikovaných pri
screeningu na celiakiu prospektívnym spôsobom. Jedna
zo štúdií hodnotila kvalitu života, gastrointestinálne symptómy a minerálnu denzitu kosti (BMD) u 53 screeningom
diagnostikovaných pacientov s celiakiou, ktorí boli v sledovaní v priemere 14 rokov. Táto skupina sa porovnávala
so 44 pacientmi diagnostikovanými na základe symptómov a s kontrolnou skupinou 110 zdravých ľudí [2•]. Ukazovatele kvality života a prítomnosť gastrointestinálnych
symptómov boli porovnateľné vo všetkých troch skupinách. Minerálna hustota kosti bola znížená len v skupine
symptomatických pacientov. Johnston a spol. [3] hodnotili
kvalitu života v skupine ľudí diagnostikovaných na základe screeningového vyšetrenia. Porovnávali zmenu v skóre
SF-36 po uplynutí jedného roku od diagnózy celiakie u 14
screeningom identifikovaných pacientov, u 17 symptomatických pacientov a v kontrolnej skupine 24 ľudí. Autori zistili, že pacienti so symptómami celiakie mali horšiu
kvalitu života na začiatku sledovania, ktorá sa po odstránení lepku zlepšila. V skupine screeningom diagnostikovaných ľudí a v kontrolnej skupine sa kvalita života po roku
sledovania nezmenila.
Haapalahti a spol. [4•] opísali stav výživy 26 pacientov s celiakiou potvrdenou na základe screeningu a 29
zdravých ľudí v kontrolnej skupine. V porovnaní s kontrolnou skupinou mali pacienti s celiakiou nižšie hodnoty
mediánu pre kyselinu listovú, feritín, prealbumín a vyššie
hodnoty transferínového receptora. Index telesnej hmotnosti sa medzi skupinami nelíšil, ale ženy s celiakiou boli
oproti kontrolnej skupine nižšie vzrastom. Informácie
ohľadom screeningu celiakie neumožňujú urobiť závery,
nakoľko sa v rovnakom pomere vyskytujú riziká a výhody. Pokiaľ nebudeme mať k dispozícii údaje z dobre
naplánovaných prospektívnych štúdií, ktoré preskúmajú
prirodzený priebeh ochorenia a odpoveď na liečbu u ľudí
s celiakiou bez symptómov, nemôžu byť navrhnuté odporúčania pre screening.
Intenzívne vyhľadávanie chorých
V protiklade so screeningom je súčasným štandardom
liečby intenzívne vyhľadávanie chorých. Táto stratégia,
potvrdená na konferencii Národných inštitútov zdravia
v roku 2004 o spoločnej stratégii liečby celiakie [5••], kladie zodpovednosť za diagnostiku celiakie do rúk jednotli-
vých klinických lekárov a povzbudzuje ich k tomu, aby
si všímali rizikových faktorov a prejavov celiakie. Lanzini
a spol. [6••] navyše ukázali, že cielené vzdelávanie lekárov
môže zlepšiť diagnostiku celiakie v miestnych podmienkach až o 50 %.
Populácie s vysokým rizikom
„Klasickým“ prejavom celiakie u dospelých a detí ostáva
hnačka s malabsorpciou, výživový deficit a strata hmotnosti alebo neprospievanie. Existuje ale celý rad ďalších
symptómov a diagnóz, ktoré môžu podnietiť k laboratórnemu vyšetreniu na celiakiu aj bez prítomnosti klasických
príznakov.
Osteopenia/osteoporóza
Znížená BMD je bežnou komplikáciou celiakie a postihuje až 70 % jedincov s celiakiou [7]. Podľa jednej práce
[8] u 148 neselektovaných pacientov s celiakiou a k nim
párovaných 296 ľudí v kontrolnej skupine sa zistil zvýšený
počet zlomenín na periférnej kostre v skupine pacientov
so symptómami celiakie (OR 5,2; 95% IS 2,8–9,8). V skupine pacientov s celiakiou identifikovaných screeningovým vyšetrením nebol podiel zlomenín vyšší (OR 1,7;
95% IS 0,7–4,4).
Práce skúmajúce prevalenciu celiakie u ľudí so zníženou denzitou kostných minerálov získali rozporné výsledky. Americká štúdia u 840 ľudí, z ktorých 266 malo osteoporózu a 574 nemalo osteoporózu, zistila celiakiu u 3,4 %
pacientov s osteoporózou a len u 0,2 % ľudí bez osteoporózy [9••]. V podobnej štúdii u 978 pacientov vo Veľkej
Británii, ktorí boli vyšetrení dvojenergiovou rentgenovou
absorpciometriou sa zistila celiakia u 0,7 % ľudí s normálnou minerálnou denzitou kosti, u 1,2 % ľudí s osteopéniou a u 2,1 % jedincov s osteoporózou. Všetci pacienti
s nerozpoznanou celiakiou mali buď gastrointestinálne
symptómy, alebo anémiu, čo poukazuje na to, že kombinácia týchto symptómov musí viesť k vyšetreniu na celiakiu [10••]. Tretia štúdia [11•] u 89 žien s osteoporózou
pred menopauzou zistila prevalenciu celiakie 10 %. Tento
výsledok sa odlišuje od dvoch skorších štúdií z Írska, ktoré
nezistili zvýšenú prevalenciu celiakie u neselektovaných
kohort žien so zníženou denzitou kostných mineralov
[12,13].
Abnormality vo výžive
Celiakia sa častejšie vyskytuje u neselektovaných pacientov so sideropenickou anémiou. Kalayei a spol. [14••] zistili u 135 detí so sideropenickou anémiou v šiesti prípadoch (4,4 %) nediagnostikovanú celiakiu v porovnaní so
žiadnym prípadom celiakie v 223-člennej kontrolnej skupine detí bez sideropenickej anémie. V dvoch štúdiách,
v jednom prípade 150 dospelých [15••] a v druhom prípade 103 [16] dospelých odoslaných na vyšetrenie pre
nevysvetlenú alebo refraktérnu sideropenickú anémiu, sa
39
zistil podobný výskyt celiakie (5 % a 9 %). Za povšimnutie stojí, že v prvej z uvedených štúdií boli všetci pacienti
s celiakiou neúspešne liečení prípravkami železa. Podobne v prípade 97 pacientov so sekundárnou hyperparathyreózou, stanovenou screeningovým vyšetrením, sa
v štyroch prípadoch (4,1 %) zistila celiakia [17•].
Fertilita
Štúdie z posledného roku pomohli objasniť vzťah medzi
celiakiou a fertilitou. Štúdia využívajúca švédsky národný register [18••] identifikovala 2 078 potomkov žien diagnostikovaných na celiakiu v rokoch 1964 až 2001. Pred
pôrodom dieťaťa sa celkovo diagnostikovalo 1 149 žien
a 929 žien sa diagnostikovalo po pôrode svojho dieťaťa.
Celiakia diagnostikovaná po pôrode sa spájala so zvýšeným rizikom intrauterinnej rastovej retardácie (OR 1,62;
95% IS 1,22–2,15), s nízkou pôrodnou hmotnosťou dieťaťa (OR 2,45; 95% IS 1,66–2,75), s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou dieťaťa (OR 2,45; 95% IS 1,35–4,43),
s predčasným pôrodom (OR 1,71; 95% IS 1,35–2,17)
a s cisárskym rezom (OR 1,82, 95% IS 1,27–2,6).
V prípade celiakie diagnostikovej pred pôrodom sa takáto závislosť nezistila. Britská štúdia [19••] použila údaje
z primárnej starostlivosti o 1 521 ženách s celiakiou,
z ktorých 90 % malo záznam o predpise bezlepkovej diéty. Ako kontrolná skupina slúžilo 7 732 žien. Zisťoval sa
odhad mieri fertility v populácii a výskyt komplikácii tehotenstva. Hrubá miera fertility bola porovnateľná
v obidvoch skupinách žien, hoci pôrody u žien s celiakiou
boli posunuté do neskoršieho veku. Riziko cisárskeho rezu
(OR 1,31; 95% IS 1,03–1,70) a spontánneho potratu (OR
1,31; 95% IS 1,06–1,61) boli mierne vyššie u žien s celiakiou. Všetky ostatné komplikácie vrátane preeklampsie,
narodenia mŕtveho plodu a predčasného ukončenia gravidity boli podobné. Tretia štúdia [20•] testovala na celiakiu 200 talianskych žien, ktoré podstúpili asistovanú reprodukciu a 200 žien bez reprodukčných problémov. Celiakia sa zistila u piati žien (2,5 %) z aktívnej skupiny
a u dvoch žien (1 %) z kontrolnej skupiny, čo nebol štatisticky významný rozdiel.
Downov syndróm
Hoci v minulosti sa Downov syndróm považoval za silný
rizikový faktor pre celiakiu s prevalenciou okolo 6–8 %
[21,22], jedna zo súčasných štúdii spochybnila túto asociáciu, keď zistila len 1% prevalenciu celiakie u neselektovanej kohorty 100 tureckých detí s Downovým
syndrómom [23•].
Gastrointestinálne symptómy
Nedávno realizovaná štúdia hodnotila význam bolestí
brucha pri diagnostike celiakie [24•]. Celkom 300 pacientov prijatých na chirurgické oddelenie pre nešpecifické bolesti brucha sa porovnávalo s tristočlennou kon-
40
trolnou skupinou. V skupine pacientov s bolesťami
brucha sa celiakia potvrdila pomocou biopsie v deviatich
prípadoch, na rozdiel od kontrolnej skupiny, kde sa zistila celiakia len v dvoch prípadoch (OR 4,6; 95% IS 1,11–
19,05).
Autoimunitné ochorenia
V súčasnosti publikované práce rovnako podporujú ako
vyvracajú spojitosť medzi celiakiou a autoimunitným
ochorením štítnej žlazy. V jednej štúdii [25••] ponúkli 111
pacientom s Gravesovou hypertyreózou, ktorí navštevovali ambulanciu pre ochorenia štítnej žľazy počas deviati
mesiacov, screening na celiakiu. Pacienti sa porovnávali
so zdravou, v iných ukazovateľoch porovnateľnou kontrolnou skupinou. Celkovo sa našlo šesť pacientov s celiakiou, päť (4,5 %) v skupine s Gravesovou chorobou
a jeden (0,9 %) v kontrolnej skupine. Naproti tomu Fanciulli a spol. [26•] nezistili žiadny prípad celiakie v skupine
231 pacientov s čerstvo diagnostikovaným autoimunitným ochorením štítnej žľazy.
S celiakiou sa taktiež spája diabetes 1. typu. Výsledky
niektorých prác podporujú diagnostiku a liečbu celiakie
v populácii diabetikov. Buysschaert a spol. [27••] urobili
screening 400 pacientov s diabetom typu 1 a u desiatich
(2,5 %) pacientov sa celiakia potvrdila. Napriek tomu, že
osem z týchto desiatich pacientov nemalo žiadne symptómy, všetci mali laboratórne príznaky svedčiace pre významnú malabsorpciu. Ďalšia štúdia [28••] hodnotila prevalenciu celiakie u 281 detí s diabetom 1. typu a sledovala
účinok bezlepkovej diéty u čerstvo diagnostikovaných
pacientov. Osemnásť pacientov (6,4 %) malo pozitívny
sérologický test a 12 súhlasilo s bioptickým vyšetrením
tenkého čreva. U deviati pacientov (3,2 %) sa celiakia
potvrdila. U tých, čo dodržiavali bezlepkovú diétu, väčšina s gastrointestinálnymi symptómami alebo sideropenickou anémiou, symptómy ustúpili, významne sa zvýšil rast
a zlepšili sa hodnoty HbA1c (8,0 % v porovnaní s 7,3 %,
p = 0,05). Rami a spol. [29••] skúmali 98 diabetických pacientov s celiakiou potvrdenou pomocou screeningu.
K nim priradili kontrolný súbor 195 ľudí, ktorí mali negatívne vyšetrenie na endomysiálne protilátky. Počas jedného roka boli v porovnaní s kontrolnou skupinou rovnaké priemerné hodnoty HbA1c, rovnaký výskyt stavov
hypoglykémie alebo ketoacidózy a rovnaká dávka podaného inzulinu. Nelíšili sa ani index telesnej hmotnosti
a výška v čase diagnózy celiakie. Deti s celiakiou ale
menej priberali na hmotnosti oproti kontrolnej skupine.
Kaspers a spol. [30] uvádzajú podobné zistenia u 127 diabetických adolescentov s celiakiou diagnostikovanou
screeningom. Zistili, že v kohorte adolescentov s celiakiou
sa objavuje diabetes významne v mladšom veku a títo pacienti majú menšiu výšku, menší index telesnej hmotnosti a nižšie hodnoty HbA1c. Navyše zistili, že v skupine pacientov s diabetom a celiakiou sa častejšie vyskytovalo
ochorenie štítnej žľazy ako v skupine postihnutých len
diabetom (6,3 % v porovnaní s 2,3 %). Všetky tieto informácie podporujú názor, že u ľudí s diabetom 1. typu je
zvýšená prevalencia celiakie. Rovnako tieto práce naznačujú, že bezlepková diéta vedie k významnému zlepšeniu stavu výživy u diabetických pacientov.
V spojitosti s celiakou sa hodnotil aj vzťah k psoriáze
a k juvenilnej idiopatickej artritíde. Woo a spol. [31]
nezistili významný nárast celiakie u neselektovanej skupiny pacientov s psoriázou (3 zo 130, alebo 2,3 %), ale
zistili štatisticky významne vyššiu incidenciu celiakie
u pacientov, ktorí vyžadovali celkovú liečbu imunosupresívom, alebo psoralenom/ultrafialovým svetlom A
(p = 0,04 a 0,03). Stagi a spol. [32•] našli významne častejší
výskyt celiakie (1 % oproti 6,6 %, p < 0,0005) a autoimunitnej tyreoiditídy u 151 detí s juvenilnou idiopatickou artritídou v porovnaní s kontrolnou skupinou 158
detí.
Nešpecifické zápalové črevné ochorenie
Štúdia z New Yorku [33•] u 455 pacientov s celiakiou zistila v 10 prípadoch nešpecifické zápalové ochorenie čreva (2,2 %, päť ulceratívnych kolitíd a päť Crohnových
ochorení). Podľa toho je upravená prevalencia ulceratívnej kolitídy 3,56 (95% IS 1,48–8,56) a Crohnovej choroby 8,49 (95% IS 3,53–20,42). Druhá štúdia [34•] u 27 pacientov s čerstvo diagnostikovanou Crohnovou chorobou
potvrdila bioptickým vyšetrením celiakiu u piatich pacientov (18,5 %).
Ochorenie pečene
Villalta a spol. [35••] vyšetrovali 47 pacientov s autoimunitnou hepatitídou na prítomnosť celiakie. Hodnoty
porovnávali so zdravými pacientmi a s pacientmi postihnutými hepatitídou C. Celiakia sa potvrdila u troch
zo 47 pacientov s autoimunitnou hepatitídou (6,4 %)
v porovnaní so žiadnym prípadom v kontrolnej skupine.
Toto číslo bolo významne vyššie ako predpokladaná prevalencia celiakie v populácii (0,5–1 %). Iná štúdia [36••]
v skupine 168 pacientov s kryptogénnym ochorením
pečene, ktorý boli vybraní z 2 512 pacientov so zvýšenými pečeňovými testami potvrdila celiakiu v šiestich prípadoch (3,6 %), čo naznačuje, že na celiakiu musíme
myslieť v prípadoch, keď sa predbežnými vyšetreniami
nepodarí zistiť príčinu ochorenia pečene.
Epilepsia
Všeobecne sa akceptuje vzťah medzi epilepsiou s kalcifikátmi v mozgu a celiakiou [37•]. Nezdá sa ale, že by
prevalencia celiakie bola zvýšená v neselektovanej skupine ľudí s kŕčovými poruchami. Ranua a spol. [38•]
nezistili zvýšené riziko celiakie, stanovenej pomocou
sérologického vyšetrenia u 968 pacientov s epilepsiou
v porovnaní s referenčnou skupinou 584 zdravých ľudí.
Diagnostické prostriedky
V tejto časti sa budeme zaoberať rôznymi diagnostickými možnosťami.
Serológia
Využívanie veľmi citlivých a špecifických krvných vyšetrení na celiakiu sa vo veľkej miere podieľalo na zvýšenej
pozornosti a na lepšej diagnostike tohto ochorenia.
V súčasnosti prebiehajú práce, ktoré hodnotia spoľahlivosť týchto vyšetrení v rôznych populáciách. Zdá sa, že
presnosť môže kolísať v závislosti od sledovanej skupiny
ľudí. Podľa jednej štúdie u 168 pacientov s neobjasnenou
príčinou zvýšených pečeňových testov [36••] sa celiakia
potvrdila bioptickým vyšetrením len u šiesti z deviati pacientov s pozitívnymi protilátkami IgA proti tkanivovej
transglutamináze (tTG). Opak zistil Collin a spol. [39••],
ktorí vyšetrili 129 pacientov s celiakiou a 106 pacientov
v kontrolnej skupine a u všetkých vykonali aj črevnú biopsiu. V tejto práci bola senzitivita vyšetrenia IgA protilátok
proti ľudskej tkanivovej transglutamináze 94 % a vyšetrenia IgA protilátok proti endomýziu 89 %. Špecificita
bola v prvom prípade 99 % a v druhom prípade 98 %.
Metaanalýzou [40••] sa potvrdila rovnocennosť vyšetrení
protilátok proti endomýsiu a proti tkanivovej transglutamináze. Obidva tieto testy boli spoľahlivejšie ako vyšetrenie protilátok proti gliadínu. Kumulovaná špecificita
vyšetrení proti endomýsiu sa blížila 100 % a proti tkanivovej transglutamináze bola 95–99 %. Senzitivita testu
s protilátkami proti endomýsiu buniek opičieho ezofagu
bola 96–97 % a proti endomýsiu buniek ľudského pupočníka bola 97 % u detí a 90 % u dospelých. Kumulovaná
senzitivita proti tkanivovej transglutamináze morčiat
a rekombinantnej ľudskej tkanivovej transglutamináze
bola 90–93 % v prvom prípade a 96–98 % v druhom prípade. Táto práca poukázala na dve veci. Po prvé, mnohé
skoršie práce používali protilátky proti tkanivovej transglutamináze morčiat, ktoré majú nižšiu senzitivitu ako
testy využívajúce ľudskú rekombinantnú tkanivovú transglutaminázu. Po druhé, senzitivita týchto testov je nižšia,
ak sa pre definovanie celiakie použijú miernejšie histologické kritériá.
Efektívnosť s ohľadom na náklady
Tri práce sa zaoberali zisťovaním efektívnosti rôznych
screeningových a diagnostických stratégií. Yagil a spol.
[41•] testovali 643 pacientov, ktorí boli odoslaní na vyšetrenie pre klinické príznaky nasvedčujúce na celiakiu.
Autori hodnotili testy na protilátky proti tkanivovej transglutamináze, endomýsiu a gliadínu. Ďalej hodnotili počet
následne nutných testov za účelom stanovenia diagnózy
celiakie a ich náklady. Zistili, že cenovo najefektívnejší
prístup je vyšetrenie protilátok proti endomýsiu a v prípade pozitívneho testu vyšetrenie črevnej biopsie. Použili
pritom test s protilátkami proti tkanivovej transglutami-
41
náze morčiat a nie presnejší test s ľudskou tkanivovou
transglutaminázou. Barker a spol. [42•] zisťovali v skupine 103 detí, vyšetrovaných pre celiakiu vplyv rôznych
hraničných hodnôt pre tkanivovu transglutaminázu pri
rozhodovaní sa o potrebe ďalších vyšetrení. U detí s normálnymi hodnotami celkového IgA mali hodnoty IgAtTG menšie ako 20 a väčšie ako 100 takmer 100% negatívnu a pozitívnu prediktívnu hodnotu na vylúčenie, alebo potvrdenie diagnózy celiakie. Autori navrhli, aby sa
v detskej populácii podrobovali duodenálnej biopsii len
deti s IgA deficienciou, alebo deti, ktoré majú hodnoty
tkanivovej transglutaminázy medzi 20 a 100. V súčasnosti
máme málo dôkazov na to, aby sme odporúčali rutinné
vyšetrenie na IgA deficienciu, alebo používanie sérologických testov na celiakiu, ktoré nevyužívajú IgA protilátky. Takéto testy sa môžu zvážiť v prípadoch, keď sú titre
tkanivovej transglutaminázy veľmi nízke, alebo podozrenie na celiakiu je u IgA-tTG negatívneho pacienta veľmi
vysoké. Jedna skoršia práca [43] hodnotila efektívnosť
vynaložených nákladov na screening pri použití tkanivovej transglutaminázy u syndrómu dráždivého čreva s dominanciou hnačiek. Autori zistili, že náklady na liečbu
symptómov, ktoré sa dali pripísať celiakii dosiahli 11 000
USD. Náklady sa vyrovnali efektivite liečby v prípade, že
prevalencia celiakie bola väčšia ako 1 %, a k ušetreniu
prostriedkov došlo, ak prevalencia presiahla 8 %. Náklady na liečbu syndrómu dráždivého čreva sa počítali na
viac ako 130 USD na mesiac a špecificita screeningového
testu musela presiahnuť 98 %.
Typizácia humánnych leukocytových antigénov
Význam humánnych leukocytových antigénov DQ2
a DQ8 ako nevyhnutného predpokladu, hoci nie jediného, pre vývoj celiakie, je známy už viac ako desaťročie
[44]. Aktuálny prehľad o význame genetického vyšetrenia u pacientov s celiakiou [45•], ako aj spoločné odporúčanie Národných ústavov zdravia ohľadne celiakie [5••]
potvrdzujú v nejasných prípadoch obmedzený význam
typizácie ľudských leukocytových antigénov pre vylúčenie, ale nie pre potvrdenie diagnózy celiakie.
Endoskopia/histológia
Endoskopia s duodenálnou biopsiou ostáva zlatým štandardom pre diagnostiku a monitorovanie celiakie a odporúča sa v súčasnosti vždy predtým, ako sa začne s diétou
u všetkých séropozitívnych pacientov [5••]. V súčasných
prácach sa zdôrazňuje škvrnitý charakter zmien na sliznici postihnutej celiakiou a navrhuje sa používať väčší počet biopsií v rôznych lokalitách. V svojej práci u 110 pacientov Ravelli a spol. [46•] zistili zvýšenú mieru slizničného poškodenia v distálnom duodene, čo naznačuje, že
vyššia diagnostická presnosť biopsie bude v tejto lokalite.
V inej práci u 146 pacientov [47] sa zistilo, že zo 71 pa-
42
cientov s pozitívnou biopsiou svedčiacou pre celiakiu, traja
mali zmeny len v jejune. Podobné zistenie opísal Horoldt
a spol. [48], ktorí opakovali endoskopie s biopsiou jejuna
u 31 pacientov s pozitívnym sérologickým testom a súčasne negatívnym nálezom pri biopsii duodena. U piatich pacientov sa potvrdila celiakia a traja mali zmeny len
v jejune. Tieto práce naznačujú, že je potrebné použiť biopsiu jejuna v prípade veľkého podozrenia na celiakiu,
keď je prvá biopsia z oblasti duodena negatívna.
Záver
Vyšetrenie celiakie sa významným spôsobom zdokonalilo a využívanie citlivých a špecifických sérologických testov veľmi pomohlo pri odhaľovaní symptomatických jedincov. V súčasnosti sa vyšetrenie IgA protilátok proti
ľudskej tkanivovej transglutamináze javí ako najlepšie iniciálne vyšetrenie u ľudí s podozrením na celiakiu. Endoskopia s biopsiou ostáva nevyhnutným nástrojom na potvrdenie diagnózy. Či je toto vyšetrenie ale skutočne potrebné v každom prípade a taktiež určenie optimálneho
miesta pre biopsiu, bude ešte potrebné ďalej skúmať. Štandardom liečebnej starostlivosti ostáva zhodnotenie mnohých príznakov a symptómov celiakie najmä v skupinách
ľudí so zvýšeným rizikom. Potrebujeme ďalšie štúdie, ktoré
posúdia využitie screeningových vyšetrení na celiakiu
v špecifických skupinách ľudí a v celej populácii, s cieľom
znížiť výskyt tohto bežného ochorenia.
Referencie a odporúčania pre literatúru
Obzvlášť významné práce, publikované v priebehu jedného roka prípravy
prehľadného článku, sú označené nasledovne:
• = pozoruhodné
• • = obzvlášť zaujímavé
1. West J, Logan RF, Card TR, et al. Risk of vascular disease in adults with
diagnosed coeliac disease: a population−based study. Aliment Pharmacol
Ther 2004;20:73−79.
2. Viljamaa M, Collin P, Huhtala H, et al. Is coeliac disease screening in risk
groups justified? A fourteen−year follow−up with special focus on complian−
ce and quality of life. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:317–324.
• Táto štúdia zistila zníženú denzitu kostných minerálov u symptomatických
pacientov s celiakiou, ale kvalita života nebola ovplyvnená.
3. Johnston SD, Rodgers C, Watson RG. Quality of life in screen−detected
and typical coeliac disease and the effect of excluding dietary gluten. Eur J
Gastroenterol Hepatol 2004;16:1281–1286.
4. Haapalahti M, Kulmala P, Karttunen TJ, et al. Nutritional status in adoles−
cents and young adults with screen−detected celiac disease. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 2005;40:566–570.
• V tejto práci autori porovnali stav výživy pacientov s celiakiou s kontrolnou
skupinou a zistili nižšie koncentrácie kyseliny listovej, železa a menší vzrast
u žien s celiakiou.
5. National Institutes of Health. Consensus Development Conference State−
ment on Celiac Disease, June 28−30, 2004.
• Táto konferencia medzinárodných špecialistov na celiakiu zhrnula aktuálne
poznatky o celiakii, položila základy pre štandardizáciu diagnostiky a liečby
celiakie a dala odporúčania pre priority budúceho výskumu.
6. Lanzini A, Villanacci V, Apillan N, et al. Epidemiological, clinical and histo−
pathologic characteristics of celiac disease: results of a case−finding popu−
lation−based program in an Italian community. Scand J Gastroenterol 2005;
40:950–957.
• • Štúdia ukázala, že počet diagnostikovaných pacientov s celiakiou je možné
zvýšiť edukačným programom zameraným na lekárov prvého kontaktu.
7. Meyer D, Stavropolous S, Diamond B, et al. Osteoporosis in a North American
adult population with celiac disease. Am J Gastroenterol 2001;96:112–119.
8. Moreno ML, Vazquez H, Mazure R, et al. Stratification of bone fracture risk
in patients with celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:127–134.
9. Stenson WF, Newberry R, Lorenz R, et al. Increased prevalence of celiac
disease and need for routine screening among patients with osteoporosis.
Arch Intern Med 2005;165:393–399.
• • Práca hodnotila jedincov s osteoporózou a bez nej a zistila vyšší pomer
ľudí s celiakiou v skupine s osteoporózou.
10. Sanders DS, Patel D, Khan FB, et al. Case−finding for adult celiac disease in
patients with reduced bone mineral density. Dig Dis Sci 2005;50:587–592.
• • V práci autori zistili zvýšený počet pacientov s celiakiou u tých, čo mali
osteopéniu a osteoporózu, ale väčšina diagnostikovaných ľudí s celiakiou
malo gastrointestinálne príznaky alebo anémiu.
11. Armagan O, Uz T, Tascioglu F, et al. Serological screening for celiac disea−
se in premenopausal women with idiopathic osteoporosis. Clin Rheumatol
2005;24:239–243.
• Štúdia zistila incidenciu celiakie 10 % v skupine žien pred menopauzou,
ktoré boli vyšetrené na osteoporózu.
12. Drummond FJ, Annis P, O’Sullivan K, et al. Screening for asymptomatic
celiac disease among patients referred for bone densitometry measure−
ment. Bone 2003;33:970–974.
13. O’Leary C, Feighery C, Feighery A, et al. The prevalence of coeliac disea−
se among female subjects having bone densitometry. Ir J Med Sci 2002;
171:145–147.
14. Kalayci AG, Kanber Y, Birinci A, et al. The prevalence of coeliac disease as
detected by screening in children with iron deficiency anaemia. Acta Paedi−
atr 2005;94:678–681.
• • Štúdia zistila u 150 pacientov so sideropenickou anémiou caliakiu v 5 %
a všetci mali záznam o neúspešnej liečbe prípravkami železa.
15. Hershko C, Hoffbrand AV, Keret D, et al. Role of autoimmune gastritis,
Helicobacter pylori and celiac disease in refractory or unexplained iron de−
ficiency anemia. Haematologica 2005;90:585–595.
• • V tejto štúdii sa celiakia zistila u 9 % dospelých, ktorí boli odoslaní na
vyšetrenie pre nevysvetlenú príčinu sideropenickej anémie.
16. Grisolano SW, Oxentenko AS, Murray JA, et al. The usefulness of routine
small bowel biopsies in evaluation of iron deficiency anemia. J Clin Gastro−
enterol 2004;38:756–760.
17. Jorde R, Saleh F, Sundsfjord J, et al. Coeliac disease in subjects with se−
condary hyperparathyroidism. Scand J Gastroenterol 2005;40:178–182.
• V štúdii sa zistila celiakia u 4 % jedincov so sekundárnou hyperparatyreó−
zou.
18. Ludvigsson JF, Montgomery SM, Ekbom A. Celiac disease and risk of ad−
verse fetal outcome: a population−based cohort study. Gastroenterology
2005;129:454–463.
• • Štúdia využívajúca švédsky národný register zistila zvýšené riziko fetál−
nych komplikácií u nediagnostikovaných prípadov celiakie. U diagnostiko−
vaných pacientov riziko zvýšené nebolo.
19. Tata LJ, Card TR, Logan RF, et al. Fertility and pregnancy−related events in
women with celiac disease: a population−based cohort study. Gastroente−
rology 2005;128:849–855.
• • V práci sa použila britská databáza všeobecných lekárov a u žien s celiaki−
ou sa zistil posun fertility do neskoršieho veku, zvýšené riziko cisárskeho
rezu a spontánnych potratov.
20. Tiboni GM, de Vita MG, Faricelli R, et al. Serological testing for celiac di−
sease in women undergoing assisted reproduction techniques. Hum Re−
prod 2006;21:376–379.
• Práca zistila malý, nevýznamne vyšší podiel celiakie u žien liečených na
neplodnosť.
21. Sciberras C, Vella C, Grech V. The prevalence of coeliac disease in Down’s
syndrome in Malta. Ann Trop Paediatr 2004;24:81–83.
• Štúdia zistila 6% incidenciu celiakie u pacientov s Downovým syndrómom.
22. Carnicer J, Farre C, Varea V, et al. Prevalence of coeliac disease in Down’s
syndrome. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13:263–267.
23. Alanay Y, Boduroglu K, Tuncbilek E. Celiac disease screening in 100 Tur−
kish children with Down syndrome. Turk J Pediatr 2005;47:138–140.
• Práce nezistila zvýšené riziko celiakie u pacientov s Downovým syndrómom.
24. Sanders DS, Hopper AD, Azmy IA, et al. Association of adult celiac disease
with surgical abdominal pain: a case−control study in patients referred to
secondary care. Ann Surg 2005;242:201–207.
• Zvýšené riziko celiakie sa zistilo u pacientov prijatých na chirurgické odde−
lenie pre bolesti brucha.
25. Ch’ng CL, Biswas M, Benton A, et al. Prospective screening for coeliac
disease in patients with Graves’ hyperthyroidism using anti−gliadin and tis−
sue transglutaminase antibodies. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;62:303–306.
• • Zvýšené riziko celiakie sa zistilo u 111 pacientov s Gravesovou chorobou.
26. Fanciulli G, Tomasi PA, Caucci F, et al. Screening for celiac disease in
patients with autoimmune thyroid disease: from research studies to daily
clinical practice. Ann Ital Med Int 2005;20:39–44.
• Štúdia nepotvrdila zvýšený podiel celiakie u 231 pacientov s autoimunitnou
chorobou štítnej žľazy.
27. Buysschaert M, Tomasi JP, Hermans MP. Prospective screening for bi−
opsy proven coeliac disease, autoimmunity and malabsorption markers in
Belgian subjects with Type 1 diabetes. Diabet Med 2005;22:889–892.
• • Zvýšená incidencia celiakie sa zistila u diabetikov 1. typu, z ktorých všetci
mali laboratórne zmeny, vrátane anémie a deficitu železa, vitamínu B12
a vitamínu D, bez ohľadu na symptómy.
28. Sanchez−Albisua I, Wolf J, Neu A, et al. Coeliac disease in children with
Type 1 diabetes mellitus: the effect of the gluten−free diet. Diabet Med 2005;
22:1079–1082.
• • Zvýšené riziko celiakie sa zistilo u detí s diabetom 1. typu. Bezlepková
diéta viedla k úprave hmotnosti, výšky a hodnôt HbA1c.
29. Rami B, Sumnik Z, Schober E, et al. Screening detected celiac disease in
children with type 1 diabetes mellitus: effect on the clinical course (a case
control study). J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;41:317–321.
• • V štúdii sa nezistili rozdiely vo výskyte ťažkej hypoglykémie, ketoacidózy
a množstvách podaného inzulínu u 98 diabetikov typu 1, u ktorých scree−
ningové vyšetrenie potvrdilo celiakiu, v porovnaní s kontrolnou skupinou.
Prírastok na hmotnosti sa u diabetikov mužského pohlavia znížil po dia−
gnostikovaní celiakie.
30. Kaspers S, Kordonouri O, Schober E, et al. Anthropometry, metabolic control,
and thyroid autoimmunity in type 1 diabetes with celiac disease: a multicenter
survey. J Pediatr 2004;145:790–795.
31. Woo WK, McMillan SA, Watson RG, et al. Coeliac disease−associated anti−
bodies correlate with psoriasis activity. Br J Dermatol 2004;151:891–894.
32. Stagi S, Giani T, Simonini G, Falcini F. Thyroid function, autoimmune thyroi−
ditis and coeliac disease in juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology
(Oxford) 2005;44:517–520. This study found increased incidences of celiac
disease and autoimmune thyroid disease in children with juvenile idiopathic
arthritis.
• Zvýšený výskyt celiakie a autoimunitnej tyreoiditídy sa zistil u detí s juvenilnou
idiopatickou artritídou.
33. Yang A, Chen Y, Scherl E, et al. Inflammatory bowel disease in patients
with celiac disease. Inflamm Bowel Dis 005;11:528–532.
• Zvýšená incidencia celiakie sa zistila u pacientov s nešpecifickým zápalo−
vým ochorením čriev.
34. Tursi A, Giorgetti GM, Brandimarte G, Elisei W. High prevalence of celiac
disease among patients affected by Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis
2005;11:662–666.
• V práci sa udáva až 18,5% výskyt celiakie u jedincov s aktuálne diagnosti−
kovanou Crohnovou chorobou.
35. Villalta D, Girolami D, Bidoli E, et al. High prevalence of celiac disease in
autoimmune hepatitis detected by anti−tissue tranglutaminase autoantibo−
dies. J Clin Lab Anal 2005;19:6–10.
• • Štúdia ukázala zvýšenú incidenciu celiakie u pacientov s autoimunitnou
hepatitídou.
36. Iacono OL, Petta S, Venezia G, et al. Anti−tissue transglutaminase antibo−
dies in patients with abnormal liver tests: is it always coeliac disease? Am J
Gastroenterol 2005;100:2472–2477.
• • Incidencia celiakie bola 3,6% u pacientov s kryptogénnou hepatitídou, ale
vysoký počet pacientov v tejto skupine malo falošne pozitívny serologický
test, ktorý využíval protilátku IgA proti ľudskej tTG.
37. Gobbi G. Coeliac disease, epilepsy and cerebral calcifications. Brain Dev
2005;27:189–200.
• Článok podáva prehľad o súčasných poznatkoch týkajúcich sa spojitosti
medzi celiakiou a epilepsiou.
38. Ranua J, Luoma K, Auvinen A, et al. Celiac disease−related antibodies in
an epilepsy cohort and matched reference population. Epilepsy Behav
2005;6:388–392.
• V práci sa nezistilo zvýšené riziko celiakie u neselektovanej skupiny pacien−
tov s epilepsiou.
39. Collin P, Kaukinen K, Vogelsang H, et al. Antiendomysial and antihuman
recombinant tissue transglutaminase antibodies in the diagnosis of coeliac
disease: a biopsy−proven European multicentre study. Eur J Gastroenterol
Hepatol 2005;17:85–91.
• • Štúdia potvrdila vysokú senzitivitu a špecificitu testov využívajúcich pri dia−
gnostike celiakie IgA−tTG a IgA−endomýsium.
40. Rostom A, Dube C, Cranney A, et al. The diagnostic accuracy of serologic
tests for celiac disease: a systematic review. Gastroenterology 2005;128(4
suppl 1):S38–S46.
• • Metaanalýza potvrdila vysokú diagnostickú spoľahlivosť obidvoch testov
využívajúcich IgA−tTG a IgA−endomýsium. Súčasne sa ukázalo, že test
s rekombinantnou ľudskou tTG je presnejší, ako test založený na morčacej
tTG.
41. Yagil Y, Goldenberg I, Arnon R, et al. Serologic testing for celiac disease in
young adults−a cost−effect analysis. Dig Dis Sci 2005;50:796–805.
• Práca prezentuje výsledky analýzy nákladov a efektivity diagnostiky celia−
kie a navrhuje ako najúčinnejšiu stratégiu vyšetrenie endomysiálnych pro−
tilátok s následnou endoskopickou biopsiou.
42. Barker CC, Mitton C, Jevon G, Mock T. Can tissue transglutaminase anti−
body titers replace small−bowel biopsy to diagnose celiac disease in select
pediatric populations? Pediatrics 2005;115:1341–1346.
• V práci autori navrhujú, aby sa u detí, ktoré majú hodnoty IgA−tTG menšie
ako 20 a väčšie ako 100, nevykonávala konfirmačná biopsia.
43
43. Spiegel BM, DeRosa VP, Gralnek IM, et al. Testing for celiac sprue in irri−
table bowel syndrome with predominant diarrhea: a cost−effectiveness ana−
lysis. Gastroenterology 2004;126:1721–1732.
44. Lundin KE, Gjertsen HA, Scott H, et al. Function of DQ2 and DQ8 as HLA
susceptibility molecules in celiac disease. Hum Immunol 1994;41:24–27.
45. Liu E, Rewers M, Eisenbarth GS. Genetic testing: who should do the te−
sting and what is the role of genetic testing in the setting of celiac disease?
Gastroenterology 2005;128(4 suppl 1):S33–S37.
• Prehľadný článok o využívaní typizácie ľudských leukocytových antigénov
v diagnostike celiakie.
44
46. Ravelli A, Bolognini S, Gambarotti M, Villanacci V. Variability of histologic
lesions in relation to biopsy site in gluten−sensitive enteropathy. Am J Gastro−
enterol 2005;100:177–185.
• Štúdia poukazuje na zvýšenú intenzitu slizničných zmien vo vzdialenejších
častiach duodena.
47. Thijs WJ, van Baarlen J, Kleibeuker JH, Kolkman JJ. Duodenal versus jeju−
nal biopsies in suspected celiac disease. Endoscopy 2004;36:993–996.
48. Horoldt BS, McAlindon ME, Stephenson TJ, et al. Making the diagnosis of
coeliac disease: is there a role for push enteroscopy? Eur J Gastroenterol
Hepatol 2004;16:1143–1146.
Neobvyklé reakce po hmyzím bodnutí
Robert E. Reisman
Význam přehledu
V časové souvislosti s hmyzím bodnutím dochází
k výskytu různých neobvyklých a neočekávaných reakcí.
V tomto přehledu se pokusíme shrnout kasuistiky, které
byly uveřejněny v posledních letech. Protože jsou tyto
reakce velmi vzácné, budou do sdělení zahrnuty také
dříve hlášené neobvyklé reakce, přisuzované hmyzímu
bodnutí.
Aktuální výsledky
Za osm dní po vosím bodnutí došlo k rozvoji akutní
encefalopatie bez jakékoli jiné zjevné příčiny. Dříve se
objevily zprávy o dalších neurologických reakcích, jako
myasthenia gravis, periferní neuritida nebo syndrom
Guillain−Barré, vzniklých v souvislosti s hmyzím bodnutím.
Akutní renální selhání s tubulární nekrózou se objevilo po
masivním pobodání afrikanizovanými včelami. Nefrotický
syndrom byl v minulosti uváděn po jednotlivých bodnutích.
Ke vzniku němého infarktu myokardu došlo
pravděpodobně v souvislosti s akutními anafylaktickými
příznaky, bezprostředně následujícími po hmyzím bodnutí.
Nejnověji máme zprávy o další patologii – difuzním
alveolárním krvácení a rhabdomyolýze a z dřívějška údaje
o trombocytopenické purpuře a vaskulitidě. V důsledku
bodnutí do oka se objevily místní reakce s postižením
rohovky, které vedly ke vzniku katarakty. Mezi další dříve
hlášené reakce na bodnutí do oka patří konjunktivitida,
infiltrace rohovky, subluxace čočky a optická neuropatie.
Nemáme téměř žádné informace o patogenezi většiny
neobvyklých reakcí a následných alergických stavů, ani
o riziku rozvoje anafylaxe po bodnutí u lidí, u kterých se již
v minulosti tyto neobvyklé reakce objevily.
Souhrn
Do tohoto sdělení jsou zahrnuty různé reakce na hmyzí
bodnutí, projevující se převážně neurologickými, renálními
nebo kardiovaskulárními příznaky. Je důležité, aby si
kliničtí lékaři, když vyšetřují pacienty s podobnými
reakcemi a rozhodují o jejich budoucí profylaxi, byli tohoto
vztahu vědomi.
Klíčová slova
hmyzí bodnutí, reakce na jed
Unusual reactions to insect stings
School of Medicine, State University of New York at Buffalo, Buffalo, New
York, USA
Adresa pro korespondenci: Robert E. Reisman, Buffalo Medical Group, PC,
295 Essjay Road, Williamsville, NY 14221, USA
Úvod
V časové souvislosti s bodnutím hmyzem může dojít
k rozvoji neobvyklých nebo neočekávaných reakcí. Tyto
reakce jsou velmi vzácné a obvykle se popisují v izolovaných kasuistikách. Odlišují se od typické alergické symptomatologie a často nemají zjevnou příčinu. Z klinického
pohledu je můžeme charakterizovat podle postiženého
orgánového systému (kardiální, renální nebo neurologické), lokální nebo systémové manifestace, nebo časového
vztahu objevení se příznaků a bodnutí. V tomto přehledu
se budeme konkrétně věnovat nedávno popsaným neobvyklým reakcím přisuzovaným expozici hmyzímu jedu
a rozebírat je na základě s nimi souvisejících zpráv
z minulosti, citovaných v současných článcích nebo dřívějších přehledech [1].
Neurologické reakce
Jedna kasuistika [2] popisuje případ 46leté ženy, u níž se
za osm dnů po dvou vosích bodnutích vyvinuly příznaky
akutní diseminované encefalomyelitidy charakterizované
bolestí hlavy, poruchami paměti a psychomotorickou dysfunkcí. Lokální reakce se v místech bodnutí objevily ihned
a přetrvávaly po dobu tří dnů. Neobjevily se žádné systémové alergické příznaky. Rozsáhlé vyšetření neodhalilo
jakoukoli jinou zjevnou příčinu těchto potíží. Pacientka
nereagovala na léčbu steroidy a neurologické poruchy
ustoupily asi během tří měsíců. Autoři zprávy považují za
možný mechanismus reakce eventuální zkříženou reaktivitu mezi složkami jedu a myelinem centrálního nervového systému. Domníváme se však, že tento mechanismus
se nezdá být pravděpodobný vzhledem k pouhým dvěma hmyzím bodnutím, a tudíž minimální expozici jedu.
Uvedena není žádná zmínka o testování jedem ani doporučeních ohledně případné expozice hmyzímu jedu
v budoucnosti.
Existuje řada dalších kasuistik popisujících neurologické
reakce v časové souvislosti s hmyzím bodnutím, obvykle
bez okamžitých systémových reakcí. Mezi tyto reakce,
shrnuté v tomto i v dalších článcích, patří syndrom Guillain-Barré, myasthenia gravis, periferní neuritida, demyelinizační onemocnění a cévní mozková příhoda [1–9].
Výzkumy na našem pracovišti, publikované v minulosti,
zahrnovaly případy tří osob s neurologickými reakcemi
[1]. Prvním je sedmatřicetiletý muž se syndromem Guillain-Barré. Měl vysoké titry specifických IgE protilátek
proti jedu včely medonosné a vosy a specifických IgG
proti včelímu jedu. Druhým případem je devítiletý chlapec, který prodělal po hmyzím bodnutí bezprostřední
anafylaktickou reakci. O osmačtyřicet hodin později se
45
Neobvyklé reakce po hmyzím bodnutí – Reisman
u něj objevila horečka a bolesti hlavy, takže se lékaři domnívali, že má encefalopatii. Příznaky pomalu odezněly
během jednoho týdne. Za tři měsíce po bodnutí byly zjištěny hraniční titry specifických IgE proti vosímu jedu.
S ohledem na okamžitou alergickou reakci se tento výsledek dal očekávat. Třetím případem je osmiletý chlapec,
u kterého se vyvinula ataxie, areflexie a oftalmoplegie asi
za 72 hodin po čtyřech včelích bodnutích. Nález se po
několika měsících pomalu zlepšil. Lékaři zjistili, že chlapec
má protilátky proti myelinu.
nou. Došlo k renálnímu selhání, které vyžadovalo dialýzu.
Nalezeny byly zvýšené titry specifických IgE protilátek
proti jedu vosy a včely medonosné. U dvouleté holčičky
se vyvinul otok, proteinurie a došlo ke snížení komplementu za 48 hodin po hmyzím bodnutí. Tyto příznaky po týdnu
odezněly. Při analýze séra provedené o čtyři měsíce později
nebyly zjištěny žádné známky přítomnosti specifických
IgE protilátek proti hmyzímu jedu. Publikováno bylo ještě
několik dalších podobných kasuistik [13,14].
Srdeční reakce
Renální reakce
Renální onemocnění, především renální selhání, byly
uváděny po mnohočetném, často masivním pobodání,
zejména afrikanizovanými včelami a méně často po jednotlivých bodnutích.
Africká včela byla do Jižní Ameriky přivezena před
mnoha lety, aby se zlepšilo opylování rostlin. Zkřížila se
s poddajnější domorodou evropskou včelou medonosnou
a postupně se rozšířila na sever, koncem 90. letech minulého století až do jihozápadních Spojených států amerických. Afrikanizované včely jsou vysoce agresivní, bez provokace bodají ve velkém až masivním počtu a obvykle
vyvolávají reakce vzhledem k toxickým účinkům včelího
jedu. V poslední době se objevily tři zprávy o akutním
renálním selhání po mnohočetném pobodání těmito včelami. Daher a spol. [10] informovali o akutním renálním
selhání dvou dětí ve věku 4 a 17 let, které dostaly odhadem 1 700, resp. 600 žihadel. Bezprostřední příznaky byly
charakterizovány hypotenzí s následnou hemolýzou, rhabdomyolýzou a koagulačními poruchami. Autoři tvrdí –
a domníváme se, že správně – že tyto reakce byly vyvolány
toxickými účinky složek jedu, jako jsou hyaluronidáza,
fosfolipáza, melitin nebo apamin. Renální selhání bylo
způsobeno v důsledku hypotenze a vazoaktivního účinku
těchto složek jedu. Oba pacienti se po delší době uzdravili.
Druhou zprávu publikovali Zhang a spol. [11] a popisuje se v ní případ 61letého muže, u něhož se po mnohočetném pobodání vosou vyvinulo akutní renální selhání.
Renální biopsie ukázala intersticiální edém a destrukci
tubulů. Tento článek obsahuje četné odkazy na předchozí
podobné zprávy.
V jiné kasuistice Chao a spol. [12•] popisovali akutní
renální selhání, k němuž došlo u 46letého muže odhadem
po 40–50 bodnutích. Rovněž byla provedena renální
biopsie a opět ukázala akutní tubulointersticiální nefritidu
a akutní tubulární nefropatii.
V žádné z těchto zpráv není naznačeno, zda byl hodnocen stav pacientů vzhledem ke vztahu k alergii, pokud jde
o možnou pozdější senzitivitu a alergické reakce po jednotlivých bodnutích.
Před časem jsme informovali o případu dvou osob,
u nichž se v časové souvislosti s hmyzím bodnutím vyvinulo onemocnění ledvin [1]. U 33letého muže se rozvinul
nefrotický syndrom po dvou bodnutích včelou medonos46
Němý infarkt myokardu, který vznikl po hmyzím bodnutí,
byl popsán u 67letého muže [15]. Byl několikrát bodnut
vosami do hlavy a do rukou a měl krátkou epizodu synkopy, následovanou periorbitálním otokem a glosofaryngeální parestézií s respiračními obtížemi. Pacient trpěl
chronickou obstrukční plicní nemocí. Léčba probíhala na
oddělení neodkladné péče a elektrokardiografické vyšetření ukázalo známky infarktu myokardu, který však byl
bez jakýchkoli klinických příznaků. Autoři tvrdili, že složky
jedu mohou způsobit uvolnění endogenních aminů a vazodilataci, vedoucí k dysfunkci endotelu. Tvrdili také, že je
možné, že za tuto reakci mohou být zodpovědné nežádoucí účinky terapeutických dávek adrenalinu.
Dle údajů uvedených v této kasuistice se nabízí, že
hlavním faktorem v patogenezi infarktu myokardu mohla
být epizoda hypotenze (synkopa). Článek neobsahuje
žádnou zmínku o pozdějším testování nebo imunoterapii
vosím jedem. Existují i další kasuistiky, v nichž se v této
souvislosti vyskytuje infarkt myokardu. Některé z nich jsou
uvedeny v tomto sdělení, případně v souhrnných článcích [1,15–21].
Plicní reakce
U dvacetiletého muže se po hmyzím bodnutí objevilo difuzní alveolární krvácení [22]. Pacient měl v anamnéze
dvě předchozí reakce na bodnutí s výsevem urtikarie.
Bezprostředně po tomto bodnutí se i tentokrát vyvinula
urtikarie, po které však následovaly hypotenze, hvízdání,
dýchací obtíže a hemoptýza. Byla nasazena léčba steroidy, adrenalinem a antihistaminiky. Přítomna byla lehká
hypoxie. Rentgenové vyšetření plic ukázalo infiltráty, jež
se asi během týdne vyjasnily. Jeden podobný případ je
zmíněn i v tomto článku [23]. Mechanismus vzniku alveolárního krvácení není znám.
Svalové reakce
U 41letého muže se po hmyzím bodnutí rozvinula rhabdomyolýza [24]. Muž byl bodnut sršněm a o osm hodin
později se u něj vyvinul generalizovaný erytematózní
exantém. Byla nasazena léčba antihistaminiky. Exantém
nejprve vymizel, ale po 24 hodinách se znovu objevil, provázen otokem pravé paže a „necitlivostí“ v končetinách.
V této době byl zjištěn generalizovaný otok sahající od
místa bodnutí až k distální části pravé paže a zasahující
také pravou stranu těla a nohu. Patrná byla rovněž malá
bulka na pravém zápěstí. Kreatinin, kreatinkináza a myoglobin byly zvýšeny a objevila se tmavá moč. Byla stanovena diagnóza rhabdomyolýzy. Nemocný byl za hospitalizace léčen steroidy, furosemidem a bikarbonátem, přičemž příznaky postupně ustoupily. Po týdnu byl pacient
propuštěn. Uvedeny nejsou žádné informace o dalším sledování.
Tab. 1 Neobvyklé reakce na hmyzí bodnutí
Orgánový systém
Reakce
Nervový
Akutní diseminovaná encefalomyelitida
Myasthenia gratis
Periferní neuritida
Demyelinizační onemocnění
Cévní mozková příhoda
Renální
Akutní renální selhání
Akutní intersticiální nefritida
Akutní tubulární nekróza
Oční reakce
Arcieri a spol. [25] referovali o pěti pacientech, u nichž se
po včelím a vosím bodnutí vyvinuly oční léze, dekompenzace rohovky či katarakta. Tyto reakce byly přisuzovány
vlivu přímého traumatu a potenciální toxicitě složek jedu.
Příznaky se obecně objevily bezprostředně po bodnutí
a postupně docházelo k jejich zhoršování. Situace si nakonec vyžádala chirurgický zákrok v rámci léčby katarakty.
Ostatní zprávy zmiňované v tomto článku popisují další
reakce způsobené bodnutím do oka. Patří sem konjunktivitida, infiltráty rohovky, subluxace čočky, absces čočky
a optická neuropatie. Typičtější alergické reakce se neobjevily u žádného z těchto pacientů. Neobjevily se žádné
informace ohledně reakcí na další bodnutí.
Ostatní reakce
Dříve uváděné další reakce, k nimž došlo v časové souvislosti s hmyzím bodnutím, zahrnují trombocytopenickou purpuru, Henochovu-Schönleinovu purpuru nebo
vaskulitidu [26–28].
Závěr
K obvyklým alergickým reakcím po hmyzím bodnutí patří rozsáhlý lokální otok šířící se z místa bodnutí, jenž obvykle přetrvává maximálně jeden týden, a okamžité typické příznaky anafylaxe. Tyto reakce obvykle mívají alergický základ a jejich patogeneze a následná léčebná doporučení jsou dobře známy. V tomto sdělení jsou popisovány různé neočekávané a neobvyklé reakce, k nimž došlo v časové souvislosti s hmyzím bodnutím a které neměly jakoukoli jinou zjevnou příčinu (viz tab. 1). Tyto reakce jsou zcela odlišné a často nemají žádný známý patogenetický podklad.
Obtížně pochopitelné jsou zvláště neurologické reakce.
Tyto reakce, např. akutní encefalomyelitida a syndrom
Guillain-Barré, se popisují po jednom či dvou bodnutích
hmyzem. Mechanismy jejich vzniku nejsou zřejmé. V několika případech byly detekovány protilátky proti myelinu, ale jejich význam je nejasný.
Akutní renální selhání po masivním pobodání hmyzem
vzniká v důsledku toxických vlastností složek jedu. Naopak reakce, jako nefrotický syndrom, vyvolané jediným
bodnutím, vysvětlit nelze. Podobně neznámá je příčina
vaskulitidy a purpury.
Němý infarkt myokardu či srdeční arytmie vznikají
nejspíše v důsledku hypotenze a dalších biochemických
Nefrotický syndrom
Srdeční
Infarkt myokardu (němý)
Srdeční arytmie
Plicní
Alveolární krvácení
Oční
Dekompenzace rohovky: katarakta
Konjunktivitida
Infiltráty rohovky
Absces čočky
Optická neuropatie
Další
Trombocytopenická purpura
Henochova−Schönleinova purpura
Vaskulitida
a fyziologických změn, k nimž dochází při akutní
anafylaxi. Domníváme se, že je nepravděpodobné, aby
obvyklá dávka adrenalinu, jaká se užívá při léčbě akutní
anafylaxe, vyvolala tyto reakce. Oční příznaky spojené
s rozvojem katarakty jsou důsledkem přímého traumatu
oka a účinku jedu na jeho tkáně.
Jak už bylo zmíněno v souhrnu v úvodu sdělení, obecně
se neobjevují žádné zprávy o sledování pacientů s těmito
neobvyklými reakcemi, konkrétně zprávy o reakcích při
pozdějších bodnutích či doporučeních ohledně nějakého
druhu imunoterapie. Domníváme se, že je rozumné provádět kožní testaci hmyzím jedem, aby se zjistilo, zda pacientům s těmito neobvyklými reakcemi hrozí potenciální riziko anafylaxe při dalším (jednotlivém) bodnutí. V případě,
že jsou kožní testy pozitivní, neměli by být pacienti, kteří
prodělali neurologické reakce, léčeni imunoterapií hmyzím jedem, neboť mechanismus této reakce je neznámý
a je možné, že by expozice jedu mohla tyto příznaky znovu
vyvolat. Tito pacienti by měli být poučeni o způsobech,
jak se vyvarovat bodnutí a měli by mít u sebe pro případ
bodnutí adrenalin.
Lidé, u nichž se vyvinulo renální onemocnění v důsledku masivního pobodání, mohou být senzibilizováni. Jed
je totiž vysoce senzibilizující protein. Jsou-li kožní testy
pozitivní, měli by tito lidé být léčeni imunoterapií jedem.
Naopak lidé, kteří prodělali reakci po jediném bodnutí
(např. nefrotický syndrom), by imunoterapii neměli podstoupit.
Lidé, u nichž se vyskytla srdeční patologie, podle všeho
v rámci anafylaxe, a lidé, kteří prodělali reakce vyvolané
přímými účinky jedu (např. katarakta), jsou samozřejmě,
v případě pozitivity kožních testů, kandidáty na imunoterapii.
47
byly zvýrazněny:
1. Reisman RE. Unusual reactions to insect venoms. Allergy Proc 1991;6:395–399.
2. Boz C, Velioglu S, Ozmenoglu M. Acute disseminated encephalomyelitis
after bee sting. Neurol Sci 2003;23:313–315.
3. BachmanDS, PaulsonGW,Mendell JR. Acute inflammatory polyradiculo−
neuropathy following Hymenoptera stings. JAMA 1982;247:1443–1445.
4. Gale AN. Insect−sting encephalopathy. Br Med J 1982; 284:20–21.
5. Ashworth B. Encephalopathy following a sting. J Neurol Neurosurg Psychiat−
ry 1964;27:542–546.
6. Goldstein NP, Rucker W, Klass DW. Encephalopathy and papilledema after
bee sting. JAMA 1964;188:1083–1084.
7. Brumlik J. Myasthenia gravis associated with wasp sting. JAMA
1976;235:2120–2121.
8. Ross AT. Peripheral neuritis: allergy to honeybee stings. J Allergy 1939;
10:382–384.
9. Means ED, Barron K, Van Dyne BJ. Nervous system lesions after sting by
yellow jacket. Neurology 1973;23:881–890.
10. Daher Ede F, da Silva Junior GB, Bezerra GP. Acute renal failure after
massive honeybee stings. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2003;45:45–50.
11. Zhang R, Meleg−Smith S, Batuman V. Acute tubulointerstitial nephritis after
wasp stings. Am J Kidney Dis 2001;38:E33.
12. ChaoYW,YangAH,NgYY,YangWC.Acute interstitialnephritisandpigmented
tubulopathy in a patient after wasp stings. Am J Kidney Dis 2004;43:5–9.
• Zajímavá kasuistika s provedenou renální biopsií ukazující léze charakteru
akutní tubulointersticiální nefritidy a akutní tubulární nefropatie. Je zde také
vynikající diskuse ohledně patologie, významu renální biopsie a časné léčby
steroidy.
48
13. Rytand DA. Onset of nephrotic syndrome during a reaction to bee sting.
Stanford Med Bull 1955;13:224–233.
14. Venters HD, Vernier RL, Worthen HG, Good RA. Bee sting nephrosis: a study
of the immunopathologic mechanisms. Am J Dis Child 1961;102:688–689.
15. Lombardi A, Vandelli R, Cere E, Di Pasquale G. Silent acute myocardial
infarction following a wasp sting. Ital Heart J 2003;4:638–641.
16. Freye HB, Ehrlich B. Acute myocardial infarction following Hymenopter enve−
nomation. Allergy Proc 1989;10:119–126.
17. Durie BGM, Peters GA. Cardiac arrhythmia following a hornet sting. Ann
Allergy 1970;28:569–572.
18. Levine HD. Acute myocardial infarction following a wasp sting. Report of two
cases and critical survey of the literature. Am Heart J 1976; 91:365–374.
19. Jones E, Joy M. Acute myocardial infarction after a wasp sting. Br Heart J
1988;59:506–508.
20. Wagdi P, Mehan VK, Burgi H, Salzmann C. Acute myocardial infarction
after wasp stings in a patient with normal coronary arteries. Am Heart J
1994;28:820–823.
21. Ceyhan C, Ercan E, Tekten T, et al. Myocardial infarction following a bee
sting. Int J Cardiol 2001;80:251–253.
22. Mukhopadhyay A, Fong KF, Lim TK. Diffuse alveolar hemorrhage: a rare
reaction to insect sting. Respirology 2002;7:157–159.
23. Lam SM. Acute pulmonary hemorrhage following a honeybee sting: A case
report. J Microbiol Immunol Infect 1998;31:133–136.
24. Lin CC, Chang MY, Lin JL. Hornet sting induced systemic allergic reaction
and large local reaction with bulle formation and rhabdomyolysis. J Toxicol
Clin Toxicol 2003;41:1009–1011.
25. Arcieri ES, Franca ET, de Oliveria HB, et al. Ocular lesions arising after
stings by hymenopteran insects. Cornea 2002;21:328–330.
26. Tanphaichitr VS, Tuchinda M. Severe thrombocytopenic purpura following
a bee sting. Ann Allergy 1982;49:229–231.
27. Burke DM, Jellinek HL. Nearly fatal case of Schoenlein−Henoch syndrome
following insect bite. Am J Dis Child 1954;88:772–774.
28. Fogel BJ, Weinberg T, Markowitz M. A fatal connective tissues disease
following a wasp sting. Am J Dis Child 1967;114:325–329.

Léčba inhalačními kortikosteroidy zlepšuje plicní funkce u dětí do

Transkript

Podobné dokumenty

Unrelated donor transplants in adults with Philadelphia

Rychlá a spolehlivá monitorace zánětu dýchacích cest! Přesné

ke stažení

v alergenové imunoterapii 100 let pokroku