Antibiotiká a rezistencia 1-2-07

Transkript

antibiotiká a rezistencia, 1 – 2, 6, 2007
OBSAH
antibiotiká
a rezistencia
Interdisciplinárny časopis
pre klinickú
a laboratórnu medicínu
Vydáva:
Občianske združenie Zdravé mesto
Palkovičova 16
821 08 Bratislava
Tel.: 02/55572615, 55647912
mobil: 0911 762 700
e-mail: zdravemesto&r5.roburnet.sk
Šéfredaktor:
Prof. RNDr. Viliam Foltán, CSc.
Zástupkyňa šéfredaktora:
MUDr. Helena Hupková, PhD.
Redakčná rada:
Doc. MUDr. Ján Bielik, CSc.
MUDr. Ján Červenka
Doc. MUDr. Katarína Holečková, PhD.
Doc. MUDr. Leon Langšádl, CSc.
Doc. MUDr. Vilma Marešová, CSc.
Prof. MUDr. Milan Profant, CSc.
Prof. MUDr. Ivan Schréter, CSc.
Doc. MUDr. Igor Stankovič, CSc.
h. Prof. RNDr. Jan Trupl, PhD.
MUDr. Milada Ťavodová
Redakcia:
Ing. Barbora Drahovská
Tlač:
VEDA, vydavateľstvo SAV
Dúbravská cesta 9
842 34 Bratislava
Vychádza 2x ročne, bezplatne
Povolené Ministerstvom kultúry SR
Pod registračným číslom 2811/2002
© Občianske združenie Zdravé mesto
Úvod ................................................................................................................... 4
Darina Sedláková
Postoj WHO k vakcinácii proti pneumokokom .................................................. 5
Prehľadné články
Helena Hupková, Janka Jakubíková, Igor Stankovič, Pavol Šimurka,
Jan Trupl
Rezistencia pneumokokov na antibiotiká v Slovenskej republike . ................... 6
Pôvodné práce
Pavla Urbášková, Vladislav Jakubů, Helena Žemličková
a CZ-EARSS
Trendy antibiotické rezistence invazívních kmenu Streptococcus
pneumoniae sledované v rámci EARSS v České republice . ............................ 12
Zuzana Blechová, Vilma Marešová, Blanka Horová
Diagnostika Streptococcus pneumoniae v praxi ............................................... 15
Zuzana Dobiášová, Katarína Holečková, Soňa Gabrišková
Pneumokokové invazívne infekcie v detskom veku . ....................................... 18
Helena Hupková, Jan Trupl, Janka Jakubíková, Peter Babnič
Antibiotická rezistencia a distribúcia sérotypov kmeňov S. pneumoniae
izolovaných pri akútnom zápale stredného ucha u detí do 5 rokov . ................ 21
Pavol Šimurka, Lenka Juračková
Pneumokoková meningitída – kazuistika ......................................................... 23
Vilma Marešová, Zuzana Vančíková, Zuzana Blechová,
Jindřich Pohl, Ivan Novák
Implementace národních doporučených postupů v léčení komunitních
pneumonií u hospitalizovaných dětí ................................................................ 25
Práce mladých autorov
Erika Schwarzová
Streptococcus pneumoniae – vývoj rezistencie, analýza výskytu
a možnosti prevencie ........................................................................................ 30
Barbora Urbančíková, Helena Hupková, Jan Trupl
In vitro účinnosť moxifloxacínu na bakteriálne patogény infekcií
dýchacích orgánov ............................................................................................ 33
Peter Babnič
3th Conference on New Frotiers in Microbiology and Infection,
Villars-sur-Ollon, 7 – 11 October 2007 ............................................................ 35
...Dr. Heinrichsen z Kodane ako prvý informoval, že všetky sérotypy sú sérotyp 14 a majú veľmi vysokú
rezistenciu na penicilín, doposiaľ nikde inde nezistenú (r. 1986)...
Rakovský J., Antibiotiká a rezistencia, 1/2003, 6
Problematika pneumokokových infekcií
Číslo zamerané na diferenciálnu diagnostiku, liečbu
a prevenciu pneumokokových infekcií
4
SLOVO NA ÚVOD
Pneumokokové infekcie patria k najvýznamnejším bakteriálnym infekciám v nemocničnej, ale aj ambulantnej praxi. Schopnosť niektorých kmeňov pneumokokov vyvolať
závažné infekcie bez ohľadu na vek pacientov spolu s rozdielnym výskytom rezistencie nielen na penicilín, ale aj na
ďalšie antibakteriálne látky v rôznych oblastiach sveta je
príčinou stále rastúceho záujmu o tento bakteriálny druh.
Aj keď sú pneumokoky dominantným patogénom infekcií
dýchacích orgánov, sú schopné vyvolať široké spektrum infekčných syndrómov, z ktorých najzávažnejšie sú meningitída a sepsa.
Analýza infekcií spôsobených rezistentnými kmeňmi
pneumokokov podporuje hypotézu, že dominantným faktorom šírenia rezistentných pneumokokov je šírenie kmeňov
z osoby na osobu, šírenie rezistentných klonov v populácii
pneumokokov podporuje pobyt v kolektívnych zariadeniach,
v predškolských kolektívnych zariadeniach u detí, v zariadeniach u dlhodobo chorých u dospelých. Významná časť detí
a dospelých môže byť kolonizovaná rezistentnými kmeňmi
pneumokokov bez známok ochorenia.
Ďalším podporným faktorom pri šírení rezistentných
pneumokokov je selektívny tlak antibiotík používaných
zbytočne a neodôvodnene predovšetkým pri infekciách dýchacích orgánov v ambulantnej praxi. Prevážna časť infekcií
dýchacích orgánov je vírusovej etiológie, indikácia širokého
spektra antibiotík pri týchto ochoreniach je takmer nepochopiteľná.
Liečba infekcií spôsobených rezistentnými kmeňmi
a kmeňmi multirezistentnými (rezistentnými na 3 a viac
antibiotík) je často spojená s vysokou spotrebou antibiotík,
spotrebou antibiotík širokého spektra, antibiotík so zvýšeným toxickým pôsobením na organizmus. Antibiotiká sú
indikované opakovane, často bez úvahy skutočnej potreby,
s neodlíšením infekcií vírusového pôvodu, čím sa riziko šírenia multirezistentných pneumokokov výrazne zvyšuje.
Riešenie spôsobu prevencie a liečby pneumokokových
infekcií spôsobených multirezistentnými kmeňmi patrí pre
závažnosť problematiky celosvetovo medzi prioritné úlohy
antibiotickej politiky.
Súčasná liečba invazívnych aj neinvazívnych pneumokokových infekcií je výrazne ovplyvňovaná nepriaznivým
vývojom rezistencie pneumokokov na antibiotiká. Problémom antibiotickej rezistencie a jej dôsledkami na kvalitu
života populácie a ekonomiku prikladajú prioritný význam
národné a medzinárodné organizácie so snahou získať kontrolu nad bakteriálnym patogénom so schopnosťou vzniku
infekcií u detí a dospelých, v nemocnici a v komunite, ktorý sa môže vyskytovať v masívnom množstve v dýchacích
cestách bez vzniku ochorenia, ale zároveň môže spôsobovať
život ohrozujúce rýchle prebiehajúce infekcie.
Nebezpečenstvo ďalšieho šírenia rezistencie pneumokokov na antibiotiká je možné ovplyvniť, dôkazy sú dostupné
v mnohých krajinách (Island, Nemecko). Dodržiavanie odporúčaných terapeutických postupov, znižovanie obrovského selekčného tlaku antibiotík hlavne v detskej populácii sú
dominantné.
Ďalším z významných preventívnych opatrení k znižovaniu počtu pneumokokových infekcií a významným prostriedkom riešenia problému rezistencie pneumokokov na antibiotiká je využívanie pneumokokových vakcín v klinickej
praxi. Stratégiou prevencie mortality a morbidity závažných
pneumokokvých infekcií je cielené používanie polysacharidovej vakcíny u starších detí a dospelých a konjugovaných
vakcín u detí.
V tomto čísle časopisu Vám autori článkov poskytujú
informácie o priebehu niektorých závažných pneumokokových infekcií a zároveň analyzujú niektoré možnosti riešenia
s poukázaním na skutočnosť, že riešenie problému rezistencie pneumokokov je možné len v spolupráci viacerých odborných spoločností a organizácií.
5
Podľa WHO je vakcinácia proti pneumokokom
účinným nástrojom na zníženie výskytu
invazívnych pneumokokových ochorení
MUDr. Darina Sedláková, MPH
Kancelária WHO na Slovensku
Vo svete každoročne zomrie na následky invazívnych
pneumokokových ochorení (IPD) viac ako milión detí. Tento problém je pochopiteľne najvypuklejší v rozvojových
krajinách, IPD sa však vyskytujú aj v rozvinutých štátoch
nielen u detí, ale aj u staršej populácie. Svetová zdravotnícka
organizácia (WHO) pozorne sleduje výskyt, vývoj a dôsledky pneumokokových ochorení a pravidelne k tejto otázke
zaujíma postoj.
Vakcinácia je najúčinnejším nástrojom prevencie prenosných ochorení, vrátane pneumokokových infekcií. Vzhľadom
k rozširujúcej sa rezistencii pneumokokových patogénov na
bežne ordinované antiobiotiká, považuje WHO dostupnosť
účinnej vakcíny za mimoriadne dôležitú.
WHO podporuje vedu a výskum v oblasti vývoja nových
vakcín a zasadzuje sa, aby vakcíny boli fyzicky aj cenovo
dostupné pre všetkých, ktorí z nich majú úžitok. Platí to aj
pre vakcínu proti pneumokokovým infekciám, ktorá sa už
v niektorých krajinách používa. Napríklad používanie sedemvalentnej konjugovanej vakcíny znamenalo dramatické
zníženie invazívnych pneumokokových ochorení u detí do
dvoch rokov v Spojených štátoch amerických.
V dospelej populácii a aj v rizikovej skupine starších
ľudí sú uspokojivé výsledky v prevencii pneumokokových
ochorení s polysacharidovou vakcínou. Táto však nemá dostatočnú imunitnú odpoveď u detí do dvoch rokov, podobne
ani u pacientov s imunitnou nedostatočnosťou, napríklad
v dôsledku HIV – infekcie alebo iných ochorení. U malých
detí a pacientov so zníženou imunitou sa odporúča tzv. konjugovaná pneumokoková vakcína.
Z hľadiska významu ochrany zdravia jednotlivca a verejného zdravia považuje WHO ďalší vývoj a dostupnosť
bezpečnej, účinnej a cenovo dostupnej vakcíny proti pneumokokom za jednu z aktuálnych priorít.
6
Rezistencia pneumokokov na antibiotiká
v Slovenskej republike
Helena Hupková, Janka Jakubíková, Igor Stankovič, Ján Šimurka, Jan Trupl
Katedra bunkovej a molekulárnej biológie liečiv, Farmaceutická fakulta UK v Bratislave
Detská otorinolaryngologická klinika LFUK a DFNsP v Bratislave
Slovenská zdravotnícka univerzita, Ústav pre chémiu, klinickú biochémiu a laboratórnu medicínu v Bratislave
Fakultná nemocnica s poliklinikou, Detské oddelenie v Trenčíne
Obr. 1. - 1983-
Úvod
Streptococcus pnenumoniae (pneumokok), identifikovaný v roku 1881 Pasteurom a Sternbergom a potvrdený
ako príčina pneumónií v roku 1886 Weichselbaumom, je aj
v súčasnosti celosvetovo najčastejším pôvodcom pneumónií,
akútnych otitíd u detí a bakteriálnych meningitíd. Ďalších
80 rokov boli penumokoky citlivé na penicilín a ďalšie antibiotiká, penicilín bol liekom voľby pri liečbe pneumokokových infekcií. Prelom nastal v roku 1967, keď boli prvýkrát
izolované pneumokoky rezistentné na penicilín. Následne
boli izolované kmene pneumokokov s rezistenciou nielen na
penicilín, ale aj na ďalšie antibiotiká u zdravých nosičov, aj
u pacientov s manifestnou infekciou. Multirezistentné pneumokoky (MDR) v súčasnosti komplikujú priebeh ochorenia
nielen v nemocniciach, ale aj v ambulantnej praxi s rozdielnosťou danou stavom rezistencie na lokálnej úrovni.
Pneumokoky sú stredobodom celosvetového záujmu nielen ako významný pôvodca bakteriálnych infekcií u ľudí,
ale v ostatných rokoch aj ako patogén s neobvykle rýchlo sa
šíriacou rezistenciou na antibiotiká s významnými geografickými a regionálnymi rozdielmi.
Pneumokoky necitlivé na penicilín sa rozlišujú podľa stupňa rezistencie na penicilín – na kmene so zníženou
citlivosťou (intermediálne rezistentné) s MIC penicilínu do
2,0 mg/l a kmene plne rezistentné s MIC penicilínu viac ako
2 mg/l. Klinickú interpretáciu penicilínovej rezistencie je
potrebné interpretovať v závislosti od miesta infekcie a závažnosti klinického stavu. Klinické zlyhanie antibiotickej
terapie pri infekciách, spôsobených týmito rezistentnými
pneumokokmi je vysoko pravdepodobné, infekcie sú liečené
finančne náročnejšími a v niektorých prípadoch toxickejšími
antibiotikami (napr. vankomycín) a často vyžadujú hospitalizáciu. Infekcie spôsobené pneumokokmi so zníženou rezistenciou môžu byť liečené bežnými antibiotikami vo zvýšených dávkovacích režimoch (penicilín, amoxicilín) (1).
Antibiotická rezistencia na Slovensku
v ambulantnej praxi
Rezistencia pneumokokov na Slovensku má dlhoročnú
históriu. Prvé kmene rezistentné na penicilín a iné antibio-
...Existencia
1986
MARTIN
rezistentných pneumokokov mení náš doterajší
terapeutický postoj k pneumokokovým infektom. Treba
sa zamyslieĢ napríklad nad ambulantnou lieþbou
bežných respiraþných infektov,
ktorá sa spravidla vykonáva bez kultivaþného vyšetrenia,
þasto
nedostatoþnou dávkou penicilínu, þo môže podporovaĢ
vznik rezistentných baktérií.......
Moravþík M.
Bratislavské lekárske listy ,80, 1983, 129-256
FOLIA MEDICA MARTINIANA 12-13, 1985- 1986
Obr.2.-
Obr. 1. 1983 – 1986 – Martin
1985 – 1986 TopoĐþany
....Dr. Heinrichsen z Kodane ako prvý nás informoval, že všetky
sérotypy sú sérotyp 14 a majú veĐmi vysokú rezistenciu na
penicilín, doposiaĐ nikde inde nezistenú(r. 1986).....
...Pre svetové pneumokokové centrá bol to prekvapujúci nález.
Slovenskí experti pre antibiotiká oþakávali, že na Slovensku,
kde najmä v pediatrii je nadmerná preskripcia antibiotík, musia
sa takéto vysokorezistentné kmene objaviĢ a tieto nálezy prijali
s pocitom zadosĢuþinenia........
Rakovský J.
Antibiotiká a rezistencia, 1/2003, 6
Obr. 2. 1985 – 1986 – Topoľčany
tiká a zlyhania antibiotickej terapie infekcií nimi spôsobených, popísali Moravčík a spolupracovníci (2) v roku 1983
(obr. 1). Tejto práci a práci Rakovského a spolupracovníkov, v ktorej bola uskutočnená aj epidemiologická analýza
problematiky výskytu vysoko rezistentných pneumokokov
v Slovenskej republike (obr. 2) nebola venovaná dostatočná
pozornosť (3).
V multicentrickej medzinárodnej štúdii v roku 1993
analyzovali Kotulová, Trupl a spol. nosičstvo pneumokokov u detí v ambulantnej praxi. Pneumokoky boli zistené
u 27 % detí, pričom až 36 % izolovaných kmeňov bolo re-
Obr.3 -
19961999....... 33 pracovísk v SR
rezistencia pneumokokov na antibiotiká v slovenskej republike
invazívne pneumokokové infekcie
•
< 5 rokov
•
Pnc – S 46,9 % - 6A,9N,12F,14,15A,15B, 18,19F,20
Pnc – I 34,4 % - 6A,9A,9N,15A,19A,23F
Pnc – R 18, 7 %- 14,19A
•
> 65 rokov
Pnc – S 76,7% - 1,4,6B,7F,8,9N,9V,19F,23A,23B,23F,29,34
Pnc – I 23,3 %- 6A,9A,14,19A,23F
Pnc – R -
- 2001 – 2003...........13 pracovísk v SR
invazívne pneumokokové infekcie u detí
Streptococci and Streptococcal Diseases,Entering the New Millenium,, 1999, s. 243-244
Klin mikrobiol inf lék, 2000, 6(8):251-256
Obr.4.
Obr. 3. 1996 – 1999 – 33 pracovísk v SR. Invazívne pneumokokové infekcie
< 5 rokov
Pnc – S 45, 5 % - 4, 5, 7B, 14, 18C, 19A, 19F
Pnc – I 40, 9 % - 6B, 14, 15A, 23F
Pnc – R 13, 6 % - 9V, 19A
ERY – R 31, 8 % - 6B, 9V, 14, 19A
Šimurka P., Dluholucký, Trupl J., Hupková H., Detský lekár,2005,2,19-23
Obr. 4. 2001 – 2003 – 13 pracovísk v SR. Invazívne pneumokokové infekcie u detí
zistentných na penicilín (4). Súčasne Trupl, Hupková a spol.
poukázali na nepriaznivý stav rezistencie pneumokokov na
penicilín v štúdii incidencie S. pneumoniae v Slovenskej
republike u kmeňov, ktoré boli izolované od ambulantných
a hospitalizovaných pacientov a zistili výrazné regionálne
rozdiely v ich rezistencii, napr. najnižšia rezistencia na penicilín a makrolidy bola v Bratislave (12,0 % resp. 10,7 %),
najvyššia v Lučenci (67,1 % resp. 34,2 %) (5).
Výskyt penicilín rezistentných a multirezistentných pneumokokov potvrdili Hupková a spolupracovníci v klinicky
relevantných materiáloch, ktoré boli analyzované v medzinárodnej štúdii Alexander Project (6). V tejto rozsiahlej prospektívnej štúdii prevalencie hlavných bakteriálnych patogénov pri pneumóniách izolovaných zo spúta v ambulantnej
praxi bolo potvrdené, že Slovenská republika patrí medzi
krajiny s vyššou rezistenciou pneumokokov nielen na penicilín, ale aj na ďalšie antibiotiká. Počas štvorročného trvania
štúdie (1996 – 1999) bol výskyt kmeňov so zníženou rezistencou a kmeňov plne rezistentných na penicilín pomerne
vyrovnaný (26,8 %, 26,7 %, 47,7 % resp. 31,1 %).
Trendy rezistencie S. pneumoniae v ambulantnej praxi
analyzovali viacerí autori. Langšádl a spol. popísali trendy
rezistencie pneumokokov na penicilín v rokoch 1995 – 2002.
Poukázali na dynamiku výskytu kmeňov rezistentných na
penicilín z 2,6 % v roku 1995 na 22,7 % v roku 2002 a zvýraznili skutočnosť, že rezistencia pneumokokov nielen na
penicilín ale aj na ďalšie betalaktámové a makrolidové antibiotiká sa stáva závažným problémom lekárskej praxe (7).
V rámci nekomerčného vzdelávacieho centra Medifórum
vypracovali významní odborníci viacerých odborov „Zásady
racionálnej antibiotickej liečby respiračných infekcií v ambulantne praxi“, ktorých súčasťou je aj dlhodobé sledovanie
7
rezistencie hlavných bakteriálnych patogénov na antibiotiká.
(Lišková a kol., od r. 2000) (1,8). V štúdii bola v roku 2006
zaznamenaná rezistencia pneumokokov na penicilín u 24 %
kmeňov (v roku 2000 – 21,3 % kmeňov) a na makrolidy
u 26 % kmeňov (v roku 2000 – 11,6 % kmeňov).
Od roku 2000 spolupracuje skupina slovenských mikrobiológov z viacerých mikrobiologických pracovísk v projekte Aljaška. V prvých rokoch v tejto prospektívnej štúdii
boli porovnávané trendy rezistencie pneumokokov na penicilín a fenotypové rozdiely rezistencie na makrolidy u konzekutívne izolovaných kmeňov pneumokokov. Regionálne
rozdiely boli potvrdené i lokálnymi prehľadmi rezistencie
a bola zaznamenaná vysoká rezistencia pneumokokov v Prešove a vo Zvolene (9).
Projekt S-MedDial analyzuje od roku 2003 trendy rezistencie bakteriálnych patogénov na antibiotiká v ambulantnej pediatrickej praxi, porovnáva úroveň rezistencie so
spotrebou antibiotík. Pretože sa v ostatných rokoch stáva
závažným problémom rezistencia na makrolidové antibiotiká, v projekte je bližšie analyzovaná korelácia spotreby
týchto antibiotík a rezistencia S. pyogenes a S. pneumoniae.
Rezistencia pneumokokov na makrolidy bola v roku 2002
14 %, v roku 2006 vzrástla na 21 %, pričom stúpol počet
DDD makrolidov na 1000 poistencov z 3,2 v roku 2002 na
5,0 v roku 2006 (10).
Otitis media acuta
Medzi najčastejšie ochorenia detského veku patrí otitis
media acuta najmä u detí do 5-tich rokov. Táto infekcia má
zvláštne postavenie medzi pneumokokovými infekciami.
Môže prebiehať takmer asymptomaticky, alebo s miernymi
príznakmi, ale aj ako ťažká život ohrozujúca infekcia s možnými vážnymi komplikáciami.
V rokoch 1993 až 1995 prebiehala štúdia charakteristiky
bakteriálnych patogénov izolovaných pri otitis media acuta,
ktorá bola zameraná na získanie údajov o výskyte bakteriálnych patogénov pri tomto ochorení a na stav rezistencie
pneumokokov izolovaných u detí v ambulantnej praxi otolaryngológa. U 74 vyšetrených detí vo veku od 10 mesiacov do
9 rokov bolo izolovaných 43 pneumokokov z exudátu stredného ucha pri odbere po paracentéze bubienka. V roku 1993
z 20 izolovaných pneumokokov boli 2 kmene so zníženou
citlivosťou na penicilín. O dva roky neskôr, v roku 1995 z 23
kmeňov vykazovalo 5 kmeňov zníženú a 1 kmeň vysokú rezistenciu na penicilín (tab. 1) (11).
V prospektívnej multicentrickej mikrobiologickej a klinickej analýze otitis media acuta u detí do 5 rokov veku
z 10 mikrobiologických a 15 ORL centier v Slovenskej republike (Hupková, Jakubíková, Trupl a kol.) bolo zistené
jednak zastúpenie jednotlivých bakteriálnych patogénov pri
tejto diagnóze a kvantitatívna analýza citlivosti izolovaných
bakteriálnych patogénov. Pneumokoky boli izolované u 72
detí (42,1 %), pričom 35,9 % kmeňov bolo intermediálne
a plne rezistentných na penicilín a 64,1 % na makrolidové
antibiotiká. V štúdii sa sledovalo zastúpenie sérotypov izo-
8
Tbl. 1- 1993
a 1995
...........1 ORL
Tab. 1. 1993špecialista
a 1995 – 1 ORL špecialista
ucha (paracentéza)
otitis media
media acuta
exudátexudát
ucha(paracentéza)
pri pri
otitis
acuta
1993
1995
n
%
n
%
Pnc - S
18
90
16
72,7
Pnc - I
2
10
5
22,7
Pnc - R
0
0
1
4,6
Tab. 2. Otitis media acuta v Slovenskej republike v rokoch 1999 a 2006
1999
2006
Počet detí (n)
171
133
S. pneumoniae (%)
42,1
45,9
H. influenzae (%)
17,5
24,1
M. catarrhalis (%)
1,2
1,5
S. pyogenes
4,7
12,0
Tab. 3. Rezistencia izolovaných pneumokokov pri otitis media acuta v rokoch 1999 a 2006
1999
2006
Penicilín citlivé (%)
60,7
49,2
Znížená citlivosť na penicilín (%)
14,6
37,7
Penicilín rezistentné (%)
21,3
13,1
Citlivé na makrolidy (%)
35,9
52,5
Rezistentné na makrolidy
64,1
47,5
Tab. 4. Zastúpenie sérotypov izolovaných kmeňov pneumokokov pri otitis
media v rokoch 1999 a 2006.
1999
2006
Počet kmeňov
72
61
Vakcinačné sérotypy *
1999-9V,14,18C,19F,23F
2006-4,6B,9V,14,18C,19F,23F
33
54
Príbuzné (related) sérotypy*
1999- 6A,9A,19A
2006- 0
14
0
Nevakcinačné sérotypy*
1999- 3,8,11A,15A,15C,17
2006- 3, 11C
23
4
Netypovateľné
2
3
65,8 %
88,5 %
Zastúpenie v konjugovanej vakcíne*
*Zastúpenie sérotypov v súčasne dostupnej pneumokokovej konjugovanej
vakcíne (Prevenar)
lovaných kmeňov pneumokokov – 65,8 % kmeňov bolo zastúpených v dostupnej 7-valentnej konjugovanej pneumokokovej vacíne Prevenar (9). Po siedmich rokoch, v roku 2006,
bola štúdia opakovaná v tom istom zadaní, pričom u 133 detí
do 5 rokov veku boli pneumokoky izolované u 45,9 % detí.
Z izolovaných kmeňov pneumokokov bolo 50,8 % kmeňov
so zníženou citlivosťou a plne rezistentných na penicilín,
47,5 % kmeňov vykazovalo rezistenciu na makrolidové
antibiotiká a 87 % kmeňov bolo zastúpených v 7-valentnej
konjugovanej pneumokokovej vakcíne (12). V tabuľkách
sa uvádza porovnanie zastúpenia sérotypov v konjugovanej
pneumokokovej vakcíne v rokoch 1999 a 2006. Výsledky
z týchto dvoch štúdií sú uvedené v tabuľkách 2, 3, 4.
Invazívne pneumokokové infekcie
v Slovenskej republike
Invazívne pneumokokové infekcie, najčastejšie meningitídy a bakteriémie, boli sledované v 2 štúdiách v spolupráci
mikrobiológov, pediatrov a infektológov. V rokoch 1996 až
1999 (Trupl, Hupková, Bálint, Stankovič a spol.) bolo zo
sterilných tekutín izolovaných 153 pneumokokov, z ktorých 36 % kmeňov bolo necitlivých na penicilín a 30,7 % na
ceftriaxón (13). Rezistencia na penicilín bola vyššia u detí
do 5 rokov veku (52,8 %) oproti iným vekovým skupinám
(tab. 5).
V rokoch 2001 – 2003 bola v prospektívnej štúdii zisťovaná incidencia invazívnych pneumokokových infekcií
u hospitalizovaných detí do 5 rokov veku (Šimurka a spol.).
Tieto infekcie boli zistené u 22 detí, pričom 17 detí bolo vo
veku do 2 rokov. Aj v tejto štúdii bola zistená vyššia rezistencia izolovaných pneumokokov na penicilín (9 kmeňov so
zníženou citlivosťou a 3 kmene plne rezistentné na penicilín). Výsledky uvádzame v tab. 6 (14). V oboch štúdiách bolo
analyzované zastúpenie sérotypov s cieľom zistiť ochranný
účinok v súčasne dostupnej konjugovanej pneumokokovej
vakcíne, ktorá je určená pre deti do 5 rokov (graf 1). V rokoch 1996 – 1999 boli v detskom veku dominantné sérotypy
14, 19A a 6A, zatiaľ čo vo vekovej skupine nad 65 rokov
bolo potvrdené rozsiahle spektrum sérotypov. V ďalšej štúdii
v rokoch 2001- 2003 bol najčastejšie potvrdený sérotyp 14,
u sérotypov 19A a 6A bol zaznamenaný pokles (graf 2). 15
izolovaných kmeňov (68,2 %) patrilo medzi sérotypy, ktoré sú zastúpené v 7-valentnej peumokokovej konjugovanej
vakcíne (14).
Diskusia
Z 15-ročnej spolupráce odborníkov mnohých odborov
a zástupcov rôznych inštitúcií je zrejmé, že problematika
pneumokokových infekcií v Slovenskej republike ostáva
naďalej závažnou zdravotníckou úlohou, ktorá si vyžaduje
maximálne úsilie pri jej riešení. Je potrebné vyzdvihnúť skutočnosť, že sa podarilo zorganizovať pomerne širokú interdisciplinárnu spoluprácu, do ktorej sa postupne zapojili mikrobiológovia, pediatri, otolaryngológovia, pneumológovia,
infektológovia, pracovníci Kancelárie WHO na Slovensku,
Bratislavského samosprávneho kraja, Slovenskej zdravotníckej univerzity, Všeobecnej zdravotnej poisťovne, Lekárskej fakulty a Farmaceutickej fakulty UK.
Graf.þ. 2- Invazívne pneumokokové infekcie
detského veku SR, porovnanie štúdií:
1996-1999 a 2001- 2003
9
pneumokokov na antibiotiká v Slovenskej
republike v porovnaní s inými krajinami.
Pretože s Českou republikou nás spája
22%
vakcinaþné sérotypy
31%
nielen história, ale aj veľa spoločných propríbuzné sérotypy
jektov a štúdií, je pochopiteľné, že najviac
nevakcinaþné sérotypy
porovnávajúcich výsledkov je práve v spo2001-2003
47%
lupráci s českými kolegami (15, 16). Ako
vyplýva z ostatných výsledkov, v Českej
23%
republike je výskyt kmeňov pneumokokov
so zníženou citlivosťou na penicilín izolovaných z krvi a likvoru nízky. V Európskom systéme surveillance antibiotickej rezistencie – EARSS – bolo v Českej repub9%
Trupl J. Hupková H. a kol., Klin mikrobiol inf lék,
like v období 2000 – jún 2007 izolovaných
68%
Šimurka P., Dluholucký s.a kol., Detský lekár
Graf.þ.3. - Invazívne pneumokokové infekcie
1272 invazívnych kmeňov S. pneumoniae.
Graf 1. Invazívne pneumokokové infekcie detského veku SR, porovnanie štúdií:
detského
Najvyšší počet kmeňov pneumokokov
1996
– 1999 a 2001 –veku
2003
necitlivých na penicilín bolo izolovaných
SR, 1996-1999 a 2001- 2003
7
v roku 2002 (7,5 %), najnižší v roku 2003
6
6 Príbuzné
(2,0 %). Dôležitá je skutočnosť, že v sledo7 valentná vakcína
Ostatné
6
sérotypy
sérotypy
sérotypy
vanom období boli identifikované vysoko
5
5
5
rezistentné kmene s MIC penicilínu viac
ako 1 mg/l v zanedbateľných počtoch –
4
0,6 % z krvi a 0,7 % z likvora (17).
3
Celkovo bolo v roku 2006 v projekte
3
EARSS, ktorý monitoruje v rámci Európy
2
2 2
2
2
2
2
2
2
2
2
rezistenciu pôvodcov invazívnych infekcií
11
1
1
1 1
1 11
na antibakteriálne látky, analyzovaných
1
10 351 pneumokokov z 30 krajín. Rezis0
0
0
0
0
0 0
0
0
0
0
tencia pneumokokov na penicilín je roz14 23F 6B 18C 19F 4 9V 19A 6A 9A 9N 5 7B 12F 15A 15B 20
dielna v jednotlivých krajinách Európy.
V severských štátoch je počet necitlivých
1996-1999 2001-2003
T
kmeňov okolo 5 %, v južnej časti Európy je
Trupl J. Hupková H. a kol., Klin mikrobiol inf lék, 2000,6(8),251-256
rezistencia vyššia, viac ako 25 % (18).
Šimurka P., Dluholucký , Trupl J., Hupková H., Detský lekár,2005,2,19-23
V štátoch, ktoré bezprostredne susedia
Graf 2. Invazívne pneumokokové infekcie detského veku SR, 1996 – 1999 a 2001 – 2003
so Slovenskou republikou je stav rezistencie priaznivejší. V Maďarsku v roku 2006
bolo v projekte popísaných 18 % a v RaRezistencia kmeňov S. pneumoniae má dynamický
kúsku 5 % kmeňov so zníženou citlivosťou na penicilín
charakter. Aj keď v niektorých štátoch stúpa rezistencia na
a plne rezistentných. Slovenská republika bola zastúpená
penicilín, vo väčšine krajín je rezistencia stabilizovaná na
v projekte do roku 2004 a v tomto roku patrila k krajinám
rovnakej úrovni, prípadne je zaznamenaný jej mierny pos vyššou rezistenciou na penicilín – 29 % kmeňov bolo so
kles. Na druhej strane, stúpa rezistencia pneumokokov na
zníženou rezistenciu na penicilín a plne rezistentných. Od
makrolidy. Bol potvrdený vzostup rezistencie kmeňov S.
roku 2005 Slovenská republika v projekte nie je zastúpená
pneumoniae na makrolidy v Španielsku a vo Francúzsku,
a tým nie je možné porovnávať stav rezistencie pneumokopodobná situácia je aj v Slovenskej republike. Jedným zo
kov z klinicky relevantných vzoriek v rámci jednotného cespôsobov, ako ovplyvniť tento nepriaznivý stav, je analýza
loeurópskeho projektu.
spotreby antibiotík v ambulantnej praxi s následnými vzdeJe známe, že rezistencia pneumokokov je naviazaná na
lávacími aktivitami pre lekárov a pacientov v projektoch ako
niektoré sérotypy – príkladom je vzťah multirezistencie
je S-MedDial.
a sérotypu 14. Historicky prvý rezistentný kmeň sérotypu
Dôležitým poznatkom je informácia o vysokom zastúpe14 z punktátu hrudníka a z krvi bol izolovaný v roku 1983
ní sérotypov izolovaných kmeňov S. pneumoniae v štúdiách
práve na Slovensku, v Martine u dieťaťa s empyémom hrudv Slovenskej republike z klinicky relevantných materiálov
níka (19). Aj v súčasnosti je v Slovenskej republike sérotyp
v konjugovanej pneumokokovej vakcíne, čo podporuje in14 najčastejšie sa vyskytujúcim sérotypom vo fyziologicky
dikáciu pneumokokovej vakcíny v rámci prevencie vzniku
sterilných tekutinách a v stredoušných tekutinách, je príčizávažných invazívnych pneumokokových infekcií.
nou zvýšenej rezistencie pneumokokov na antibiotiká pri
V jednotlivých štúdiách bol porovnávaný stav rezistencie
závažných ochoreniach predovšetkým v detskom veku. Pri
1996-1999
10
poslednej štúdii, ktorá analyzovala otitis media acuta u detí
do 5 rokov sa sérotyp 14 vyskytoval u 25,6 % detí, pričom
len 2 kmene boli citlivé na penicilín, 5 kmeňov vykazovalo
zníženú citlivosť na penicilín a 8 kmeňov bolo plne rezistentných.
Ďalším dôležitým poznatkom je skutočnosť, že medzi
klony sérotypov, ktoré spôsobujú dominantne invazívne infekcie a takmer nikdy sa nevyskytujú ako nosičské kmene
patria sérotypy 1, 4 a 7F. Klony sérotypov 14 a 6B sa môžu
vyskytovať ako nosičské kmene, ale spôsobujú aj invazívne infekcie. Medzi klony nosičské patrí sérotyp 19F, ktorý
je typickým nosičským sérotypom s genetickou variabilitou
(20).
Zo sérotypov 1, 4 a 7F sa v doteraz analyzovaných štúdiach v SR vyskytoval len sérotyp 4, ktorý je zahrnutý v konjugovanej pneumokokovej vakcíne. Bol izolovaný v nízkych
počtoch, aj keď s miernym nárastom. V sterilných tekutinách
v prvých štúdiách nebol izolovaný kmeň sérotypu 4, v ostatnej štúdii bol izolovaný u 2 detí, pri otitídach v štúdii v roku
1999 nebol izolovaný a v roku 2006 bol izolovaný u 3 detí.
Sérotypy 14 a 6B, ktoré sa môžu vyskytovať aj ako nosičské kmene, ale môžu spôsobovať i závažné invazívne
ochorenia, boli izolované u vyššieho počtu pacientov s dominanciou sérotypu 14 s vyššie uvedenou multirezistenciu
na antibiotiká. Sérotypy 14 a 6B sú zahrnuté v konjugovanej
pneumokokovej vakcíne.
V roku 1986 upozornil Dr. Heinrichsen z Kodane, že
kmene pneumokokov sérotypu 14, ktoré boli izolované v Topoľčanoch majú veľmi vysokú rezistenciu na penicilín, doposiaľ nikde inde nezistenú. Multirezistentné pneumokoky
z Topoľčian zaradili do zbierky kmeňov CDC Atlanta a stali
sa predmetom štúdie mechanizmov rezistencie a následne
v roku 1991 iniciovali epidemiologickú štúdiu v okrese Topoloľčany (21). Jedným zo záverov bolo zistenie zvýšenej
spotreby antibiotík v ambulantnej praxi.
Podobná situácia nastala v roku 2000, keď Nagai, Appelbaum a spolupracovníci potvrdili v Slovenskej republike
nový mechanizmus rezistencie pneumokokov na makrolidy
s potvrdením L4 mutácie u kmeňa S. pneumoniae izolovaného u dieťaťa pri otitis media acuta v rámci projektu Aljaška
(Hupková a spol.). Kmeň bol citlivý na penicilín a erytromycín, ale rezistentný na azitromycín. Kmeň s L4 mutáciou bol
popísaný súčasne v Bulharsku a Litve (22). Napriek tomu,
že u klinických izolátov citlivých na erytromycín sa môže
neobvyklá rezistencia na azitromycín vyskytnúť zatiaľ s obmedzeným klinickým dosahom, je potrebné klinické izoláty sledovať a analyzovať, aby sa získala skorá informácia
o evolúcii rezistencie.
Záver
Analýza infekcií spôsobených rezistentnými kmeňmi
pneumokokov podporuje hypotézu, že dominantným faktorom šírenia rezistentných pneumokokov je šírenie kmeňov
z osoby na osobu. Šírenie rezistentných klonov v populácii
pneumokokov podporuje pobyt v kolektívnych zariadeniach,
v predškolských kolektívnych zariadeniach u detí, v zariadeniach dlhodobo chorých. Významná časť detí a dospelých
môže byť kolonizovaná rezistentnými kmeňmi pneumokokov bez známok ochorenia.
Ďalším podporným faktorom pri šírení rezistentných
pneumokokov je selektívny tlak antibiotík používaných
zbytočne a neodôvodnene predovšetkým pri infekciách dýchacích orgánov v ambulantnej praxi. Prevažná časť infekcií
dýchacích orgánov je vírusovej etiológie, indikácia širokého
spektra antibiotík pri týchto ochoreniach je veľmi často neodôvodnená.
Liečba infekcií spôsobených rezistentnými kmeňmi pneumokokov a kmeňmi multirezistentnými (rezistentnými na 3
a viac antibiotík) je často spojená s vysokou spotrebou antibiotík, spotrebou antibiotík širokého spektra, antibiotík so
zvýšeným toxickým pôsobením na organizmus. Antibiotiká
sú indikované opakovane, často bez úvahy skutočnej potreby, s neodlíšením infekcií vírusového pôvodu, čím sa riziko
šírenia multirezistentných pneumokokov výrazne zvyšuje.
Nebezpečenstvo ďalšieho šírenia rezistencie pneumokokov na antibiotiká je možné ovplyvniť, dôkazy sú dostupné
v mnohých krajinách (Island, Nemecko). Dodržiavanie odporúčaných terapeutických postupov, znižovanie selekčného
tlaku antibiotík hlavne v detskej populácii sú dominantné.
Ďalším z významných preventívnych opatrení k znižovaniu
počtu závažných pneumokokových infekcií a významným
prostriedkom riešenia problému rezistencie pneumokokov
na antibiotiká je využívanie pneumokokových vakcín v klinickej praxi.
Riešenie spôsobu prevencie a liečby pneumokokových
infekcií spôsobených multirezistentnými kmeňmi patrí pre
závažnosť problematiky celosvetovo medzi prioritné úlohy
antibiotickej politiky.
Problém rezistencie pneumokokov na antibiotiká v Slovenskej republike je historicky multifaktoriálny a nie je ho
možné riešiť izolovanými aktivitami jednotlivých štúdií
a projektov. Je nevyhnutná spolupráca všetkých zainteresovaných so skutočnou, definovanou snahou pneumokokovú
rezistenciu riešiť na základe kvalitnej diagnostiky, cielenej
prevencie a racionálnej liečby pneumokokových infekcií.
Projekty riešené v rámci grantov OZ Zdravé mesto
Zoznam bibliografických odkazov
Zásady racionálnej antibiotickej liečby respiračných infekcií. IV. prepracované vydanie, 2006. Mediforum – nekomerčné vzdelávacie centrum
spoločnosti Glaxosmithkline
Moravčík, P.: Izolácia multirezistentných pneumokokov z klinického materiálu. Antibiotiká a rezistencia, 2003, 2, 1, 5.
Rakovský, J.: Slovensko – krajina s výskytom pneumokokov s vysokou
rezistenciou na penicilín a iné antibiotiká. Antibiotika a rezistencia,
2003, 2,1,6.
Appelbaum, P. C., Gladkova, C. et al.: Carriage of antibiotic resistant Streptococcus pneumoniae by childre in Eastern and central
Europe. A multidrug study with use os standard method. Clin Infect
Dis 1996, 4, 712-717.
Trupl, J., Hupková, H. et al.: The incidence of penicillin- resistant pneumococci in the Slovak Republic. Chemotherapy, 1997, 43, 316 – 322.
Felmingham, D., Gruneberg, R. N.: The Alexander Project 1996 –
1997. Latest susceptibility data from community acquired lower respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 2000, 45(2), 191- 203.
Langšádl, L., Lišková, A. a kol.: Rezistencia významných patogénov
akútnych infekcií dýchacích ciest v komunite Slovenskej republike. Antibiotiká a rezistencia, 2003, 2, 1, 32 – 36.
Lišková, A. a kol.: Rezistencia respiračných patogénov na ATB. Lekárske listy, 2007, 1, 16, 26 – 28..
Hupková, H., Chalupová, V., Dubayová, V., Kravecová, M.,
Smolková, K., Sobotová, A., Ťavodová, M.: Pneumokokové infekcie ambulantnej praxe v Slovenskej republike. Antibiotiká a rezistencia, 2003, 2, 1, 25 – 29.
Hupková, H., Gežo, M., Hroncová, D.: S-MedDial o preskripčných
zvyklostiach a antibiotickej rezistencii v ambulantnej praxi. Lekárske
listy 22, 11. 2007, 6 – 8.
Hupková, H., Trupl, J., Bálint, O., Stankovč, I. a kol.: Rezistencia pneumokokov na antibiotiká v Slovenskej republike v rokoch 19931998. Klin. Mikrob. Inf. Lek., 1999, 2 – 3, 55 – 59.
Jakubíková, J., Hupková, H., Trupl, J.: Incidencia Streptococcus
pneumoniae v etiológii akútnych zápalov stredného ucha u detí na Slovensku (v tlači).
Trupl, J., Hupková, H., Bálint, O., Stankovič I.: Mikrobiologická a klinická analýza invazívnych pneumokokových infekcií v Slovenskej republike. 1996- 1999. Klin mikrobiol inf lék 2000, 6 (8), 251256.
11
Šimurka, P., Dluholucký, S., Trupl, J., Hupková, H.: Invazívne pneumokokové infekcie u detí do 5 rokov na Slovensku. Detský lekár
2/2005, 19 – 23.
Hupková, H., Jindrák, V., Urbášková P., Petrzalka A.: Preskripčné zvyklosti a antibiotická rezistencia v Českej a Slovenskej republike. Antibiotiká a rezistencia, 2003, 2, 2. 56 – 62.
Jindrák, V., Hupková, H., Marek, J. et al.: Antibiotic prescribing
in the primary paediatric care in Central Eastern Europe- common
history with different approaches. Clin. Microbiol. Infect. 2004, 10
(Suppl):63.
Urbášková, P., Jakubu, L., Žemličková, H. a spolupracovníci:
Trendy antibiotické rezistence invazivných kmenu Streptococcus pneumoniae sledované v rámci EARSS v České republice (v tlači).
www.rivm.nl/earss/Images
Moravčík, P., Čechová, A. et al.: Izolácia multuirezistentných pneumokokov z klinického materiálu. Bratisl. lek. listy 1983, 2, 176-183.
Henriques-Normark, B.: Streptococcus penumoniae – a biological
and genetic profile. Lower Respiratory Tract Infections. GRACE Workshop, 2007, October 22 – 24, 163 – 174.
Reichler, M. R., Rakovský, J. et al.: Spread of multidrug resistant
Streptococcus pneumoniae among hospitalized children in Slovakia. J.
Infect Dis 1996, 173, 374 – 379.
Nagai, K., Appelbaum, P. C., et al.: Susceptibilities to Telitromycin and
Six Other Agents and Prevalence of Macrolide Resistance Due to L4
Ribosomal Protein Mutation among 992 Pneumococci from 10 Central
and Eastern European Countries. Antimicrob Agents and Chemotherapy 2002, 46, 2, 371- 377.
12
Trendy antibiotické rezistence invazivních kmenů
Streptococcus pneumoniae sledované v rámci EARSS
v České republice
Pavla Urbášková, Vladislav Jakubů, Helena Žemličková, a CZ-EARSS*
Národní referenční laboratoř pro antibiotika, Státní zdravotní ústav Praha
*Účastníci CZ-EARSS: MUDr. N. Bartoníková, Baťova nemocnice Zlín; MUDr. M. Bártová, FTN Praha; MUDr.
E. Bendová, FN KV Praha; MUDr. T. Bergerová, FN Plzeň;
MUDr. Z. Bohunová, Nemocnice Liberec; MUDr. L. Burýšková, Soukromá mikrobiologická laboratoř Brno; MUDr.
M. Dovalová, Slezská nemocnice Opava; MUDr. Anna Grabowicka, ZÚ Karviná; MUDr. M. Hanslianová, FN BrnoBohunice; RNDr. V. Hásková, Laboratoře lékařské mikrobiologie Hořovice; MUDr. P. Havránek, Okresní nemocnice
Tábor; MUDr. B. Heinigeová, Okresní nemocnice Jindřichův
Hradec; MUDr. B. Horová, FN Bulovka Praha; MUDr. M.
Horníková, Nemocnice České Budějovice; RNDr. E. Chmelařová, ZÚ Ostrava; MUDr. J. Janečková, Nemocnice Litomyšl; MUDr. A. Jedličková, VFN Praha; MVDr. P. Ježek,
Oblastní nemocnice Příbram; MUDr. V. Jindrák, NNH Praha; RNDr. R. Jirsa, Klaudiánova nemocnice Mladá Boleslav;
MUDr. M. Kolář, LF UP Olomouc; RNDr. J. Kotalíková,
Nemocnice Cheb; MUDr. P. Linhart, Nemocnice Havlíčkův
Brod; RNDr. M. Machučová, PR LAB Nový Jičín, MUDr.
D. Malotová, Laboratoř lékařské mikrobiologie Šternberk;
MUDr. J. Miklová, Nemocnice Uherské Hradiště; MUDr.
M. Mlynaříková, Nemocnice Most; RNDr. H. Nedvědová,
ZÚ Klatovy; MUDr. O. Nýč, FN Motol Praha; RNDr. J.
Niemczyková, ZÚ Havířov; MUDr. V. Petkov, IKEM Praha; MUDr. Z. Pokorná, Bio-Plus Brno; RNDr. J. Pomykal,
Oblastní nemocnice Kolín; MUDr. L. Poustecká, Krajská
nemocnice Pardubice; MUDr. E. Pozlerová, FN Hradec
Králové; MUDr. B. Puchálková, Nemocnice Karlovy Vary;
MUDr. Marian Glasnák, ZÚ Benešov; MUDr. M. Rumlerová, ZÚ Kladno; MUDr. A. Sekáčová, Nemocnice Vsetín;
MUDr. J. Scharfen, Oblastní nemocnice Trutnov; MUDr. H.
Skáčaniová, Nemocnice Jihlava; MUDr. A. Steinerová, ÚVN
Praha; MUDr. Stolaříková, PharmDr. E. Šimečková, Okresní nemocnice Strakonice; MUDr. M. Štolbová, Masarykova
nemocnice Ústí nad Labem; MUDr. E. Šťastná, Nemocnice
Přerov; MUDr. R. Tejkalová, FN U Sv. Anny Brno; MVDr.
L. Trojan, Nemocnice Třebíč; MUDr. J. Valenta, Nemocnice
Chomutov, MUDr. E. Veselá, Oblastní nemocnice Náchod.
vodu 1272 invazivních kmenů Streptococcus pneumoniae,
izolovaných z krve nebo z mozkomíšního moku pacientů
v České republice. Bylo zjištěno, že penicilinu a k cefotaximu je shodně rezistentních 0,7 % kmenů. Počet kmenů intermediárně rezistentních k cefotaximu je zanedbatelný (0,3 %),
a je také velmi nízký u penicilinu, kde u kmenů z krve činí
4,7 % a u kmenů z mozkomíšního moku 2,7 %. Prevalence
kmenů necitlivých k penicilinu byla nejnižší u dětí ve věku
4 – 15 let (1,3 %), a nejvyšší u dětí do 4 let věku (6,3 %).
Byla zjištěna relativně nízká rezistence k erytromycinu
a k ciprofloxacinu (jako k reprezentantům skupin antibiotik
užívaných k léčbě respiračních komunitních infekcí dolních
cest dýchacích), avšak s pozvolně se zvyšujícím trendem.
Klinický význam Streptococcus pneumoniae
Navzdory pokrokům v medicině je Streptococcus pneumoniae (pneumokok) stále příčinou infekcí u lidí s významnou morbiditou a mortalitou. Onemocnění způsobená
pneumokoky zahrnují respirační infekce různého stupně
závažnosti, jako je na příklad otitis media, sinusitis, bronchopneumonie, bakteremická a invazivní forma pneumonie
a pleurální empyem. Pneumokokové infekce dolních cest
dýchacích jsou podle odhadu WHO každoročně přímou
příčinou úmrtí u zhruba 3,7 milionů lidí na světě (1). Invazivní formy pneumokokové artritidy a peritonitidy, a zejména pneumokoková meningitida patří rovněž mezi infekce
s charakteristickým těžkým průběhem a vysokou mortalitou. Podávání antibiotik je významnou a nezastupitelnou
součástí léčby pneumokokových infekcí, a může zachránit
život pacientům s invazivně probíhajícím pneumokokovým
onemocněním. Pro nebezpečí z prodlení se léčba zahajuje
antibiotikem, u něhož se – kromě vhodných farmakokinetických parametrů – předpokladá žádný nebo nízký výskyt
rezistence. Tradičním lékem volby pneumokokových invazivních infekcí je penicilin, podávaný v příslušně vysokých
dávkách a intervalech (2).
Souhrn
Antibiotická rezistence pneumokoků
ve světě a EARSS
V Evropském systému surveillance antibiotické rezistence – EARSS, byly v období leden 2000 – červen 2007 shromážděny a analýzovány údaje o antibiotické citlivosti a pů-
Zprávy z různých zemí světa, které informují o vysoké
prevalenci rezistence pneumokoků k penicilinu, nezbytně
znejisťují lékaře při volbě léčby pneumokokové infekce,
Stav citlivosti invazivních pneumokoků
v České republice
Od ledna 2000 do července 2007 byly v ČR v rámci
EARSS (CZ-EARSS) shromážděny údaje o minimálních
inhibičních koncentracích antibiotik u 1272 kmenů invazivních pneumokoků, včetně základních demografických dat
o pacientech, z jejichž krve nebo mozkomíšního moku byly
tyto kmeny izolovány. Při sběru dat a metodě vyšetření byl
dodržován protokol EARSS (6). Od jednoho pacienta byl do
souboru zařazen jen jeden, obvykle první izolát pneumokoka, a pokud byl izolován od jednoho pacienta kmen z krve
i z moku, byl zařazen pouze kmen z moku. Počet kmenů
pneumokoků v tomto souboru tudíž odpovídá počtu pacientů
s invazivní pneumokokovou infekcí.
Z krve bylo izolováno 980 kmenů (77 %), z moku 292
kmenů pneumokoků (23 %). Podobná proporce s výraznou
převahou kmenů z krve byla pozorována po celé sledované období leden 2000 – červen 2007, jak ilustruje graf 1.
Na tomto grafu je také uvedeno procento kmenů necitlivých
k penicilinu, zjištěné v jednotlivých letech sledování a bez
ohledu na původ kmenů. Nejvyšší počet kmenů necitlivých
k penicilinu byl zjištěn v letech 2001 a 2002, kdy dosáhl
7,1 %, respektive 7,5 %, a nejnižší byl v letech 2004 (2 %)
a 2006 (2,3 %).
Pneumokoky způsobují infekce u pacientů všech věkových skupin Téměř 70 % kmenů z tohoto souboru bylo izolováno od pacientů starších než 40 let, nejméně – pouze 70
z celkového počtu 1272 kmenů, tj. 5,5 % – pocházelo od dětí
ve věku 5 – 14 let (graf 2). Počet pneumokoků necitlivých
k penicilinu byl ve všech věkových skupinách nízký, nejnižší byl u dětí starších než 4 roky (1,7 %) u dětí do 4 let věku
byl 6,3 %, u dospělých se počet mírně zvyšoval v závislosti
na věku, avšak ani v v nejvyšší věkové skupině nepřesáhl
4,9 % (graf 2).
8,0
160
7,0
140
6,0
120
5,0
100
4,0
80
3,0
60
40
2,0
20
1,0
0
13
PNSP %
180
0,0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
(n=114) (n=155) (n=146) (n=204) (n=163) (n=194) (n=171) (n=124)
rok (počet kmenů celkem)
krev
mok
PNSP %
Graf 1. Pneumokoky podle původu (sloupce) a prevalence kmenů necitlivých k penicilinu v procentech (čára) v období leden 2000 – červen 2007.
PNSP – penicilin-necitlivý Streptococcus pneumonie
600
7
6,3 %
4,6 %
500
počet kmenů
zejména nemá-li k dispozici místní údaje. Stav rezistence
jakýchkoli původců infekcí se totiž v jednotlivých zemích
světa může extrémně lišit v důsledku vlivu řady faktorů, jako
jsou např. socioekonomický status populace, geografické
podmínky, epidemiologická situace a kvalitativně a kvantitativně rozdílné zvyklosti léčby infekcí (3). Proto je zapotřebí trvale sledovat stav a trendy antibiotické rezistence u původců závažných infekcí v každé zemi. Za hodnověrné lze
považovat pouze takové údaje o stavu a trendech citlivosti
k penicilinu (a antibiotikům alternativním při rezistenci pneumokoka k penicilinu nebo přecitlivělosti pacienta), které
jsou získány vyšetřením antibiotické citlivosti definovaného, epidemiologicky validního souboru kmenů pneumokoků
opatřeného podrobnými demografickými údaji. Tyto podmínky splňuje projekt Evropské Komise DG Sanco, zkráceně nazvaný EARSS (European Antimicrobial Resistance
Surveillance System) (4). EARSS byl zahájen v roce 1999
ve 11 zemích Evropské Unie, Česká republika se připojila
v roce 2000. V roce 2006 se do EARSS začlenilo již 31 zemí
Evropy (5).
počet kmenů
Trendy antibiotické rezistence invazivních kmenů Streptococcus pneumoniae sledované v rámci EARSS
400
4,9 %
3,6 %
300
1,4 %
200
100
0
0
<=4 (n=144)
5-14 (n=70)
15-40 (n=169)
počet kmenů
41-65 (n=504)
>65 (n=385)
věková kategorie (n=počet kmenů)
PNSP %
Graf 2. Prevalence PNSP v procentech (čára) a počty invazivních kmenů
pneumokoků (sloupce) podle věkových skupin pacientů. PNSP – penicilinnecitlivý Streptococcus pneumoniae
Podrobnější informace o kvantitativní citlivosti pneumokoků k penicilinu poskytlo zařazení kmenů do obvyklých
kategorií podle minimální inhibiční koncentrace (MIC) penicilinu. Do kategorie citlivých pneumokoků byly zařazeny
kmeny inhibované koncentrací penicilinu <= 0,063 mg/l,
jako intermediárně rezistentní byly označeny kmeny inhibované koncentracemi 0,125 – 1 mg/l a kmeny inhibované
koncentracemi vyššími než 1 mg/l byly označeny jako rezistentní (7). Citlivost k penicilinu u pneumokoků izolovaných z krve a z mozkomíšního moku byla téměř identická,
v citlivé kategorii bylo 95,3 %, respektive 96,7 % kmenů.
Ve skupině kmenů, souhrnně označovaných jako necitlivé
k penicilinu (PNSP, penicilin-necitlivý Streptococcus pneumoniae), převažovaly intermediárně rezistentní kmeny nad
rezistentními z krve (0,6 %) nebo z moku (0,7 %) (graf 3).
Infekce způsobené kmeny intermediárně rezistentními lze
léčit příslušně upraveným zvýšením dávky penicilinu, respektive amoxicilinu (jehož podání se preferuje u méně závažných infekcí dolních cest dýchacích, které nevyžadují
parenterální léčbu) (2).
Podobně jako u penicilinu, lze podle CLSI (7) pneumo-
14
Pavla Urbášková, Vladislav Jakubů, Helena Žemličková, a CZ-EARSS
Tab. 1. Kategorie citlivosti v souboru 1272 pneumokoků podle minimální
inhibiční koncentrace (MIC) cefotaximu a původu kmenů.
Původ
vzorku
Kategorie citlivosti a počet kmenů v kategorii
citlivý
(MIC <= 1 mg/l)
krev
(n=980)
mok
(n=292)
95,3
intermediárně
rezistentní
(MIC 2 mg/l)
rezistentní
(MIC > 2 mg/l)
99,7 %
0,3 %
0,0 %
citlivý
(MIC <= 0,5 mg/l)
intermediárně
rezistentní
(MIC 1 mg/l)
Rezistentní
(MIC > 1 mg/l)
99,0 %
0,3 %
0,7 %
96,6
4,1
citlivý (MIC <= 0,063 mg/l)
2,7
0,6
intermediárnì rezistentní
(MIC 0,125 - 1 mg/l)
krev (n=980)
0,7
rezistentní (MIC > 1 mg/l)
kategorie citlivosti
mok (n=292)
Graf 3. Kategorie citlivosti podle minimální inhibiční koncentrace (MIC)
penicilinu u pneumokoků (v procentech) v souboru 1272 kmenů, izolovaných v období leden 2000 – červen 2007 a rozdělených podle původu.
8,0
7,0
rezistence %
6,0
5,0
4,0
3,0
2,0
1,0
0,0
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
(n=114) (n=155) (n=146) (n=204) (n=163) (n=194) (n=171) (n=124)
rok (počet kmenů)
Graf 4. Trendy rezistence pneumokoků k erytromycinu a k ciprofloxacinu
v období leden 2000 – červen 2007.
koky rozdělit do tří kategorií citlivosti k cefotaximu (který
se v ČR používá jako „class drug“ také pro ceftriaxon). Cefotaxim (nebo ceftriaxon) má však rozdílné break-pointy pro
kategorie citlivosti doporučované pro léčbu pneumokokové
meningitidy (citlivý <= 0,5 mg/l, intermediárně rezistentní 1
mg/l a rezistentní > 1 mg/l, pro ostatní pneumokokové infekce jsou příslušné break-pointy <= 1 mg/l, 2 mg/l a > 2 mg/l.
V našem souboru 1272 kmenů bylo jen 18 kmenů inhibováno koncentrací cefotaximu vyšší než 0,5 mg/l (tab.1). U
kmenů izolovaných z mozkomíšního moku je počet kmenů
rezistentních k penicilinu a k cefotaximu shodný a v obou
případech činí 0,7 % (graf 3 a tab. 1).
Graf 4 ilustruje trendy rezistence invazivních pneumokoků k erytromycinu a k ciprofloxacinu, reprezentujícím
skupiny antibiotik (makrolidy, respektive fluorochinolony),
z nichž některá jsou používána k léčbě respiračních infekcí,
zejména v komunitě. Rezistence k erytromycinu byla nejvyšší v roce 2001 (7,1 %) a nejnižší v roce 2005 (2,0 %)
s pomalým vzestupem na 5,6 % v první polovině roku 2007
(graf 4). Počet kmenů rezistentních k ciprofloxacinu, prediktoru možné rezistence k tzv. respiračním fluorochinolonům
(levofloxacinu a moxifloxacinu), je sice nízký, avšak s rostoucím trendem. V roce 2000 bylo 1,6 % kmenů a v roce 2007
4,0 % kmenů rezistentních k ciprofloxacinu.
Causes of annual deaths worldwide 1998. Geneva, World Health Organization, 1998.
Hoza, J., Jindrák, V., Marešová, V., Nyč, O., Sechser, T., Suchopár, J., Švihovec, J., Urbánková, P.: Konsenzus používání antibiotik I. Penicilinová antibiotika. Praktický Lékař 2002; 82:247306. Dostupný také na www.cls.cz/dokumenty/atb_konsensus02.doc.
Baquero, F., Baquero-Artigao, G., Cantón, R., García-Rey,
C.: Antibiotic consumption and resistance selection in Streptococcus
pneumoniae. J Antimicrob Chemother 2002; 50 (Suppl S2):27-37.
Bronzwaer, S., Goettsch, W., Olsson-Liljequist, B., Wale,
M. C. J., Vatopulos, A. C., Sprenger, M. J. W.: European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS): objectives and
organisation. Eurosurveillance 1999;4:41.
EARSS Annual report 2006.
Dostupný na www.rivm.nl/earss/Images/EARSS%202006%20Def_tcm6144176.pdf
EARSS Manual 2005.
Dostupný na www.rivm.nl/earss/Images/Earss%20manual2005_tcm6121261.pdf.
CLSI. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards
for antimicrobial susceptibility testing; seventeenth informational suplement. CLSI Document M100-S17. Clinical and Laboratory Standards Institute, USA, Pa, 2007.
15
Diagnostika Streptococcus pneumoniae v praxi
Zuzana Blechová1, Vilma Marešová1, Blanka Horová2
1
Univerzita Karlova, 2.LF, I. infekční klinika FN Na Bulovce, Praha
2
Mikrobiologické oddělení FN Na Bulovce, Praha
Problematika záchytu Streptococcus pneumoniae, způsobujícího celou škálu infekcí, byla v minulých desetiletích
popelkou na poli zájmu odborné veřejnosti. Možnostmi
vakcinace a léčby se výrazně mění spektrum infekcí, a tudíž i zájmu o ně. Razantní ústup invazivních hemofilových
infekcí díky plošnému očkování zejména ve vyspělých zemích světa vytvořil prostor zájmu o pneumokoky. Základní
aspekty této problematiky jsou jednoznačné: celosvětový
nárůst rezistence vůči penicilinům a potenciální možnosti vakcinace ohrožených skupin osob. Streptococcus pneumoniae byl Světovou zdravotnickou organizací (WHO)
označen za velkého zabijáka, způsobujícího ročně úmrtí 1,5
milionu osob, z nichž jsou téměř z poloviny děti. V rozvojových zemích s obtížnými socioekonomickými podmínkami se jedná převážně o úmrtí na pneumonie. V ČR nevíme
přesně, jaká část běžných, ale bohužel ani invazivních infekcí je pneumokokového původu. V USA – na rozdíl od
Evropy- je běžnou praxí provádět odběr hemokultur u febrilních stavů v primární péči. Zachytí se tak více než 70%
invazivních pneumokokových infekcí (IPO) s možností určení citlivosti kmenů a jejich sérotypizace. Je nepochybné,
že tyto zvyklosti byly stimulovány snahou o typizaci kmenů
vzhledem k vývoji a zavádění očkovacích látek. V Evropě
se většinou provádí pouze pasivní surveillance, založená na
dobrovolném odběru, hlášení a sérotypizaci zachycených
kmenů z mikrobiologických pracovišť. Není zvyklostí rutinně provádět odběry hemokultur ani na lůžkových odděleních
nemocnic u septických stavů před nasazením léčby, natož
v ambulancích praktických lékařů. Údaje z Belgie založené
na srovnání dat pasivní surveillance do roku 2000 a dvouleté
studie s aktivní surveillance prokázaly vzestup incidence na
dvojnásobek z 30 na 59/100 000 dětí a dokonce 104,4/100
000 dětí do věku dvou let (1). Přitom okultní bakteriémie
s chudou klinickou symptomatologií je častou manifestací
IPO zejména u batolat do 3 let věku (2).
V České republice nepředstavují dosud penicilin rezistentní kmeny významný terapeutický problém, protože jejich
celkový podíl včetně intermediárně citlivých kmenů představuje v poslední dekádě asi 5 % a výrazně se nemění ( 3). Ve
světě však od začátku 80-tých let incidence penicilin rezistentních kmenů rychle narůstá, např. ve Španělsku představuje více než 50 % (4) Tento nepříznivý trend je u nás pouze
otázkou času a vzhledem k významnému cestovnímu ruchu,
který stoupá právě v posledních 15 let se v dohledné době i
u nás může stát problémem. Díky molekulární typizaci bylo
opakovaně prokázáno mezinárodní šíření multirezistentních
kmenů. Znepokojující je schopnost jednotlivých klonů měnit svůj sérotyp horizontální rekombinací specifických genů,
což se prokázalo celosvětovým šířením rezistentního španělského klonu 9V včetně České republiky (5). Schopnosti
změny distribuce sérotypů by mohly ohrozit plošné očkování
vzhledem k dosud omezenému spektru sérotypů obsažených
v dostupné vakcíně.
Diagnostika invazivních kmenů Streptocococcus pneumoniae je zdánlivě jednoduchá. Dle literatury se udává pozitivní kultivační průkaz u 60-80 % purulentních meningitid
a asi 20-30 % komunitních pneumonií pneumokokového
původu. Vzhledem k citlivosti agens však je spíše v praxi záchyt raritou, významnou roli představuje kromě jiného časné
nasazení antibiotické léčby bez odběru biologického materiálu. I když není pochyb, že Str. pneumoniae je nejčastějším
vyvolavatelem komunitních pneumonií, v iniciální léčbě se
často bezdůvodně používají makrolidy nebo tetracykliny
s argumentací výskytu atypických patogenů. Ke zdánlivému selhání léčby může dojít též pro nesprávné dávkování
penicilinových přípravků: amoxicilin v dávce 60-90 mg/kg/
den, pro dospělého 3-4,5g/den, v této dávce má účinnost i na
intermediárně rezistentní kmeny.
Vzhledem k nízkému procentu rezistentních kmenů
v našich podmínkách zůstávají penicilinová antibiotika lékem volby. Nejedná se pouze o racionální antibiotickou léčbu pou, ale též je významná efektivita léčebných nákladů.
K ověření správnosti iniciální terapie je průkaz etiologického
agens. Nejdříve se lze pokusit o záchyt přímými metodami.
Zlatým standardem by měl být aspoň v nemocnici odběr hemokultury před nasazením antibiotické léčby. V případě produkce sputa lze jej kultivačně vyšetřit. vyšetřovat kultivačně sputum. Produkce sputa je však v řadě případů pozdním
projevem infekce nebo se sputum netvoří 40% nemocných.
Kromě toho u dětí je již samotný odběr sputa značně problematický. Specificita záchytu agens ze sputa u dospělých
je 90 % (5). Zejména u dětí je významně vyšší záchyt agensz bronchoaleveolární laváže (BAL) nebo punkcí výpotku.
Latex aglutinace je též relativně nezávislá na nasazení antibiotické léčby, má vysokou specificitu. Záchyt latex aglutinací
v séru je významně méně specifický nežli v likvoru, udává
se 71-97 %, ale pro sputum až 90-94 %, nespecifičtěji pro
hemokulturu až 100 %.V praxi je však použití komerčních
setů ne vždy jednoznačné, protože často dochází k falešně
pozitivním výsledkům téměř v polovině případů.(6)
16
zuzana Blechová, vilma Marešová, Blanka Horová
Moderní metodu představuje využití imunochromatografie. Jedná se o imunochromatografické vyšetření antigenu C
pomocí králičí protilátky imobilizované na nitrocelulosové
membráně.Vyšetření lze jednoduše provést bed-side s výsledkem do 15 minut. Pozitivní výsledek se zobrazí dvěmi
růžovými liniemi na testovací kazetě. Výsledný komplex
antigen – protilátka je vázán imobilizovanou anti – Streptococcus pneumoniae protilátkou. Pozitivní výsledek je hodnotitelný do 15 minut v závislosti na koncentraci antigenu.
Vyšetření lze použít rovněž k detekci pneumokokového antigenu v mozkomíšním moku.Určitých falešně pozitivních
výsledků může být dosaženo u dětí při kolonizaci nazofaryngu. Po očkování proti pneumokokům může být falešně
pozitivní test v moči asi do 48 hodin po vakcinaci. Slouží
nejen k identifikaci pneumokoků v případě infekcí, ale též
nasofaryngeálního nosičství. Antigenurie má výhodu použitelnosti rovněž v případě nasazení léčby. Záchyt antigenu byl
až v 83 % pozitivní i po třech dnech antibiotické léčby (7).
Studie u dospělých vykazuje senzitivitu 50 – 80 % a specificitu 90 %.(8) U velmi malých dětí však může nasofaryngeální kolonizace způsobit falešně pozitivní výsledky. Dokonce
u nemocných, kteří prodělali ataku CAP před obdobím do
3 měsíců, docházelo k falešně pozitivním výsledkům.(7).
Imunochromatografické vyšetření má vysokou výtěžnost
pro diagnostiku pneumokokových meningitid (95 % senzitivita v mozkomíšním moku, 57 % senzitivita v moči a 100 %
specificita (9). Vícero studií empiricky prokázalo, že u pacientů, kde byl později sérologicky prokázán atypický původ
pneumonií, bylo imunochromatografické vyšetření negativní
nebo lze tímto způsobem prokázat bakteriální infekci. Antigen v moči má až o 26 % vyšší výtěžnost než kultivace sputa, pokud se jedná o dospělou populaci. Dle uváděné studie
nebyl prokázán u 22 % nemocných, kde bylo agens prokázáno jiným způsobem(studie 220 imunosuprimovaných dospělých osob). Přitom produkce sputa byla prokazatelná pouze
u poloviny nemocných (10). V nejasných případech komunitních pneumonií právě rychlé vyšetření antigenu v moči
trvající pouze15 minut, může podpořit rozhodnutí o léčbě
penicilinovým antibiotikem.
Širší význam použití metody detekce pneumokokového antigenu v moči prokázala novější studie zahrnující 70
pacientů s akutní otitidou, z toho v 28 případech komplikovanou. Ze středoušního sekretu, nazofaryngeálního sekretu,
standardní kultivací a PCR byla pneumokoková etiologie
prokázána ve 30 případech (41 %), z toho u 24 nemocných
(80 %) byl zachycen pozitivní antigen v moči. V pozitivních
případech záchytu z moči byla stejným testem v 51 % prokázána pozitivita v nasofaryngeálním sekretu. (11)
Určitou nevýhodou je záchyt nosičů u dětské populace,
test je siginifikantnější u dospělých nemocných (12)
PCR je senzitivní metodou použitelnou i u kultivačně
negativních případů, je vysoce senzitivní více než v 80%
a specifické v 93 %. Stejně všechny metody lze použít až
po zvážení individuality nemocného.Významem vyšetření je
indikace cílené antibiotická léčby, která může přispět k redukci selekčního tlaku na rozvoj rezistencí. Benefit přináší
i záchyt pneumokoka jako sekundárního agens u atypických
pneumonií.a je přínosem k racionálnější léčbě.
Naše pracoviště se zabývá léčbou infekčních onemocnění všech věkových kategorií. V současné době nemocní často
přicházejí k vyšetření na klinické pracoviště bez předchozí
návštěvy u praktického lékaře. Tomu odpovídá rovněž symptomatologie u komunitních infekcí. Vzhledem k široké škále příznaků zejména v dětském věku může být problematický
průkaz bakteriálního agens a fokusu při zvýšených zánětlivých parametrech. U dětí s pneumonií pouze cca 40 % z nich
přichází z příznaky postižení respiračního traktu, 20 % má
příznaky gastroenteritidy a stejným podílem se jedná o nejasné febrilní stavy a příznaky meningeálního dráždění (13).
Je snahou zvyšovat počet odebraných hemokultur a zařadit
toto vyšetření k obvyklému standardu u febrilních stavů.
Okultní bakteriémie, typická pro S. pneumoniae, může být
překvapením zejména ve věkové kategorii do 5 let.
Vzhledem k poměrně obtížnému záchytu S. pneumoniae
bylo do algoritmu vyšetření u pneumonií a nejasných febrilních stavů na naší klinice zařazeno vyšetření pneumokokového antigenu v moči. V letech 2006-2007 byl jsme prokázan
antigén v moči u 21 pacientů. Jednalo se o nemocné napříč
všemi věkovými kategoriemi od 2,5 do 82 let. Pro respirační
infekt jich bylo přijato pouze 5, přičemž plicní postižení bylo
posléze prokázáno ve všech případech kromě jednoho.Ve 3
případech se jednalo rentgenologicky o intersticiální plicní
změny, v ostatních případech odpovídal rentgenologický
nález lobárnímu postižení. U jednoho pacienta se jednalo
o recidivující otitidu s mastoiditidou. Kromě 2 pacientů byly
u všech prokázány zvýšené zánětlivé parametry, leukocytosa se nalezla u 16 nemocných a vyšší hodnota CRP nad
30 mmol/l v 19 případech. U dvou pacientů byl S. pneumoniae současně prokázán z hemokultury a v jednom případě
z výtěrů z tonzil a nosu. Záchyt pneumokokvého antigenu
přispěl rovněž k terapeutické rozvaze: v tomto malém souboru bylo 15 pacientů úspěšně léčeno krystalickým penicilinem, 2 potencovanými aminopeniciliny, 4 cefalosporiny 3.
generace a pouze ve dvou případech makrolidy.
Snaha o identifikaci S. pneumoniae jako vyvolavatele je
velice důležitá z hlediska cílené léčby: znamená nižší mortalitu, eliminaci nežádoucích účinků zbytečné antibiotické
léčby širokospektrými antibiotiky a snížení rizika nárůstu
rezistence ATB ke komunitním původcům. Detekce pneumokokového antigénu neznamená náhradu standardního
kultivačního vyšetření. Umožňuje však racionálně se rozhodnout již při zahájení léčby a tuto pak případně upravit dle
výsledku kultivace a citlivosti u průběhu závažných, zejména u pacientů hospitalizovaných.
Tato práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR 8297-3
Seznam bibliografických odkazu
Vergison, A., Tuerlinckx, D., Verhaegen, J., Malfroot, A.:
Epidemiologic Features of Invasive Pneumococcal Disease in Belgian
Children: Passive Surveillance Is Not Enough. Pediatrics 2006; 118(3):
Sept: 801-809.
Diagnostika Streptococcus pneumoniae v praxi
Musher, D.M.: Streptococcus pneumoniae: in Mandell, Douglas and
Bennets Principles and practise of infectious diseases. Churchill Livingstone, Fifth Ed. 2000; 2128-2147.
Urbánková, P., Motlová, J., Žemličková, H.: Antibiotic resistance in invasive pneumococci and their serotypes in the Czech Republic. Cas. Lek. Cesk. 2004, 143, 178-183.
Prymula, R.: Současný pohled na konjugované pneumokokové vakcíny.
Klin. mikrobiol. inf. lék. 2006;12(3): 98-102.
File, T.M., Kozlov, R.S. : Rapid detection of Streptococcus pneumoniae
in community- acquired pneumonia. Clin. Micr. and Infect. CMI 2006;
12( suppl9):27-33.
Sa-Leao, R., Tomasz, A., de Lencastre, H.: Multilocus sequence
typing of Streptococcus pneumoniae clones with unusual drug resistance patterns: genetic backgrounds and relatedness to other epidemic
clones. J. Infect Dis 2001: 184, 1206-1210.
Perlina, M.D., Mirret, S., Keller, L.B: Rapid bacterial antigen detection is not clinically useful. J. Clin. Microbiol. 1995; 33:1486-1491.
Smith, M.D., Derrington, P., Švand, R. et al.: Rapid diagnosis of
bacteremic pneumococcal infections in adults by using the Binax Streptococcus pneumoniae urinary antigen test: a prospective, controlled
clinical evalution. J. Clin. Microbiol. 2003; 41:2810-2813.
Ishida, T., Hashimoto, T., Arita, M., Tojo, Y., Tachibana, H.,
17
Jinnai, M.: A 3- year prospective study of urinary antigen-detection
test for Streptococcus pneumoniae in community- acquired pneumonia:
utility and clinical impact on the reported etiology. J. Infect. Chemother. 2004; 10:359-363.
Samra, Z., Samuely, H., Nahum, E., Pathos, D., Ben –Ari, J.:
Use of the Now Streptococcus pneumoniae urinary antigen test in
cerebrospinal fluid for rapid diagnosis of pneumococcal meninigitis.
Dian. Microbiol. Infect. Dis. 2003; 45:237-240.
Rosón, B., Fernandéz-Sabé, N., Carratalá, J. et al: Contribution of a Urinary Antigen Assay (Binax Now) to the Early Diagnosis of
Pneumococcal Pneumonia. Clin. Infect. Dis 2004; 38:222-226.
Solén, M. G., Bylander, A., Wilhelmsson, Ch., Hermansson, A., Melhus, A.: The Binax Now Test as a tool for Diagnosis
of Severe Acute Otitis Madia and Associated Complications. Journal of
Clinical Mikrob., Sept. 2007, 3003-3007.
Neumann, M. I., Harper, M.B.: Evaluation of a rapid urine antigen
assay for the detection of invasive pneumococcal disease in children.
Pediatrics 2003, 112, 1279-1282.
Marešová, V., Blechova, Z., Horová, B., Šoltysová, K.,
Lásiková, Š.: Invasive pneumococcal pneumonia in children .24th
annual meeting of European Society of Paediatrics Infectious Diseases
– ESPID. Basel, Schwitzerland, Book of abstracts, May 2006.
18
Pneumokokové invazívne infekcie v detskom veku
Zuzana Dobiášová, Katarína Holečková, Soňa Gabrišková
Fakultná nemocnica s poliklinikou, Klinika infektológie a geografickej medicíny, Bratislava
V detskom veku (okrem novorodeneckého obdobia) sa na
hnisavých meningitídach podieľajú v 90 – 95 % tri patogény. Sú to: Haemophilus influenzae skupiny b (H. influenzae
b), Neisseria meningitidis (N. meningitidis), Streptococcus
pneumoniae (S. pneumoniae). Zvyšných 5 % spôsobujú podmienené či dokonca saprofytické mikroorganizmy. Z nich sa
uplatňujú najmä tieto patogény: Staphylococcus aureus, Stapylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Escherichia coli (E. coli) a Listeria monocytogenes. Zo zriedkavejších patogénov treba spomenúť Acinetobacter, Klebsiella,
Candida, či iné vzácne patogénny, uplatňujúce sa hlavne
u rizikových skupín a imunodeficientných pacientov. Výskyt
hemofilovej meningitídy rapídne poklesol po zavedení očkovania proti H. influenzae b, pričom v rokoch 1985 – 1991
bolo v USA zaznamenané až 82 % zníženie H. influenzae b
meningitídy u detí mladších ako 5 rokov (Feigin, 1998).
Streptococcus pneumoniae (pneumokok) patrí k pyogénnym streptokokom. Podľa polysacharidového púzdrového
antigénu je známych 84 sérotypov S. pneumoniae. Ich protilátky sa využívajú v diagnostike.
S. pneumoniae je vyvolávateľom pneumónií, hnisavých
meningitíd a sepsí. Bežne kolonizuje sliznicu horných dýchacích ciest a v nevirulentnej neopúzdrenej forme je súčasťou normálnej flóry. U zdravých osôb sa nosičstvo pneumokokov vyskytuje častejšie v detstve ako v dospelosti, približne v 60 % dochádza ku kolonizácii u detí do 2 týždňov
života. Nosičstvo v ústnej dutine a nazofaryngu je určujúcim
činiteľom vstupu pneumokoka, ktorý je schopný vyvolávať
invazívne ochorenie a zmeniť sa na agresívny patogén. Pneumokoky sa podieľajú na etiológii hnisavej meningitídy na
celom svete. Incidencia invazívnych pneumokokových infekcií sa udáva 15 – 30/100.000 obyvateľov s najvyšším výskytom nad 65 rokov (viac ako 50/100.000 a u detí do dvoch
rokov (viac ako 150/100.000).
Kompromitujúce faktory ako imunosupresívna liečba,
vek, kosáčiková anémia u čiernej populácie, abnormality
komplementového systému, splenektómia vedú k zmene
nevinného patogéna na invazívny typ. K ochoreniu dôjde
obvykle v priebehu jedného mesiaca po získaní pneumokoka. Prolongované nosičstvo obyčajne nevedie k ochoreniu.
Meningitída a sepsa je spojovaná so sérotypmi 1, 3, 6, 14,
17, 18, 19, 21 a 23. Sérotypy 2, 8, a 10 sú spojené s vyššou
mortalitou. U detí sa častejšie izolujú sérotypy 6, 14, 18 a 23
(Prymula, 2006).
Zavedenie antibiotík do liečby hnisavých meningitíd
znamenalo jednoznačný úspech. Hnisavé meningitídy končili pred použitím antibiotík smrťou, prežitie znamenalo prítomnosť závažných a ťažkých následkov. V prípade hnisavej
meningitídy ide teda vždy o naliehavé ochorenie, ktoré nedovoľuje žiadnu časovú stratu a kauzálna liečba predstavuje
aj v súčasnosti nespochybniteľný a efektívny liečebný zásah
Liečba hnisavých meningitid si vyžaduje určité vlastnosti
antibiotika, a to je jednak citlivosť lieku na vyvolávajúceho
patogéna a druhou, nemenej dôležitou požiadavkou je dobrý
prienik k postihnutému orgánu – teda k zapáleným mozgovomiechovým blanám. Pre dosiahnutie liečebného efektu je
dôležitá nielen plazmatická hladina lieku, ale hlavne dosiahnutá hladina v subarachnoidálnom priestore, kde sa zápal
odohráva. Schopnosť preniknúť do tohto priestoru je daná
schopnosťou prekonať hematoencefalickú bariéru, ktorá je
tvorená endotelom mozgových kapilár, ale aj hematolikvorovú bariéru, tvorenú výstelkou chorioidálnych plexov.
Prienik antibiotika do subarachnodiálneho priestoru
a jeho účinok je závislý od stavu hematoencefalickej bariéry,
ktorá je pri hnisavých meningitídach mnohonásobne priepustnejšia ako vtedy, keď zápal nie je prítomný (Hobstová,
2001).
Správy z USA, Španielska a iných krajín západnej Európy poukazujú na rast penicilín-rezistnentných kmeňov
pneumokoka, ktoré sú rezistentné aj na cefalosporíny a často aj chloramfenikol. U týchto multirezistentných kmeňov
je odporúčaná liečba vankomycínom ev. empiricky kombináciou vankomycínu a ceftriaxonu do získania citlivosti.
Monoterapia ceftriaxonom resp. meronemom bola neúčinná.
Podobne ani údaje o intratekálnom podávaní vankomycínu
v týchto prípadoch nie sú zatiaľ dostatočne presvedčivé.
Liekom voľby pri pneumokokovej meningitíde je kryštalický penicilín. Aj v prípadoch infekcie, vyvolanej dobre
citlivými kmeňmi, sú potrebné vysoké dávky (500.000j/kg/
deň). Celosvetovo sa zisťuje nárast rezistencie pneumokokov na antibiotiká (napr. Maďarsko, Španielsko). Cefalosporíny III. generácie sú veľmi dobre účinné, pri prípadnej
rezistencii je vhodné podávať vankomycín alebo teikoplanín
(Saez-Llorens, X, 2001).
Prognóza
Pri hnisavej meningitíde závisí prognóza predovšetkým
od pôvodcu infekcie, čo úzko súvisí s vekom pacienta, prítomnosťou šoku, pridruženými chorobnými stavmi, primár-
19
Pneumokokové invazívne infekcie v detskom veku
Kazuistika
nou či sekundárnou imunodeficienciou. Najzávažnejším následkom hnisavej meningitídy je smrť. Z hľadiska prežitia
pacienta má pneumokoková meningitída najhoršiu prognózu. Priebeh je vo všeobecnosti vždy ťažký a protrahovaný.
Po prekonaní neuroinfekcie sa možno stretnúť s následkani
v zmysle psychomotorickej retardácie a hluchoty.
Na klinike infektológie a geografickej medicíny bolo
v 1992 – 2007 hospitalizovaných 134 detí s diagnostikovanou purulentnou meningitídou. U 38 detí sa nám nepodarilo
zachytiť etiologický agens (tab. 1, graf. 1).
Po zavedení plošného očkovania detí proti Haemophillus influenzae sa neuroinfekcia, spôsobená týmto patogénnom v posledných 5. rokoch nevyskytla, narastá však podiel
Streptocuccus pneumoniae, ako vyvolávateľa hnisavej meningitídy.
RA, AA, EA: bezvýznamná
OA: pacient z 1. fyziologickej gravidity, p. v. 2840 gr/49 cm,
dojčený 13 mesiacov, PMV v norme. Očkovaný podľa očkovacieho kalendára. Ako 5 ročný prekonal otitídu, liečba
symptomatická, inak chorý nebýva.
TO: Od noci 10. 4. 06 bolesť pravého ucha, afebrilný. Dňa
11. 4. 06 – vyšetrený v spádovej ORL ambulancii, diagnóza:
otitis media bullosa. l. dx. Rhinitis catarhalis. Th.: Uniflox
gtt. 11. – 12. 4. 06 2x vracal, T-37,5 °C., podaný Paralen
tbl., 12. 4. 06 opakovane vracal, bolesť hlavy a brucha, T
38,8 °C, podaný Paralen a Torecan čípok. 13. 4. 06 ráno
T 39 °C, výrazná spavosť, o 9 hod. nereagoval na otázky
rodičov, o 10 hod. odchod vlastným autom na vyšetrenie,
príjem na KIGM o 12 h 30 min.
Tab. 1. Počty pacientov s neuroinfekciou v jednotlivých rokoch
S. pneumoniae
H. influenzae
N. meningitis
Bez
etiológie
Iná
etiológia
Spolu
1992
2
0
3
7
0
12
1993
1
3
1
3
2
10
1994
1
5
2
3
0
11
1995
1
4
2
2
0
9
1996
2
4
6
6
0
18
1997
0
3
6
3
3
15
1998
4
4
5
1
1
15
1999
0
3
1
3
1
8
2000
0
0
2
4
1
7
2001
0
1
3
1
1
6
2002
1
2
1
0
0
4
2003
0
0
2
0
0
2
2004
0
0
1
1
0
2
2005
1
0
2
0
2
5
2006
4
0
0
0
4
8
2007
2
0
0
0
1
3
7
6
5
4
3
2
1
0
Vstupné laboratórne vyšetrenia
FW: 68/80 CRP: 57,1 mg/l
KO: Le: 39 tisíc. Er: 4,49 mil. Hb: 123g/l, HK: 0,36 % Tr:
319 tis.
Dif. KN: Se: 63 % Ty: 2 % Ly: 30 % Mo: 2 % Ba: 2 %
Hemokoagulačné vyš: Quick 71 % INR:1,16 fibrinogén 8,3
g/l RČP: 39,4 sek. D-diméry: 315 ug/l
Glykémia: 10,8 mmol/l Kreatinín: 45 umol/l ALT: 0,12ukat/l
Na: 130 mmol/l K: 3,8 mmol/l
Moč: chem: negat., sed: Er: 3 – 4, Le: 20 – 22, prítomné bakt.
a hlien. vlákna
Výsledky
likvorologického vyšetrenia (biochemické)
38
12
134
s hnisavou
neuroinfekciou
v
Pandy +++, celkové bielkoviny 2.400mg/l
jednotlivých rokoch /1992 - 2007/
Elementy/3: 4.340/3 z toho – polymorfonukleáry/3: 3.220/3
19
29
36
počty pacientov
Spolu
Objektívne vyšetrenie
Hyperpyrexia, (39 °C), sopor, reaguje len na silné algické
podnety, pozitívne meningeálne príznaky (horné a dolné
s opozíciou šije na 4 – 5 cm), koža bledá bez prejavov krvácania, akrá subcyanotické, studené). Uši – bez výtoku, tlak
na tragy +-. Ostatný nález bez patologického nálezu. Príjem
na JIS KIGM.
mononukleáry/3: 1.120/3, erytrocyty: 410
Glykorachia – 0,09 mmol/l. Glykémia –
10,8 mmol/l GQ 0,01
1992
S. pneumoniae
1994
1996
H. influenzae
1998
2000 2002
N. meningitis
2004
2006
Bez etiológie
Iná etiológia
Graf 1. Počty pacientov s hnisavou neuroinfekciou v jednotlivých rokoch (1992 – 2007)
Výsledky likvorologického vyšetrenia (cytologické)
Neutrofilné leukocyty: 96 %
Monocyty: 3 %
Malé lymfocyty: 1 %
Voľné a fagocytované baktérie
Výsledky mikrobiologického vyšetrenia
Mikroskopicky: G+ diplokoky +++
Aglutinačne: voľné antigény: Streptococcus
pneumoniae
Kultivačne: Streptococcus pneumoniae (cit-
20
Zuzana Dobiášová, Katarína Holečková, S. Gabrišková
livosť – erytromycín, ofloxacín, vankomycín, penicilín, cefotaxim, clindamycín, trimetoprim-sulfametoxazol)
Hemokultúra – pôdy sterilné, TT a TN: bežná flóra HCD
Iné vyšetrenia
CT mozgu – bez ložiskových zmien a prejavov expanzie, komorový systém primeranej konfigurácie, bez presunu stredových čiar, oblasť pyramídy vpravo – mastoidálne celuly
nevzdušné
ORL konziliárne vyš. (DFN) – otoskopicky zhrubnutá blanka
bubienka vpravo. Kontrolné CT vyš. – záver: stredoušie sa
prevzdušňuje
Audiometrické vyš. – surditas l. dx (prakticky nepercipuje),
vľavo hypacusis gravis Odporúčaný kochleárny implantát
Terapia: Claforan 16 dní, Dexamethason 2 dni, Manitol 2
dni, symptomatická liečba
Kontrolné vyšetrenie (zápalové parametre a likvor)
FW: 30/42 CRP: 0,90mg/l
KO: Le: 11,7 tis. Er: 4,14 mil. Hb: 111g/l HK: 0,34% Tr:
474 tis.
Likvor: Pandy negat. Celkové bielkoviny: 330mg/l
Elementy/3: 22/3 , z toho – polymorfonukleáry/3: 0/3
mononukleáry/3: 22/3, erytrocyty: 267
Glykorachia – 3,06 mmol/l, GQ: 0,62
Priebeh: 8-ročný pacient prijatý na KIGM detského infekčného oddelenia so symptómami akútnej nueroinfekcie
CNS. Realizovanými vyšetreniami bola potvrdená hnisavá
meningitída, etiologicky sa potvrdil patogén S. pneumoniae.
Pri ordinovanej kauzálnej liečbe (na základe vyšetrenia kultivácie a citlivosti likvoru) sme v priebehu 48 hodín zaznamenali výrazné zlepšenie klinického stavu (pokles teploty,
úprava vedomia, ústup prejavov meningeálneho syndrómu),
aj pokles zápalových parametrov. Kontrolné vyšetrenia lik-
voru a CT mozgu boli negatívne, umožnili ukončenie liečby na 16. deň. Ďalší priebeh bol afebrilný, postupná úprava
výživy s redukciou parenterálnych roztokov, rehabilitácia
na lôžku. Po kompletnej úprave vedomia sme pre sťaženú
komunikáciu suponovali poruchu sluchu, ktorú kompletné
ORL vyšetrenie potvrdilo (hluchota vpravo s ťažkou, hypakúzou vľavo, odporúčaný naslúchací aparát, ev. v budúcnosti kochleárny implantát). Pacient je v dispenzárnej starostlivosti foniatrickej, ORL ambulancie a rekonvalescentnej
ambulancie pre deti po prekonaní neuroinfekcie.
Záver
Anamnesticky, klinicky a laboratórne potvrdená sekundárna otogénna neuroinfekcia s dobre citlivým kmeňom
pneumokoka je predpokladom úspešnej liečby (do 48 hodín
úprava vedomia, pokles teploty, ústup meningeálnych príznakov), nevylučuje však vznik následných stavov (hluchota). Vhodnou prevenciou nielen ochorenia, ale aj následného
stavu zostáva účinné očkovanie (Prymula, 2006).
Feigin, R. D.: Bacterial meningitis beyond the neonatal period. In: Feigin,
R.D., Cherry, J.D.(eds.): Textbook of pediatric infectious diseases, 3rd.
edition, Philadelphia: W.B. Saunders co., 1998, s. 401 – 428.
Hobstová, J.: Jsou cefalosporiny 3. generace lékem volby u hnisavých
meningitíd?. Klin. mikrobiol. inf. lék., 7, 2001, 5, s. 141 – 142.
Saez-Llorens, X., McCoig, C., Feris, J. M., Vargas, S.L.,
Klugman, K. P., Hussey, G.D., Frenck, R.W., FalleirosCarvalho, L.H., Arguedas, A.G., Bradley, J., Arrieta,
A.C., Wald, E.R., Pancorbo, S., McCracken, G.H. Jr.,
Marques, S.R.: Trovan menigitis study group: Quinolone treatment
for pediatric bacterial meningitis: a comparative study of trovafloxacin
and ceftriaxone with or without vancymycin. Pediatr. Infect. Dis. J., 21,
2002, 1, s. 14 – 22.
Prymula, R.: Současný pohled na konjugované pneumokokové vakcíny.
Klin. Mikrobiol.inf. lék., 12, 2006, 3, s. 98 -102.
21
Antibiotická rezistencia a distribúcia sérotypov kmeňov
S. pneumoniae izolovaných pri akútnom zápale stredného ucha
u detí do 5 rokov (predbežné výsledky)
Helena Hupková, Jan Trupl, Janka Jakubíková, Peter Babnic
Farmaceutická fakulta UK, Katedra bunkovej a molekulárnej biológie liečiv, Bratislava
Slovenská zdravotnícka univerzita, Ústav chémie,biochémie a laboratórnej medicíny, Bratislava
Detská otorinolaryngologická klinika LFUK a DFNsP
Abstrakt
Akútny zápal stredného ucha je častým ochorením detského veku. V jeho etiológii sa uplatňuje vírusová alebo
bakteriálna etiológia. Z baktérií sú najčastejšie zastúpené
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis a v ostatnej dobe aj Streptococcus pyogenes. Pri akútnom zápale stredného ucha u detí bol najčastejším bakteriálnym druhom S. pneumoniae (45,9 %),
nasledovali H. influenzae (24,1 %), S. aureus (18,0 %), S.
pyogenes (12,0 %), S. agalactiae (3,8 %) a M. catarrhalis
(1,5 %). 37,7 % kmeňov o vykazovalo zníženú citlivosť na
penicilín a 13,1 % bolo plne rezistentných. Na makrolidové
antibiotiká bolo rezistentných 47,5 % kmeňov S. pneumoniae.
Najčastejšími pôvodcami akútneho zápalu stredného
ucha sú vírusy – respiračný syncytiálny vírus, adenovírusy,
vírusy chrípky A a B. Často na sliznicu zmenenú vírusovou
infekciou nasadá infekcia bakteriálna, najčastejšie spôsobená bakteriálnymi druhmi S. pneumoniae, H. influenzae,
v nižšej frekvencii M. catarrhalis, S. aureus a S. pyogenes.
Najčastejšie býva akútny zápal stredného ucha súčasne, či
v nadväznosti na časté zápaly, ako je rhinitis acuta, rhinopharyngitis acuta a pod.
Pneumokoky (Streptococcus pneumoniae) je dominantnou bakteriálnou príčinou akútneho zápalu stredného ucha
u detí, preto jeho výskyt a stav rezistencie v danom regióne
je rozhodujúci pre účinnú iniciálnu antibiotickú liečbu v ambulantnej praxi.
Štúdia mikrobiologickej a klinickej analýzy akútneho zápalu stredného ucha nadväzovala na podobnú štúdiu z roku
1999 pri zachovaní rovnakých podmienok od odberu materiálu, transport vzoriek po laboratórnu analýzu izolovaných
bakteriálnych druhov (Lit.)
Cieľom prospektívnej in vitro štúdie citlivosti konzekutívne izolovaných bakteriálnych patogénov u pacientov do 5
rokov veku s diagnózou otitis media acuta bolo:
1. Zistiť zastúpenie baktériových patogénov v stredoušnej tekutine, odobratej pri paracentéze alebo aspiráciou
v prípade perforácie bubienka.
2. Stanoviť citlivosť izolovaných baktériových patogénov
S. pneumoniae a Str. pyogenes na testované antibiotiká.
3. Určiť zastúpenie sérotypov izolovaných kmeňov S. pneumoniae.
4. Porovnať regionálne rozdiely v citlivosti na antibiotiká
u S. pneumoniae a S. pyogenes a v zastúpení sérotypov
S. pneumoniae.
5. Porovnať výsledky so štúdiou v roku 1999.
6. Posúdiť zastúpenie sérotypov u izolovaných kmeňov
S. pneumoniae v konjugovanej pneumokokovej vakcíne.
Materiál a metódy
Na štúdii spolupracovali mikrobiologické a otorinolaryngologické pracoviská v Bratislave, Lučenci, Topoľčanoch,
Trebišove, Prešove a Zvolene, ktorí zaradili do štúdie 133
detí vo veku od 4 mesiacov do 5 rokov.
Bakteriálne kmene boli izolované po vykonaní paracentézy blany bubienka alebo po aspirácii po perforácii bubienka a spolu so sprievodným listom poslané do centrálneho
laboratória, kde sa vyšetrila citlivosť na antibiotiká a určil
sérotyp izolovaných kmeňov pneumokokov.
U zaradených pacientov otorinolaryngológovia vyplnili
klinický protokol so sociodemografickými a anamnestickými údajmi, informáciami o predchádzajúcej antibiotickej
liečbe a predchádzajúcej hospitalizácii. Ďalším údajmi boli
príznaky a symptómy ochorenia, údaje o teplote, vyšetrení
CRP a o priebehu infekcie.
Výsledky
Najčastejším bakteriálnym druhom izolovaným u 133 detí
bol S. pneumoniae, ktorý bol izolovaný u 61 detí (45,9 %),
nasledovali H. influenzae u 32 detí (24,1 %), S. aureus u 24
detí (18,0 %), S. pyogenes u 16 detí (12,0 %), S. agalactiae
u 5 detí (3,8 %) a M. catarrhalis u 2 detí (1,5 %). Výsledky
sú uvedené v tab 1.
Citlivosť na antibiotiká bola testovaná u všetkých bakteriálnych druhov. Rezistencia pneumokokov na penicilín
bola pomerne vysoká: 37,7 % kmeňov vykazovalo zníženú
citlivosť na penicilín a 13,1 % bolo plne rezistentných. Na
makrolidy bolo rezistentných 47,5 % kmeňov, pričom u 4
kmeňov bol potvrdený M fenotyp rezistencie na makrolidy
(tab. 2).
22
Helena Hupková, Jan Trupl, Janka Jakubíková, Peter Babnic
Tab. 1. Zastúpenie bakteriálnych patogénov pri akútnom zápale stredného
ucha u 133 detí
Bakteriálny druh
Počet kmeňov (%)
S. pneumoniae
61 kmeňov (45,9 %)
H. influenzae
32 kmeňov (24,1 %)
S. aureus
24 kmeňov (18,0 %)
S. pyogenes
16 kmeňov (12,0 %)
S.agalactiae
5 kmeňov (3,8 %)
M. catarrhalis
2 kmene (1,5 %)
Tab. 2. Rezistencia S. pneumoniae (%) na penicilín a makrolidy (n=61)
Rezistencia S. pneumoniae na penicilín
Rezistencia S. pneumoniae na makrolidy
Citlivý: 49,2 %
Znížená citlivosť 37,7 %
Rezistencia 13,1 %
Citlivý 52,5 %
Rezistentný 47,5 %
Tab. 3. Výskyt multirezistentných kmeňov S. pneumoniae
Rezistotyp
Počet kmeňov (%)
P,E,T,Kot
21 kmeňov (34,4 %)
P,E.Kot
5 kmeňov (8,2 %)
P,T,Kot
1 kmeň (1,6 %)
Tab. 4. Zastúpenie sérotypov izolovaných kmeňov S. pneumoniae
Sérotyp
STPN-C
STPN- IR
23F
12
6
14
2
5
18C
4
4
8
9V
1
4
5
3
3
4
2
1
6B
2
1
3
2
2
19F
U pneumokokov je často popisovaná multirezistrencia:
v tomto súbore pacientov s akútnym zápalom stredného ucha
vykazovalo 21 kmeňov (34,4 %) rezistenciu na penicilín,
erytromycín, tetracyklín, kotrimoxazol , 5 kmeňov (8,2 %)
na penicilín, erytromycín a kotrimoxazol , 1 kmeň (1.6 %)
na penicilín, tetracyklín a kotrimoxazol (tab. 3).
Sérotypizácia izolovaných pneumokokov bola prevedená u všetkých kmeňov, najčastejšími sérotypmi boli sérotyp 23F (29,5 %), sérotyp 14 (24, 6 %), 18C (13,1 %) a 9V
(8,2 %), u ktorých bola zároveň dokázaná vyššia rezistencia
na antibiotiká (tab. 4).
Diskusia
Predbežné výsledky štúdie mikrobiologickej a klinickej
analýzy akútneho zápalu stredného ucha potvrdili dominantné postavenie pneumokokov pri akútnom zápale stredného
ucha u detí a vyššiu rezistenciu izolovaných pneumokokov
na penicilín a makrolidy. Závažnou skutočnosťou je, že až
34,4 % pneumokokov vykazovalo multirezistenciu na 4 antibiotiká a 8,2 % kmeňov na 3 antibiotiká. S prihliadnutím
na skutočnosť, že 13,1 % pneumokokov bolo rezistentných
s MIC penicilínu viac ako 2 mg/l , čo v klinickej praxi znamená, že pravdepodobne nie je účinný ani vysoko dávkova-
STPN-R
SPOLU l
18
8
15
3
3
11C
1
1
NT
3
3
ný amoxicilín, nastáva problém s výberom účinnej iniciálnej
antibiotickej liečby najmä v pediatrickej ambulantnej praxi.
Na makrolidy bolo rezistentných 47,5 % pneumokokov,
čo ďalej komplikuje účinnú terapiu pacientov s alegriou na
betalaktámové antibiotiká uvedenou v zdravotnej dokumentácii dieťaťa. Zastúpenie sérotypov izolovaných pneumokokov potvrdzuje vzťah šírenia určitých klonov s výskytom
rezistencie na antibiotiká. Všetky kmene s vysokou rezistenciou na penicilín patrili do sérologickej skupiny 14.
V tejto štúdii bolo 55 kmeňov (88,5 %) zahrnutých v súčasnosti dostupnej konjugovanej pneumokokovej vakcíne
(Prevenar) čo vysoko podporuje rozhodnutie o využití tejto
vakcíny v plošnej imunizácii detí do 2 rokov veku.
Kolektív autorov. Zásady racionálnej antibiotickej liečby respiračných infekcií. – IV. prepracované vydanie, Mediforum, Bratislava 2006.
Hoza, J., Jindrák, V., Marešová, V., Nyč, O., Sechser, T., Suchopár, J., Švihovec, J., Urbášková, P.: Konsenzus používání antibiotik I. Penicilinová antibiotika. Praktický Lékař 2002; 82:
247-306.
http://www.cls.cz/dokumenty/atb_konsensus02.doc
Ing. Barbora Drahovská – TD-Service
Organizovanie seminárov a školení
Automatizované spracovanie údajov
Činnosť organizačných poradcov
Kontakt: 0903 310 411, [email protected], J. Stanislava 31, 841 05 Bratislava
23
Pneumokoková meningitída – kazuistika
Detské oddelenie FN Trenčín
15-mesačný Lukáško bol prijatý na Detské oddelenie Fakultnej nemocnice (DO FN) v Trenčíne v soporóznom stave,
anizokóriou, asymetrickou hypotóniou, obrazom periférnej
cyanózy, miernej hypoxémie. Laboratórne zistená vysoká
zápalová a hemokoagulačná aktivita (CRP-208 mg/l, D-dimér>10 mg/l), vo vyšetrení likvoru nález svedčiaci pre purulentnú meningitídu (elementy-6272/3, bielkoviny-5,25 g/l).
Mikroskopicky grampozitívne koky a aglutinačná reakcia
vykazovala pozitivitu na Streptococcus pneumoniae (pneumokok).
Kultivačne neskôr sterilné pôdy, pred odberom však podaný Cefazolin v spádovej oblasti.
Anamnéza
O.A.: Vážnejšie chorý nebol. 1 mesiac pred prijatím prekonal otitídu bez výtoku z ucha, užíval Ospen.
1. deň ochorenia:
– od rána nechutenstvo, mrzutý, nepil, 4x vracal, teplota do 38,5°C, ležal „mrnčal“, spavý
– večer návšteva LSPP, odoslaný na hospitalizáciu, dg.
gastritis cum dehydratatione, prijatý na detské oddelenie spádovej nemocnice
2. deň ochorenia:
– v noci spavý, teploty 37,5 – 39°C, laboratórne zvýšená zápalová aktivita (CRP-...), ordinovaný Cefazolin
+ rehydratácia. Nad ránom náhle kŕče polovice tela,
anizokória, suponovaná meningoencefalitída, ráno
odoslaný na DO FN.
Obr. 1. CT vyšetrenie (MUDr. Bôžik):
Hypodenzné lézie frontálne obojstranne, frontálne vľavo prstovitý edém –
v.s. rozvoj abscesovej kolekcie. V oblasti centrum semiovale roztrúsené hypodenzné lézie – mts ložiská infekcie. Edém ľavej frontálnej hemisféry.
Priebeh
Komatózny stav a neskôr sopor (terapeuticky ovplyvnený) trvali 7 dní, febrility 9 dní. Pre pretrvávajúcu poruchu vedomia urobené CT vyšetrenie (Dr. Bôžik, RDG odd.)
(obr. 1) s nálezom edému a suspektného abscesu vo vývoji.
V ATB liečbe k cefotaxímu pridávaný vankomycin, o týždeň
kontrolné CT vyšetrenie (obr. 2) vykazuje ústup abscesového nálezu, známky atrofie mozgovej kôry. V tomto období už
zápalové ukazovatele normálne, normálny aj nález v likvore.
Prepustený 21. deň hospitalizácie.
Neurologický nález pri prepustení (Dr. Oríšek, detská neurologická amb.):
Obr. 2. CT vyšetrenie (MUDr. Bôžik):
Regresia rozsahu hypodenzného ložiska frontálne vľavo i v oblasti centrum
semiovale. Širšie subarachnoidálne priestory frontálne vpravo. Obraz 4-komorovej dilatácie komorového systému.
24
Hypotonický syndróm s pravostrannou hemiparézou
a regresiou psychomotorického vývoja, kineziologicky na
úrovni I.-II. trimenonu.
Záver
Úmrtnosť na pneumokokovú meningitídu je u detí viac
ako 15 % (1, 2). Závažná mentálna retardácia býva u 1 zo 6
detí, epilepsia u 1 zo 7 detí, hluchota u l zo 4 detí (3). Z vyliečených detí má viac ako 60 % trvalé následky (4).
Beran, J., Havlík, J.: Pneumokokové nákazy a možnosti očkování proti
nim. Maxdorf, 2006. 136 strán.
Šimurka, P., Dluholucký, S., Trupl, J., Hupková, H.: Invazívne pneumokokové infekcie u detí do 5 rokov na Slovensku. Detský lekár 2005; 12
(2): 19-23.
Bedford et al.: Meningitis in infancy in England & Wales: Follow up at
age 5years. BMI 2001; 323(7312) 533-536.
www.meningitis-trust.org (21.11.2006).
Pracovná skupina Pneumonia SR je dobrovoľné medziodborové združenie zdravotníckych pracovníkov (mikrobiológov, pneumológov, internistov, pediatrov, intenzivistov,
klinických farmakológov, zástupcov zdravotných poisťovní)
zaoberajúcich sa diagnostikou a liečbou pneumónií u hos
pitalizovaných pacientov. Cieľom pracovnej skupiny je vypracovanie aktualizovaných štandardných odporúčaných
postupov pre racionálnu diagnostiku a a liečbu pneumónie
pacientov v nemocnicia ich uvedenie do praxe. Voľne nadväzuje na prácu kolektívu odborníkov Medifóra, ktoré pripravilo odporúčania pre diagnostiku a liečbu respiračných
infekcií v komunite.
Základným materiálom pracovnej skupiny je predkladaná „Diagnostika a liečba pneumónie hospitalizovaných
pacientov”
Infekcie patria medzi najčastejšie komplikácie pobytu
v nemocnici. Respiračné infekcie, ktoré súvisia s nemocničnou starostlivosťou sú najčastejšou skupinou nozokomiálnych infekcií na jednotkách intenzívnej starostlivosti a oddeleniach anesteziológie a intenzívnej medicíny; na ostatných
lôžkach patria taktiež medzi najčastejšie nozokomiálne nákazy. Problém pneumónií riešených v nemocnici je naviac
obohatený pneumóniami získanými v komunite, ktoré majú
niekedy ťažký, komplikovaný priebeh alebo sú nimi postihnutí rizikoví pacienti a musia byť riešené v nemocnici.
„Prečo ďaľšie odporúčania?“ Odpoveď na túto otázku
sme uvedomovali od začiatku projektu. Napriek výraznému
pokroku v diagnostických metódach a dostupnosti kvalitných antiinfekčných látok zostáva mortalita na pneumóniu
v nemocniciach vysoká; racionálny prístup k rizikovým
pacientom s aplikáciou nových poznatkov môže pomôcť
zlepšiť terapeutické výsledky ako aj zbytočné nadliečovanie
niektorých pacientov. Lekári v prvej nemocničnej línii, často
mladší a menej skúsení, potrebujú rýchlu a jasnú orientáciu.
V dnešnej dobe dostupnosti informácií po niekoľkých kliknutiach je niekedy zložité absorbovať a racionálne zhodnotiť množstvo údajov, ktoré denne prináša odborná literatúra.
Princípy medicíny založenej na dôkazoch pomáhajú vytriediť relevantné informácie a pomôcť v každodennej praxi,
ich vplyv však nechceme absolutizovať. Odporúčania na
liečbu pneumónií u hospitalizovaných pacientov, ktoré Vám
predkladáme, sa snažia byť syntézou odborných skúseností,
vlastnej praxe, literárneho prehľadu a medicíny založenej na
dôkazoch, štipky medicínskej intuície a možností slovenskej
medicíny.
Odporúčania prichadzajú v období aktualizácie „guidelines“ viacerých odborných spoločností (napr. Americká hrudná spoločnosť, Americká infektologická spoločnosť a Európska respiračná spoločnosť), ktoré sú odrazom noviniek
v diagnostike a v liečbe pacientov s pneumóniou. Posledné
odporúčania na liečbu pneumónií boli na Slovensku publikované v roku 2001 (prof. Krištúfek a spol. – Metodický
list racionálnej farmakoterapie č. 20) a sú stále v mnohých
prvkoch aktuálne i dnes; nakoľko však vývoj v tejto oblasti
priniesol okrem zopár nových antibiotík aj niektoré nové
25
Implementace národních doporučených postupů
v léčení komunitních pneumonií u hospitalizovaných dětí
Vilma Marešová1, Zuzana Vančíková2, Zuzana Blechová1, Jindřich Pohl3, Ivan Novák3
1
Univerzita Karlova, 2. lékařská fakulta a Katedra infekčních nemocí IPVZ, 1. Infekční klinika, FN Na Bulovce, Praha 8
2
Univerzita Karlova, 2. lékařská fakulta, Pediatrická klinika FN Motol, Praha 5
3
Univerzita Karlova, 1. lékařská fakulta a Katedra pediatrie IPVZ, Pediatrická klinika, FTN Praha 4
V devadesátých letech došlo v ČR k významnému vzestupu spotřeby antibiotik i se změnou spotřeby v jednotlivých skupinách antibiotik. Tento jev byl sledován vzestupem
rezistence k respiračním patogenům v komunitě. Na základě
této nepříznivé situace byl vypracován mezioborový národní doporučený postup pro léčení komunitních respiračních
infekcí. Práce sleduje implementaci doporučeného postupu
v léčení komunitní pneumonie (CAP-community-acquired
pneumonia) na 3 klinických pracovištích v Praze v průběhu
let 2005 – 2007.
Klíčová slova: komunitní pneumonie, antibiotická rezistence, národní doporučené postupy
Objective
The consumption of antibiotic increased in the Czech Republic in ninetieths significantly and consequently increased
also the resistance of pathogens of community-acquired respiratory infections. The task-force for antibiotic policy of the
Czech Medical Association prepared guidelines for correct
treatment of community-acquired respiratory infections. The
aim of our study was to evaluate the implementation of these
guidelines in hospitalised children with community-acquired
pneumonia (CAP) in 3 pediatric departement in Prague in
2005 – 2007
Keys word: community-acquired pneumonia, antibiotic
resistance, and national guidelines
Metody
Prospektivní studie probíhala od 1. 1. 2005 do 31. 12.
2007 na 3 pražských pracovištích v univerzitních nemocnicích. Do studie byly zahrnuty děti od 3 měsíců do 18 let,
která splňovala kritéria pro komunitní pneumonii: diagnóza
CAP byla stanovena do 48 hodin po přijetí do nemocnice,
nebo ještě před přijetím a v předcházejících dvou týdnech
nebylo dítě hospitalizováno. Onemocnění bylo ověřeno
rentgenologicky, byl vyšetřen počet leukocytů, CRP a u 131
dětí byla odebrána hemokultura, u 119 dětí se povedlo odebrat párová séra na vyšetření respiračních virů, Mycoplasma pneumoniae a 45 párových sér pro průkaz Chlamydia
pneumoniae. V některých případech bylo vyšetření doplněno detekci antigenu chřipky, detekci antigenu S. pneumoniae
v moči a detekci S. pneumoniae v seru či likvoru pomocí
PCR. Všechny 3 pracoviště byly seznámeny s doporučenými
postupy pro léčbu CAP. Byla sledována iniciální antibiotická
léčba na jednotlivých pracovištích, podíl jednotlivých skupin antibiotik a sledován rozdíl přístupu porovnáním těchto
3 pracovišť.
Graf 1. Počet pacientů s CAP v letech 2005 – 2007 podle pracovišť a pohlaví
26
Vilma Marešová, Zuzana Vančíková, Zuzana Blechová, Jindřich Pohl, Ivan Novák
Graf 2. Průměrný věk pacientů na jednotlivých pracovištích v letech 2005 – 2007
Graf 3. Podíl lobárních pneumonií
Výsledky
Do studie bylo zařazeno 240 pacientů, s významnou převahou chlapců 139 (graf 1). Průměrný věk byl 7,2 roku, podrobněji je věk uveden v grafu 2. 76 dětí mělo lobární pneumonií, případně i s výpotkem (graf 3). Zánětlivé markery pacientů s lobární pneumonií byly významně zvýšené (graf 4
a 5). Celkem byla hemokultura odebrána u 131 dětí, u 5 dětí
byl kultivačně potvrzen S. pneumoniae, ve všech případech
dobře citlivý k penicilinu i cefotaximu. U jednoho dítěte,
které mělo i hnisavou meningitidu, byl S. pneumoniae nalezen v mozkomíšním moku. U dvou dětí byl kultivační nález
z pleurálního punktátu. Metoda PCR byla použita při odběru
materiálu z bronchoalveolární laváže a nález byl 2x pozitivní. Pozitivní detekce pneumokokového antigenu v moči
byla pozitivní v 44 případech ze 108 vyšetření, hodnocení
této metody není cílem této studie, u 7 dětí byl S. pneumoniae přítomen také ve výtěru z nosu, mohlo se tudíž jednat
o pozitivu u nosičství. V 10 případech se tedy jednalo o prokázanou pneumokokovou etiologii, v dalších 37 případech
za velice pravděpodobnou. Ze 119 párových sér byla virová
etiologie ověřena u 38 dětí, s převahou chřipky, Mycoplasma pneumoniae u 49 dětí. 42 párových sér bylo vyšetřeno na
protilátky proti Chlamydia pneumoniae, všechny byly negativní. Iniciální léčba se během studie měnila, významně se
liší u pacientů z FTN v Krči, zejména v prvním roce sledování. Výsledky jsou uvedeny na grafech 6, 7 a 8.
Diskuse
S nárůstem spotřeby antibiotik v 90tych letech došlo
i k nárůstu rezistence k běžným respiračním patogenům.
Implementace národních doporučených postupů v léčení komunitních pneumonií u hospitalizovaných dětí
27
Graf 4: Geometrické průměry leukocytů pro lobární a ne-lobární pneumonii
Graf 5. Geometrické průměry C-reaktivního proteinu (CRP) pro lobární a ne-lobární pneumonii
(graf 10). Nejvýraznější vzestup rezistence byl zaznamenán
u makrolidů. (5, 8, 10). Národní referenční laboratoř (NRL)
sleduje pravidelně citlivost vybraných respiračních patogenů zaslaných z mikrobiologických oddělení v ČR. Na základě této nepříznivé situace byl vypracován mezioborový
národní doporučený postup pro léčení komunitních respiračních infekcí (1) a v Subkomisi pro antibiotickou politiku
ČLS JEP také konsensus použití penicilinových a makrolidových antibiotik (3,6). Jindrák ve spolupráci s praktickými
lékaři pro děti a dorost prováděl opakovaný audit spotřeby
antibiotik podle jednotlivých skupin ve vztahu k diagnóze.
Tam, kde byl audit opakovaně, výrazně stoupla compliance
s doporučeným postupem. Efekt byl zaznamenán zejména
v indikaci antibiotik u tonzilofaryngitidy. Byl však také zjištěno, že jsou v preskripci významné regionální, ale i národní
rozdíly v porovnání se Slovenskem. Z jejich studie také vyplynulo, že CAP tvoří asi 3 % diagnóz infekcí respiračního
traktu (4). O hospitalizovaných dětech, přijatých s komunitní
respirační infekcí, resp. s komunitní pneumonií nejsou v ČR
známá preskripční data. Z výsledků je zřejmé, že podobně
jako v primární pediatrické péči je přístup k preskripci různý. Navzdory tomu, že ČR patří dosud k zemím s nízkým
výskytem rezistence, používají se často cefalosporiny 2., či
3.generace. Do SZÚ bylo v období téměř 6 let zasláno 1065
invazivních kmenů S. pneumoniae, z nichž 173 (21 %) byly
dětí do 14 let (8). Penicilin rezistentní kmeny byly zjištěny
28
Vilma Marešová, Zuzana Vančíková, Zuzana Blechová, Jindřich Pohl, Ivan Novák
Graf 6. Iniciální antibiotická léčba CAP dle pracovišť a let
Graf 7. Zastoupení penicilinů – FN Bulovka 2005 – 2007
Graf 8. Zastoupení penicilinů – FTN Krč 2005 – 2007
Graf 10. Spotřeba antibiotik v letech 1989 – 1999 (Štika)
◄ Graf 9. Zastoupení penicilinů FN Motol
Implementace národních doporučených postupů v léčení komunitních pneumonií u hospitalizovaných dětí
29
Souhrn
Graf 11. MIC invazivních kmenů S. pneumoniae (Urbášková)
Tabulka 1. Rezistence Haemophilus influenzae v letech 1999 – 2002
(Urbášková )
Rezistence (%) invazivních izolátů
Hib
%
1999
2000
2001
2002
9,4
15,5
14,3
7,3
Rezistence (%) Hib a netypovatelných kmenů k ATB
ATB
AMP
CHLMF
TTC
COT
Hib
12%
1%
3%
1%
Hin
5%
2%
0%
14%
Neenzymatická rezistence u hemofilů nebyla prokázána
jen v 4,7 % a jednalo se pouze o intermediárně rezistentní
pneumokoky: MIC 0,125 – 1mg/l (graf 11). Podobná situace je i u Haemophilus influenzae. Po zavedení očkování
v r. 2001 proti H.influenzae typ b již v dalším roce byl zaznamenán pokles produkce β laktamáz u invazivních i u neopouzdřených hemofilů, u těchto se pohybuje kolem 5 %
(tab. 1). Neopouzdřené hemofily jsou s pneumokoky přitom
nejčastějšími bakteriálními patogeny v komunitě (5). Přesto
trvá častá preskripce chráněných aminopenicilinů, navíc ještě s nedostatečnou dávkou amoxicilinu/ampicilinu proti intermediárně rezistentním pneumokokům a zvyšuje se riziko
nárůstu rezistence na základě selekčního tlaku. Určitá obava
u lékařů vzniká při rozpadových pneumoniích, kde se může
v době chřipkové epidemie i u CAP jednat o stafylokokovou
etiologii. Tam je samozřejmě lékem volby oxacilin (3). Rozvaha a sledování antibiotické léčby i u hospitalizovaných pacientů zlepšuje kvalitu preskripce jak je zřejmé i z výsledků
naší studie. V skandinávských zemích, kde je nejnižší spotřeba antibiotik (15DDD/1000 obyvatel/rok) a také nejnižší
rezistence. Ve Švédsku preskripce penicilinových antibiotik
v komunitě má nejvyšší podíl: 5DDD/1000 obyvatel a den.
(2, 9)
Naše studie prokázala rozšířením etiologické diagnosticky, že nejvýznamnějším a nejzávažnějším bakteriálním patogenem je S. pneumoniae, který byl zjištěn zejména u dětí
s lobární pneumonií, či pleuropneumonií. Žádný jiný invazivní patogen nebyl z hemokultury v tomto období zjištěn.
Zvyšující se počet lobárních pneumonií upozorňuje na zvýšení počtu pneumokokových infekcí, u nichž je obvykle průběh závažnější a protrahovanější. V období chřipky, zejména u abscedujících pneumonií je i u CAP potřeba myslet na
stafylokokovou etiologii. Klinický průběh byl u nich nejvíc
závažný. Atypické mikroorganismy jsou v předškolním věku
vzácné, navíc závažný průběh je spíše vzácností. Penicilinová antibiotika zůstávají i v dnešní době lékem volby Spolupráce s mikrobiologickým oddělením a znalost regionální
situace o rezistenci je předpokladem správné antibiotické
praxe nejen v primární praxi, ale i v nemocnici..
Práce byla podporována grantem IGA MZ CR
NR/8297-3
Literatura
1. Bébrová E., Beneš J., Čížek J, Dostál V, Galský J, Chmelík V, Jindrák V, Karen I, Kolář M, Marek J, Marešová V, Novák I, Nyč O, Urbášková P: [Guidelines for antbiotic
therapy of respiratory tract infections in primary care] Prakt Lék 2003;
83(9):502–515 (www.cls.cz)
2. Hedlund J., Ortqvist A., Ahlqvist T. et al.: Management of patients with community-acquired pneumonia treated in hospital in Sweden. Scand. J. Infect. Dis. 34(12), 887-892 (2002)
3. Hoza J., Jindrák V., Marešová V., Nyč O., Sechser T., Suchopár J., Švihovec J., Urbášková P.: Konsensus používání
antibiotik I. Penicilinová antibiotika, Prakt. Lék. 2002; 82(5):25l–262
4. Jindrák V., Hupková H., Marek J. et al.: Antibiotic prescribing
in the primary paediatric care in Central Eastern Europe- common history with different approaches. Clin. Microbiol. Infect. 2004; 10(Suppl):63
5. Urbášková P., Jindrák V., Marešová V.: Antibiotická rezistence u hlavních původců bakteriálních infekcí v ČR. Lege artis 1(9),
5-7 (2001)
6. Urbášková P., Marešová V., Jindrák V., Nyč O., Suchopár J., Sechser T., Hoza J., Karen I., Švihovec J.: Konsensus používání antibiotik II. Makrolidová antibiotika. Prakt. Lék. 2003;
83(10):563 – 571
7. Urbášková P., Motlová J., Žemličková H. et al.: Antibiotická rezistence invazivních pneumokoků a jejich sérotypy v České
republice. Čas.Lék.Čes. 143(3), 178-183 (2004)
8. Urbášková P., Jakubů V., Žemličková H., Macková B.
and CZ-EARSS: Rezistence k antibiotikům u sedmi druhů invazivních
baktérií, sledovaných v rámci EARSS v České republice v letech 20002006. Prakt. Lék. 87(1), 32-39 (2007)
9.STRAMA: www.strama.se
10. Štika L., Jindrák V., Urbášková P. et al.: Consumption of antibiotics in Czech Republic. ESAC – www.ua.ac.be/ESAC
30
Streptococcus pneumoniae – vývoj rezistencie,
analýza výskytu a možnosti prevencie
Erika Schwarczová
Súhrn: Pod vplyvom rôznych faktorov dochádza k zmenám v citlivosti patogénov na antimikrobiálne látky a k uplatňovaniu nových mechanizmov rezistencie. V súčasnosti je vážnym problémom alarmujúce rozšírenie infekcií spôsobených
pneumokokmi rezistentnými na penicilín. V našej práci sme sa sústredili na problematiku rezistencie na Streptococcus
pneumoniae na penicilín a erytromycín v jednotlivých mestách za posledných sedem rokov, kde sme zaznamenali rast
i pokles rezistencie pneumokokov na penicilín či erytromycín. Ďalším pilierom práce bolo sledovanie distribúcie sérotypov pneumokokov a ich zastúpenie v konjugovanej vakcíne. Dôležitým výsledkom je poznatok, že väčšina sérotypov
pneumokokov je zahrnutá v konjugovanej vakcíne proti invazívnym pneumokokovým ochoreniam. Tretiu časť práce sme
venovali vyhodnoteniu podielu antibiotík na liečbe bakteriálnych infekcií dýchacích ciest v jednotlivých mestách v roku
2003.
Kľúčové slová: Streptococcus pneumoniae, rezistencia, konjugovaná vakcína
Summary: Patogenesis and therapy of infectious diseases are in turn last time. The situation calls for permanent monitoring because there are changes in susceptibility of pathogens and new mechanisms of antimicrobial resistance. Nowadays
infectious diseases caused by penicilin resistant Streptococcus pneumoniae are expanded. In period 1999 – 2005 we concentrated at problems with penicilin and erythromycin resistant Streptococcus pneumoniae in chosen cities. There were
noticed both growth and fall of unsusceptibility of pneumococci to penicilin and erythromycin. The second part of this
work deals with distribution serotypes of pneumococci and their content in pneumococcal conjugate vaccine. More than
75% serotypes isolated from children below 5 years of age are included in conjugate vaccine. In the third part we evaluated
number of antimicrobial therapy in case of respiratory tract diseases in 2003.
Key words: Streptococcus pneumoniae, resistance, conjugate vaccine
Úvod
Ochorenia zapríčinené bakteriálnymi patogénmi so zníženou citlivosťou na antibiotiká sú hlavnou príčinou zvyšujúcej sa morbidity a mortality následkom zlyhania liečby,
zvyšujú sa náklady používaním širokospektrálnych antibiotík a iných chemoterapeutík predovšetkým v ambulantnej
praxi. Rozširovaním rezistencie, ktorá zahrňuje stále viac
patogénov, sa zvyšuje počet infekcií, ktoré sa ťažko zvládnu bežnými liečebnými postupmi. V súčasnosti je vážnym
problémom alarmujúce rozšírenie infekcií spôsobených pneumokokmi rezistentnými na penicilín. Pneumokoky sú najčastejšou príčinou pneumónií, meningitíd a sepsí u dospelých a najčastejšou príčinou otitíd u detí. V našej práci sme
sa sústredili na problematiku rezistencie na Streptococcus
pneumoniae na penicilín a erytromycín v niektorých slovenských mestách za posledných sedem rokov. Ďalším cieľom
práce bolo sledovanie distribúcie sérotypov pneumokokov
a ich zastúpenie v konjugovanej vakcíne. Tretiu časť sme
venovali vyhodnoteniu podielu antibiotík na liečbe infekcií
dýchacích ciest.
Materiál a metodika
Izolované kmene Streptococcus pneumoniae pochádzali z pracovísk klinickej mikrobiológie Slovenskej republiky
v obvode Bratislava V., v mestách – Zvolen, Lučenec, Topoľčany a Prešov. Spracovanie prebehlo v centrálnom laboratóriu na Katedre bunkovej a molekulárnej biológie liečiv
Farmaceutickej fakulty Univerzity Komenského v Bratislave. Kmene boli overené štandardnou metódou identifikácie.
Sérotypy S. pneumoniae boli stanovené pomocou typizačných sér pochádzajúcich z Coppenhagenu. Metodika bola
overená v Národní referenční laboratoři pro streptokoky
a enterokoky, SZÚ Praha. Pre získanie údajov do tretej časti práce sa spracovali lekármi vyplnené dotazníky, ktoré sa
predtým rozposielali do ambulancií praktických lekárov
v jednotlivých mestách.
Výsledky
Prehľad rezistencie Streptococcus pneumoniae na penicilín v jednotlivých mestách zobrazuje graf 1. – s poklesom rezistencie v Bratislave V., takmer žiadnym výrazným rastom
vo Zvolene, evidentným poklesom v Lučenci a výrazným
nárastom rezistencie na penicillin v Topoľčanoch a Prešove.
Prehľad rezistencie Streptococcus pneumoniae na erytromycín v jednotlivých mestách zobrazuje graf 2 s nárastom
rezistencie v Bratislave V., bez výrazneho nárastu vo Zvolene, Topoľčanoch a Prešove a poklesom v Lučenci.
V rokoch 1996 – 1999 a 2001 – 2003 bola sledovaná
distribúcia sérotypov pneumokokov izolovaných z fyzio-
Streptococcus pneumoniae – vývoj rezistencie, analýza výskytu a možnosti prevencie
Graf 1. Rezistencia Streptococcus pneumoniae na PNC v jednotlivých mestách v percentách.
Graf 2. Rezistencia Streptococcus pneumoniae na ERY v jednotlivých mestách v percentách.
Tab. 1. Zastúpenie sérotypov Streptococcus pneumoniae izolovaných z fyziologicky sterilných tekutín v konjugovanej vakcíne.
7 – valentná vakcína
Počet kmeňov: 32
Počet kmeňov: 22
4
6B
9V
14
18C
19F
23F
0
0
0
6
1
2
1
2
2
2
5
2
1
1
Príbuzné sérotypy
6A
9A
9N
19A
5
2
2
6
0
0
0
2
Ostatné sérotypy
5
7B
12F
15A
15B
20
0
0
1
3
1
2
2
1
0
1
1
0
25 (78,1%)
17 (77,3%)
SPOLU vakcinačné
+ príbuzné
logicky sterilných tekutín u detí do 5 rokov a ich zastúpenie v konjugovanej vakcíne a to jednak sérotypy zastúpené
priamo v konjugovanej vakcíne a jednak sérotypy príbuzné.
Dôležitým výsledkom je fakt, že viac ako 75 % kmeňov pneumokokov, ktoré patria medzi kmene s vysokou pravdepo-
31
dobnosťou spôsobiť invazívne ochorenie, je
zahrnutých v konjugovanej vakcíne. Výsledky sumarizuje tab. 1.
Súčasne bola sledovaná rezistencia pneumokokov na penicillin kmeňov izolovaných
z fyziologicky steriných tekutín. V rokoch
1996 – 1999 bolo z 32 kmeňov 19 intermediárnych a rezistentných na penicilín, čo tvorí
59,4 % rezistentných kmeňov S. pneumoniae
na penicilín. V rokoch 2001 – 2003 bolo z 22
kmeňov 12 intermediárnych a rezistentných
na penicilín, čo tvorí 54,5 % rezistentných
(graf. 3).
Pre zhodnotenie vplyvu spotreby antibiotík na stav rezistencie na antibiotiká sme sledovali spotrebu antibiotík pri infekciách dýchacích orgánov v pediatrickej ambulantnej
praxi. Po spracovaní získaných údajov dotazníkovou formou sme vypočítali výsledné
percentuálne hodnoty podielu antibiotík na
liečbe infekcií dýchacích orgánov v jednotlivých mestách. Antibiotiká boli indikované
v Bratislave u 37,8 % pacientov, v Nitre
u 45,8 % pacientov, vo Zvolene u 55,3 %
pacientov, v Trebišove u 50,5 % pacientov
a v Prešove 60,5 % pacientov (graf. 4.)
Diskusia
Liekom prvej voľby pri liečbe pneumokokových ochorení bol penicilín. Prelom nastal v roku 1967, keď boli prvýkrát izolované pneumokoky rezistentné na penicilín.
Odvtedy sa objavuje rezistencia pneumokokov aj na iné antibiotiká (Hupková a Trupl, 2006). V našej práci sme preto
pri sledovaní rezistencie medzi antibiotiká zaradili penicilín
a zo skupiny makrolidových antibiotík erytromycín. Vzostup rezistencie sa zaznamenal najmä pri makrolidových antibiotikách. V štúdii Mikromed je popísaný postupný vzostup
rezistencie pneumokokov na erytromycín až na takmer 20 %
v roku 2005 (Lišková a kol). V našej práci sme pozorovali
vzostup rezistencie s regionálnymi rozdielmi. Vzostup penicilínovej rezistencie bol najvýraznejší v regiónoch východného Slovenska, na makrolidové antibiotiká v Bratislave V.
– Petržalke. Údaje o rezistencii na PNC a ERY v Bratislave
V. za rok 2005 nie sú k dispozícii, tento rok sa do údajov
zahrnuli celobratislavské výsledky, ktoré by výrazne skreslili vývoj rezistencie v Bratislave V. Rezistencia na penicilín
v Bratislave V. sa mohla znížiť aj vďaka intenzívnej edukácii ambulantných lekárov v spolupráci Bratislavským samosprávnym krajom. Rezistencia na penicilín aj makrolidy sa
výrazne znížila v Lučenci, vo Zvolene je stav rezistencie na
penicilín a makrolidy bez výrazných zmien. Situácia ohľadom rezistencie na penicilín a makrolidy v Topoľčanoch nie
je optimálna, prichádza k nárastu rezistencie. Rezistencia na
penicilín v Prešove výrazne stúpla na svojej percentuálnej
hodnote za posledných sedem rokov, rezistencia na erytro-
32
Erika Schwarczová
Graf 3. Počet kmeňov Streptococccus pneumoniae rezistentných a citlivých na PNC izolovaných z fyziologicky sterilných tekutín v rokoch 1996
– 1999 a 2001 – 2003.
klonov pravdepodobnejšie – v ambulantnej praxi. V tejto
práci sme sa preto rozhodli aj pre sondu do ambulancií praktických lekárov formou dotazníka a údaje, ktoré sme získali,
svedčia o regionálnych rozdieloch v podiele antibiotík na
liečbe infekcií dýchacích ciest v mestách Bratislava, Nitra,
Zvolen, Trebišov a Prešov. Antibiotiká tvorili v Bratislave
37,8 %, v Nitre 45,8 %, vo Zvolene 55,3 %, v Trebišove
50,5 % a v Prešove 60,5 % v liečbe infekcií dýchacích ciest
v roku 2003.
Konjugovaná pneumokoková vakcína pre deti od 2 mesiacov bola zavedená do pediatrickej praxe začiatkom roka
2006. Právom možno očakávať jej významný prínos pre riešenie problému invazívnych pneumokokových infekcií v tejto rizikovej skupine i problému rezistencie S.pneumoniae.
Z týchto dôvodov sa odporúča použitie konjugovanej vakcíny u detí od 2 mesiacov do 2 rokov veku (Bricks a Berezin,
2006). Účinnosť proti invazívnym pneumokokovým infekciám bola hodnotená v rozsiahlej randomizovanej dvojito zaslepenej klinickej štúdii na multietnickej populácii v severnej Kalifornii s názvom Kaiser Permanente. Viac než 37 816
dojčiat vo veku 2, 4, 6 a 12 – 15 mesiacov bolo očkovaných
Prevenarom alebo kontrolnou vakcínou (meningokoková
konjugovaná vakcína skupiny C). Sérotypy obsiahnuté vo
vakcíne pokrývali v čase štúdie 89 % typov identifikovaných
u kmeňov, izolovaných z invazívnych pneumokokových
ochorení. Sérotypovo špecifická účinnosť konjugovanej
vakcíny bola 94 – percentná v populácii určenej na očkovanie a 97 – percentná v populácii plne imunizovanej podľa
protokolu (Black a kol., 2004).
Graf 4. Percentuálny podiel ATB na liečbe IDC v roku 2003 v jednotlivých
mestách.
mycín v Prešove má podobnú tendenciu nárastu ako v Topoľčanoch.
Jednou z príčin je rozdielna spotreba antibiotík v jednotlivých regiónoch Slovenska (Hupková a kol., 2003), ale aj
rozdielna rýchlosť šírenia nového rezistentného klonu a imunita obyvateľov proti danému sérotypu (Brueggman a kol.,
2003). V SR každému druhému dieťaťu indikoval ambulantný lekár antibiotiká, v ČR dostalo antibiotiká každé štvrté
dieťa (Hupková a kol., 2003). V celosvetovej štúdii prevalencie penicilín rezistentných pneumokokov PRP v bakteriálnych infekciách dýchacích orgánov, v Alexander Project
bolo potvrdené, že Slovenská republika na rozdiel napr. od
Českej republiky patrí k oblastiam so znepokojujúcou úrovňou rezistencie pneumokokov na penicilín a ďalšie antibiotiká (Felmingham a Gruneberg, 2000). Rezistentné kmene
pneumokokov sa vyskytujú vo zvýšenej miere tam, kde je
spotreba antibiotík vyššia a možnosti šírenia rezistentných
Black, S. a kol.: Postlicensure surveillance for pneumococcal invasive
disease after use of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in
Northern California Kaiser Permanente. The Pediatric Infectious Disease Journal, 23, 6, 2004, s. 485 – 489.
Bricks, L. F., Berezin, E.: Impact of pneumococcal conjugate vaccine
on the prevention of invasive pneumococcal diseases. Jornal de Pediatria, 82 (3), 2006, s. 67 – 74.
Brueggman, A. B., Griffithseats, E.,Peto, T., Crock, D. W.
Spratt, B. G.: Clonal relationships between invasive and carriage
Streptococcus pneumoniae and serotype – specific differences in invasive disease potential. Journal of Infectious Disease, 187, 2003, s. 1424
– 1432.
Felmingham, D., GRUNEBERG, R. N.: The Alexander Project 1996
– 1997: Latest susceptibility data from community acquired lower respiratory tract infections. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 45
(2), 2000, s. 191 – 203.
Hupková, H., Jindrák, V. Urbášková, P., Petrzalka, A.: Preskripčné zvyklosti a antibiotická rezistencia v Českej republike a Slovenskej republike. Antibiotiká a rezistencia, 2, 2003, s. 56 – 62.
Hupková, H., Trupl, J.: Rezistencia pneumokokov na antibiotiká v Slovenskej republike. Prevenar žurnál, 3, 2006, s. 2 – 3.
33
In vitro účinnosť moxifloxacínu
na bakteriálne patogény infekcií dýchacích orgánov
Farmaceutická fakulta UK, Bratislava
Slovenská zdravotnícka univerzita, Bratislava
Infekcie dýchacích orgánov patria k najčastejším infekciám v ambulantnej praxi. V poslednom čase sa prehlbuje
záujem odbornej aj laickej verejnosti o informácie o týchto
infekciách, a to nielen pre zvyšujúcu sa rezistenciu hlavných
bakteriálnych patogénov infekcií dýchacích orgánov, ale aj
pre znižujúce sa možnosti antibiotickej liečby pri liečbe infekcií spôsobené týmito rezistentnými kmeňmi v komunite.
Návrhy riešení problému rezistencie sú celosvetovo zamerané dvoma hlavnými smermi. Jednou možnosťou je
prevencia vzniku infekčných ochorení vakcínami, čím sa
môže znížiť riziko šírenia problematických druhov baktérií.
Ďalšou možnosťou je vývoj nových antibakteriálnych látok,
medzi ktoré v neposlednej miere patria aj tzv. respiračné chinolóny, levofloxacín, a moxifloxacín.
Moxifloxacín – chemickým zložením 8 – methoxychinolón – je nové fluorochinolónové antibiotikum, so širokým
spektrom baktericídneho účinku na najčastejšie bakteriálne
patogény akútnych respiračných infekcií a iných najčastejšie
polymikrobiálnych infekčných komplikácií. Do spektra antimikrobiálnej baktericídnej účinnosti patria streptokoky, stafylokoky, hemofily, moraxely, klebsiely, E.coli a ďalšie gram
negatívne bakteriálne druhy. Výborná je účinnosť na intracelulárne patogény, medzi ktoré patria chlamýdie, mykoplazmy a legionely. Výhodou oproti iným fluorochinolónom je
účinnosť moxifloxacínu na peptokoky, peptostreptokoky
a iné anaeróby, preto ako jediný fluorochinolón je použiteľný
v monotetrapii pri intraabdominálnych infekciách.
Moxifloxacín je dostupný v perorálnej i parenterálnej
liekovej forme. V súčasnosti Food and Drug Administration
(FDA, USA) schválila a registruje nasledovných 6 indikácií
moxifloxacínu:
1. akútne bakteriálne sinusitídy,
2. akútne bakteriálne exacerbácie chronickej bronchitídy,
3. bakteriálna pneumónia získaná v komunite, vrátane
pneumónií vyvolaných penicilín rezistentnými kmeňmi
Streptococcus pneumoniae,
4. nekomplikované bakteriálne infekcie kože a kožných
štruktúr,
5. komplikované infekcie kože a kožných štruktúr,
6. komplikované polymikrobiálne intraabdominálne infekcie dospelých.
Priaznivé vlastnosti lieku umocňuje rýchly nástup Cmax,
dlhý eliminačný polčas a vysoká biologická dostupnosť, ktoré určujú i vysokú hodnotu AUC.
Štandardné in vitro sledovanie účinnosti moxifloxacínu
na hlavné bakteriálne patogény akútnych infekcií dýchacích
orgánov bolo testované s využitím bakteriálnych kmeňov,
ktoré boli izolované spolupracujúcimi mikrobiologickými
pracoviskami v Slovenskej republike tak, aby boli zastúpené
hlavné bakteriálne patogény v počte najmenej 50 kmeňov
každého druhu (S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae,
M. catarrhalis, S. aureus) a u S. pneumoniae aj každého rezistotypu (citlivý, so zníženou citlivosťou na penicilín, rezistentný). In vitro sledovanie bolo vykonané na Katedre bunkovej a molekulárnej biológie liečiv, Farmaceutická fakulta
UK v Bratislave.
Materiál a metódy
Kmene S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, M.
catarrhalis a S. aureus boli izolované z klinických materiálov pri infekciách dýchacích orgánov v ambulantnej praxi
v Bratislave, Lučenci, Trebišove a Zvolene v období september – december 2006. Boli identifikované podľa charakteristického rastu na Columbia agare a Lewintalowom agare. Pre
kvalitatívne testy citlivosti bola použitá disková difúzna metóda, kvantitatívna citlivosť S. pneumoniae na penicilín bola
testovaná E- testom. Spracovanie testov citlivosti, odčítanie
a interpretácia výsledkov boli robené na základe NCCLs kritérií. U izolovaných kmeňov S. pneumoniae a S. pyogenes
bol určený fenotyp a pravdepodobný mechanizmus rezistencie na makrolidy.
Výsledky
Výsledky testovania citlivosti S. pneumoniae na testované antibiotiká sú uvedené v tabuľke. 1. Kmene S. pneumoniae citlivé na penicilín vykazovali nižšiu rezistenciu
aj na ostatné antibiotiká: 13,3 % rezistencia na makrolidy,
48,9 % rezistencia na kotrimoxazol, 17,8 % rezistencia na
tetracyklín. Kmene S. pneumoniae so zníženou citlivosťou
na penicilín a kmene plne rezistentné vykazovali rezistencie
na makrolidy u 62,5 % vs. 95 % kmeňov, na kotrimoxazol
62,5 % vs. 95 % a na tetracyklín 37,8 % vs. 60 %. Všetky
kmene S. pneumoniae (C, IR, R) boli citlivé na ciprofloxacín
a moxifloxacín.
Pri určovaní fenotypu a pravdepodobného mechanizmu
rezistencie na makrolidy bolo zistené (tbl č. 2), že najčas-
34
tejším mechanizmom rezistencie kmeňov S. pneumoniae,
citlivých na penicilín bol inducibilný typ rezistencie (6,7 %
kmeňov). U kmeňov so zníženou citlivosťou na penicilín
a kmeňov plne rezistentných bol najčastejší konštitutívny typ
rezistencie u 52,1 % kmeňov vs. 60 % kmeňov, následne inducibilný typ rezistencie u 6,2 % vs. 25 % kmeňov. Fenotyp
M spôsobený pravdepodobne aktívnym efluxom antibiotika
z baktreriálnej bunky bol zistený u 4,4 % penicilín citlivých
kmeňov, u 4,4 % kmeňov so zníženou citlivosťou a u 10 %
penicilín plne rezistentných kmeňov.
Testované kmene S. pneumoniae boli vyšetrené kvantitatívnou citlivosťou na penicilín. Najvyššia zistená minimálna
inhibičná koncentrácia bola 3 mg/l u 4 kmeňov, 2 kmene zo
Zvolena a po jednom z Lučenca a Trebišova.
Výsledky testovania kmeňov S. pyogenes sú uvedené
v tabuľke č. 3. Všetky testované kmene boli citlivé na penicilín a moxifloxacín. 52,2 % kmeňov bolo rezistentných na
makrolidy, pričom 47,8 % kmeňov vykazovalo konštitutívny
typ rezistencie a u 4,4 % kmeňov bol zistený M fenotyp.
V tabuľke č. 4 sú uvedené výsledky testovania citlivosti H. influnzae, M. catarrhalis a S. aureus. U bakteriálneho
druhu H. influenzae bolo testovaná citlivosť na ampicilín
(8,6 % rezistentných kmeňov), amoxilín/klavulanát (2,9 %),
cefuroxím (2,9 %), kotrimoxazol (5,5 %). Všetky kmene boli
citlivé na ciprofloxacín a ofloxacín).
73,7 % kmeňov M. catarrhalis produkovalo betalaktamázu a bolo rezistentných na ampicilín, 5,7 % kmeňov bolo
rezistentných na makrolidy a 31,6 % kmeňov na kotrimoxazol. Všetky kmene boli citlivé na amoxilín/klavulanát, cefuroxím, ciprofloxacín a moxifloxacín.
Do štúdie boli zaradené kmene S. aureus citlivé na oxacilín, kmene boli zároveň citlivé na amoxicilín/klavulanát,
cefuroxím, kotrimoxazol, ciprofloxacín a ofloxacín. 16,7 %
kmeňov vykazovalo rezistenciu na makrolidy.
Diskusia a záver
Antibiotická liečba infekcií dýchacích orgánov obmedzená dominantne na perorálne podávanie antibiotík je viac
limitovaná vzrastajúcimi trendmi rezistencie ako liečba
infekcií v nemocnici, kde je dostupné širšie spektrum antibakteriálnych látok aj v parenterálnej forme. Výsledky testovania kmeňov v popisovanej in vitro štúdii poukazujú na
skutočnosť, že penicilínové antibiotiká vykazujú dobrú citlivosť: základné penicilíny sú citlivé na S. pyogenes a na cilivé kmene S. pneumoniae. Penicilíny s inhibítormi betalaktamáz a cefuroxím ako zástupca cefalosporínov ii. generácie
majú len nízku rezistenciu na H. influenzae, M. catarrhalis
a S. aureus.
Problémom sa v ostatnom čase stáva rezistencia na makrolidy, ako alternatívne antibiotiká u pacientov alergických
na penicilín. Výraznejšie sa makrolidy začali používať
v 90-tych rokoch. Pre horšiu znášanlivosť erytromycínu,
príchodom roxytromicínu a následne azalidov s predĺženým
účinkom sa výrazne zvýšila spotreba tejto skupiny antibiotík. Nepriaznivým dôsledkom vysokej spotreby makrolidov
a azalidov je nárast rezistencie, ktorá môže tieto antibiotiká rýchle znehodnotiť. V popisovanej štúdii bolo až 52,2 %
kmeňov rezistentných na makrolidy. Rezistencia na makrolidy u pneumokokov citlivých na penicilín bola 13,3 %, vyššia
bola u kmeňov so zníženou citlivosťou na penicilín a na plne
rezistentné kmene – 62,5 vs. 95 %. Fluorochinolóny v tejto
štúdii vykázali dobrú citlivosť na všetky testované bakteriálne kmene.
Záver
Výsledky in vitro štúdie dávajú predpoklad účinnosti
moxifloxacínu ako lieku voľby liečby bakteriálnych infekcií
dýchacích orgánov dospelých pacientov a poskytujú údaje
spolu s prvými klinickými skúsenosťami na terapeutické
uplatnenie moxifloxacínu pri širokom spektre infekcií dýchacích orgánov.
35
Konferencia na tému – Streptococcus pneumoniea
Peter Babnič
V dňoch 7. až 11. októbra 2007 sa vo Švajčiarsku vo vysokohorskom mestečku Villars-sur-Ollon uskutočnila konferencia pod názvom “3. konferencia na nové hranice v mikrobiológii a infekcii: Streptococcus pneumoniea.“ Konferenciu
zorganizovala Európska spoločnosť klinickej mikrobiológie
a infekčných chorôb (ESCMID) a Federácia európskych
mikrobiologických spoločenstiev (FEMS).
ESCMID je organizácia, ktorá sa zaoberá skvalitňovaním
diagnózy, liečby a prevencie infekčných chorôb propagáciou
a podporovaním výskumu, vzdelávaním a školením v oblasti infekčných ochorení. Dosahuje to vedeckými výmenami
názorov, vzdelávacími programami, grantmi, oceneniami,
certifikátmi a konzultovaním s profesionálmi a vládnymi
agentúrami.
FEMS je organizácia, ktorá oddane propaguje mikrobiológiu v Európe. Spája 47 mikrobiologických spoločností,
spoločné aktivity, uľahčuje komunikáciu medzi mikrobiológmi, podporuje stretnutia a laboratórne kurzy, vydáva časopisy a knihy.
Úlohou konferencie bolo spojiť klinických mikrobiológov a odborníkov v oblasti infekčných chorôb, zámerom
konferencie okrem iného bolo – dať mladým vedcom z celého sveta príležitosť vzájomne sa konfrontovať so staršími
kolegami.
Pneumokokové infekcie majú najvyššiu možnú dôležitosť v globálnej oblasti infekčných chorôb. Tretia konferencia – „Streptococcus pneumoiae“, bola preto zameraná na
fyziológiu, patogenetické faktory, rezistenciu na antibiotiká,
klinický manažment a epidemiológiu Streptococcus pneumoniae. Prednášajúci boli svetovo uznávaní odborníci na
dané témy, príležitosť dostali aj mladí vedci na prezentovanie svojich prác v danej problematike.
Na úvod si účastníci vypočuli prednášku s názvom „Vplyv
konjugovanej pneumokokovej vakcíny na pneumokokové
pneumónie: dôsledky na pripravenosť chrípkovej pandémie“, ktorú predniesol Keith Klugman (USA). Zameral sa
na úlohu baktérie v etiológii pneumónie a nedostatočne citlivé metódy v diagnostike bakteriálnej alebo nebakteriálnej
pneumónie v rozvíjajúcich sa krajinách – ako hlavnej príčiny
smrti u detí a dospelých. Poukázal na fakt, že konjugovaná
pneumokoková vakcína redukuje počet hospitalizovaných
pacientov ročne u imunizovaných ľudí. V Gambii vakcína
zabraňuje 16 % úmrtnosti zo všetkých prípadov u imunizovaných detí.
Ďalší deň skoro ráno v sekcii venovanej fyziológii a pa-
togenetickým faktorom S. pneumoniae odzneli prednášky:
• „Pneumokokové virulentné faktory a ich úloha v chorobe.“ Tim J. Mitchell (VB). Streptococcus pneumoniae
môže v niektorých prípadoch vyvolať pneumóniu alebo
meningitídu. Je zodpovedný za vznik otitis media u detí.
Na vyvolanie ochorenia potrebuje niektoré podmienky – adherencia, invazívnosť, získať živiny, vyhnúť sa
imunitnému systému, zapríčiniť poškodenie. Na to mu
slúžia virulentné faktory. Poznáme vyše 90 serotypov
na základe štruktúry polysacharidového puzdra. Puzdro
spôsobuje zápal. Okrem iného produkuje proteíny, toxíny – pneumolyzín.
• „Pneumokoková bratovražda: možný dôsledok na prenos
horizontálného génu a virulenciu“ Leiv Sigve Havarstein
(Nórsko). S. pneumoniae je schopný sa rýchlo prispôsobiť podmienkam – na základe prijatia obnaženej DNA
z okolitého prostredia a včlenením do genómu. Baktéria
produkuje rôzne proteíny a enzýmy, ktoré jej pomáhajú
lyzovať a zabíjať nesúťaživé príbuzné baktérie a získať
tak ich DNA.
• „Pneumokokové peptidoglykánové hydrolázy: od fágu
k baktérii“ Ernesto Garcia (Španielsko). Peptidoglykanové hydrolázy sú špecifické enzýmy, ktoré štiepia
peptidoglykán bunkovej steny. Niektoré spôsobujú smrť
bunky – autolyzín. Zúčastňujú sa na syntéze bunkovej
steny. Boli identifikované tri enzýmy patriace do skupiny
cholín-viažúcich proteínov a to LytA, LytB, LytC. Cholín
je esenciálny pre normálny rast pneumokokov. Je zložkou teichoovej a lipoteichoovej kyseliny. Slúži ako kotva
pre cholín-viažúce proteíny. Tieto proteíny si vyžadujú
prítomnosť teichoovej kyseliny na iniciáciu ich aktivity.
• „Biosyntéza polysacharidového puzdra u pneumokoka“
Janet L. Yother (USA)
V ten istý deň popoludní prebiehali prezentácie abstraktov prác ďalších zúčastnených. Prezentovali svoje metódy
použité pri pokusoch, aj výsledky. Nasledovala plodná diskusia na prezentované témy.
V utorok odzneli prezentácie na tému rezistencia S. pneumoniae na antibiotiká. Ako prvý otvoril toto kolo prednášok
Daniel Musher (USA) s názvom „Čerstvý pohľad na definíciu citlivosti Streptococcus pneumoniae na beta-laktámové
antibiotiká.“ Spomenul fakt, že od čias, ako sa začali používať penicilíny v praxi, narástol aj počet izolovaných kmeňov S. pneumoniae rezistentných na tieto antibiotiká. Preto
mnohí vedci definovali pojmy ako citlivý = MIC < 0,1 μg/
36
peter babnič
ml, intermediarne citlivý = MIC 0,1 až 1 μg/ml a rezistentný
= MIC > 1 μg/ml.
Po ňom prezentoval tému „Nové informácie rezistencie
na makrolidy“ Josefina Linares (Španielsko). Poukázala na
rezistenciu niektorých serotypov na makrolidy. Porovnala
rezistenciu na makrolidy v jednotlivých krajinách Európy
a Severnej Ameriky. Nízku rezistenciu majú severské krajiny
Európy, naproti tomu vysokú rezistenciu vykazujú krajiny
na východe (60-90%). Spomenula fakt, že po zavedení konjugovanej 7 – valentnej vakcíny v USA v roku 2000 klesol
počet prípadov invazívnych pneumokokových ochorení spôsobených sérotypmi rezistentnými na penicilíny a makrolidy
zahrnutými vo vakcíne.
Keith Klugman vystúpil na tému „Rezistencia na fluorochinolóny a vhodnosť ceny.“ „Príbuznosť medzi antimikrobiálnou rezistenciou a virulenciou“ odprezentoval Jefferey
N. Weiser (USA). Po obedňajšej prestávke odzneli ešte abstrakty mladších zúčastnených.
V posledný deň konferencie prednášali:
•Helena Makel (Fínsko) „Nasofaryngiálna kolonizácia.“
Pneumokoky sú súčasťou normalnej flóry nasofaryngu.
Prenášajú sa z jednej osoby na druhú. Preto sa treba zamerať na problematiku epidemiológie, nosičstva, imunity hostiteľa, vakcináciu,
•Ron Dagan (Izrael) „Serotypová náhrada“,
•Ake Örtqvist (Švédsko) „Vakcína“,
• Javier Garau (Španielsko) „Liečba multirezistentného
S. pneumoniae“,
• zvyšné abstrakty.
Na záver odzneli návrhy možných východísk, smerovania vo vedeckej a klinickej oblasti do budúcnosti v prezentovaných témach.
Keď má liek 25 rokov a ešte nešedivie...
Dnes oslavuje najpopulárnejšie antibiotikum – Augmentin – 25. výročie svojho vzniku. Je len málo liekov v histórii
farmácie, ktoré sú vo veku 25 rokov po svojom uvedení do
terapie stále potrebné.
Vďaka Augmentinu sa zachránili desiatky tisícov životov, zlepšila sa kvalita života veľkého počtu pacientov. Celosvetové IMS dáta ukazujú, že amoxicillín sa predpisuje
3x častejšie ako akákoľvek iná molekula antibiotika. Presne
polovica amoxicilínu je preskribovaná spolu s kyselinou klavulánovou.
Ako k tomu došlo? Alebo ukážkový príklad ako R&D
priemysel reflektoval potreby spoločnosti...
Dva roky po famóznom, aj keď náhodilom objave penicilínu (1928) sirom Alexandrom Flemingom zdokumentovali
Oxfordskí kolegovia Chain a Flory jeho klinickú účinnosť
proti smrteľný streptokokovým infektom a začala sa éra antibiotík.
Krátko po uvedení penicilínu do masívneho používania
v humánnej medicíne začali sa objavovať bakteriálne druhy,
ktoré boli rezistentné na penicilín. Preto laboratória spoločnosti Beecham začali intenzívny výskum molekuly penicilínu. V roku 1957 objavili penicilínové jadro, ktoré samotné
nemá antibakteriálny účinok, ale má schopnosť viazať rôzne
postranné reťazce. Takto vznikli antibiotiká penicilínovej
rady so širším spektrom, alebo lepšou absorpciou (phenethicilín, oxacillin,...), ale naďalej si nevedeli poradiť s rezistentnými kmeňmi.
V roku 1961 dali výskumné centrá svetu prvý širokospektrálny penicilín – ampicilín pod názvom Penbritin. Výskum
pokračoval a v roku 1972 sa začína používať amoxicillín pod
názvom Amoxil – liek s lepším vstrebávaním a rýchlejším
nástupom antibakteriálneho účinku. Svet baktérií sa však tak
rýchlo prispôsoboval a zmeny reťazcov už nevedeli zaručiť
účinnosť antibiotík, preto sa začal výskum inhibítorov betalaktamáz. Kyselina klavulánová bola objavená v roku 1972,
avšak jej klinický výskum trval 9 rokov až kým sa dostalo
nadčasové antibiotikum – Augmentín do používania. Vtedajší marketeri vybrali skvelý názov, pretože augment nájdete
v slovníku ako pridaný ku (kyseline klavulánovej) alebo naberajúci na sile. Augmentin nielenže naberá na sile svojimi
vylepšeniami, silnejšími formami, ale naberá aj na význame.
Dnes je jeho medicínska potreba ďaleko vyššia ako v čase
jeho uvedenia do klinickej praxe.
Svet čelí výzvam ako vtáčia či pandemická chrípka, HIV,
diabetes, onkologické ochorenia... Bakteriálne infekcie sú
najčastejšou príčinou úmrtí na celom svete. Pre narastajúce
rezistencie, a neúspešné hľadanie nových a účiných liekov
WHO vyhlásila najvážnejšiu oblasť pre iniciovanie výskumu nových molekúl práve antibiotickú oblasť.
V 25. roku života sú zvyčajne šediny farmaceutického
produktu niekde vo vitrínke vstupných hál a evokujú peknú
minulosť a zmysluplnosť cesty vývoja a len niekedy sa nachádzajú na pultoch lekární.
Na Slovensku patríme k tej sťastnejšej časti Európy. Naši
pacienti môžu byť liečení aj Augmentinom SR u dospelých
a aj Augmentinom ES pre deti. Vďaka svojim farmakokinetickým a farmakodynamickým vlastnostiam je schopný
účinkovať aj na kmene Streptococcus pneumoniae so zníženou citlivosťou na penicilín.
Slovensko dnes čelí problémom s nárastom rezistencie
na antibiotiká. Lekár vo svojej praxi má už len málo skvelých rozhodnutí a možností, ako spoľahlivo chorého človeka
vyliečiť, preto veríme, že Augmentin je napriek svojim šedinám stále atraktívny.
MUDr. Ivana Šulková
GlaxoSmithKline
37
Pokyny pre autorov
Redakcia časopisu Antibiotiká a rezistencia, interdisciplinárny časopis pre klinickú a laboratórnu medicínu prijíma príspevky
do časopisu v slovenskom alebo českom jazyku – pôvodné práce,
prehľadné články, kazuistiky, komentáre, príspevky spolupracujúcich organizácií.
Súhrn článkov má byť v slovenskom, príp. českom jazyku
a v anglickom jazyku. V prípade, že autor anglický súhrn nedodá,
preklad zabezpečí redakcia.
Príspevok musí byť doplnený prehlásením hlavného autora,
že nebol poslaný do iného časopisu. Rukopis musí byť podpísaný
všetkými autormi, ktorí svojimi podpismi potvrdia súhlas s údajmi
v rukopise.
Redakcia si vyhradzuje právo robiť drobné štylistické úpravy
a upravovať pravopis. V prípade potreby skrátenia rukopisu bude
vyžiadaný súhlas hlavného autora. Články, ktoré nezodpovedajú
náplni časopisu a ktoré neprešli recenziou, budú vrátené autorovi.
Spracovanie rukopisu
Príspevok píšte na počítači v textovom editore MS Word, Times New Roman, písmo veľkosti 12 bodov, bez zarovnávania a delenia slov, nepoužívajte Enter, neupravujte text do stĺpcov. Treba
dodržiavať medzeru aspoň 2.5 cm od okraja. Počet znakov v riadku
nemá prekročiť 60 – 65, počet riadkov na strane 30. Na zvýraznenie
možno použiť kurzívu alebo tučné písmo.
Titul uvádzajte v tučnom písme veľkosti 12, mená autorov
v kurzíve. V zozname bibliografických odkazov sa mená píšu obyč.
a kurzívou sa píše názov diela. Ostatný text uvádzať polotučne, písmo veľkosti 12, zátvorky po medzere, percentá tiež po medzere
(25 %), pomlčky s medzerou vtedy, ak ide o oddelenie textu (napr.
penicilín – prípadne iné antibiotikum), pomlčku bez medzery ak ide
o zložené slovo, bodku dávame na konci vety bez medzery a až za
zátvorkou, veľké písmeno píšeme len vtedy, ak veta končí bodkou
aj v prípade 1., 2. atď, v inom prípade píšeme malé písmená a na
konci čiarku, napr.:
– 1. začíname malým písmenom,
– 2. pokračujeme,
– 3. ukončíme bodkou za posledným slovom.
Vo všetkých článkoch používame jednotne: tab. č. 1, graf č. 1,
citácie v úvodzovkách a prameň do zátvorky – napr. (Trupl, 1999,
str. 23 – 25) a v zozname bibliografických odkazov si nájdeme, odkiaľ máme použitý citát (alebo uvádzame prameň indexom a pod
čiarou). Text pošlite aj na diskete (3,5).
Rozlišujte 1,O a 1, 0, zátvorky používajte okrúhle. Skratky vysvetlite pri prvom použití.
Spracovanie zoznamu bibliografických odkazov
Uvádzame iba mená troch autorov (A, B, C a kol.).
Zoznam bibliografických odkazov:
KIMLIČKA, Štefan: Spracovanie zoznamov publikačnej činnosti, ohlasov a aktivít. Metodika prípravy podkladov a zaraďovania publikácií, ohlasov a aktivít do kategórií. Bratislava : Stimul,
1998. 56 s.
KIMLIČKA, Štefan – KUCIANOVÁ, Anna – KATUŠČÁK,
Dušan: Pro Scientia – evidencia a prezentácia publikačnej činnosti,
ohlasov a vedeckých aktivít II. Tabuľky a kódovníky. Bratislava :
Stimul, 1999, s. 10. ISBN 80-85697-93-9.
Diela, vydané pred rokom 1990 nemajú ISBN, po roku 1990, ak
bolo dielu ISBN pridelené, treba ho uviesť. V obidvoch prípadoch
uvádzame aj počet strán.
Rubriky
Prehľadný článok podáva prehľad danej problematiky. Optimálny počet citácií by mal byť 25 – 40, maximálny rozsah je 12
strán.
Pôvodná práca poskytuje retrospektívne alebo prospektívne
výsledky problematiky. Je rozdelená podľa doporučených častí.
Maximálny rozsah je 7 strán.
Krátke príspevky sú kazuistiky, popisy zaujímavých prípadov,
výsledky výskumných úloh. Sú doporučené podľa jednotlivých
častí. Maximálny rozsah je 6 strán.
Správy – recenzie o nových knihách, správy z konferencií
a zjazdov. Rozsah má byť maximálne 2 strany.
Členenie článku
Titulná strana obsahuje výstižný názov práce, mená a priezviská všetkých autorov vrátane titulov, pracoviská autorov. U prvého autora bude uvedená plná adresa na pracovisko, na urýchlenie
kontaktu v prípade súhlasu domov, čísla telefónov, faxu, e-mailovej
adresy (na konci článku).
Súhrn – dôležitá informácia do elektronických databáz, uviesť
mená autorov a názov práce, zachovať čo najvýstižnejšiu stručnosť
u pôvodných článkov so zachovaním na delenie úvod, materiál
a metódy, výsledky a záver. Na záver súhrnu uviesť kľúčové slová
v rozsahu 3 – 6.
V prípade, ak nedodáte anglický súhrn, redakcia ho pripraví.
Vlastný text. Všetky strany musia byť očíslované. Pôvodné
práce musia byť členené do kapitol označených: Úvod – Materiál
a metodika – Výsledky – Diskusia – Záver.
Prílohy (tabuľky, grafy a obrázky). Tabuľky sa musia písať osobitne, nevkladajte ich do textu. Grafy a obrázky majú byť spracované v programe kompatibilnom s Windows, treba uviesť program,
v ktorom boli spracované. Ak je možné, použiť rozlíšenie 300
dpi, tif alebo JPG, prípadne PDF. Všetky prílohy na zadnej strane
označte poradovým číslom, menom hlavného autora a názvom práce. Na okraji textu treba uviesť miesto prílohy.
Priezviská a skratky mien autorov píšte veľkými písmenami.
Na odsadenie riadkov pri tej istej citácii použite rovnaký postup ako
pri poznámkach. Citované práce sa citujú podľa abecedného zoznamu. Je možné citovať prácu, ktorá ešte nevyšla, a to na odvolanie
na skratky časopisu s poznámkou v „tlači“.
Články dodávajte na adresu redakcie vydavateľa – Občianske
združenie Zdravé mesto vo dvoch exemplároch a v elektronickej
forme (disketa 3.5, CD). Disketa a CD môžu byť autorovi vrátené.
Fotografie, diapozitívy môžu byť dodané jedenkrát.
Príspevky posielajte na adresu:
Občianske združenie Zdravé mesto
Palkovičova 16
821 08 Bratislava
[email protected]
tel, fax: 02 55647912
mobil.: 0911 762700
38

Antibiotiká a rezistencia 1-2-07

Transkript

Podobné dokumenty

Vaccination coverage in German adults. Results of the German

verze pro tisk

první linie 1_2013

Bezpečná a efektivní léčba infekcí v těhotenství

Anafylaktické deti - Iniciatíva pre uvedomenie si rizík očkovania

MRSA v nemocnici