Bulletin dětské endokrinologie

Bulletin dětské endokrinologie
Ročník 3. / číslo 1 / duben 2012
Bulletin dětské endokrinologie – redakce
Vedoucí redaktor:
MUDr. Milan Šikut
Medical Director, Ipsen Pharma
Redakční rada:
MUDr. Ivana Čermáková
Endokrinologický ústav, Praha 1
MUDr. Dana Novotná
Pediatrická klinika LF MU a FN Brno
MUDr. Jana Černá
Klinika dětského lékařství FN Ostrava
MUDr. Renata Pomahačová, Ph.D.
Dětská klinika LF UK a FN Plzeň
MUDr. Marcela Dvořáková, Ph.D.
Endokrinologický ústav, Praha 1
MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
MUDr. Božena Kalvachová, CSc.
Endokrinologický ústav, Praha 1
MUDr. Jaroslav Škvor, CSc.
Dětská klinika Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem
MUDr. Stanislava Koloušková, CSc.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
Doc. MUDr. Marta Šnajderová, CSc.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
Prof. MUDr. Jan Lebl, CSc.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
Doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5
MUDr. Olga Magnová
Pediatrická klinika LF MU a FN Brno
Doc. MUDr. Jiřina Zapletalová, Ph.D.
Dětská klinika LF UP a FN Olomouc
MUDr. David Neumann, Ph.D.
Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové
Periodicita: 3× ročně
Vychází: 30. 4. 2012
Místo vydání: Praha
Vydavatel: Ipsen Pharma Evropská 136, 160 00 Praha 6
IČO: 61382671
Evidenční číslo: MK ČR E 19597
Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získává otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu
nesmí být kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele.
Fotografie na titulní straně a na straně 19 jsou vytištěny s laskavým svolením prof. MUDr. Jana Lebla, CSc.
Bulletin dětské endokrinologie
duben 2012
ÚVODNÍ SLOVO
Vážení přátelé,
vítám Vás nad stránkami prvního čísla Bulletinu dětské endokrinologie v roce 2012. Bulletin vydáváme již třetím rokem, proto jsme se
rozhodli upravit jeho grafickou podobu. Věřím, že se Vám tato změna bude líbit.
Další novinkou je zahájení seriálu, který bude mapovat různá umělecká zobrazení endokrinních onemocnění. Tento seriál si neklade za cíl
komplexní zhodnocení této oblasti, ale spíše by měl připomenout některé zajímavé artefakty. V prvním díle si připravil pro čtenáře bulletinu
prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. informaci o gigantismu společně se stručným povídáním o tzv. šumavském obrovi (vlastním jménem Josefu
Klostermannovi), jehož dřevenou sochu v životní velikosti naleznete na šumavské Kvildě. Příspěvek prof. Lebla celý časopis uzavírá.
Prvním příspěvkem v bulletinu je článek MUDr. Stanislavy Kolouškové, CSc. věnovaný problematice hormonálních deficitů u dětí po onkologické léčbě. Paní doktorka se ve svém příspěvku věnuje této problematice velmi komplexně. Podrobně se věnuje například deficitu
růstového hormonu u těchto pacientů, a to jak z hlediska diagnostiky, která u těchto dětí není jednoduchá, tak z hlediska vlastní léčby
a stále přetrvávajících otázek týkajících se bezpečnosti.
Dalším příspěvkem je shrnutí sympozia MESPE, které se uskutečnilo v listopadu loňského roku v Českém Krumlově. Tento článek
připravila MUDr. Ivana Čermáková, která se jako národní koordinátor významnou měrou podílela na organizaci tohoto mezinárodního
vědeckého setkání. Jsme velmi hrdi na to, že jsme se mohli stát jedním z těch, kteří podpořili tento odborný projekt. Podpora vědeckých
setkání je nedílnou součástí filozofie společnosti Ipsen Pharma.
Doc. MUDr. Marta Šnajderová, CSc. připravila společně s ostatními kolegy z celé republiky velmi zajímavé shrnutí desetiletých zkušeností
s přípravkem Diphereline S.R. v dětské endokrinologii. První depotní forma Dipherelinu S.R. byla v České republice uvedena do klinického
používání v roce 2001. V loňském roce proto uběhlo 10 let od tohoto uvedení. Domnívám se, že nastal správný čas pro jisté bilancování a zamyšlení se. Autoři se ve svém příspěvku věnují nejen zkušenostem s léčbou dětí s předčasnou pubertou, ale zamýšlejí se i nad
některými dalšími indikacemi v dětské endokrinologii, ve kterých mohou analoga GnRH pomoci. Např. ochranou gonád u onkologicky
nemocných pacientů nebo časně nastupující pubertou u dětí léčených růstovým hormonem.
MUDr. Ondřej Souček připravil článek, který se zabývá problematikou kostní denzity u pacientek s Turnerovým syndromem. Autor se
ve svém příspěvku věnuje, mimo jiné, problematice diagnostiky a důležité roli substituce estrogeny u těchto dívek.
Druhým příspěvkem věnujícím se odbornému setkání je článek MUDr. Dany Novotné, který je shrnutím kongresu ESPE 2011, který se
uskutečnil v září loňského roku ve skotském Glasgow. Společnost Ipsen Pharma samozřejmě podporuje vědecká setkání i na mezinárodní úrovni, proto jsme i v tomto případě patřili k těm, kteří tento kongres podpořili. Záběr témat komunikovaných na kongresu ESPE
je velmi široký a pokrývá celou oblast dětské endokrinologie. Ve zmiňovaném příspěvku bych si Vás dovolil upozornit na diskuzi kolem
studie SAGHE, jejíž výsledky v roce 2010 znepokojily jak odbornou, tak laickou veřejnost. V rámci diskuze byly prezentovány výsledky,
které naopak neprokázaly vyšší úmrtnost na kardiovaskulární či onkologická onemocnění u pacientů léčených růstovým hormonem.
Publikace parciálních výsledků studie SAGHE byla komentována jako nešťastný krok.
Vážení přátelé, věřím, že Vás právě otevírané číslo Bulletinu dětské endokrinologie zaujme a budete se společně se mnou těšit na jeho
další vydání.
S úctou
MUDr. Milan Šikut
Medical Director, Ipsen Pharma
1
Hormonální deficity
u dětí po onkologické léčbě
MUDr. Stanislava Koloušková, CSc.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol Praha
Souhrn
Onkologické onemocnění se nevyhýbá ani dětskému věku. Udávaná incidence v Evropě je u dětí do 14 let 14,8
na 100 000 dětí. V 70. letech byla terapeutická úspěšnost kolem 25 %, v 90. letech dosáhla v průměru 70 %. Se
zlepšující se životní prognózou onkologicky nemocných se po ukončené léčbě objevuje řada komplikací, k nimž
patří i hormonální deficity, které mohou být přítomny již při diagnostice nádoru, mohou vzniknout při operačním
řešení nebo vznikají až desítky let po úspěšně ukončené onkologické léčbě. Klíčovou roli při vzniku pozdních
následků léčby hraje hlavně radioterapie (velikost dávky, místo radiace), menší mírou přispívá i chemoterapie,
která působí v oblasti gonád. U mozkových nádorů je hormonální léčba často komplexní, u pacientů bez rezidua
nádoru se bez obav používá růstový hormon a to nejenom v dětském věku, ale u těžkého deficitu růstového
hormonu i v dospělosti pro jeho pozitivní metabolické účinky. Včasná diagnostika a léčba endokrinní poruchy
vede ke zlepšení kvality života a pomáhá vrátit jedince zpět do normálního života.
Klíčová slova
Hormonální deficity u onkologických pacientů, radioterapie, chemoterapie.
S nádorovým onemocněním se v dětském věku
Obr. 1
často nesetkáváme. Incidence u dětí do 14 let se
v Evropě udávaná 14,8 na 100 000 dětí, z toho
připadá asi 2,9 na 100 000 dětí na nádory CNS
a nervového systému. Po leukémii jde o druhý
nejčastější typ malignity u dětí. Bohužel incidence malignity u dětí mírně stoupá, podle evropských statistik byla v roce 1970 udávaná 11,8
na 100 000 dětí, v roce 1990 již 13,9 na 100 000
dětí, roční nárůst je tedy 1 % (obr. 1). V 70. letech
byla terapeutická úspěšnost kolem 25 %, v 90.
letech dosáhla v průměru 70 %.
Zlepšená životní prognóza onkologických pacientů je dána centralizovaným a multidisciplinárním
přístupem k léčbě. Využívají se mezinárodní protokoly, které vzhledem k počtu pacientů dovolují lépe hodnotit efektivitu léčby a zlepšovat tak léčebná schémata.
2
Bulletin dětské endokrinologie
duben 2012
S rozvojem farmakoterapie se objevují nové a účinnější léky, řada dlouhodobě užívaných léků má menší nežádoucí
účinky než předchozí generace. Velké pokroky byly rovněž zaznamenány v radioterapii, díky nový technickým
možnostem se minimalizuje poškození zdravých tkání. Díky vstupu molekulární genetiky do diagnostiky infekčních
chorob je řada z nich zachycována ještě před rozvinutým klinickým obrazem, proto má léčba větší šanci uspět,
a tím se snižuje procento nemocných, kteří umírají na akutní komplikace léčby. Přes veškeré úspěchy má však
onkologická léčba stále řadu vedlejších účinků, nejenom během samotné terapie, ale bohužel dochází k poškození řady tkání a orgánů, které se zjišťují i řadu let po ukončené onkologické léčbě. V našem sdělení se budeme
zabývat hormonálními deficity, které vznikají jako následek malignity.
Hormonální deficity mohou vzniknout ze 3 základních důvodů:
1. mohou být patrné již při diagnostice tumorů střední čáry
2. vznikají v souvislosti s operací v hypotalamo-hypofyzární oblasti
3. vznikají jako následek onkologické léčby (radioterapie, chemoterapie)
1) Hormonální deficity patrné před diagnostikou tumoru.
Velmi častým nádorem v dětském věku je kranio-
Obr. 2
faryngeom, který roste velmi pomalu a často je
pozdě diagnostikován. Alespoň u 80 % dětí starších 3 let se zjišťuje porucha růstu, která je patrná
minimálně 2 roky před diagnózou (obr. 2). V pozdějším období se rozvíjí další hormonální deficity
a k lékaři často přivádí děti až porucha visu spojená se syndromem nitrolební hypertenze.
Dalším projevem upozorňujícím na afekci CNS je
diabetes insipidus centralis. Bývá jedním z prvních příznaků germinálních tumorů nebo histiocytózy X, ale může být přítomen i u dalších afekcí
v oblasti střední čáry. Některé z tumorů na sebe
upozorní předčasnou pubertou, nejčastěji ji pozorujeme u astrocytomů nebo hamartomů, které
jsou však benigním typem buněk. Izolovaná centrální hypotyreóza či centrální hypokortikalismus jako první příznak tumoru CNS nebývají pozorovány.
2) Hormonální deficity po operaci hypotalamo-hypofyzární oblasti
Operace v oblasti střední čáry je i přes veškerou, stále se zdokonalující operační techniku, velmi obtížným výkonem. Dostupnost tumoru je díky lokalizaci obtížná a často není jednoduché rozlišit zdravou tkáň od tumoru.
Prorůstá-li nádor k hypotalamu nebo je-li hypotalamus poškozen při operaci, vzniká hypotalamický syndrom
doprovázený postupným rozvojem obezity, která často dosahuje extrémních rozměrů nebo díky adipsii se objevuje velmi obtížně kompenzovatelný diabetes insipidus centralis.
3
3) Endokrinní poruchy vznikající po ukončené onkologické léčbě.
Pokud hormonální deficity u tumorů CNS nebyly přítomny při diagnóze či nedošlo k jejich rozvoji díky operaci
nádoru mozku, je pacient ohrožen jejich následným vznikem po onkologické léčbě. Riziko vzniku hormonální
nedostatečnosti závisí na lokalizaci tumoru, typu onkologické léčby, významně stoupá s věkem dítěte (čím je
dítě mladší, tím je riziko hormonálních deficitů větší). Zásadní vliv na rozvoj deficitů má velikost radiační zátěže
nejenom v oblasti hypotalamo-hypofyzární, ale i u tumorů zadní jámy lební či nasofaryngu, dále celotělové ozáření používané u některých pacientů před transplantací kostní dřeně. Podle radiační dávky dochází k postupnému
rozvoji deficitů krátce po ukončení onkologické léčby, pokud byla radiační dávka menší, mohou hormonální
deficity vzniknout i desítky let po úspěšné léčbě, proto výše uvedené důvody vedou k nutnosti dlouhodobého
endokrinologického sledování.
Podle statistiky vznikají hormonální deficity u více než 40 % dětí po léčbě tumoru CNS či nasofaryngu jako následek operace, radioterapie či chemoterapie. Z pohledu endokrinologa radioterapie negativně ovlivňuje hypotalamus, hypofýzu, dále štítnou žlázu, příštítná tělíska a gonády, kde se zároveň uplatňuje chemoterapie.
Nejcitlivější k radioterapii je růstový hormon. Diagnostika jeho deficitu je někdy velmi problematická, protože
v růstu se uplatňuje nejenom růstový hormon, ale i další hypofyzární hormony jako jsou pohlavní hormony, hormony štítné žlázy, dokonce i kortizol.
Během onkologické léčby a v následném období je pokles růstové rychlosti vcelku běžný stav. Jde hlavně
o vliv malnutrice při léčbě tumoru, často i negativní vliv terapeutické dávky glukokortikoidů. Pokud není přítomen
deficit růstového hormonu, dochází v různém časovém intervalu, nejpozději do 2 let po ukončení onkologické
léčby k růstovému spurtu a dítě opět zaujímá v růstovém grafu pozici, kterou mělo před léčbou. Pokud se tak
nestane a růstová rychlost je pod 25. percentilem, je deficit růstového hormonu velmi pravděpodobný.
Hypotalamus je více citlivý na radiaci než hypofýza, proto díky porušené sekreci liberinu pro růstový hormon je někdy diagnostika deficitu obtížná. Sekreci růstového hormonu po radioterapii zpočátku ovlivňuje neurosekretorická dysfunkce, růst je alterován, ale testy na sekreci růstového hormonu mohou být zpočátku hraniční či dokonce
prokazovat fyziologickou sekreci, protože ukazují schopnost sekrece růstového hormonu na atypický podnět.
Sekrece však neprobíhá tak jako u zdravých jedinců, mění se frekvence a množství vyplaveného růstového hormonu hlavně během noci. Postupem doby se však vyvíjí deficit růstového hormonu v závislosti na radiační dávce.
Velkým problémem je včasná diagnostika deficitu růstového hormonu u dětí s centrální předčasnou pubertou
po radioterapii. Růstová rychlost je v období puberty výrazně potencována pohlavními hormony a tím se maskuje deficit růstového hormonu. Obvykle se při posuzování růstové křivky růstová rychlost na první pohled jeví jako
normální pro příslušný věk, ale při vztažení ke stupni puberty či k akceleraci kostního zrání je však nedostatečná. Deficit růstového hormonu se začíná objevovat již při radioterapii zasahující pituitární oblast u dávky 24 Gy,
vzácně i při 18 Gy. Mezi 30–50 Gy se objevuje deficit růstového hormonu u 50–100 % pacientů, TSH a ACTH
deficit pouze u 3–6 % nemocných.
4
Bulletin dětské endokrinologie
duben 2012
Gonadotropiny jsou rovněž velmi senzitivní k radia-
Tab. 1
ci. Zpočátku dochází k rozvoji předčasné puberty
u dívek již při dávce pod 30 Gy, u obou pohlaví
pak při dávce 30–50 Gy. Následně se může rozvinout deficit gonadotropinů, je však méně frekventní než deficit růstového hormonu (tab. 1).
ACTH a TSH deficit vzniká u intenzivní radioterapie nasofaryngeálních tumorů od dávky 50 Gy,
nebo při dávce 30–50 Gy při radiaci pituitárních
tumorů.
Postižení gonád vzniká v dětském věku buď v důsledku chemoterapie nebo radioterapie. Chemoterapii postihující germinální buňky gonád patří
tzv. alkylační látky (např. Cyclophosphamid, Busulfan…), deriváty nitorsourei, cisplatina a etoposid. Pokud radioterapie nezasáhla hypotalamus ani hypofýzu, dochází časem k rozvoji hypergonadotropního hypogonadismu. Hypogonadotropní hypogonadismu vzniká u dětí buď jako následek tumoru, nebo po radioterapii v oblasti
hlavy. Po celotělovém ozáření jsou rovněž postiženy gonády u obou pohlaví, ovária však vydrží větší radiační
zátěž než testes.
Velmi často dochází k poškození štítné žlázy, ačkoliv primární afekce zde nebyla přítomna. Velkou pozornost
zasluhují děti po radioterapii zadní jámy lební, nasofaryngu nebo po celotělovém ozáření. Dochází k rozvoji postradiační tyreoiditis s postupnou atrofizací štítnice, vzácně se objevuje tyreotoxikóza. Častou komplikační je vznik
papilárního karcinomu štítné žlázy, proto pravidelné sonografické kontroly jsou základem včasné detekce tumoru.
Ve velkém časovém odstupu, tj. více než 25 let
po ukončené onkologické léčbě, může po oza-
Tab. 2
řování vzniknout hyperparatyreoza. Vyvolávajícím
momentem je radioterapie v oblasti krku.
Hormonální léčba
U řady jedinců vzniká v průběhu života nutnost
celoživotní hormonální terapie, která při včasné
diagnostice a adekvátní léčbě přispívá k fyziologickému vývoji a tím zlepšuje kvalitu života. Substituce hormony štítné žlázy, hydrocortisonem,
pohlavními hormony či vasopresinem je považována za vitální indikaci. Stále se však diskutuje
otázka bezpečnosti léčby růstovým hormonem
5
u pacientů po onkologické léčbě. Velké studie prokazují, že není rozdílu mezi skupinou pacientů léčených růstovým hormonem po úspěšně ukončené onkologické léčbě a těmi, kde růstový hormon nebyl použit (tab. 2).
Léčba růstovým hormonem u dětí má celou řadu předností. Normalizuje růst během dětství, zlepšuje nebo
normalizuje dospělou tělesnou výšku, zlepšuje tělesné složení ve prospěch rozvoje svalové hmoty. Pokud je
prokázán závažný deficit růstového hormonu po ukončení růstu, je indikována další léčba v dospělosti a to
z metabolických důvodů.
Závěr
Se zlepšující se životní prognózou u pacientů po onkologické léčbě stoupá i procento komplikací, k nimž patří
i hormonální deficity. Včasná diagnostika a léčba vede ke zlepšení kvality života a pomáhá vrátit jedince zpět
do normálního života. Rozsáhlé studie prokázaly, že riziko vzniku malignity u pacientů léčených růstovým hormonem po ukončené onkologické terapii (bez rezidua tumoru) se u obou skupin neliší, to znamená, že správně
indikovaná léčba růstovým hormonem není rizikem pro vznik dalšího tumoru.
Výše uvedený rozbor ukazuje na nutnost dlouhodobého endokrinologického sledování pacientů po úspěšné
onkologické léčbě, hlavně tam, kde byla použita radioterapie.
6
Bulletin dětské endokrinologie
duben 2012
Jak bylo v Českém Krumlově
na 17. workshopu Middle-European Society
of Paediatric Endocrinology (MESPE)
18.–20. listopadu 2011?
MUDr. Ivana Čermáková
Endokrinologický ústav, Praha 1
Již po 17té se na společném meetingu sešli dětští endokrinologové ze Střední a Východní Evropy. V pořadatelství
se střídají členské země MESPE a v roce 2011 byla řada
na České republice. Pro místo konání jsme zvolili Český
Krumlov, jednu z perel mezi našimi městy, která svojí architektonickou výjimečností a historickými vazbami, přesahujícími hranice našeho státu, účastníky právem okouzlila.
Odborný program také v žádném případě nezklamal. Páteční odpoledne bylo zahájeno blokem BONE/CALCIUM a se svými sděleními vystoupili kolegové dr. Erth a dr. Raiman z Vídně, dr. Gétz z Bratislavy, doc. Šumník
a dr. Souček z motolské dětské kliniky a také dr. Marginean z Timisoary - jako historicky první účastnice MESPE
z Rumunska.
V bloku PITUITARY/SYNDROME zazněla přednáška s názvem Endokrinologické dysfunkce po traumatismu
mozku u dětí a adolescentů dr. Aleksijevič a doc. Zapletalové z Olomouce. Dr. Obermannová prezentovala práci
mezinárodní výzkumné skupiny týkající se defektů PROP 1 genu. Aktuálního tématu, a to patologie na ose GH-IGF1, se dotkla i další práce, první případ M syndromu v České republice, přednesená dr. Neumannem.
Plenární přednášku na téma léčba růstovým hormonem a Turnerův syndrom přednesl náš zvaný host, věhlasný
prof. Ranke, z univerzitní dětské nemocnice v Tübingenu. Novým přístupem je ukončení léčby růstovým hormonem v případě perspektivy malého výškového zisku (< 5 cm) a při slabé responsivitě.
Výborným zpestřením a zároveň poučením historicko – geografickým byl výpravný vstup prof. Jandy s názvem
Being Insider in Český Krumlov.
Sobota 19. listopadu byla celá pracovní a v dopoledním bloku ADRENALS/GONADS/REPRODUCTION zazněly
přednášky dr. Riedla z Vídně, dr. Abejl z Ljubljjany a dr. Pomahačové z Plzně.
Druhá plenární přednáška, přednesená prof. Constantinem Stratakisem z NHI v Bethesdě, USA, pojednávala
o adrenálních tumorech asociovaných s Cushingovým syndromem. Z benigních lézí jsou to především adenomy produkující cortisol (CPA – cortisol producing adenoma) a dále hyperplázie, které bývají většinou bilaterální
a ACTH independentní. U dětí jde hlavně o tzv. mikro-hyperplázie, zatímco u dospělých a starších pacientů
o makro-hyperplázie. Nosologické jednotky MMAD (macronodular adrenocortical disease) a ACTH indepen-
7
dentní makronodulární hyperplázie (AIMAH) jsou podmíněny aberantrním G protein-couple receptorem (GPCR),
který byl nalezen i u CPA. AIMAH se může vyskytovat i v kontextu Mc Cune-Albrightova syndromu. Genetické
testování je již možné u obou forem mikro-hyperplázií, tj. u pigmentované (PPNAD – primary pigmented nodular
adrenocortical disease) a nepigmentované (NP-MAH). Oddělení endokrinologie a genetiky v National Institutes
of Health, které vede prof. Stratakis, je leaderem molekulární genetiky v oblasti endokrinní tumorogeneze a je
otevřeno mezinárodní spolupráci. V případě, že by se někdo z českých dětských endokrinologů setkal s podobným typem diagnózy a stál o genetickou analýzu, kontakt rádi zprostředkujeme.
Ve druhé části dopoledne jsme se zabývali tématem novorozeneckého screeningu a s přehledným sdělením
o 9leté historii screenningu CAH v České republice vystoupil dr. Votava. Tuto přednášku věnoval paní profesorce
Hníkové, k jejímu životnímu jubileu, a ona přednesla práci o historii 15 let jodové suplementace u novorozenecké populace v ČR. Kongenitální hypotyreózou se zabývalo sdělení dr. Muzsnai z Budapešti, dále přednášel její
kolega dr. Tar o ektopické thyroidní tkáni a dr. Malíková o CYP21A2 genu.
Až po obědě přišlo vhodně téma dětské obezity a přednášeli dr. Kotnik ze Slovinska, dr. Babinská z Bratislavy,
z českých kolegů dr. Aldhoon-Hainerová a dr. Braunerová.
Odborný program končil blokem DIABETES a hovořili čeští kolegové dr. Petruželková, dr. Cirmanová, dr. Dušátková. S nízkodávkovou inzulinoterapií jako prevencí poškození plic u malých pacientů s cystickou fibrózou nás
seznámila dr. Koloušková. Jako první v ČR přichází motolské pracoviště s genetickým průkazem u RCAD syndromu (Renal Cysts nad Diabetes, MODY5) v práci přednesené dr. Průhovou s informací, že genetické vyšetření
genu HNF1B je výtěžné u pacientů s vývojovými vadami ledvin, především s cystickými ledvinami. Tématem
práce dr. Dušátkové byl GCK-MODY v ČR (glucokinase diabetes or maturity-onset diabetes of the young type
2, MODY2). Dlouhodobým sledováním pacientů s permanentním neonatálním DM se zabývala práce dr. Paškové z Košic. Aktuální informace o monogenním diabetu, u kterého je u nás možné genetické testování od roku
2000, podal profesor Lebl. V současné době je v národním registru pro tuto dg. evidována DNA 1325 jedinců ze
438 rodin. Důsledný výběr pacientů ke genetickému testování jednotlivých mutací je základním předpokladem
vysokého procenta pozitivních výsledků.
Jedním z úkolů MESPE je poskytnout platformu mezinárodní spolupráci dětských endokrinologů a využít tak
většího potenciálu pro zkoumané soubory pacientů z geograficky společného území. Pro období 2011–2012
byly navrženy nové společné výzkumné mezinárodní projekty.
Projekt motolské skupiny Search for ancerstral origin of two most prevalent mutations in the PROP1 gene causing
hypopituitarism in European population zve ke spolupráci a nabízí možnost podrobného genetického vyšetření
u pacientů s poruchu růstu na podkladě GHD a dalšími sdruženými výpadky hormonů adenohypofýzy, typicky TSH,
PRL, případně i ACTH a gonadotropinů (kontakt: [email protected], [email protected])
Bratislavští kolegové iniciovali projekt Genetic basis of disorders of sexual differentiation a vítají do studie dětské
pacienty s hypospadií jakéhokoli stupně (kontakt: [email protected]).
Bohatý a zajímavý odborný program je na setkáních dětských středoevropských endokrinologů již pravidlem
a v diskuzi zvítězil návrh, aby se tyto meetingy konaly každoročně, nikoli ob rok, jak bylo zvažováno. Příští
workshop MESPE budou organizovat naši slovinští kolegové na podzim letošního roku.
Pozn.: abstrakta všech sdělení jsou uveřejněna v 5. čísle/2011 časopisu
Česko-slovenská pediatrie (Czech-slovak pediatrics)
8
Bulletin dětské endokrinologie
duben 2012
Diphereline®S.R. v dětské endokrinologii
– naše 10leté zkušenosti
1
Marta Šnajderová, 2Jana Černá, 3Ivana Čermáková, 4Jindřich Čížek, 3Marcela Dvořáková,
Božena Kalvachová, 1Stanislava Koloušková, 1Jan Lebl, 5Olga Magnová, 6David Neumann,
5
Dana Novotná, 1Barbora Obermannová, 6Ivana Plášilová, 7Renata Pomahačová,
8
Jaroslav Škvor, 1Zdeněk Šumník, 9Eva Al Taji, 10Jiřina Zapletalová
1
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha, 2Dětská klinika, FN Ostrava, 3Endokrinologický
ústav, Praha, 4Dětské oddělení, Nemocnice s poliklinikou, České Budějovice, 5Dětská klinika,
FN a MU, Brno, 6Dětská klinika, LF a FN, Hradec Králové, 7Dětská klinika FN a LFUK Plzeň,
8
Dětské oddělení, Masarykova nemocnice, Ústí n. Labem, 9Klinika dětí a dorostu, 3. LF
a FNKV, Praha, 10Dětská klinika, UJEP a FN, Olomouc
3
Diphereline® S.R. agonisticky působící analog gonadoliberinu (účinná látka triptorelin) je na našem trhu v podobě Diphereline® S.R. 3 mg registrován a v léčbě centrální předčasné puberty používán od roku 2001. Diphereline® S.R. 11,25 mg byl u nás registrován v roce 2003. Indikaci pro léčbu centrální předčasné puberty má
Diphereline 11,25 mg od roku 2005 (viz níže).
Terapeutické indikace pro Diphereline® S.R. jsou rakovina prostaty, předčasná puberta, genitální a extragenitální endometrióza (stádium I až IV), fibromyomy dělohy, ženská infertilita jako doplňková léčba v kombinaci
s gonadotropiny (hMG, FSH, hCG) k indukci ovulace a za účelem in vitro fertilizace a embryonálního transferu.
V posledních 10 letech se v zahraničním písemnictví objevují zprávy o úspěšném využití agonistů gonadoliberinu – tedy i Diphereline® S.R. v programech farmakologické ochrany gonád u adolescentek a mladých žen
ve fertilním věku při léčbě základního onemocnění, kdy je nutná léčba provázena nežádoucími gonadotoxickými
účinky. V této oblasti máme na Pediatrické klinice v Praze-Motole vlastní dlouholeté zkušenosti. Podíleli jsme se
na přípravě protokolu „ochranné léčby“, jehož pomocí lze zahájit protinádorovou léčbu bez zbytečného prodlení
(Mardešić et al. 2004). Od roku 2002 úzce spolupracujeme s Klinikou dětské hematologie a onkologie v Praze-Motole, kde je u některých pacientek tento protokol v rámci léčby základního onemocnění používán. Od roku
2002 bylo takto léčeno již více než 80 dívek, adolescentek a mladých žen.
Hlavním využitím pro Diphereline® S.R. je v endokrinologii dětského věku léčba centrální předčasné puberty.
Analoga gonadoliberinu se v této indikaci poprvé objevila v roce 1981 (Crowley et al. 1981) a brzy se stala
„zlatým standardem léčby“. Četné studie prokázaly zlepšení finální tělesné výšky, pokud je léčba včas zahájena
a také včas ukončena.
Původní intranasální aplikace nedepotních agonistů gonodoliberinu byla před mnoha lety nahrazena depotními
injekčními preparáty. V moderní léčbě mají své místo již jen injekční preparáty s 4týdenní nebo 3měsíční účinností. Zejména posledně jmenovaná aplikační forma je mezi lékaři, jejich dětskými pacienty i mezi rodiči velmi
populární. Zkušenosti s využitím Diphereline® S.R. 11,25 mg u nás začínají rokem 2004, kdy jsme měli možnost
v rámci pilotní studie posoudit účinnost této aplikační formy u dívek a chlapců s centrální předčasnou pubertou
(Šnajderová et al., 2005). Naše práce se řadí mezi první studie publikované na obdobné téma. Pozitivní zkušenosti klinického hodnocení byly akceptovány zdravotními pojišťovnami, což v roce 2005 vedlo k schválení úhra-
9
dy léčby u našich dětských pacientů. Tím se rozšířily naše tehdejší terapeutické možnosti, kterými byla léčiva
Diphereline® S.R. 3 mg (Ipsen Pharma) a Decapeptyl depot 3,75 mg (Ferring). V zahraničí se v posledních letech
zkoušejí i aplikační formy s delší než 3měsíční účinností.
Méně často se Diphereline® S.R. 3 mg nebo Diphereline® S.R. 11,25 mg (obdobně jako další agonisté gonadoliberinu) využívají k modulaci nástupu puberty u dětí s malým vzrůstem z nejasné příčiny, s malým vzrůstem
a časným nástupem puberty při intrauterinní růstové retardaci při/bez léčby růstovým hormonem, nebo u dětí
s hraničním nebo předčasným nástupem puberty při jiném základním onemocnění (např. při kongenitální adrenální hyperplázii) (Longui et al., 2011).
Nyní jsme provedli dotazníkovou anketu mezi lékaři – zástupci našich Center. Ve společném příspěvku bychom se rádi krátce zamysleli nad vlastními zkušenostmi s léčbou pomocí Diphereline® S.R. 3 mg a Diphereline® S.R. 11,25 mg u dětí a adolescentů v podmínkách našich Center pro léčbu analogy gonadoliberinu.
Cílem není rozbor konkrétních růstových a vývojových dat v souvislosti s provedenou léčbou.
V současné době se v našich Centrech léčí 135 dětí pomocí Diphereline® S.R. Přehled současného stavu ukazuje tabulka 1. Dalších 44 dětí se léčí analogem gonadoliberinu z produkce jiného výrobce.
Tabulka 1: Přehled Center a lékařů zapojených do ankety, současný počet dětí léčených pomocí Diphereline® S.R. 3 mg
nebo Diphereline® S.R. 11,25 mg.
Centrum
(n=10)
Lékaři
(n)
Léčené děti
(n)
Dívky
(n)
Chlapci
(n)
Praha – FN Motol
5
33
25
8
Praha - Endokrinologický ústav
3
9
8
1
Praha – FNKV
1
1
1
0
Hradec Králové
2
15
11
4
Brno
2
14
10
4
Olomouc
1
14
10
4
Ostrava
1
9
7
2
Ústní n. Labem
1
17
14
3
Plzeň
1
13
9
4
České Budějovice
1
10
10
0
Celkem
18
135
105
30
Kromě toho se nyní u nás léčí dalších 44 dětí pro Centrální předčasnou pubertu léčivem jiné farmaceutické společnosti
Z uvedeného počtu se 126 dětí léčí pomocí Diphereline® S.R. pro centrální předčasnou pubertu, podle očekávání převažují dívky s idiopatickou formou onemocnění. Podrobný rozbor diagnóz není cílem tohoto příspěvku.
Zbývajících 9 dětí nyní dostává Diphereline® S.R. pro časný nástup puberty (děti s intrauterinní růstovou retardací a malým vzrůstem souběžně léčené růstovým hormonem).
10
Bulletin dětské endokrinologie
duben 2012
Lékaři v našich Centrech mají historické i současné zkušenosti s léčbou Diphereline® S.R. i v jiných indikacích,
než je centrální předčasná puberta (tabulka 2). Jedná se o časně nastupující pubertu při prokázaném deficitu
růstového hormonu, případně o léčbu některých děti s IUGR, časně nastupující pubertou a nepříznivou růstovou
prognózou. Léčba k modulaci nástupu puberty byla u nás použita též u dětí se sekundárním vznikem centrální
předčasné nebo časně nastupující puberty při kongenitální adrenální hyperplázii. V uvedených indikacích byl
počet léčených dětí malý, neumožňující formulaci jednoznačných závěrů. O použití Diphereline® S.R. při farmakologické ochraně gonád u některých adolescentek jsme se již zmínili výše (zkušenost mají lékaři z několika
našich Center v rámci mezioborové spolupráce s jinými pracovišti). Máme též určité léčebné zkušenosti s použitím Diphereline® S.R. u hyperandrogenního stavu, u transsexualismu a v přechodné léčbě sexuální deviace
s agresivními rysy.
Tabulka 2: Současné a historické zkušenosti našich lékařů s léčbou Diphereline® S.R. 3 mg a Diphreline® S.R. 11,25 mg v různých
indikacích. (n = počet lékařů se zkušeností v léčbě dané indikační skupiny)
n
CPP
GHD
a časná nebo
předčasná
puberta
18
14
GHD
k odložení
puberty
IUGR
a časná
puberta
0
10
ISS
SCPP
Jiná dg
5
5
3
CPP – centrální předčasná puberta; GHD – deficit růstového horomonu; IUGR – intrauterinní růstová retardace;
ISS – malý vzrůst z nejasné příčiny; SCPP – sekundárně vzniklá centrální předčasná puberta (při jiném základním onemocnění)
Taktika léčby centrální předčasné puberty pomocí Diphereline®S.R.
Anketa ukázala, že v našich Centrech zahajuje léčbu pomocí Diphereline® S.R. 3 mg 13 z 18 (72 %) lékařů,
zbývajících 5 lékařů podává od počátku Diphereline® S.R. 11,25 mg.
V dalším průběhu léčby zpravidla mění Diphereline® S.R. 3 mg na Diphereline® S.R. 11,25 mg 7 (39 %) lékařů,
jen u některých pacientů provádí změnu 5 (28 %) lékařů, léčbu nemění 4 (22 %), nevyjádřili se 2 (11 %) lékaři.
Léčba pomocí Diphereline® S.R. 3 mg se v našich Centrech upřednostňuje na začátku léčby u dětí s rychlým
rozvojem příznaků při manifestaci předčasné puberty (obvykle u dětí mladších a při organické CPP). Diphereline®
S.R. 3 mg se zpravidla podává po celou dobu léčby u dětí s perspektivou kratšího trvání léčby, je-li potřeba zkrátit interval mezi injekcemi na 3 týdny, nebo pokud je potřeba provést změnu z 3měsíční injekční formy na častější
aplikaci pro nedostatečný efekt léčby.
Pomalé tempo a téměř hraniční věk při nástupu předčasné puberty bývá důvodem k volbě Diphereline® S.R.
11,25 mg (od počátku, nebo po úvodní úspěšné fázi léčby pomocí Diphereline 3 mg). Dalším důvodem k léčbě
Diphereline 11,25 mg je perspektiva dlouhodobé léčby (mladší děti s dobrou reakcí v úvodní fázi léčby).
Únik z léčby
Třetina (6 z 18 lékařů) pozorovala ve výjimečných případech nedostatečný efekt léčby pomocí Diphereline®
S.R. 11,25 mg nebo Diphereline® S.R. 3 mg při 4týdenním aplikačním intervalu. „Únik“ z léčby byl pozorován
u dětí s organickou příčinou centrální předčasné puberty, u dětí při manifestaci puberty „starších“ po převedení
11
na 3měsíční aplikační formu a u některých pacientů se sekundárně vzniklou CPP (při kongenitální adrenální
hyperplázii). Zkrácení intervalu ze 4 na 3 týdny u Diphereline® S.R. 3 mg nebo převedení z Diphereline® S.R.
11,25 mg na Diphereline® S.R. 3 mg mělo v takových případech příznivý léčebný efekt.
Tolerance léčby, preference aplikační formy, „technické problémy“ spojené s aplikací injekce
Injekční léčbu snášejí děti obvykle velmi dobře, i když 12 (67 %) lékařů uvedlo někdy u svých pacientů v průběhu
léčby při injekci Diphereline® S.R. 3 mg nebo Diphereline® S.R. 11,25 mg pocit „tlaku“ v místě vpichu.
Děti a rodiče upřednostňují podle očekávání 3měsíční aplikační formu Diphereline® S.R. 11,25 mg (nižší počet
injekcí, méně návštěv u lékaře).
Vyskytlo se několik ojedinělých případů, kdy došlo k „ucpání jehly“ při pokusu o aplikaci (přímo v Centru, nebo
v ambulanci praktického pediatra). Situace se vyřešila výměnou jehly a větším naředěním roztoku. Společnost
Ipsen Pharma navíc začala v balení léku dodávat jehlu s větším vnitřním průsvitem (celková tloušťka zůstala nezměněna).
NVÚ
Podle výsledků ankety je v našich Centrech nejdéle trvající souvislá léčba pacienta pomocí Diphereline® S.R.
9,5 roků. Doba léčby v individuálních případech kolísá od 1 roku po dobu několika let. Pokud je nám známo,
od zavedení Diphereline® S. R. se nevyskytly závažné nežádoucí vedlejší účinky v přímé souvislosti s podávanou
léčbou (3× byl pozorován exantém s ne zcela jasným vztahem k podávané léčbě).
Závěr
Naše dlouholeté zkušenosti s léčbou pomocí Diphereline® S.R. 3 mg a Diphereline® S.R. 11,25 mg v dětském
věku a v adolescenci považujeme z hlediska účinku, tolerance léčby a dostupných aplikačních forem za velmi
dobré.
Literatura
• Crowley WF, Comite F, Vale WW. et al. Therapeutic use of pituitary desenzitization with long-acting LHRH agonist: a potential new
treatment of idiopathic precocious pu¬berty. J Clin Endocrinol Metab, 1981; 52: 370- 372.
• Magiakou MA, Manousaki D, Papadaki M et al. The Efficacy and Safety of Gonadotropin-Releasing Hormone Analog Treatment in
Childhood and Adolescence: A Single Center, Long-Term Follow-Up Study. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95:109–117
• Mardesic T, Snajderova M, Sramkova L, Keslova P, Sedlacek P, Stary J. Protocol combining GnRH agonists and GnRH antagonists for
rapid suppression and prevention of gonadal damage during cytotoxic therapy. Eur J Gynaecol Oncol 25 (1), 2004, p. 90-92.
• Snajderová M, Zemková D, Teslík L, Pechová M, Vetesníková-Koubová R, Mlcochová H, Vavrinec J. Hormonal suppression and sexual
development in children with central precocious puberty in the first treatment cycle 12 weeks after injection of triptoreline 11.25 mg
(Diphereline® S.R. 11.25 mg): a pilot study]. Ceska Gynekol. 2005 Mar;70(2):107-13.
• Fuld K, Chi C, Neely EK. A randomized trial of 1- and 3-month depot leuprolide doses in the treatment of central precocious puberty.
J Pediatr. 2011 Dec;159(6):982-7.
• Longui CA, Kochi C, Calliari LE, Modkovski MB, Soares M, Alves EF, Prudente FV, Monte O. Near-final height in patients with congenital
adrenal hyperplasia treated with combined therapy using GH and GnRHa. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2011 Nov;55(8):661-4.
12
Bulletin dětské endokrinologie
duben 2012
Proč je nutné u dívek a žen s Turnerovým
syndromem vyšetřovat kostní denzitu?
MUDr. Ondřej Souček
Pediatrická klinika UK 2. LF a FN Motol Praha
Turnerův syndrom (TS) je vrozené onemocnění způsobené ztrátou části či celého X chromozomu. Incidence TS
je 1:4000 živě narozených dívek a je charakterizován především malým vzrůstem a hypergonadotropním hypogonadizmem způsobeným agenezí či dysgenezí ovarií. Mezi charakteristické klinické známky TS patří kromě
malého vzrůstu též gotické patro, pterygium colli, široce postavené bradavky a lymfedémy, dále se u TS ve zvýšené míře vyskytují vrozené vady srdce a ledvin ale též fraktury a osteoporóza.
Epidemiologické studie ukazují, že riziko fraktur je u žen s TS vyšší o 25 % v porovnání s obecnou populací,
překvapivě nejvyšší relativní riziko fraktur bylo zjištěno na předloktí (RR 1,9; 95% CI 1,1-3,1)[1]. Riziko fraktur u TS
stoupá s věkem, významně ohrožené jsou pacientky starší 45 let (OR 19,3; 96% CI 4,1-88,6)[2], zvýšené riziko
fraktur však bylo popsáno i u prepubertálních dívek.
K diagnostice osteoporózy, resp. odhadu míry rizika fraktur, se nejčastěji využívá duální rentgenová absorbometrie (DXA). V obecné populaci je riziko osteoporotických fraktur pro muže i ženy zhruba trojnásobné při každém
snížení kostní denzity o 1 SD od průměru[3]. U žen s TS byla pomocí DXA nalezena snížená areální kostní denzita
(aBMD) bederní páteře i krčku femuru, průměrné Z-skóre (věkově a pohlavně specifická odchylka od průměru
vyjádřená v SD) se pohybovalo mezi -2,3 a -0,8[4, 5]. Tyto výsledky však mohou být do značné míry ovlivněny
malým vzrůstem pacientek, protože areální kostní denzita měřená DXA je závislá na tělesné výšce. Po adjustaci
na výšku byly hodnoty aBMD ve dvou uvedených studiích skutečně významně lepší, došlo k nárůstu Z-skóre
o 0,3–1,8[4, 5] a významně se snížilo procento žen splňujících kritéria osteoporózy.
Denzitometrické metody stanovující volumetrickou kostní denzitu (vBMD) nejsou na výšce závislé, proto jsou
vhodnější k vyšetřování pacientů menšího vzrůstu. Doposud byly publikovány čtyři studie zabývající se volumetrickou denzitometrií u TS. Pomocí kvantitativního CT (QCT) bylo zjištěno, že u dívek s TS se během puberty
volumetrická BMD bederních obratlů snižuje, zatímco u zdravých kontrol zůstává beze změny[6]. Ve dvou dalších studiích byla u mladých dospělých žen s TS pomocí periferního kvantitativního CT (pQCT, obr. 1) popsána
normální trabekulární denzita, nízká kortikální denzita a tenká kortikalis na radiu[7, 8]. Zmíněné denzitometrické
studie zahrnovaly relativně málo pacientů (kolem 20). V poslední publikované studii bylo pomocí pQCT vyšetřeno
celkem 67 dívek s TS, které byly rovnoměrně rozloženy do třech skupin podle fáze svého pubertálního vývoje
(prepubertální, pubertální a postpubertální)[9]. Bylo zjištěno, že trabekulární denzita měřená na metafýze radia je
u prepubertálních dívek s TS normální, zatímco u dívek v pubertě a po ní je významně snížená (obr. 2a). Kortikální
denzita měřená na diafýze radia byla významně snížená u všech tří skupin dívek s TS (obr. 2b).
13
Etiologie kostní fragility u TS nebyla doposud zcela objasněna. V literatuře se spekuluje o vlivu deficitu estro-
Obr. 1: Vyšetření denzity kostního minerálu a geometrie radia
pomocí periferního kvantitativního CT (pQCT).
genů při hypogonadizmu anebo o primární kostní poruše v důsledku gonozomální haploinsuficience. Mladé
dospělé ženy s TS se spontánní pubertou měly větší
obsah kostního minerálu a větší plochu kortikální kosti
na diafýze radia než ženy s TS s hypogonadizmem[7],
v jiné studii měly ženy s TS substituované estrogeny
vyšší kostní denzitu středních částí falangů ruky (převážně kortikální kost) ve srovnání s ženami léčenými
placebem[10] a v další studii bylo popsáno devatenáctinásobně zvýšené riziko fraktur u žen s TS, které neužívaly estrogeny, v porovnání se zdravou populací[2]. Tyto
výsledky naznačují, že estrogenní substituce je u dívek
a žen s TS zásadním faktorem podílejícím se na udržení
adekvátní pevnosti kostí. To dokazuje i studie, ve které
bylo pomocí pQCT na diafýze radia zjištěno, že podávání estrogenů dívkám s TS o 1 rok déle zvyšuje jejich
kortikální denzitu o 1,0 % (95 % CI 0,020-2,0 %), obsah
kostního minerálu o 6,2 % (95 % CI 1,5-10,9 %) a index
kostní pevnosti o 9,0% (95 % CI 1,7-16,3 %) po adjustaci na věk a výšku. Naopak vliv karyotypu na kostní
fenotyp či riziko fraktur u TS prokázán nebyl[2, 9].
Závěrem lze říci, že u žen s TS roste riziko fraktur s věkem, a to především u žen, které neužívají estrogenní
substituci. Denzitometrické vyšetření u žen s TS pomáhá identifikovat rizikové pacientky, ale též monitorovat
efekt léčby. U dívek s TS je v současné době substituce estrogeny součástí léčby lege artis. Pravděpodobný
vliv různých estrogenních přípravků, jejich dávky, lékové
formy, schématu podávání a především věku při zahájení substituce estrogeny na kostní parametry a pevnost
kostí bude nutné ověřit longitudinálními intervenčními
studiemi.
14
Obr. 2: Individuální hodnoty trabekulární (A) a kortikální
(B) vBMD na nedominantním radiu dívek s TS vzhledem k
věku. Kolečka, kříže a trojůhelníky představují prepubertální,
pubertální, resp. postpubertální dívky s TS. Plná čára je průměr
a šedé pole ±2SD pro zdravé dívky.
Bulletin dětské endokrinologie
duben 2012
Literatura
1. Gravholt CH, Vestergaard P, Hermann AP, Mosekilde L, Brixen K, Christiansen JS (2003) Increased fracture rates in Turner‘s syndrome: a nationwide questionnaire survey. Clin Endocrinol (Oxf) 59: 89-96.
2. Landin-Wilhelmsen K, Bryman I, Windh M, Wilhelmsen L (1999) Osteoporosis and fractures in Turner syndrome-importance of growth
promoting and oestrogen therapy. Clin Endocrinol (Oxf) 51: 497-502.
3. Johnell O, Kanis JA, Oden A, Johansson H, De Laet C, Delmas P, Eisman JA, Fujiwara S, Kroger H, Mellstrom D, Meunier PJ, Melton
LJ, 3rd, O‘Neill T, Pols H, Reeve J, Silman A, Tenenhouse A (2005) Predictive value of BMD for hip and other fractures. J Bone Miner
Res 20: 1185-94.
4. Gravholt CH, Lauridsen AL, Brixen K, Mosekilde L, Heickendorff L, Christiansen JS (2002) Marked disproportionality in bone size
and mineral, and distinct abnormalities in bone markers and calcitropic hormones in adult turner syndrome: a cross-sectional study.
J Clin Endocrinol Metab 87: 2798-808.
5. Lage AZ, Brandao CA, Mendes JR, Huayllas MK, Liberman B, Mendonca BB, Costa EM, Verreschi IT, Lazaretti-Castro M (2005) High
degree of discordance between three-dimensional and two-dimensional lumbar spine bone mineral density in Turner‘s syndrome. J
Clin Densitom 8: 461-6.
6. Nanao K, Tsuchiya Y, Kotoh S, Hasegawa Y (2002) Low vertebral cancellous bone density in peripubertal girls with Turner‘s syndrome and boys with hypogonadism. J Pediatr Endocrinol Metab 15: 1537-42.
7. Bechtold S, Rauch F, Noelle V, Donhauser S, Neu CM, Schoenau E, Schwarz HP (2001) Musculoskeletal analyses of the forearm
in young women with Turner syndrome: a study using peripheral quantitative computed tomography. J Clin Endocrinol Metab 86:
5819-23.
8. Holroyd CR, Davies JH, Taylor P, Jameson K, Rivett C, Cooper C, Dennison EM (2010) Reduced cortical bone density with normal
trabecular bone density in girls with Turner syndrome. Osteoporos Int 21: 2093-9.
9. Soucek O, Lebl J, Snajderova M, Kolouskova S, Rocek M, Hlavka Z, Cinek O, Rittweger J, Sumnik Z (2011) Bone geometry and
volumetric bone mineral density in girls with Turner syndrome of different pubertal stages. Clin Endocrinol (Oxf) 74: 445-52.
10. van Teunenbroek A, Mulder P, de Muinck Keizer-Schrama S, van Kuijk C, Grashuis J, van Bodegom JW, Drop S (1995) Radiographic
absorptiometry of the phalanges in healthy children and in girls with Turner syndrome. Bone 17: 71-8.
15
ESPE 2011, Glasgow
MUDr. Dana Novotná
Pediatrická klinika LF MU a FN Brno
Ve dnech 25.–28. září 2011 se ve skotském Glasgow konal 50. výroční meeting ESPE (European Society for
Paediatric Endocrinology), kterého se zúčastnilo na 3200 endokrinologů z 89 zemí a bylo publikováno 1063
abstraktů ze 66 zemí. Bylo předneseno 7 plenárních přednášek a tradičně probíhala paralelně sympozia, setkání
s odborníky a přehled nejvýznamnějších publikací v sekci „Yearbook of Paediatric Endocrinology“.
Prezident kongresu profesor Chris Kelnar a organizační výbor aktuálně v rámci kongresu zorganizovali benefiční koncert na podporu japonských dětí postižených zemětřesením a tsunami. Cena A. Pradera za celoživotní
přínos zejména v oblasti dětské gynekologie a poruch sexuálního vývoje byla v Glasgow udělena Ch. Sultanovi.
První sympozium bylo věnováno památce profesora J. Tannera, zakladatele pediatrické auxologie, který zemřel
11. 8. 2010.
Nosným tématem kongresu byla: „Evidence-based Paediatric Endocrinology- its strengths and limitations“. Byly
zhodnoceny výsledky uplynulých 50 let a připomenut vývoj ESPE k široké internacionální výměně nejnovějších
výsledků základního výzkumu, ale i poznatků z klinické praxe, se zaměřením na dostupnost informací a zlepšení
kvality statistických dat. Podle Sira I. Chalmerse, ředitele databáze Cochrane, je však stále 85 % vědeckých
publikací za 85 bilionů $ ročně dále prakticky nevyužitelných. M. Bland poukázal na zlepšení kvality publikací
od roku 1972, kdy byl založen časopis Lancet. Markantní je zejména změna velikosti studované populace, ale
i zavedení nových statistických metod a využití metaanalýz. Odborná periodika by měla dbát na uvedení použité
statistické metodiky a konfidenčního intervalu.
Druhým nosným tématem byla bezpečnost dlouhodobé terapie endokrinních chorob. P. Laurberg se zabýval
úskalím léčby tyroxinem a demonstroval, že až u 30 % pacientů s kongenitální hypotyreózou by v zájmu dobré
kompenzace bylo třeba monitorovat hormonální hladiny cca v měsíčních intervalech. Připomněl také zhoršenou
dostupnost tyroxinu u dětí živených sojovým mlékem. Zajímavé bylo také sdělení J. Marini zabývající se léčbou
dětských pacientů bisfosfonáty, které jsou používány například u osteogenesis imperfecta a sekundární osteoporózy při DMO a chronické léčbě kortikoidy u autoimunitních onemocnění. Bisfosfonáty mají lepší účinnost
na porózu páteře než dlouhých kostí. Efekt při léčbě fraktur dlouhých kostí je rozporuplný. Antiresorpční působení bisfosfonátů při dlouhodobé terapii ( > 2–3 roky) může negativně působit na kvalitu rostoucí kosti. Proto je
třeba ještě dalších studií, které by upřesnily dávkování a délku trvání této léčby.
M. Hero se zabýval dlouhodobým použitím blokátorů aromatázy, které jsou někde využívány v terapii idiopatického malého vzrůstu u hochů. Efekt na finální výšku je zatím vzhledem k malému množství dostupných studií
16
Bulletin dětské endokrinologie
duben 2012
diskutabilní a proto zůstává tato terapie off-label. Je třeba dalších studií i ve vztahu k fertilitě, kostní denzitě a kognitivním funkcím. V závěru jednání byla prezentována problematika bezpečnosti dlouhodobé terapie růstovým
hormonem (GH). J. C. Carel podrobně komentoval parciální výsledky studie SAGHE (Santé Adulte GH Enfant),
která analyzovala data 6928 pacientů bez dalších komorbidit, kteří byli v letech 1985–1997 léčeni relativně vysokými dávkami GH (50 μg/kg a den). Parciální výsledky, které znepokojily jak odbornou, tak i laickou veřejnost,
byly zveřejněny koncem roku 2010. Carel u těchto pacientů upozorňoval na vyšší mortalitu (oproti běžné populaci ve Francii), na kostní tumory, kardiovaskulární a cerebrovaskulární choroby (SMR 1,33). Carel na ESPE připustil
u řady pacientů nejasnosti ve sběru dat týkajících se příčiny úmrtí, která byla jednoznačně známa pouze u 23 %.
Naopak L.Sävendahl prezentoval výsledky pacientů téže studie ze Švédska, Belgie a Nizozemí a neprokázal
vyšší úmrtnost na kardiovaskulární či onkologická onemocnění. Závěrem A.Abadie z EMA ( European Medicine
Agency) komentoval publikaci parciálních výsledků studie jako nešťastný krok.
Kromě těchto nosných témat jednotlivé sekce prakticky pokryly celou problematiku dětské endokrinologie.
Vzhledem k rozsahu tohoto sdělení nelze zmínit ani reprezentativní vzorek. Zajímavě například byla pojata problematika amenorey v adolescenci v souvislosti s poruchou příjmu potravy a intenzivní fyzickou aktivitou. U 67 %
17
pacientů s centrálním hypogonadismem se jedná o sporadický výskyt a 33 % familiární (20 % vázán na X chomozom, 50 % autosomálně dominantní a 30 % autosomálně recesivní). N. Pitteloud prezentovala velmi dobře
řadu monogenních příčin centrálního hypogonadismu i s klinickou charakteristikou jednotlivých případů.
CH. Fluck hovořila o Turnerově syndromu (TS) v souvislosti s ovariálním selháním. Pacientky s monosomií již při
porodu nemají antrální folikuly, ale dívky s mozaikou mají většinou spontánní pubertu a předčasné ovariální selhání se objeví mezi 20. a 30. rokem. Je tedy možné pokusit se o zachování fertility, ale je otázka, kdy je odeslat
do centra asistované reprodukce. Během folikulogeneze je produkován anti Mülleriánský hormon a jeho hladina
v cirkulaci reflektuje počet antrálních folikulů. Měřením 270 dívek a žen s TS zachytili detekovatelný AMH u 20 %
z nich ( z toho 11 % u 45 X a 77 % u 45 X/ 46 XX). Hladina AMH korelovala s hladinami LH a FSH, ale nekorelovala s inhibinem B a hladinou estradiolu. Zajímavé bylo, že dívky na terapii růstovým hormonem měly vyšší
hladiny AMH. Otázkou je, zda růstový hormon pomáhá uchovat funkční folikuly.
Značná pozornost byla věnována také otázce obezity. J. Galhardo dokumentovala změny hladiny gastro-intestinálních hormonů v důsledku zpomalení rychlosti příjmu potravy (klesá hladina ghrelinu a zvyšuje se hladina
peptidu YY). B.Cannon hovořila o průkazu přítomnosti aktivní hnědé tukové tkáně (v roce 2007), která byla u 30–
100 % dospělých lokalizována na krku a supraklavikulárně. Nebyl prokázán sexuální dimorfismus v jejím výskytu.
Množství tukové tkáně by mohlo být ovlivněno teplotou prostředí a negativně koreluje s věkem a obezitou. Tato
tkáň chrání před zvýšením hladin cholesterolu a triglyceridů, nemá vliv na bazální metabolismus. Uplatňuje se
jen při aktivaci cestou 3 adrenergních receptorů. Snaha o zachování této aktivní hnědé tukové tkáně by tedy
mohla být prevencí obezity.
Cena za výzkum byla udělena A. Hokken-Koelega za její dvacetiletou práci na poli léčby růstovým hormonem
u dětí SGA (small for gestational age). Na velkém souboru dětí neprokázala nežádoucí účinky terapie GH. Naopak skupina léčených dětí měla nižší krevní tlak, hladinu cholesterolu, snížený výskyt centrální obezity. V kohortě 21 letých osob prokázala mnohem větší asociaci inzulínové insenzitivity s aktuální masou tukové tkáně než
s porodní hmotností. Velikost catch up hmotnosti během prvních 3 měsíců korelovala přímo úměrně s poměrem
cholesterol/HDL cholesterol, hladinou triglyeridů, obvodem pasu, % tělesného tuku a nepřímo úměrně s inzulínovou senzitivitou v 21 letech.
Lze říci, že na 50. ESPE meetingu opět zazněla řada zajímavých a přínosných sdělení, ale meeting byl také příležitostí k navázání mezinárodní spolupráce na poli výzkumu v dětské endokrinologii a velkou inspirací do každodenní práce pro každého z účastníků.
18
Bulletin dětské endokrinologie
duben 2012
Šumavský obr
Prof. MUDr. Jan Lebl, CSc.
Pediatrická klinika UK 2. LF a FN Motol Praha
Dřevěná socha známé šumavské postavy Rankla Seppa stojí na zahradě řezbáře Ladislava Pavla na Horské
Kvildě, přímo proti bývalému Polaufovu hostinci, který je pod jiným názvem provozován i dnes. Socha je vysoká
2,13 m, tedy v životní velikosti, a byla zhotovena ze čtyř dubových polen.
Rankl Sepp se narodil 16. ledna 1819 jako nejstarší z devíti dětí v rodině svobodného sedláka na Ranklově u Zlaté
Studny, při cestě z Churáňova na Horskou Kvildu. Většinu života strávil ve svém rodišti obklopeném lesy, s výhledem na Roklan. Obr Rankl Sepp, vlastně Josef Klostermann, měl ukrutnou sílu, ale podle dochovaných svědectví
byl dobrák a ochotně a nezištně pomáhal všude tam, kde lidé nestačili. Se svojí o mnoho let mladší ženou, rozenou
Kricklovou, žil spořádaně a dobře se staral o svoji početnou rodinu. Pracoval jako dřevařský a kamenický povozník,
byl velmi vyhledáván a se svým spřežením si vydělával pěkné peníze. Na stáří se odstěhoval s rodinou do obce
Jáchymov poblíž Stachů. Zemřel 19. ledna 1888. Seppova žena přežila svého manžela o plných čtyřicet let a je
pochována spolu s ním na hřbitově ve Staších.
Sepp, tedy Josef Klostermann,
byl příbuzným známého šumavského literáta Karla Klostermanna, který zvěčnil jeho památku
ve svém románu „V ráji šumavském“. Některé pasáže románu
se odehrávají v Polaufově hostinci
na Horské Kvildě (Innergefildu),
jiné přímo na Ranklově. Román je
překvapivě čtivý i v dnešní době,
zejména pokud máte Šumavu
rádi a popisovaná místa jste si
osobně oblíbili.
Obři z pohledu medicíny
Nadměrný vzrůst je důvodem k lékařskému posouzení mnohem vzácněji než růst snížený. Jednak proto, že
přirozená varianta vyšší postavy je zejména u mužů vnímána jako společensky pozitivní, ale také proto, že patologické stavy se zpravidla spojují spíše s postavou nízkou než s postavou vysokou.
19
Současný nejvyšší muž světa dle Guinessovy knihy rekordů měří 247 cm, nejvyšší muž České republiky 224 cm.
Oba trpí gigantismem – nadprodukcí růstového hormonu na podkladě adenomu hypofýzy. Oba mají na fotografiích jasné akromegaloidní rysy, jejich stav tedy lze označit jako akromegalogigantismus. Jedince s léčebně
nedostatečně kontrolovanou nadprodukcí růstového hormonu zpravidla trápí řada zdravotních problémů a jsou
ohroženi předčasným úmrtím, zejména v důsledku akromegalické kardiomyopatie se srdečním selháním.
Mezi další patologické příčiny vysoké postavy dospělých mužů patří Klinefelterův syndrom a jiné formy hypogonadismu, Marfanův syndrom, velmi vzácně neurofibromatóza, defekt aromatázy (porucha konverze androgenů
na estrogeny) či defekt estrogenního receptoru. Tyto dvě poruchy zabraňují zániku růstových chrupavek dlouhých kostí (k němuž je i u mužů nutný účinek estrogenů) a tím prodlužují růst až do střední dospělosti.
Nejčastější příčinou vyšší postavy je ale familiárně vysoký vzrůst, tedy fyziologická vývojová varianta.
Historická diferenciální diagnostika neobvykle vysokého vzrůstu (213 cm) u Rankla Seppa sice naráží na nedostatečně dokumentovaný klinický obraz (k dispozici je jediná původní fotografie s naznačenými akromegaloidními rysy), ale zato můžeme vycházet z jeho prokazatelné fertility (měl početné potomstvo) a v kontextu 19. století
i relativní dlouhověkosti. To vše za situace, kdy nejbližší lékař v Kašperských Horách, vzdálen čtyři hodiny rychlé
chůze z Ranklova, měl k dispozici kromě klinické zkušenosti a základních fyzikálních diagnostických postupů
prakticky jen přírodní medikamenty. Ostatně, v románu Karla Klostermanna není dokumentováno, že by Rankl
Sepp kdy osobně lékaře vyhledal. Těšil se zřejmě vždy dobrému zdraví.
Životopisné údaje Rankla Seppa byly čerpány z informační tabulky v bývalém Polaufově hostinci, z náhrobku
ve Staších, z letáku obce Horská Kvilda a z románu Karla Klostermanna „V ráji šumavském“.
20
Bulletin dětské endokrinologie
duben 2012
21
22
Bulletin dětské endokrinologie
duben 2012
Zkrácená informace o přípravku
Název přípravku: INCRELEX 10 mg/ml, injekční roztok. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jeden ml obsahuje mecaserminum 10 mg. Jedna
injekční lahvička obsahuje mecaserminum 40 mg. Mecasermin je lidskému inzulinu podobný růstový faktor 1(IGF-1), odvozený z rekombinantní
DNA, produkovaný v Escherichia coli. Viz Souhrn údajů o přípravku. Terapeutické indikace: K dlouhodobé léčbě růstových poruch dětí a dospívajících se závažnou primární deficiencí inzulinu podobného růstového faktoru 1 (primární IGFD). Viz Souhrn údajů o přípravku. Dávkování a způsob
podání: Dávka má být přizpůsobena konkrétnímu pacientovi. Doporučená počáteční dávka mecaserminu je 0,04 mg/kg dvakrát denně subkutánní injekcí. Pokud se po dobu nejméně jednoho týdne neobjeví žádné nežádoucí události související s léčbou, dávku lze zvyšovat po krocích
po 0,04 mg/kg na maximální dávku 0,12 mg/kg podávanou dvakrát denně. Jestliže pacient netoleruje doporučenou dávku, může být zvážena
léčba nižší dávkou. Viz Souhrn údajů o přípravku. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto
přípravku. Intravenózní podání. Aktivní nebo suspektní nádorové onemocnění. Pokud se rozvinou příznaky nádorového onemocnění, léčbu je
třeba přerušit. Benzylalkohol se nesmí podávat nedonošeným ani donošeným novorozencům. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy
interakce: Žádné studie interakcí nebyly provedeny. Zvláštní upozornění: Před zahájením léčby přípravkem INCRELEX je nutno korigovat funkci
štítné žlázy a nutriční deficience. INCRELEX není náhrada za léčbu GH. INCRELEX se nesmí používat k podpoře růstu u pacientů s uzavřenými
epifýzami. INCRELEX se má podávat krátce před jídlem nebo po jídle, protože může způsobovat hypoglykemické stavy podobně jako inzulin.
Na počátku léčby musí lékař poučit rodiče o známkách, příznacích a léčbě hypoglykémie, mimo jiné i o injekční aplikaci glukagonu. U diabetiků,
jimž je podáván INCRELEX, může být zapotřebí snížit dávky inzulinu a/nebo jiných hypoglykemik. Před zahájením léčby přípravkem INCRELEX
se doporučuje u všech pacientů provést echokardiografické vyšetření. Po ukončení léčby se má provést kontrolní echokardiografie. V souvislosti
s použitím přípravku INCRELEX byla hlášena hypertrofie lymfoidní tkáně (např. tonzil), spojená s komplikacemi, jako je chrápání, spánkové apnoe
a chronické efuze ze středouší. Pacienty je třeba pravidelně sledovat, zda se u nich neobjevují klinické příznaky, a případně vyloučit tyto potenciální
komplikace nebo zahájit vhodnou léčbu. U pacientů léčených přípravkem INCRELEX byly hlášeny intrakraniální hypertenze (IH) s papiloedémem,
změnami vidění, bolestí hlavy, nevolností a/nebo zvracením, stejně jako u pacientů léčených terapeutickými dávkami GH. Známky a příznaky související s IH vymizely po přerušení podávání tohoto přípravku. Na počátku léčby přípravkem INCRELEX, pravidelně v jejím průběhu a při výskytu
klinických příznaků se doporučuje provést fundoskopické vyšetření. U pacientů s rychlým růstem se může objevit sklouznutí hlavice femorální epifýzy a progrese skoliózy. Tyto stavy a další známky a příznaky, o nichž je známo, že obecně souvisejí s léčbou GH, je nutno sledovat i během léčby
přípravkem INCRELEX. Stejně jako při podávání jiných exogenních bílkovin se mohou vyskytnout lokální nebo celkové alergické reakce. Léčba by
se měla znovu zvážit, pokud po roce zůstává pacient bez odpovědi. Pacienti s alergickou reakcí na injekci IGF-1, pacienti s neobvykle vysokou
hladinou IGF-1 v krvi po injekci nebo pacienti bez růstové reakce mohou mít reakci protilátek na injikovaný IGF-1. INCRELEX obsahuje 9 mg/ml
y
j
benzylalkoholu jako konzervační látku. Benzylalkohol může způsobit toxické reakce a anafylaktoidní
reakce u kojenců
a dětí
o není z jasných důvodů
do tří let. Těhotenství a kojení: INCRELEX se nesmí používat během těhotenství, pokud to
ů o přípravku.
nezbytné. Podávání přípravku INCRELEX kojícím ženám se nedoporučuje. Viz Souhrn údajů
7%
Nežádoucí účinky: Nejčastějším hlášeným nežádoucím účinkem byla hypoglykémie (u 47%
ápacientů). Další nežádoucí účinky se vyskytly u více než 10% pacientů (velmi časté nežáodoucí účinky): hypertrofie místa vpichu, hypertrofie tonzil, chrápání, zhoršení sluchu a bolesti hlavy. Viz Souhrn údajů o přípravku. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejtee
v chladničce (2–8 °C). Chraňte před mrazem. Injekční lahvičku uchovávejte v krabičce, abyy
čbyla chráněna před světlem. Druh obalu a velikost balení: 4 ml roztoku v 5 ml injekční lahvičm
ce (sklo typ I) uzavřené zátkou bez obsahu latexu (polymer bromobutyl/izopren) a těsnicím
1.
uzávěrem (lakovaný plast). Velikost balení: 1 injekční lahvička. Reg. č.: EU/1/07/402/001.
Datum registrace/prodloužení registrace: 14. 7. 2009. Držitel rozhodnutí o registraci:i:
n
Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Na lékařský předpis, ke dni tisku plně hrazen
zdravotní pojišťovnou v režimu LS/J5.
23
pro použití s
Zkrácená informace o přípravku
Název přípravku: NutropinAq 10 mg/2 ml (30 IU), injekční roztok. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jedna zásobní vložka obsahuje somatropinum*
10 mg (30 IU) * lidský růstový hormon produkovaný buňkami Escherichia coli rekombinantní DNA technologií. Terapeutické indikace: Dlouhodobá
léčba dětí s poruchou růstu na podkladě neadekvátní endogenní sekrece růstového hormonu. Dlouhodobá léčba poruchy růstu spojené s Turnerovým syndromem. Léčba prepubertálních dětí s poruchou růstu, spojenou s chronickou renální insuficiencí, až do doby transplantace ledviny. Náhrada endogenního růstového hormonu u dospělých s deficitem růstového hormonu, vzniklého buď v dětství nebo v dospělosti. Dávkování: Porucha
růstu u dětí na podkladě nedostatečné sekrece růstového hormonu: 0,025-0,035 mg/kg tělesné hmotnosti podat denně subkutánní injekcí. Porucha
růstu spojená s Turnerovým syndromem nebo chronickou renální insuficiencí: Do 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti podat denně subkutánní injekcí.
Deficit růstového hormonu u dospělých: Na počátku léčby somatropinem se doporučují nízké úvodní dávky 0,15-0,3 mg podané denně subkutánní
injekcí. Dávku je třeba přizpůsobit postupně, za kontroly hodnot sérového inzulin-like růstového faktoru (IGF-I). Doporučená konečná dávka málokdy
přesahuje 1,0 mg/den. Kontraindikace: Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Somatropin se nesmí používat k podpoře růstu u pacientů s uzavřenými epifýzami. Růstový hormon se nesmí používat u pacientů s aktivními novotvary. V případě rozvoje růstu tumoru
se musí léčba NutropinAq zastavit. Léčba růstovým hormonem se nesmí zahajovat u pacientů s akutním kritickým onemocněním na podkladě
kardiochirurgické operace na otevřeném srdci nebo břišní operace, při polytraumatech nebo při akutním respiračním selhání. Zvláštní upozornění:
U dospělých: Začátek onemocnění v dospělosti: pacient musí mít deficit růstového hormonu jako následek onemocnění hypothalamu nebo hypofýzy
a musí mít diagnostikován deficit alespoň ještě jednoho hormonu (kromě prolaktinu). Test na deficit růstového hormonu by se neměl provádět, dokud
nebyla zahájena adekvátní náhradní léčba deficitu jiného hormonu. Začátek v dětství: pacient, který měl deficit růstového hormonu v dětství, má být
před zahájením léčby NutropinAq v dospělosti znovu testován k potvrzení deficitu růstového hormonu. U pacientů s předchozím maligním onemocněním má být věnována zvláštní pozornost příznakům relapsu. Pacienti s intrakraniální lézí v anamnéze mají být častěji vyšetřováni z důvodu progrese
nebo rekurence léze. NutropinAq není indikován pro dlouhodobou léčbu dětských pacientů, kteří mají poruchu růstu z důvodu geneticky potvrzeného Prader-Williho syndromu, pokud nemají také diagnózu deficitu růstového hormonu. Bezpečnost pokračování léčby somatropinem ve schválených indikacích u pacientů na jednotkách intenzívní péče s akutním kritickým onemocněním na podkladě komplikací po operaci otevřeného srdce
nebo břišní operaci, s mnohočetným traumatem nebo s akutním respiračním selháním léčených somatropinem nebyla hodnocena. Proto by mělo
být pečlivě provedeno hodnocení prospěchu či rizika při pokračování léčby. Dětští pacienti s endokrinními onemocněními, včetně deficitu růstového
hormonu, mají vyšší incidenci posunu epifýzy hlavičky femuru. Každý pacient s kulháním nebo stížností na bolest kyčle nebo kolene má být vyšetřen.
Skolióza se může vyvíjet během rychlého růstu u každého dítěte. Během léčby by měly být sledovány známky skoliózy. Neukázalo se však, že by
léčba růstovým hormonem zvyšovala incidenci nebo závažnost skoliózy. Protože somatropin může snižovat citlivost na insulin, mají být pacienti sledováni na známky intolerance glukózy. U pacientů s diabetes mellitus může dávka inzulínu po zahájení léčby NutropinAq vyžadovat úpravu. Pacienti
s diabetem nebo intolerancí glukózy mají být během léčby somatropinem důkladně monitorováni. U malého počtu pacientů léčených somatropinem
byla hlášena nitrolební hypertenze s edémem papily, poruchou vidění, bolestí hlavy, nauseou a/nebo zvracením. Tyto symptomy se obvykle objevují
v průběhu prvních 8 týdnů po zahájení léčby NutropinAq. Ve všech popsaných případech se všechny příznaky spojené s nitrolební hypertenzí upravily po snížení dávky somatropinu nebo ukončení léčby. Při zahájení a pravidelně v průběhu terapie se doporučuje fundoskopické vyšetření. Během
léčby somatropinem se může vyvinout hypothyreoidismus. Neléčený hypothyreoidismus může zabránit optimální odpovědi na NutropinAq. Pokud je
to indikováno, měli by být pacienti léčeni hormony štítné žlázy. Pacienti se závažným hypothyreoidismem mají být adekvátně léčeni před započetím
léčby NutropinAq. Vzhledem k tomu, že léčba somatropinem po transplantaci ledviny nebyla dosud adekvátně testována, má být léčba NutropinAq
po této operaci ukončena. Současná léčba glukokortikoidy snižuje růst podporující účinek NutropinAq. Pacientům s deficitem ACTH má být náhradní
léčba glukokortikoidy pečlivě upravena, aby se předešlo inhibičnímu účinku na růst. Použití NutropinAq u pacientů s chronickou renální insuficiencí
léčených glukokortikoidy nebylo hodnoceno. Interakce: Omezená publikovaná data ukazují, že léčba růstovým hormonem u člověka zvyšuje cytochromem P450 zprostředkovanou clearance antipyrinu. Monitorování je vhodné, pokud je NutropinAq podáván v kombinaci s léčivými přípravky, které
jsou metabolizovány jaterními enzymy cytochromy P450, mezi něž patří kortikosteroidy, pohlavní steroidy, antikonvulzíva a cyklosporin. Těhotenství
a kojení: Pokud dojde k otěhotnění, měl by být NutropinAq vysazen. Během těhotenství je mateřský somatropin do značné míry nahrazen placentárním růstovým hormonem. Není známo, zda je somatropin vylučován do mateřského mléka, absorpce intaktního proteinu z gastrointestinálního traktu
dítěte však není pravděpodobná. Nežádoucí účinky: Následující účinky se objevili u více jak 10% dospělých pacientů a 1–10% dětských pacientů:
edém, periferní edém, arthralgie, myalgie. Následující nežádoucí účinky se
objevili u 1-10% dospělých i dětských pacientů: tvorba protilátek, hypothyreoidismus, porucha glukózové tolerance, bolest hlavy, hypertonie, astenie,
rekace v místě. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2–8 °C). Nezmrazujte. Velikost balení: 2 ml roztoku v zásobní vložcee
(sklo typu I) uzavřená zátkou (gumová butylová) a uzávěrem (guma). Velikos-alení.
ti balení: 1, 3 a 6 zásobních vložek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
egistrace/
Reg.č.: EU/1/00/164/003, EU/1/00/164/004, EU/1/00/164/005. Datum registrace/
2011.
prodloužení registrace: 16. 2. 2001/16. 2. 2006. Datum poslední revize textu: 31. 5. 2011.
2100 Boulogne-B
illancourt,
Držitel rozhodnutí o registraci: Ipsen Pharma, 65 quai Georges Gorse, 92100
Boulogne-Billancourt,
nou v režimu L/J5.
Francie. Na lékařský předpis, ke dni tisku je plně hrazen zdravotní pojišťovnou
24
Bulletin dětské endokrinologie
duben 2012
Zkrácená souhrnná informace o přípravku DIPHERELINE® S.R. 11,25 mg.
Kvalitativní a kvantitativní složení: Prášek: 1 lahvička obsahuje: léčivá látka – Triptorelinum 15,0 mg, (odpovídá triptorelini embonas 19,5 mg).1 dávka obsahuje: 11,25 mg triptorelinu. Rozpouštědlo: 1 ampulka obsahuje: Mannitolum 16,00 mg, Aqua pro injectione q.s. ad. 2000,00 mg. Indikace:
Rakovina prostaty: Léčba místně pokročilé nebo metastatické rakoviny prostaty. Pacienti, kteří dosud nedostávali hormonální terapii, vykazují markantnější odpověď na léčbu a odpovídají častěji. Genitální a extragenitální endometrióza (stádium I až IV): Léčba by neměla být podávána déle než
6 měsíců (viz Nežádoucí účinky). Nedoporučuje se provádět druhou léčebnou kůru triptorelinem či jiným GnRH analogem. Předčasná puberta: Před
8 lety věku u dívek a 9 lety u chlapců. Dávkování a způsob podání: Jedna intramuskulární injekce Diphereline S.R. 11,25 mg každé 3 měsíce. Viz
Souhrná informace o přípravku. Kontraindikace: Přecitlivělost na GnRH, jeho analoga nebo kteroukoli složku léčivého přípravku (viz bod „Nežádoucí
účinky“). Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití: U dospělých může dlouhodobá léčba analogy GnRH vést ke ztrátě kostní hmoty, což
zvyšuje riziko osteoporózy. Úprava antihypertenzní léčby může být potřeba u pacientů s takovouto léčbou. Před předepsáním triptorelinu by mělo
být potvrzeno, že pacientka není těhotná. Rakovina prostaty: Triptorelin, tak jako jiná analoga GnRH, nejprve působí přechodné zvýšení hladiny
sérového testosteronu a případnou následnou exacerbaci příznaků zpravidla spojených s rakovinou prostaty. Ke zrušení tohoto iniciálního vzestupu hladiny testosteronu je možné zvážit užití antiandrogenu na začátku léčby. Pacienti s močovou obstrukcí nebo kompresí míchy nebo pacienti
s obzvláštním rizikem jejich rozvoje by měli být pozorně sledováni. Je užitečné pravidelně kontrolovat krevní hladiny testosteronu, které by neměly
přesáhnout 1 ng/ml. Předčasná puberta: U dívek – počáteční ovariální stimulace na počátku léčby, následovaná léčbou způsobeným vyřazením
estrogenů, může vést v prvním měsíci k vaginálnímu krvácení mírné nebo střední intenzity. Endometrióza: Pří užití v doporučené dávce působí
triptorelin konstantní hypogonadotrofickou amenorrheu. Jestliže se krvácení objeví po prvním měsíci, měla by se změřit hladina plasmatického
estradiolu a pokud je hladina pod 50 pg/ml, mělo by se pátrat po možné organické lézi. Po vysazení léčby se navrací ovariální funkce a ovulace
se objevuje přibližně 5 měsíců po poslední injekci. Nehormonální metoda antikoncepce by se měla užívat během léčby. Interakce: Nebyly hlášeny
žádné klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky. Těhotenství a kojení: Těhotenství: Studie na zvířatech neodhalily žádné teratogenní
účinky. Během postmarketingového sledování a u omezeného počtu těhotných žen vystavených triptorelinu nebyly zaznamenány malformace nebo
fetotoxicita přisouditelná přípravku. Avšak jelikož je počet pacientů příliš malý na to, aby se dospělo k závěrům o rizicích fetální malformace nebo
fetotoxicity, v případě otěhotnění pacientky léčené triptorelinem by měla být léčba zastavena. Kojení: Triptorelin se nedoporučuje užívat během
kojení. Nežádoucí účinky: Všeobecná tolerance u dospělých: Velmi časté: mírné až závažné návaly a pocení, jež obvykle nevyžadují přerušení
seenzitivity, bolest hlavy,
léčby. U dětí: Obecná tolerance u dětí: reakce hypersenzitivity,
orm
mace o přípravku.
návaly horka a genitální krvácení. Viz Souhrnná informace
chovávání: UchováDoba použitelnosti: 3 roky. Zvláštní opatření pro uchovávání:
yo
ofilizátem, lahvička
vejte při teplotě do 25 °C. Velikost balení: Lahvička s lyofi
s rozpouštědlem, 1 prázdná injekční stříkačka a 2 jehlyy v blistru. Poznámečlivě se Souhrnka: Dříve než předepíšete lék, seznamte se, prosím, p
pečlivě
lo(a): 56/009/03-C.
nou informací o přípravku (SPC). Registrační číslo(a):
Datum první registrace/prodloužení registrace: 22. 1. 2003/26. 5. 2010.
Datum revize textu: 26. 5. 2010. Držitel rozhodnutíí o registraci: Iprazení:
sen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Způsob h
hrazení:
Ke dni tisku tohoto materiálu je přípravek vázán na lékařský
u K/P.
předpis, plně hrazen pojišťovnou dle podmínek režimu
25
Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 00 Praha 6
tel.: 242 481 821, fax: 242 481 828, [email protected], www.ipsen.cz
www.shortstature-forum.com, www.poruchy-rustu.cz
MK ČR E 19597/4-2012
Pro další informace se, prosím, obraťte na adresu: