Endokrinologická funkční diagnostika

C.-J. Partsch, H. Mönig, W. G. Sippell
Endokrinologická
funkční
diagnostika
Páté, přepracované a rozšířené vydání
100
95
75
25
5
0
Důležité upozornění:
Autoři této knihy a vydavatelé vynaložili velké úsilí, aby veškeré údaje o dávkování
a aplikaci odpovídaly současnému vědeckému poznání.
Avšak použití testovacích látek a jejich dávkování je pouze na vlastní zodpovědnost uživatele. Nakladatelství nepřebírá žádné záruky či odpovědnost.
Žádáme každého uživatele, aby sdělil vydavatelům či autorům této knihy jakékoliv
nepřesnosti či nesrovnalosti, kterých by si v textu povšiml.
Původní vydání
Partsch C-J, Mönig H, Sippell WG. Endokrinologische Funktionsdiagnostik.
5. überarbeitete und erweiterte Auflage. Kiel: Schmidt & Klaunig Verlag 2005: 128.
ISBN 3-88312-130-4
Carl-Joachim Partsch, Heiner Mönig, Wolfgang G. Sippell
Endokrinologická funkční diagnostika
Páté, přepracované a rozšířené vydání
Z německého originálu Endokrinologische Funktionsdiagnostik.
5. überarbeitete und erweiterte Auflage,
vydaného nakladatelstvím Schmidt & Klaunig
v roce 2005 přeložil Mgr. Josef Krautman
Odborná revize textu MUDr. Štěpánka Průhová, Ph.D.
Jako účelovou publikaci Ferring s.r.o. vydalo
nakladatelství Galén, Na Bělidle 34, 150 00 Praha 5, www.galen.cz
Odpovědná redaktorka Mgr. Alena Regalová
sazba Kateřina Dvořáková, DTP Galén
Určeno odborné veřejnosti
Copyright © Schmidt & Klaunig, 2005
Czech edition © Ferring s.r.o., 2008
Czech edition © Galén, 2008
Obsah
Předmluva k pátému, přepracovanému a rozšířenému vydání . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Použité zkratky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1. Přední lalok hypofýzy
1.1. CRH Test (H. Mönig) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.2. Dexametazonový supresní test (H. Mönig) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.3. Kombinovaný dexametazonový crh test (Dex-CRH-Test) (S. Kloehn) . . . . . . . 16
1.4. TRH test (H. Mönig) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
1.5. Test cvičením (C.-J. Partsch) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
1.6. Argininový infúzní test (C.-J. Partsch) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
1.7. Inzulínový hypoglykemický test (IHT) (C.-J. Partsch) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
1.8. Glukagonový-propranololový test (C.-J. Partsch) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
1.9. Glukagonový test (C.-J. Partsch) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
1.10. Clonidinový test (C.-J. Partsch) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
1.11. GHRH test (C.-J. Partsch) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
1.12. GHRH argininový test (C.-J. Partsch) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
1.13. Spontánní sekrece GH (noční profil nebo 24hodinový profil) (C.-J. Partsch) . . . .38
1.14. GH supresní test (H. Mönig) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
2. Zadní lalok hypofýzy
2.1. Test žízní a krátký desmopresinový test (J. Hensen) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
2.2. Test s infúzí fyziologického roztoku (J. Hensen) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
3. Příštítná tělíska
3.1. Pentagastrinový test (F. Raue) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
4. Kůra nadledvin
4.1. ACTH test (Synacthen® – krátký test) (C.-J. Partsch, W. G. Sippell) . . . . . . . . . . . . 52
4.2. Metopironový test (C.-J. Partsch) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
4.3. Renin-aldosteron-ortostázový test (H. Mönig) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
5. Dřeň nadledvin
5.1. Clonidinový supresní test (H. Mönig) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
5.2. Glukagonový test (H. Mönig) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
6. Pankreas/gastrointestinální trakt
6.1. Sekretinový test (E. G. Siegel) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
6.2. Orální glukózový toleranční test (OGTT) (M. Epe) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
6.3. Test hladem (H. Mönig) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
7. Vaječníky
7.1. Gestagenový test (M. Bals-Pratsch, K. Bock). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
7.2. Estrogen-gestagenový test (M. Bals-Pratsch, K. Bock) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
7.3.1. Klomifenový test u anovulace (M. Bals-Pratsch, K. Bock) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
7.3.2. Klomifenový test pro určení ovariální rezervy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
7.4. GnRH test (ženy a dívky) (M. Bals-Pratsch, K. Bock) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
7.5. Metoklopramidový test (K. Bock) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
7.6. HMG test (C.-J. Partsch) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
7.7. Orální glukózový toleranční test (OGTT) a index inzulínové senzitivity (ISI)
(M. Bals-Pratsch) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
3
8. Varlata
8.1. GnRH test (chlapci, popř. muži) (C.-J. Partsch) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .96
8.2. Krátký test HCG (C.-J. Partsch) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
8.3. Test s agonistou GnRH (chlapci a děvčata) (C.-J. Partsch) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
8.4. Pulsatilní stimulační GnRH test (hypofyzární trénink) (C.-J. Partsch). . . . . . . . . 106
8.5. Test citlivosti na androgeny (C.-J. Partsch) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
4
Předmluva k pátému, přepracovanému
a rozšířenému vydání
Velký zájem o první čtyři vydání tohoto KOMPENDIA DO KAPSY
LÉKAŘSKÉHO PLÁŠTĚ motivoval vydavatele a autory k vypracování 5.,
zcela nově přepracovaného a rozšířeného vydání.
Základní struktura knihy zůstala zachována. Páté vydání ale posloužilo
k tomu, že byly zařazeny nové testy a tam, kde to bylo jenom trochu
možné a smysluplné, byly zapracovány nové poznatky z odborné literatury. Vydavatelům záleží především na bezpečí pacientů. Proto byly
odkazy na možné vedlejší účinky u některých testů rozšířeny o jejich
diagnostiku a terapii.
Vydavatelé děkují všem autorům, dále společnosti Ferring Arzneimittel
GmbH a především také panu dr. Schmedemannovi za velkou podporu
při vzniku tohoto pátého vydání.
Esslingen, Kiel, září 2005
Carl-Joachim Partsch, Heiner Mönig a Wolfgang G. Sippell
5
6
Použité zkratky
17-0HP17-hydroxyprogesteron
ACTH
adrenokortikotropní hormon
ADH
antidiuretický hormon (= vasopresin)
AGS
adrenogenitální syndrom = CAH
APA
aldosteron produkující adenom
ASTRUP
analýza krevních plynů
CAH
kongenitální adrenální hyperplazie
CAIS
syndrom kompletní rezistence na androgeny
CRH
kortikotropin releasing hormon
CDGA
konstituční opoždění růstu a dospívání
DD
diferenciální diagnóza
DDAVP
D-arginin-D-vasopresin (desmopresin acetát)
DEXAdexametazon
DHTdihydrotestosteron
DOCdeoxykortikosteron
EDTA
ethylendiamintetraoctová kyselina
EEGelektroencefalogram
FSH
folikuly stimulující hormon
GH
růstový hormon (Growth hormon)
GHRH
somatoliberin (Growth hormon releasing hormon)
GnRH
gonadoliberin (Gonadotropin releasing hormon)
hCG
lidský choriogonadotropin
HH
hypogonadotropní hypogonadismus
IU
mezinárodní jednotka
IGF-1
inzulínu podobný růstový faktor 1 (insulin-like growth factor 1)
IHA
idiopatický hyperaldosteronismus
IHT
inzulínový hypoglykemický test
i.v.intravenózní
LH
luteinizační hormon
LHRH
luteinizační hormon releasing hormon, luliberin
TH
tělesná hmotnost
PT
povrch těla
MPAmedroxyprogesteronacetat
NSD
neurosekretorická dysfunkce
NaCl
chlorid sodný
OGTT
orální glukózový toleranční test
PAIS
syndrom parciální rezistence na androgeny
p.i.
per infusionem
p.o.
per os
PRA
plazmatická reninová aktivita
PRLprolaktin
RIAradioimmunoassay
SHBG
sexuální hormony vázající globulin (sex hormon binding globulin)
TH
tělesná hmotnost
TRH
hormon stimulující sekreci TSH
TSH
tyreotropní hormon
7
1.1. CRH test
Indikace
1. Vyšetření kortikotropní funkce hypofýzy.
2. Diferenciální diagnóza hyperkortizolismu.
Princip testu
Ad 1. Kortikotropin releasing hormon (CRH) se tvoří v hypotalamu a vede u kortikotropních buněk předního laloku hypofýzy k uvolnění adrenokortikotropního
hormonu (ACTH), který následně stimuluje sekreci kortizolu z kůry nadledvin.
Ad 2. Hyperkortizolismus (Cushingův syndrom) se dělí jednak na ACTH-de­pen­
dentní formu (adenom hypofýzy produkující ACTH /vlastní Cushingova choroba/
a ektopický /paraneoplastický/ typ způsobený ektopickou sekrecí ACTH z maligních nádorů) a pak na ACTH-independentní formu (nadprodukce kortizolu
v nadledvinách – periferní typ).
Podání CRH pacientům s adenomem hypofýzy produkujícím ACTH vede k dalšímu zvýšení hladiny ACTH a kortizolu v plazmě, popř. v séru. U ektopické tvorby
ACTH k tomu nedochází. U adrenálního Cushingova syndromu (tumor nadledvin
nebo mikronodulární hyperplazie produkující kortizol) je hladina ACTH snížená.
Produkce kortizolu ani ACTH již není podáním CRH dále stimulovatelná. Pokud je
při prokázaném hyperkortizolismu jednoznačně snížená hladina ACTH, není třeba
CRH test provádět.
Kontraindikace
Není známa.
Příprava
Není zapotřebí žádné speciální přípravy. Pacient musí být předem informován
o očekávaných reakcích.
Průběh testu
Test se provádí nalačno. Zavést kanylu (-30 min). Po 30 minutách následuje první
odběr krve na stanovení hladiny kortizolu a ACTH (= 0 min). Pomalá i.v. infúze
100 µg humánního CRH, dávka pro děti 1 µg/kg TH [1]. Další odběry krve na stanovení hladiny kortizolu a ACTH po 15, 30, 45, 60, 90 a 120 minutách. Jedná-li
se pouze o posouzení funkce kůry nadledvin, může být test zkrácen na 60 min
[2], na hodnocení ACTH stimulace (diferenciální diagnóza hyperkortizolismu) stačí
pouhých 30 minut [3]. Vzorky pro stanovení ACTH musí být nabírány do předem
předchlazených EDTA-zkumavek a umístěny na ledu. Poté se stočí v chlazené centrifuze (4 stupně Celsia) a okamžitě zamrazí na minus 20 stupňů Celsia.
V některých centrech se provádí CRH test večer, aby bylo zřetelné odlišení stimulace od bazálních hodnot. Přednosti této metody nejsou však potvrzeny.
Vedlejší účinky
Projevy flushe, nechutenství, občasný pokles krevního tlaku.
Byl popsán případ apoplexie hypofýzy po podání dávky CRH [4].
Posouzení
Kritéria pro posouzení se v literatuře značně liší. Dle směrnic Německé endokrinologické společnosti stačí k vyloučení insuficience kortikotropní funkce hypofýzy
vzestup hladiny kortizolu o více než 200 nmol/l (7,2 μg/dl) a nárůst ACTH o minimálně 50 % [1]. V jedné studii s dvaceti zdravými testovanými osobami byl nalezen střední nárůst hladiny kortizolu v séru na 595 ± 22 nmol/l (21,4 ± 0,8 μg/dl)
při dolní minimální hodnotě (střední hodnota -2SD) ze 400 nmol/l (14,4 μg/dl) [5].
8
U centrálního Cushingova syndromu (adenom hypofýzy produkující ACTH) má při
zřetelné stimulaci hladiny kortizolu ACTH narůst minimálně o 35 % nad výchozí
hodnotu [3]; v novější studii byl jako nejlepší kritérium pro existenci centrálního
Cushingova syndromu nalezen nárůst hladiny kortizolu o 14 % [6]. U syndromu
ektopické tvorby ACTH se takový vzestup neobjevuje. U adrenálního Cushingova
syndromu jsou hladiny kortizolu a ACTH rovněž pomocí CRH nestimulovatelné.
Protože CRH test je drahý a často i těžko interpretovatelný, měl by být prováděn
po dohodě s institucí, která má zkušenosti s testováním v endokrinologii.
Klinické poznámky
Asi v 15 % případů se nepodaří pomocí CRH testu správně zhodnotit hyperkortizolismus závislý na ACTH. Centrální Cushingův syndrom je velmi pravděpodobný
při prokazatelném nárůstu hladiny ACTH a kortizolu v CRH testu a zároveň supresi hladiny kortizolu ve vysokodávkovaném dexametazonovém supresním testu
(kap. 1.2.). Pokud existují pochybnosti, může ve stanovení diagnózy pomoci odběr
ACTH po stimulaci CRH při simultánní bilaterální katetrizaci sinus petrosus inferior
a současném odběru krve v blízkosti hypofýzy a v periferii [7]. Technicky jednodušší katetrizace jugulárních žil se zdá být užitečnou alternativou [8].
Časté chyby
Suchá substance CRH (v ampuli těžko viditelná) se nerozpustí správně nebo se
nenabere správné množství do injekční stříkačky.
Po aplikaci substance zůstává část vstřikované látky v kanyle nebo je vyplavena
zpětně tekoucí krví. Vhodnější je aplikace pomocí jehly přímo do žíly, popř. po
vstřiku do kanyly vypláchnout fyziologickým roztokem za předpokladu pečlivého
zabránění jakékoli ztráty aplikované látky.
Specifika v dětském věku
CRH test může být použit u předčasně narozených novorozenců jako důkaz dostatečné stresové rezervy nebo suprese osy kůra nadledvin-hypofýza-hypotalamus po terapii glukokortikoidy [9–11]. Nárůst hladiny ACTH a kortizolu je závislý
na stupni zralosti dětí a dávce CRH [10, 11].
Normální hodnoty ACTH a kortizolu v reakci na podání lidského CRH ve večerních
hodinách u dětí mohou být převzaty z jedné studie s pečlivě vybranými zdravými
dětmi [12].
9
Literatura
1.
Lehnert H, Allolio B, Buhr HJ, et al. Nebenniere. In: Deutsche Gesellschaft für
Endokrinologie (Hrsg) Rationelle Diagnostik und Therapie in Endokrinologie,
Diabetologie und Stoffwechsel. Stuttgart: Thieme; 2003: 172.
2.
Sheldon jr. WR, DeBold CR, Evans WS, et al. Rapid sequential intravenous administration
of four hypothalamic releasing hormones as a combined anterior pituitary function test
in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 1985; 60: 623–630.
3. Nieman LK, Oldfield EH, Wesley R, et al. A simplified morning ovine corticotropin-releasing hormone stimulation test for the differential diagnosis of adrenocorticotropin-dependent Cushing´s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 1308–1312.
4. Rotman-Pikielny P, Patronas N, Papanicolaou A. Pituitary apoplexy induced by cortico­
trophin-releasing hormone in a patient with Cushing´s disease. Clin Endocrinol 2003;
58: 545–549.
5.
Schmidt IL, Lahner H, Mann K, Petersenn S. Diagnosis of adrenal insufficiency: Evaluation
of the corticotropin-releasing hormone test and basal serum cortisol in comparison to
the insulin tolerance test in patients eith hypothalamic-pituitary-adrenal diseaese. J Clin
Endocrinol Metab 2003; 88: 4193–4198.
6.
Newell-Price J, Morris DG, Drake WM, et al. Optimal response criteria for the human CRH
test in differential diagnosis of ACTH-dependent Cushing´s disease. J Clin Endocrinol
Metab 2002; 87: 1640–1645.
7. Oldfield EH, Doppman L, Nieman LK, et al. Petrosal sinis sampling with and without
corticotropin-releasing hormone for the differential diagnosis of Cushing´s syndrome.
N Engl J Med 1991; 325: 897–905.
8.
Ilias I, Chang R, Pacak K, et al. Jugular venous sampling: an alternative to petrosal sinus
sampling for the diagnostic evaluation of adrenocorticotropic hormone-dependent
Cushing´s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3795–3800.
9. Karlsson R, Kallio J, Irjala K, et al. Adrenocorticotropin and corticotropin-releasing hormone tests in preterm infants. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4592–4595.
10. Bolt RJ, van Weissenbruch MM, Cranendonk A, et al. The corticotropin-releasing hormone test in pretern infants. Clin Endocrinol 2002; 56: 207–213.
11. Ng PC, Lam CW, Lee CH, et al. Reference ranges and factors affecting the human corticotropin-releasing hormone test in preterm, very low birth weight infants. J Clin
Endocrinol Metab 2002; 87: 4621–4628.
12. Dahl RE, Siegel SF, Williamson DE, et al. Corticotropin releasing hormone stimulation
test and noctural cortisol levels in normal children. Pediatr Res 1992; 32: 64–68.
10
o
s
p
ì
l
í
:
0
μg
/
k
g
C
R
H
i
.
v
.
10
Ži
l
n
í D
ì
t
i
:
/
k
g
i
.
v
.
1 μg
v
s
t
u
pD
3
0
' 0
' 1
5
' 3
0
' 4
5
' 6
0
' 9
0
' 1
2
0
'
A
C
T
H
K
o
r
t
i
z
o
l
1.1. CRH test
D
o
s
p
ì
l
í
:m
g
*
/
8
m
g
*
*
e
x
a
m
e
t
a
z
o
n
u
p
.
o
.
D
ì
t
i
:
23.00 hod.
8.00 hod.
11
1.2. Dexametazonový supresní test
Indikace
Tento test se provádí podle zadání ve třech variantách:
(A) nízkodávkovaný s 1 mg dexametazonu jako screeningový test k vyloučení hyperkortizolismu;
(B) vysokodávkovaný s 8 mg dexametazonu k diferenciální diagnóze mezi centrálním a periferním Cushingovým syndromem u prokázaného hyperkortizolismu
(kap.1.1.);
(C) jako klasický Liddleho test (sekvenční nízko-vysoko dávkovaný supresní test),
rovněž k diferenciální diagnóze mezi centrálním a periferním Cushingovým syndromem.
(A) a (B) jsou rychlé supresní testy v průběhu jedné noci, které mohou být provedeny rovněž ambulantně. Liddleho test vyžaduje celkem 6 dní a je to spíše stacio­
nární test.
Princip testu
Dávka dexametazonu způsobuje díky negativní zpětné vazbě supresi CRH a ACTH
a tím i supresi hladiny kortizolu v séru a vyloučeného volného kortizolu v moči
během 24 hodin.
Chybějící suprese po podání dávky 1 mg dexametazonu prokáže hyperkortizolismus. Pomocí vysoké dávky dexametazonu lze u centrálního Cushingova syndromu (adenom hypofýzy produkující ACTH) suprimovat produkci ACTH a kortizolu.
U ektopické formy nadprodukce ACTH k supresi nedochází.
Kontraindikace
Nejsou známy.
Příprava
Žádná speciální příprava není zapotřebí.
Průběh testu
(A) nízkodávkovaný:
Ve 23.00 se podá dávka 1 mg dexametazonu p.o. Druhý den ráno mezi 8.00 a 9.00
se odebere krev na stanovení hladiny kortizolu v séru.
(B) vysokodávkovaný:
Hned první den mezi 8.00 a 9.00 se odebere krev na stanovení hladiny kortizolu
v séru. Večer ve 23.00 se podá dávka 8 mg dexametazonu p.o. Druhý den mezi
8.00 a 9.00 opětovný odběr krve na stanovení hladiny kortizolu v séru.
(C) Liddleho test:
1. den: Mezi 8.00 a 9.00 odběr krve – kortizol v séru. Následně sběr moči za
24 ho­din na stanovení volného kortizolu a kreatininu. Stanovení odpadu kreatininu močí je důležité k posouzení kvality sběru moči (vylučování kreatininu je intraindividuálně zcela konstantní veličina; odchylky o více než 10 % při sběru ze 2 dní
ovšem zpochybní spolehlivost sběru).
2. a 3. den: Podává se dávka 0,5 mg dexametazonu každých 6 hodin, což odpovídá
8 dávkám. Dále sběr moči viz výše.
4. den: Mezi 8.00 a 9.00 se odebere krev na stanovení hladiny kortizolu v séru.
Následně se podá dávka 2 mg dexametazonu každých 6 hodin den 4. a 5., odpovídající 8 dávkám. Další 24hodinový sběr moči.
6. den: Mezi 8.00 a 9.00 se odebere krev na stanovení hladiny kortizolu v séru.
Posouzení
Nízkodávkovaný test: Normální je suprese na ≤ 80 nmol/l (3 µg/dl).
12
Vysokodávkovaný, popř. Liddleho test: Při centrálním Cushingově syndromu se
objevuje na rozdíl od ektopické tvorby ACTH nejčastěji suprese hladiny kortizolu
v séru, popř. volného kortizolu v moči v hodnotě pod 50 % výchozí veličiny.
Klinické poznámky
Nízkodávkovaný dexametazonový supresní test je velmi senzitivní [1]. Rovněž
u obézních pacientů je falešně pozitivní nález pouze u 2 % [2].
Zhruba ve 20 % případů není dexametazonový supresní test spolehlivý k rozlišení mezi centrální a ektopickou nadprodukcí ACTH, podobně jako u CRH testu.
Kombinací obou testů se rozlišení podaří skoro vždy [4]. Vysoká citlivost a specifičnost (97 %, popř. 94 %) pro diagnózu centrálního Cushingova syndromu byla
před nedávnem nalezena při kombinaci nízkodávkovaného dexametazonového
supresního testu (0,5 mg každých 6 hodin po dobu 2 dnů) následovaného CRH
testem (zvýšení suprese hladiny kortizolu po 24 a 48 hodinách o 30 % výchozích
hodnot a nárůst hladiny kortizolu v CRH testu o minimálně 20 %) [5]. Někdy je
diagnóza možná pouze pomocí bilaterální simultánní katetrizace sinus petrosus
inferior [6].
V některých případech (obezita, deprese, chronický alkoholismus), které jsou známy rovněž jako »pseudo-Cushingův syndrom«, může být test falešně pozitivní.
Další rušivé vlivy, které mohou ovlivnit test: nespolehlivý způsob užívání tablet,
současný příjem léků, které aktivují nebo inhibují jaterní enzymy, poruchy vstřebávání v gastrointestinálním traktu.
Klasický Liddleho test je velmi nákladný a bývá jen málokdy prováděn.
Tzv. »noční (zkrácený, rychlý)« test s 8 mg má srovnatelnou senzitivitu [7, 8, 9].
Velmi dobrý screeningový test na prokázání hyperkortizolismu je rovněž stanovení hladiny kortizolu u spících pacientů o půlnoci. Hodnota > 50 nmol/l (1,8 µg/dl)
již poukazuje na hyperkortizolismus [10]. Obdobně dobré výsledky dává stanovení koncentrace kortizolu v odebraném vzorku sliny v 23.00 (horní mezní hranice
3,6 nmol/l (0,13 µg/dl) [11].
Specifika v dětském věku
Dávka dexametazonu v nízkodávkovaném testu (A): Přibližně 1,5 mg/m² TP, případně 2 mg/m² TP, pokud pacient užívá léky obsahující estrogeny, fenobarbital
nebo hydantoin.
13
Literatura
1.
Lehnert H, Allolio B, Buhr HJ, et al. Nebenniere. In: Deutsche Gesellschaft für
Endokrinologie (Hrsg) Rationelle Diagnostik und Therapie in Endokrinologie,
Diabetologie und Stoffwechsel. Stuttgart: Thieme; 2003: 175.
2. Ness-Abramov R, Nabriski D, Apovian CM, et al. Overnight dexamethasone supression
test; a reliable screen for Cushing´s syndrome in the obese. Obes Res 2002; 10: 1217–
1221.
3. Aron DC, Raff H, Findling JW. Effectiveness versus efficacy: the limited value in clinical
practice of high dose dexamethasone suppresision testing in the differencial diagnosis
of adrenocorticotropin-dependent Cushing´s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997;
82: 1780–1785.
4.
Nieman LK, Chrousos GP, Oldfield EH, et al. The ovine corticotropin-releasing hormone
stimulation test and the dexamethasone suppression test in the differential diagnosis
of Cushing´s syndrome. Ann Intern Med 1986; 105: 862–867.
5.
Zarkovic M, Ciric J, Beleslin B, Penezic Z. Discriminatory value of low-dose dexamethasone supression test in establishing the diagnosis and differential diagnosis of Cushing´s
syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5299–5306.
6. Oldfield EH, Doppman L, Nieman LK, et al. Petrosal sinus sampling with and without
corticotropin-releasing hormone for the differential diagnosis of Cushing´s syndrome.
N Engl J Med 2003; 325: 897–905.
7. Sriussadaporn S, Ploybutr S, Peerapatdit T, et al. Noctural 8 mg dexamethasone suppression test: a practical and accurate test for identification of the cause of endogenous
Cushing´s syndrome. Br J Clin Pract 1996; 50: 9–13.
8.
Dichek HL, Nieman LK, Oldfield EH, et al. A comparison of the standard high dose dexamethasone suppression test and the overnight 8-mg dexamethasone suppression test
for the differential diagnosis of adrenocorticotropin-dependent Cushing´s syndrome.
J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 418–422.
9.
Tyrrell JB, Findling JW, Aron DC, et al. An overnight high-dose dexamethasone suppression test for rapid differential diagnosis of Cushing´s syndrome. Ann Intern Med 1986;
104: 180–186.
10. Newell-Price J, Trainer P, Perry L, et al. A single sleeping midnight cortisol has 100 %
sensitivity for the diagnosis of Cushing´s syndrome. Clin Endocrinol (Oxf ) 1995: 43:
545–550.
11. Raff H, Raff JL, Findling JW. Late-night salivary cortisol as a screening test for Cushing´s
syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2681–2686.
14
D
o
s
p
ì
l
í
:
g
*
/
8
m
g
*
*
x
a
m
e
t
a
z
o
n
u
p
.
o
.
1m
de
1,5 mg/m2 tělesného povrchu dexametazonu p.o.
D
ì
t
i
:
1. den
2. den
23.00 hod.
8.00 hod.
K
o
r
t
i
z
o
l
*
n
í
z
k
á
d
á
v
k
a
*
*
v
y
s
o
k
á
d
á
v
k
a
0
,
5
m
g
x
a
m
e
t
a
z
o
n
u2
m
g
x
a
m
e
t
a
z
o
n
u
de
de
p
.
o
.
á
6
h
p
.
o
.
á
6
h
1. den
8.00 hod.
2. den
3. den
4. den
8.00 hod.
5. den
6. den
8.00 hod.
K
o
r
t
i
z
o
l
v
o
l
n
ý
r
t
i
z
o
l
,
e
a
t
i
n
i
n
ko
kr
h
)
(
o
d
p
a
d
v
m
o
è
i
z
a
2
4
1.
2.
D
e
x
a
m
e
t
a
z
o
n
o
v
ý
s
u
p
r
e
s
n
í
t
e
s
t
15
1.3. Kombinovaný dexametazonový crh test
(Dex-CRH-Test)
Indikace
Odlišení hyperkortizolemických stavů (např. deprese) od m. Cushing (adenom hypofýzy produkující ACTH).
Princip testu
Některá neendokrinní onemocnění (především deprese, ale i obezita, vysoký tlak,
diabetes, zřídka chronický alkoholismus) mohou klinicky a biochemicky imponovat jako Cushingův syndrom (»pseudo-Cushingův syndrom«). Obzvláště mírný
hyperkortizolismus může být obtížně odlišitelný od m. Cushing. Uvádí se, že důvodem je zvýšená sekrece CRH a/nebo porušený metabolismus kortizolu v játrech [1]. Tento test vychází z předpokladu, že u pacientů s »pseudo-Cushingovým
syndromem« je sekrece ACTH sice potlačena, ale v důsledku chronicky zvýšené
produkce kortizolu při zachované negativní zpětné vazbě méně stimulovatelná
pomocí CRH, než je tomu u pacientů s m. Cushing [2]. Tento test rozlišuje rovněž
mezi zdravými a pacienty s m. Cushing [3].
Kontraindikace
V průběhu těžkých akutních onemocnění, obzvláště infekčních onemocnění, by
tento test neměl být prováděn.
Příprava
Žádná speciální příprava není zapotřebí. Pacient musí být informován o očekávané reakci na CRH (viz vedlejší účinky).
V původně popsané práci [2] probíhá test s nízkou dávkou dexametazonu během
2 dnů. Zkrácený test s podáním »přes noc« není pro tuto variantu testu ověřen.
Průběh testu
Pacient obdrží 0,5 mg dexametazonu v 8 dávkách v odstupu 6 hodin, počínaje ve
12.00. Poslední dávka bude podána tedy třetí den v 6.00. Pacient zůstane v tento
den nalačno.
Poté, co mu byla podána poslední dávka dexametazonu, se zavede kanyla do
žíly.
Přesně dvě hodiny po poslední dávce dexametazonu, tedy v 8.00, následuje injekce
CRH (1 µ/kg i.v.). Po 15 minutách se odebere krev na stanovení hladiny kortizolu.
Vedlejší účinky
Několik minut po podání CRH se objevuje flush, nechutenství, občas lehký pokles
krevního tlaku trvající několik minut. U pacientů s porušenou tolerancí glukózy
dochází po podání dexametazonu k vzestupu glykémie.
Posouzení
Koncentrace kortizolu v séru > 38 nmol/l (> 1,4 µg/dl) 15 minut po aplikaci CRH
hovoří pro m. Cushing a proti pseudo-Cushingovu syndromu [2].
Rovněž zdravé osoby vykazují nárůst kortizolu na méně než 38 nmol/l (> 1,4 µg/
dl) [3].
Klinické posouzení
Jasná specifikace testu je omezena skutečností, že uvedené studie byly provedeny
s bovinním CRH (oCRH), zatímco v Německu je výlučně nasazován humánní CRH
(hCRH).
16
K rozlišení m. Cushing od pseudo-Cushingova syndromu je navržena celá řada
dalších testů, např. desmopresinový test [4] a desmopresin/hexarelinový test [5].
V inzulínovém hypoglykemickém testu (viz. kap. 1.7.) se u pacientů s m. Cushing
neobjevuje již žádné další zvýšení hladiny kortizolu v séru. Pacienti s pseudo-Cushingovým syndromem většinou mírný nárůst hladiny kortizolu v séru vykazují [6].
Jako nejjednodušší možnost se zdá stanovení hladiny kortizolu v séru z odběru
krve provedeného přesně o půlnoci – hodnota vyšší než 208 nmol/l (7,5 µg/dl) je
dle jedné studie typická pro pacienty s m. Cushing [7].
Časté chyby
Viz CRH test (str. 6).
Zvláštnosti v dětském věku
Pro děti není tento test ověřen, v současnosti neexistují žádné publikované zkušenosti.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Orth DN. Cushing´s syndrome. N Engl J Med 1995; 332: 791–803.
Yanovski JA, Cutler jr. GB, Chrousos GP, Nieman LK. Corticotropin-releasing hormone stimulation following low-dose dexamethasone administration. A new test to distinguish
Cushing´s syndrome from pseudo-Cushing´s states. JAMA 1993; 269: 2232–2238.
Yanovski JA, Cutler jr. GB, Chrousos GP, Nieman LK. The dexamethasone-suppressed
corticotropin-releasing hormone stimulation test differentiates mild Cushing´s disease
from normal physiology. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 348–352.
Moro M, Putignano P, Losa M, et al. The desmopressin test in the differential diagnosis
between Cushing´s disease and pseudo-Cushing´s states. J Clin Endocrinol Metab 2000;
85: 3569–3574.
Coiro V, Volpi R, Capretti L, et al. Desmopressin and hexarelin test in alcohol-induced
pseudo-Cushing´s syndrome. J Intern Med 2000; 247: 667–673.
Lehnert H, Allolio B, Buhr HJ, et al. Nebenniere. In: Rationelle Diagnostik und Therapie
in Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel, Hrsg. Deutsche Gesellschaft für
Endokrinologie. Thieme: Stuttgart; 2003: 138.
Papanicolaou DA, Yanovski JA, Cutler jr GB, et al. A single midnight serum cortisol
measurement distinguishes Cushing´s syndrome from pseudo-Cushing states. J Clin
Endocrinol Metab 1998; 83: 1163–1167.
D
o
s
p
ì
l
í
:
de
0
,
5
m
g
x
a
m
e
t
a
z
o
n
u
p
.
o
.
á
6
h
.
0
0
h
o
d
.
6
.
3
0
h
o
d
. 8
/
k
g
C
R
H
1 μg
Ži
l
n
í
v
s
t
u
p
i
.
v
.
1
2
.
0
0
1
8
.
0
0
2
4
.
0
0
0
6
.
0
0
1
2
.
0
0
1
8
.
0
0
2
4
.
0
0
0
6
.
0
0
1. den
2. den
3. den
1
5
'
K
o
r
t
i
z
o
l
1.3. Dexametazonový CRH test
17
1.4. TRH test
Indikace
Test tyreotropní funkce předního laloku hypofýzy a důkaz izolovaného deficitu
TSH. Odlišení sekundární a terciární hypotyreózy. Rozlišení mezi rezistencí štítné
žlázy k TSH a autonomní sekrecí TSH (tumor). Potvrzení diagnózy hypertyreózy.
Princip testu
Hypotalamický hormon stimulující sekreci TSH (TRH) vede k vyplavení TSH (tyreotropní hormon) z předního laloku hypofýzy. Při poruše této vazby nedochází
k produkci TSH. Rovněž u hypertyreózy nedochází díky negativní zpětné vazbě ze
zvýšené koncentrace cirkulujícího tyroxinu k žádnému vzestupu hladiny TSH.
Kontraindikace
Nejsou známy.
Příprava
Není zapotřebí žádná speciální příprava.
Průběh testu
Odebírá se krev ke stanovení bazálního TSH v séru (= bazální hodnota). Podá se
dávka 200 µg TRH i.v. (v dětském věku 100 µg/m² TP) nebo 1 mg do každé nosní
dírky. Další odběr krve ke stanovení TSH po 30 minutách (= stimulovaná hodnota).
Vedlejší účinky
Občas se objevují stížnosti na nevolnost a zrudnutí. U dětí se sklony ke křečím
nebo epilepsii může dojít k vyvolání záchvatu křečí. Po aplikaci TRH a/nebo GnRH
byly popsány případy akutní infarzace hypofýzy (pituitární apoplexie) [1, 2].
Posouzení
Vzestup TSH by měl být minimálně na 2,5 µl/ml.
Klinické poznámky
TRH test nedovoluje žádné spolehlivé posouzení funkce tyreotropních buněk.
Při odpovídající anamnéze a klinických projevech je možné stanovit diagnózu
»sekundární hypotyreózy« z kombinace nízké hladiny hormonů štítné žlázy a neadekvátně nízkého TSH [3, 4]. TRH test je ale užitečný při důkazu izolovaného
deficitu TSH [5]. Vzhledem k riziku apoplexie hypofýzy a nízké výpovědní schopnosti testu pro stanovení tyreotropní funkce by měla být indikace zvažována
velmi přísně [6].
Při použití supercitlivé radioimmunoassay je s použitím 2 monoklonálních protilátek možné rozlišit snížené hladiny TSH při hypertyreóze od normálních a TRH test
tím ztratil svoje opodstatnění pro rutinní diagnostiku.
V jednotlivých případech může být TRH test využit při rozlišování mezi rezistencí
štítné žlázy k TSH a TSH produkujícím adenomem hypofýzy. U rezistence štítné
žlázy je neadekvátně vysoká bazální hladina TSH a po TRH dále stoupá, poměr alfa
podjednotky a TSH zůstává stejný. Naproti tomu u TSH-produkujících adenomů
hypofýzy je disproporcionální vzestup alfa podjednotky [7]. Důkaz přítomnosti
gonadotropinomu u menopauzální ženy, u které je gonadotropin fyziologicky
zvýšen, může být ulehčen pomocí patologické reakce gonadotropinu nebo alfa
podjednotky na TRH [8].
18
Zvláštnosti v dětském věku
U dětí není intranasální nebo orální TRH test spolehlivý. K rozlišení terciální (hypotalamické) nebo sekundární (hypofyzární) hypotyreózy, např. u dětí, které jsou
vývojověD
opožděny,
po 60, 90 a 120
o
s
p
ì
l
í
: jsou zapotřebí dodatečné krevní odběry vždy
8
.
0
0
h
o
d
. 90 až 120
6
.
3
0
h
o
d
. teprve
minutách.
U terciální
hypotyreózy
se dosáhne TSH
maxima
po
0
,
5
m
g
e
x
a
m
e
t
a
z
o
n
u
p
.
o
.
á
6
h
μg
/
k
g
C
R
H
Ži
l
n
í
v
s
t
u
p
minutách (»stupňovitý nárůst«).
i
.
v
.
1
2
.
0
0
1
8
.
0
0
2
4
.
0
0
0
6
.
0
0
1
2
.
0
0
1
8
.
0
0
2
4
.
0
0
0
6
.
0
0
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Masago A, Ueda Y, Kanai H, et al. Pituitary apoplexy after pituitary function test: a report
of two cases and review of the Literatura. Surg Neurol 1995; 43: 158–164.
1
5
'foMasson AE, Atkin SL, Diver M, White MC. Pituitary apoplexy and sudden blindness
llowing the administration of gonadotropin releasing hormone. Clin Endocrinol (Oxf )
1993; 38: 109–110.
Eskildsen PC, Kruse A, Kirkegaard C. The pituitary – thyroid axis in patients with pituarity
disorders. Horm Res 1989; 61: 53–57.
Hartoft-Nielsen ML, Lange M, Rasmussen AK, et al. Thyreothropin-releasing hormon stimulation test in patients with pituitary pathology. Horm Res 2004; 61: 53–57.
Yamakita N, Komaki T, Takao T, et al. Usefulness of thyrotropin (TSH) – releasing hormon
K
o
r
t
i
z
o
test and nocturnal surge of TSH for diagnosis of isolated deficit of TSH secretion.
Jl
Clin
Endocrinol Metab 2001; 86: 1054–1060.
Szabolcs I, Kesmarki N, Bor K, et al. Apoplexy of a pituitary macroadenomia as a severe complication of preoperative thyrotropin-releasing hormon (TSH) testing. Exp Clin
Endocrinol Diabetes 1997; 105: 234–236.
Janssen OE. Resistenz gegen Schilddrüsenhormone. Internist 1998; 39: 613–618.
Müller OA, Emons G, Fahlbusch R, et al. Hypothalamus und Hypophyse. Deutsche
Gesellschaft für Endokrinologie (Hrsg) Rationelle Diagnostik und Therapie in
Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel. Stuttgart: Thieme; 2003: 21.
D
o
s
p
ì
l
í
:
2
0
0
μg
i
.
v
.
n
e
b
o
g
T
R
H
d
o
k
a
žd
é
n
o
s
n
í
d
í
r
k
y
1m
100 µg/m2 tělesného povrchu i.v.
D
ì
t
i
:
0
'
3
0
'
T
S
H
1.4. TRH test
19
1.5. Test cvičením
Indikace
Jednoduchý a orientační test při podezření na nedostatek růstového hormonu
(GH).
Princip testu
Stimulace GH pomocí submaximálního tělesného zatížení.
Kontraindikace
Eventuální srdeční insuficience a srdeční vada.
Příprava
Provádět brzy ráno nalačno. Objevily se nicméně důkazy, že provedení testu v kteroukoliv denní dobu nemělo na výsledky testu žádný vliv [2, 3].
Průběh testu
Existují rozdílné protokoly testu. Tělesné zatížení se vyvolá pomocí ergometru
(1–2 watt/kg tělesné váhy po dobu 10–15 minut) [1–3], pomocí běžícího pásu [4],
rychlého běhu nebo chůze do schodů [5, 6]. Pacient zůstává nalačno. První odběr
krve (bazální vzorek = 0 min). 10- až 20minutový rychlý výstup do schodů (nebo
jiná zátěž) v přítomnosti kontrolující osoby, poté 10 minut pauza, dále druhý odběr krve (stimulovaný vzorek = 30 min). Test může být kombinován s GnRH (viz
kap. 7.4., popř. 8.1.) a TRH testem (viz kap. 1.3.). Injekce GnRH nebo TRH se dává
v okamžiku 0 minut.
Vedlejší účinky
Velmi zřídka vyčerpání, kolaps – proto je nutný osobní dozor.
Posouzení
Při vzestupu GH na > 7 ng/ml se pravděpodobně o klasický nedostatek hypofyzárního GH nejedná [2], nárůst GH v hodnotě nad 10 ng/ml jej však zcela vylučuje.
Klinické poznámky
Test cvičením je zatížen poměrně vysokým procentem falešně negativních výsledků [3, 4, 7] a má relativně špatnou interpretaci [8]. To postihuje především děti
v předpubertálním věku [9]. Chybění vzestupu hladiny GH po dobu jedné hodiny
od ukončení cvičení může být způsobeno refrakterní periodou pro stimulaci GH
po přirozeném sekrečním píku [10].
Zvláštnosti v dětském věku
Pro test cvičením na ergometru nebo stoupání do schodů je z technických důvodů zapotřebí určité stáří pacienta a rovněž určitá tělesná výška. U testů s běžícím
pásem mohou být děti testovány již od 3–4 let a tělesné výšky od 90 cm [4, 9].
20
Literatura
D
o
s
p
ì
l
í
:
2
0
0
μg
i
.
v
.
n
e
b
o
1.
Buckler
JMH.
Excercise
as
a screening
m
g
T
R
H
d
o
k
a
žd
é
n
o
s
n
í
d
í
r
k
ytest for growth hormone release. Acta Endocrinol
1972; 69: 219–229.
D
ì
t
i
:
2. Seip RL, Weltman A, Goodman D, Rogol AD. Clinical utility of cycle exercise for the
physiologic assessment of growth hormone release in children. Am J Child 1990; 144:
998–1000.
3. Greene SA, Torresani T, Prader A. Growth hormone response to a standart exercise test
in relatio to puberty.
0
' Arch Dis Child 1987; 62: 53–56. 3
0
'
4.
De San Lazaro C, Parkin JM, Turner SJ. Treadmill exercise test in short children. Arch Dis
Child 1984; 59: 1179–1181.
5.
Eisenstein E, Plotnick L, Lanes R, et al. Evaluation of the growth hormone exercise test in
normal and growth hormone-deficient children. Pediatrics 1978; 62: 526–528.
6. Keenan BS, Killmer LB, Sode J. Growth hormone response to exercise. Pediatrics 1972;
T
S
H
50: 760–764.
7.
Palayew K, Crock P, Pianosi P, et al. Growth hormone response in very short children. Clin
Invest Med 1991; 14: 331–337.
8. Donaubauer J, Kratzsch J, Fritzsch C, et al. The treadmill exhausting test is not suitable
for screening of growth hormone deficiency. Horm Res 2001; 55: 134–140.
9.
Marin G, Domené HM, Barnes KM, et al. The effects of estrogen priming and puberty on
the growth hormone response to standardized treadmill exercise and arginine-insulin
in normal girls and boys. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 537–541.
10. Eliakim A, Brasel JA, Cooper DM. GH response to exercise: assessment of the pituitary
refractory period, and relationship with circulating components of the GH-I axis in adolescent females. J Pediatr Endocrinol Metab 1999; 12:. 47–55.
t
ì
l
e
s
n
á
z
á
t
ì
ž
0
'
1
0
'
2
0
'
3
0
'
G
H
5
.
T
e
s
t
c
v
i
è
e
n
í
m
1.
21
1.6. Argininový infúzní test
Indikace
Podezření na nedostatek GH.
Princip testu
Aminokyselina arginin stimuluje sekreci GH pomocí aktivace α-adrenergních a serotoninergních receptorů a pomocí somatostatinové suprese.
Kontraindikace
Těžká jaterní a ledvinová onemocnění a/nebo acidóza.
Příprava
Nalačno od předchozího večera (podání vody dovoleno).
Průběh testu
Připraví se kanyla a podá se pomalá infúze NaCl 0,9 % minimálně 1 hodinu
před počátkem testu. První odběr krve pro stanovení GH zhruba po půl hodině
(= -30 min). Druhý odběr krve v čase 0 min. Poté se začne s infúzí hydrochloridu
argininu v dávce 0,5 g/kg tělesné váhy (maximální dávka 30 g) po dobu 30 minut
(vypočítané množství hydrochloridu argininu se smíchá se stejným množstvím
vody pro injekce). Další odběry krve se provádějí po 30, 45, 60, 90 a 120 minutách.
Stanovení glykémie se doporučuje vždy po 30, 45, 60, 90 a 120 minutách.
U malých dětí a pacientů se sklonem k acidóze se má provádět rozbor krevních
plynů (ASTRUP) vždy po 30, 45, 60, 90 a 120 minutách.
Vedlejší účinky
U dystrofických dětí a podvyživených dospělých se může vyskytovat pozdní hypoglykémie (arginin je rovněž sekretagogum pro inzulín). Je možné zhoršení již
stávající acidózy (dohlížet na analýzu krevních plynů). Zřídka se vyskytuje zvracení.
Posouzení
GH-maximum ≥ 10 ng/ml po 30–60 min vylučuje klasický, avšak ne funkční (hypotalamický) nedostatek GH. U hypotalamického nedostatku GH je jeho vzestup
zpomalen.
Klinické poznámky
Argininový infúzní test je uznáván také pro svou relativní dobrou snášenlivost
jako standardní stimulační test pro stanovení sekrece GH. Může být kombinován
s GnRH testem (viz kap. 8.1.) a/nebo s testem TRH (viz kap. 1.4.). Injekce releasing
hormonu se podává v čase 0 min (= začátek infúze argininu). Odběry krve na stanovení parametrů dalších testů musí být odpovídajícím způsobem rozšířeny.
Kombinace s testem GHRH je rovněž možná (viz kap. 1.12.).
Argininový infúzní test má relativně nízkou citlivost a specifitu [1, 2]. Musí se
počítat až s 25 % falešně nízkých výsledků testu [3]. Korelace s maximem GH při
opakování testu je nízká [1, 4]. Navíc se objevuje vysoký intraindividuální variační
koeficient (4–125 %) pro maximální hladinu GH [2, 3]. Vysokou citlivost a specifitu
až do 100 % má argininový infúzní test u dospělých [5].
Zvláštnosti v dětském věku
U dětí se doporučuje zavést kanylu do žíly již předcházející večer, aby se předešlo
ovlivnění výsledků testu stresem.
22
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
Youlton R, Kalan S, Grumbach MM. Growth and growth hormone. IV. Limitations of the
growth hormone response to insulin and arginine and of the immunoreactive response to arginine in the assessment of growth hormone deficiency in children. Pediatrics
1969; 43: 989–1004.
Hindmarsh PC, Swith PGF. An assessment of growth hormone provocation tests. Arch
Dis Child 1995; 72: 362–367.
Tassoni P, Cacciari E, Cau M, et al. Variability of growth hormone response to pharmacological and sleep test performed twice in short children. J Clin Endocrinol Metab 1990;
71: 230–234.
Zadik Z, Chalew SA, Gilula Z, Kowarski AA. Reproducibility of growth hormone testing
procedures: A comparison between 24-hours integrated concentration and pharmacological stimulation. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 1127–1130.
Schütz F, Wüster C, Heilmann P, et al. No advantage of the new combined octreotide-GHRH test over estabilished GH-stimulation test in the diagnosis of growth hormone
deficiency (GHD) in adults. Clin Endocrinol 2000; 53: 667–674.
Ži
l
n
í
v
s
t
u
p
A
r
g
i
n
i
n
H
y
d
r
o
c
h
l
o
r
i
d
0
,
5
g
/
k
g
i
n
f
ú
z
í
p
o
d
o
b
u
3
0
m
i
n
6
0
' 3
0
' 0
' 3
0
' 4
5
' 6
0
' 9
0
' 1
2
0
'
G
H
G
l
y
k
é
m
i
e
A
s
t
r
u
p
*
*
e
v
e
n
t
.
u
m
a
l
ý
c
h
d
ì
t
í
a
p
a
c
i
e
n
t
ůs
r
i
z
i
k
e
m
a
c
i
d
ó
z
y
6
.
A
r
g
i
n
i
n
o
v
ý
i
n
f
ú
z
n
í
t
e
s
t
1.
I
n
z
u
l
í
n
Ži
l
n
í
,I
U
/
k
g
i
.
v
.
v
s
t
u
p0
23
1.7. Inzulínový hypoglykemický test (IHT)
Indikace
Paralelní test osy hypofýza–kůra nadledvin (ACTH a kortizol), somatotropní osy
(GH) a testování sekrece PRL z hypotalamu.
Princip testu
Hypoglykémie indukuje pomocí stresu a nedostatku substrátu α-adrenergní stimulaci, což vede k sekreci ACTH, GH a PRL.
Kontraindikace
Pro novorozence, kojence a malé děti mladší 4 let by neměl být tento test používán kvůli nebezpečí náhlé hypoglykémie a vývoje metabolické acidózy.
Cave: srdeční vada, srdeční insuficience, poruchy srdečních rytmů a epilepsie.
Příprava
Z bezpečnostních důvodů by měl být IHT proveden pouze ve stacionárních podmínkách. Musí být zajištěna průběžná kontrola s písemným protokolem o průběhu. Během celého testu musí být přítomen alespoň jeden lékař.
V předvečer testu se zavede kanyla do žíly, v případě komplikovaného či obtížného vstupu do žíly musí být před začátkem testu založen ještě vstup druhý.
Před podáním inzulínu musí být naplněna injekční stříkačka (20ml) 10–20% roztokem glukózy a musí být připravena po ruce.
Pozor: Vypočítané množství inzulínu musí být lékařem zředěno pomocí NaCl
0,9 % na objem 1,0 ml.
Průběh testu
V předvečer testu pacient zůstává nalačno (dovolena pouze voda na pití).
Hodnota glykémie by měla být ráno před testem alespoň 3,3 mmol/l (60 mg/dl).
Základ infúze NaCl 0,9 % (20 ml/h).
Nejdříve po půl hodině první odebrání krve (= -30 min) na stanovení glykémie, GH
a kortizolu, event. i ACTH. Po dalších 30 minutách druhý odběr krve (= 0 min hodnota). Poté se provede intravenózní injekce bolusu humánního inzulínu 0,1 IU/kg
tělesné váhy. U pacientů obzvláště citlivých na inzulín (dystrofie, adrenální insuficience) se podává pouze 0,05–0,075 IU/kg a u pacientů rezistentních na inzulín
(obezita, Cushingův syndrom, diabetes, hypotyreóza) se podá 0,15 IU/kg inzulínu.
Další odběry krve následují po 15, 20, 25, 30, 45, 60, 90, 120 min (při odběru po
20 a 25 minutách se odebírá pouze glykémie).
V průběžném protokolu je zapotřebí zachytit: puls, krevní tlak, stav vědomí a symptomy hypoglykémie jako pocit hladu, bledost, pocení, závratě atd., k tomu dokumentace hodnot glykémie, které musí být po odběru krve okamžitě měřeny.
Pozorování pacienta musí pokračovat ještě aspoň 30 minut po ukončení
testu.
Důležité: Při výskytu poruch vědomí, komatu, křečovitého záchvatu nebo šoku
musí následovat okamžitě odběr krve na stanovení glykémie a hladin hormonů.
Poté okamžitě podat pomalou intravenózní injekci glukózy 10–20 % (1–2 ml/kg
tělesné váhy po dobu tří minut).
Poté zavést trvalou infúzi glukózy 10 mg/kg/min. Provést přesné kontroly glykémie, aby se udržela v rozmezí mezi 5–8 mmol/l (= 90–140 mg/dl) [1]. Test se nesmí
přerušit! Odběry krve pokračují dál (začíná se u 15 minut), pokud to stav pacienta
24
dovolí. Zároveň se musí pamatovat na možnou adrenální insuficienci a v případě
podezření se podává i.v. 100 mg hydrokortizolu.
Při symptomech hypoglykémie s poruchou vědomí se podává glukóza i.v. (viz
předchozí text), při jasném vědomí se podává normálně strava.
Propuštění pacienta připadá v úvahu teprve po požití jídla a až po přiměřeně
dlouhé době, kdy byl pod dohledem. Kanyla se odstraní teprve tehdy, když se
pacient najedl.
Vedlejší účinky
Pocit hladu, pocení, únava, poruchy vědomí, kóma, záchvaty křečí, pozdní hypoglykémie.
IHT způsobuje pokles kalémie < 2,9 nmol/l [2]. Výskyt hypokalémie při IHT byl
mnohokrát popsán [2, 3, 4, 5]. Jsou k dispozici výsledky pátrání po mechanismech
vzniku a hlavních následcích hypoglykémie [6, 7, 8].
Posouzení
IHT lze hodnotit pouze tehdy, pokud je pokles glykémie během testu minimálně
50 % výchozí hodnoty a je v hodnotách ≤ 2,2 nmol/l (≤ 40 mg/dl). Výjimka: pokud
pacient vykazuje zřetelné symptomy hypoglykémie.
IHT platí jako »test první volby« (tzv. zlatý standard) pro průkaz nedostatku GH
[9, 10].
U dospělých platí nárůst GH ≤ 3 ng/ml jako jistý důkaz velkého nedostatku GH
[9–11].
Klasický hypofyzární nedostatek GH v dětském věku je zcela vyloučen, pokud GH
vystoupí na hodnoty ≥ 10 ng/ml po 30–45 min [12].
Vzestup hladiny GH na 5–10 ng/ml odpovídá částečnému nedostatku GH.
Kompletní (klasický) nedostatek GH je tehdy, kdy GH stoupne na < 5 ng/ml.
Při testování osy hypofýza–kůra nadledvin platí nárůst ACTH na > 33 pmol/l
(> 150 pg/ml) a kortizolu na > 500 nmol/l (> 200 μg/dl) popř. o více než 225 nmol/l
(> 10 μg/dl) jako důkaz normální funkce u dospělých [13]. Hodnoty kortizolu v IHT
se dají lépe posuzovat než hodnoty ACTH. Pro děti neexistují žádné zveřejněné
normální hodnoty. Vlastní data prokazují, že u dětí je zřetelně vyšší variabilita
než u dospělých. Normální rozsah pro ACTH (střední hodnota 1SD) se pohyboval kolem 157,2±38,6 pg/ml po 30 minutách (relativní nárůst 81–3261 % [3.–97.
procent]) a u 149,2 ± 97,4 pg/ml po 45 minutách (relativní nárůst 198–2174 %).
Normální rozsah pro kortizol se pohyboval kolem 21,2 ± 8,8 µg/dl po 45 minutách
(relativní nárůst 106–441%) a kolem 22,6 ± 7,2µg/dl po 60 minutách (relativní nárůst 101–485 %).
Klinické poznámky
Při nedodržování výše uvedených bezpečnostních opatření může být IHT
nebezpečný [1].
Doporučuje se kontrola EKG během celého testu. Navíc se musí v případě poruchy vědomí stanovit nejenom glykémie, ale i kalémie, aby bylo možné zvolit
adekvátní terapii [2].
V případě přerušení hypoglykémie pomocí infúze glukózy jsou pacienti dále ohroženi hypokalémií.
Rovněž IHT podléhá omezené intraindividuální reprodukovatelnosti [14, 15, 16].
Variační koeficienty u dospělých představují až 59 % [16]. Citlivost a specifita IHT
pro diagnózu nedostatku GH se pohybuje mezi 50 a 80 % [12]. Může se rovněž
vyskytnout falešně nízká maximální hodnota GH v testu [17].
Zvláštnosti v dětském věku
U novorozenců, kojenců a malých dětí do 4 let se tento test nemá používat.
25
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
26
Shah A, Stanhope R, Mattew D. Hazards of pharmacological tests of growth hormone
secretion in childhood. BMU 1992; 304: 173–174.
Binder G, Bosk A, Gass M, et al. Insulin tolerance test causes hypokalaemia and can
provoke cardiac arrhythmias. Horm Res 2004; 62: 84–87.
Strakosh CR, Stiel JN, Gyory AZ. Hypokalaemia occuring during insulin-induced hypoglycaemia. Aust N Z J Med 1976; 6: 314–316.
Ratzmann GW, Zoellner H. Hypomagnesiämie und Hypokaliämie währed des InsulinHypoglykämietests. Z Gesamte Inn Med 1985; 40: 567–570.
Davies JS, Hinds NP, Millward EM, et al. Hypokalaemia during insulin-induced hypoglycaemia in hypopituitary adults with and without growth hormone deficiency. Clin Endocrinol
1998; 49: 217–220.
Petersen KG, Schluter KJ, Kerp L. Regulation of serum potassium during insulininduced hypoglycemia. Diabetes 1982; 31: 615–617.
Fisher BM, Thomson I, Hepburn DA, Frier BM. Effects of adrenergic blockade on serum potassium changes in response to acute insulin-induced hypoglycemia in nondiabetic humans.
Diabetes Care 1991; 14: 548–552.
Robinson RT, Harris ND, Ireland RH, et al. Mechanisms of abnormal cardiac repolarization
during insulin-induced hypoglycemia. Diabetes 2003; 52: 1469–1474.
Growth Hormone Research Society. Consensus Guidelines for the Diagnosis and Treatment
of Adults with Growth Hormone Deficiency: Summary Statement of the Growth Hormone
Research Society Workshop on Adult Growth Hormone Deficiency. J Clin Endocrinol
Metab 1998; 83: 379–381.
Thorner MO, Bengtsson B-A, Ho KY, et al. The diagnosis of growth hormone deficiency
(GHD) in adults. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 3097–3098.
Hoffman DM, O´Sullivan AJ, Baxter RC, et al. Diagnosis of growth hormone deficiency in
adults. Lancet 1994; 343: 1064–1068.
Hindmarsh PC, Swift PGF. An assessment of growth hormone provocation tests. Arch Dis
Child 1995; 72: 362–367
Lehnert H, Allolio B, Buhr HJ, et al. Nebenniere. In: Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie
(Hrsg) Rationelle Diagnostik und Therapie in Endokrinologie, Diabetologie und
Stoffwechsel. Stuttgart: Thieme; 2003: 172–173.
Zadik Z, Chalew SA, Gilula Z, Kowarski AA. Reproducibility of growth hormone testing
procedures: A comparison between 24-hour integrated concentration and pharmacological
stimulation. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 1127–1130.
Youlton R, Kaplan S, Grumbach MM. Growth and growth hormone. IV. Limitations of the
growth hormone response to insulin and arginine and of the immunoreactive response
to arginine in the assessment of growth hormone deficiency in children. Pediatrics 1969; 43:
989–1004.
Pfeifer M, Kanc K, Verhovec R, Kocijancic A. Reproducibility of the insulin tolerance test
(ITT) for assessment of growth hormone and cortisol secretion in normal and hypopituitary
adult men. Clin Endocrinol 2001; 54: 17–22.
The Health Services Human Growth Hormone Committee. Comparison of the intravenous insulin and oral clonidine tolerance tests for growth hormone secretion. Arch Dis Child
1981; 56: 852–854.
.
6
.
A
r
g
i
n
i
n
o
v
ý
i
n
f
ú
z
n
í
t
e
s
t
I
n
z
u
l
í
n
Ži
l
n
í
1I
,
U
/
k
g
i
.
v
.
v
s
t
u
p0
6
0
'3
0
'0
'1
5
'2
0
'2
5
'3
0
'4
5
'6
0
'9
0
'1
2
0
'
1
8
0
'
G
H
*
*
G
l
y
k
é
m
i
e
A
C
T
H
*
K
o
r
t
i
z
o
l
*
v
ý
b
ì
r
o
v
ì
*
*
K
o
n
t
r
o
l
a
g
l
y
k
é
m
i
e
p
o
p
ø
í
j
m
u
p
o
t
r
a
v
y
7
.
I
n
z
u
l
í
n
o
v
ý
h
y
p
o
g
l
y
k
e
m
i
c
k
ý
t
e
s
t
(
I
H
T
)
1.
27
1.8. Glukagonový-propranololový test
Indikace
Podezření na nedostatek GH. Je to test druhé volby při kontraindikacích předcházejícího testu.
Princip testu
Vzestup GH po působení glukagonu na α-adrenergní receptory a vystupňování
tohoto působení pomocí β-blokády.
Kontraindikace
Žádné.
Příprava
Pacient zůstane nalačno 1–2 hodiny.
Průběh testu
Ještě před začátkem testu se zavede kanyla do žíly. Podá se propranolol per os
v dávce 1 mg/kg tělesné váhy (maxim. 40 mg), po dvou hodinách první odběr
krve na stanovení glykémie a GH (= 0 min). Poté intramuskulární injekce glukagonu v dávce 0,05 mg/kg tělesné váhy (max. 1 mg). Další odběry krve po 30, 60, 90,
120 a 180 minutách pro stanovení glykémie a GH.
Na konci testu se podá jídlo, aby se zabránilo vzniku pozdní hypoglykémie.
Vedlejší účinky
Je možná pozdní hypoglykémie! Rovněž nevolnost, zvracení, bolesti břicha a bradykardie [1, 2].
Posouzení
Nárůst GH na ≥ 10 ng/ml vylučuje klasický nedostatek hypofyzárního GH [3].
Klinické poznámky
Použitá dávka propranololu většinou nevede k poklesu krevního tlaku. Vzestup
hladiny GH v glukagonovém propranololovém testu podléhá podobně jako u jiného farmakologického testu relativně velké variabilitě [2, 3]. Maximální nárůst
GH je vyšší než v IHT [1]. Počet falešně nízkých výsledků v glukagonovém propranololovém testu je odhadem velmi nízký [4], popř. je udáván ve výši 4 % [2]. Tento
počet je zřetelně nižší než v IHT [1].
Zvláštnosti v dětském věku
Pro děti ve věku do 4 let je tento test nejjistější a nejspolehlivější možností jak testovat sekreci GH. Je však nutné zvážit riziko pozdní hypoglykémie [5]. Po skončení
testu je nutné hlídat příjem potravy p.o. a kontrolovat glykémii. Teprve po plném
obnovení p.o. příjmu se odstraní žilní vstup.
28
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
Andier W, Bernasconi S, Giovanelli G, Biro G. Insulin- und Propranolol-Glucagon-Stimu­
lationstest: Ein Vergleich beider Methoden. Monatsschr Kinderheilkd 1975; 123: 338–339.
Colle M, Battin J, Coquelin JP, Rochiccioli P. Betaxolol and propranolol in glucagon stimulation of growth hormone. Arch Dis Child 1984; 59: 670–672.
Rochiccioli P, Enjeaume P, Dutau G, et al. Stimulation par le test propranolol-glucagon de la
secretion somatotrope chez 71 enfants. Arch Franc Pédiatr 1976; 33: 453–465.
Okada Y, Watanabe K, Takeuchi T, et al. Evaluation of propranololglucagon Test. Acta
Endocrinol (Conpenh) 1977; 86: 243–250.
Hindmarsh PC, Swift, PGF. An assessment of growth hormone provocation tests. Arch Dis
Child 1995; 72: 362–367.
r
o
p
r
a
n
o
l
o
l
G
l
u
k
a
g
o
n
Ži
l
n
í P
g
/
k
g
p
.
o
. 0
,
0
5
m
g
/
k
g
i
.
m
.
v
s
t
u
p1 m
1
8
0
' 1
2
0
' 0
' 3
0
' 6
0
' 9
0
' 1
2
0
' 1
8
0
'
G
H
*
G
l
y
k
é
m
i
e
*
E
v
e
n
t
.
d
a
l
ší
k
o
n
t
r
o
l
a
g
l
y
k
é
m
i
e
p
o
p
ø
í
j
m
u
p
o
t
r
a
v
y
8
.
G
l
u
k
a
g
o
n
o
v
ý
r
o
p
a
n
o
l
o
l
o
v
ý
t
e
s
t
1.
r
–p
29
G
l
u
k
a
g
o
n
m
g
,
1.9. Glukagonový test
Indikace
Podezření na nedostatek GH u dospělých. Tento test je dobrá alternativa k IHT,
pokud je IHT kontraindikován.
Princip testu
Nárůst GH přes stimulaci sekrece noradrenalinu. Glukagon stimuluje rovněž sekreci kortizolu.
Kontraindikace
Žádné.
Příprava
Pacient zůstává nalačno.
Průběh testu
Před začátkem testu zajistit přístup do žíly zavedením i.v. kanyly. První odběr krve
na stanovení GH (= 0 min). Poté subkutánní nebo intramuskulární aplikace glukagonu v dávce 1 mg (1,5 mg při > 90kg). Další odběry krve na stanovení GH po 90,
120, 150, 180, 210 a 240 minutách.
Vedlejší účinky
Nevolnost, zřídka se zvracením, bolesti hlavy u 10–20 % pacientů. Uvádí se rovněž
možnost krátké ztráty vědomí [2, 3], která se ale spíš připisuje účinku odebrání
krve než působení testu [2]. Pacienti upřednostňují glukagonový test před testem
IHT [3].
Posouzení
Maximum nárůstu GH je mezi 150 a 180 minutami. Test může být proto zkrácen
z 240 na 180 minut, aniž by ztratil diagnostickou přesnost. Nárůst GH na > 3 ng/ml
vylučuje u dospělého nedostatek GH. U této hraniční hodnoty leží senzitivita
a specificita u 100 % [2].
Maxima GH v glukagonovém testu jsou srovnatelná s maximy v IHT [4]. 3. percentil pro odpověď GH v glukagonovém testu pro zdravé dospělé probandy se pohybuje někde u 7,6 ng/ml [4].
Klinické poznámky
Hladina glykémie nejprve stoupá (mezi 30 až 90 minutami) a poté postupně klesá, aniž by dosáhla oblasti hypoglykémie. V jednotlivých případech se ale mohou
prolongované hypoglykémie vyskytnout [5]. Popsané vedlejší účinky se vyskytují
nezávisle na průběhu změn glykémie v testu [2, 3].
Zvláštnosti v dětském věku
Glukogonový test může být prováděn i v dětském věku [6], je ale málo rozšířen.
Glukagonový test může být použit u dětí i k vyšetření funkce hypofýzy a kůry
nadledvin. Stimulace ACTH a kortizolu je nezávislá na pohlaví, stáří a stávajícím
nedostatku GH [7].
30
*
Literatura
G
l
y
k
é
m
i
e
Growth Hormone Research Society. Consensus Guidelines for the Diagnosis and
Treatment of Adults with Growth Hormone Deficiency: Summary Statement of the
Growth Hormone Research Society Workshop on Adult Growth Hormone Deficiency.
*
E
v
e
n
t
.
d
l
ší
k
o
n
t
r
o
l
a
g
l
y
k
é
m
i
e
p
o
p
ø
í
j
m
u
p
o
t
r
a
v
y
Ja
Clin
Endocrinol
Metab
1998;
83:
379–381.
2. Leong KS, Walker AB, Martin I, et al. An audit of 500 subcutaneous glucagon stimulation
tests to assess growth hormone and ACTH secretion in patients with hypothalamic-pituitary disease. Clin Endocrinol 2001; 54: 463–468.
3. Gomez JM, Espadero RM, Escobar-Jimenez F, et al. Growth hormone release after glucagon as a reliable test of growth hormone assessment in adults. Clin Endocrinol 2002; 56:
329–334.
4.
Aimaretti G, Baffoni C, Di Vito L, et al. Comparison of old and new provocative tests of GH
secretion in 178 normal adults. Eur J Endocrinol 2002; 142: 347–353.
5.
Shah A, Stanhope R, Matthew D. Hazards of pharmacological tests of growth hormone
secretion in childhood. BMJ 1992; 304: 173–174.
6. Soliman AT, Elzalabany MM, Mazloum Y. Spontaneous and provoked growth hormone
(GH) secretion and insulin-like growth factor I (IGF-I) concentration in patients with beta
thalassemia and delayed growth. J Trop Paediatr 1999; 45: 327–337.
7. Böttner A, Kratzsch J, Liebermann S, et al. Comparison of adrenal function tests in children: the glucagon stimulation test allows the simultaneous assessment of adrenal
function and growth hormone response in children. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;
18: 433–442.
1.
.
8
.
G
l
u
k
a
g
o
n
o
v
ý
p
r
o
p
a
n
o
l
o
l
o
v
ý
t
e
s
t
r
G
l
u
k
a
g
o
n
g
,
1m
Ži
l
n
í
5
m
g
n
a
d
9
0
k
g
v
s
t
u
p 1,
s.c. nebo i.m.
6
0
' 0
' 9
0
' 1
2
0
' 1
5
0
' 1
8
0
' 2
1
0
' 2
4
0
'
G
H
*
G
l
y
k
é
m
i
e
*
V
ý
b
ì
r
o
v
ì
9
.
G
l
u
k
a
g
o
n
o
v
ý
t
e
s
t
1.
31
1.10. Clonidinový test
Indikace
Podezření na nedostatek GH.
Princip testu
Clonidin je centrální α-adrenergní agonista. Nárůst hladiny GH není zprostředkován pomocí GHRH [1]. Clonidin je vedle GHRH-argininového testu (viz. kapitola
1.10.) nejsilnější farmakologický stimulační test v klinickém použití.
Kontraindikace
Žádné.
Příprava
Pacient zůstává nalačno.
Průběh testu
Zavede se kanyla do žíly jednu hodinu před začátkem testu. První odběr krve na
stanovení GH (= 0 min). Poté se podává orálně clonidin v dávce 0,075 mg/m² TP.
Další odběry krve na stanovení GH vždy po 30, 60 ,90 a 120 min. Paralelně probíhá
měření glykémie.
Vedlejší účinky
Únava, somnolence. S výskytem hypoglykémie se musí počítat u 2–3 % pacientů
[2].
Je zapotřebí pozorovat pacienta během testu a také po něm. Jsou popsány
i další málo se vyskytující účinky [3].
Posouzení
Vzestup hladiny GH na ≥ 15 ng/ml po 60–90 min se udává jako normální.
Klinické poznámky
Podaná dávka 75 μg/m² v zásadě nezpůsobuje žádný pokles krevního tlaku. Pokles
krevního tlaku se dá očekávat až teprve po dávce clonidinu 0,15 mg/m² TP.
Tento test se dá provádět ambulantně. Po testu je doporučen doprovod domů.
Výhodou oproti jiným GH stimulačním testům je orální podání substance.
Intraindividuální reprodukovatelnost clonidinového testu je o něco lepší než u argininového infúzního testu a než u testu IHT [4–7]. Rovněž u clonidinového testu
je možný falešně nízký vzestup hladiny GH [6]. Údaje v literatuře se v tomto bodě
nicméně značně rozcházejí [6–8]. Senzitivita a specificita ve vztahu k průkazu nedostatku GH je spíše uváděna u argininového infúzního testu [5, 9].
Zvláštnosti v dětském věku
Clonidinový test se využívá zvláště v dětském věku. Dá se eventuálně vynechat
krevní odběr po 120 minutách [10].
Propuštění dětí domů po testu je možné teprve tehdy, pokud se plně probudily a zkonzumovaly jídlo odpovídající jejich věku [2].
32
Literatura
1.
Evain-Brion D, Donnadieu M, Liapi C, et al. Plasma growth hormone releasing factor levels
in children: Physiological and pharmacologically induced variations. Horm Res 1986; 24:
116–120.
2.
Huang C, Banerjee K, Sochett E. Hypoglycemia associated with clonidine testing for growth
hormone deficiency. J Pediatr 2001; 139: 323–324.
3.
Scaramuzza A, Torresani P, Arisi D, Rossoni, R. Seizures following clonidine test for growth hormone reserve: unusual presentation of benign partial epilepsy. J Pediatr Endocrinol Metab
2000; 13: 451–452.
4. Zadik Z, Chalew SA, Gilula Z, Kowarski, AA. Reproducibility of growth hormone testing
procedures: A comparison between 24-hour integrated concentration and pharmacological stimulation. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 1127–1130.
5.
Hindmarsh PC, Swift PGF. An assessment of growth hormone provocation tests. Arch Dis
Child 1995; 72: 362–367.
6.
The Health Services Human Growth Hormone Committee. Comparison of the intravenous
insulin and oral clonidine tolerance tests for growth hormone secretion. Arch Dis Child
1981; 56: 852–854.
7.
Hoehe M, Valido G, Matussek, N. Growth hormone, noradrenaline, blood pressure and cortisol responses to clonidine in healthy male volunteers: dose-response relationship and
reproducibility. Neuroendocrinology 1988; 13: 409–418.
8.
Lanes R, Hurtado E. Oral clonidine – an-effective growth hormone-releasing agent in prepubertal subjects. J Pediatr 1982; 100: 710–714.
9. Loche S, Cappa M, Ghigo E, et al. Growth hormone response to oral clonidine test in
normal and shon children. J Endocrinol Metab 1993; 16: 899–902.
10. Morris, AH, Harrington MH, Churchill DL, Olshan JS. Growth hormone stimulation testing
with oral clonidine: 90 minutes is the preferred duration for the assessment of growth hormone reserve. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 14: 1657–1660.
C
l
o
n
i
d
i
n
Ži
l
n
í
2
ého
7
5
μg
/
m
t
ì
l
e
s
n
v
s
t
u
p
p
o
v
r
c
h
.
o
.
up
6
0
'
0
'
3
0
'
6
0
'
9
0
'
1
2
0
'
G
H
G
l
y
k
é
m
i
e
.
C
l
o
n
i
d
i
n
o
v
ý
t
e
s
t
1.
10
33
Ži
l
n
í
D
o
s
p
ì
l
í
:
G
H
R
H
0
0
μg
i
.
v
.
1.11. GHRH test
Indikace
Odlišení hypotalamického a hypofyzárního nedostatku GH.
Testování schopnosti hypofýzy secernovat GH.
Princip testu
Aplikace hypotalamického releasing hormonu GHRH (somatoliberinu) vede přes
vazby na specifické receptory k uvolnění GH z předního laloku hypofýzy.
Kontraidikace
Žádné.
Příprava
Pacient zůstává minimálně 2 h nalačno. Test může být proveden kdykoliv v průběhu dne.
Průběh testu
Pacient zůstane nalačno. Zavede se kanyla do žíly. První krevní odběr na stanovení
GH (= -15 min) se provede po jedné hodině tělesného klidu. Po dalších 15 minutách následuje druhý odběr krve (= 0 min) a bezprostředně poté dostane pacient
intravenózně injekci GHRH 1µg/kg tělesné váhy v bolusu (dospělí dostanou dávku
100 µg i.v.). Další odběry krve následují po 15, 30, 45, 60 a eventuálně po 90 a 120
minutách.
Vedlejší účinky
Krátkodobý flush (asi u 14 % pacientů). Možné známky bledosti, zvláštní pachuť
v ústech, bolesti hlavy a nevolnosti (vždy se projevuje u 1 % pacientů) [1].
Posouzení
GH maximum je při (totálním) hypofyzárním nedostatku GH < 15 ng/ml (většinou
teprve po 45–60 minutách) [1, 2].
Při hypotalamickém nedostatku GH narůstá GH na zřetelných > 15 ng/ml po
15–30 minutách.
Eventuálně je možné doplnit stimulaci GHRH. K tomuto existují různorodé protokoly.
Klinické poznámky
Klinický význam testu GHRH má omezenou výpovědní hodnotu [3, 4]. Odpověď
GH podléhá velké intraindividuální a interindividuální variabilitě [1, 5–7] u 45 %
dospělých [8].
Rovněž u zdravých jedinců nemusí dojít během testu k signifikantnímu vzestupu
GH (např. při vysoké hladině somatostatinu nebo postprandiálně) [3, 4]. Obezita
může test negativně ovlivnit.
Test GHRH se nehodí k průkazu nedostatku GH, neboť výsledky nekorelují s výsledky klasických stimulačních GH testů (argininový infúzní test, IHT) a s výsledky
nočního profilu GH [3].
Test GHRH není vhodný pro diagnózu akromegalie.
Zvláštnosti v dětském věku
Žádné.
34
Literatura
1.
2.
Chatelain P, Alamercery Y, Blanchard J, et al. Growth hormone (GH) response to a single in-
C
l
o
n
i
d
i
n
travenous
injection
of synthetic GH-releasing hormone in prepubertal children with growth
Ži
l
n
í
2
7
5
μg
/
m
t
ì
l
e
s
n
v
s
t
u
p J Clin Endocrinol Metab 1987; 65: 387–394.
failure.
p
o
v
r
c
h
p
.
o
.
Ranke MB, Gruhler M, Rosskamp R, Brügmann G, et al. Testing with growth hormone-releasing factor (GRF (1–29)NH2) and somatomedin C measurements for the evaluation of
growth hormone deficiency. Eur J Pediatr 1986; 145: 485–492.
3.Hümmelink0
R,'
Sippell WG. Klinische
des GHRH-Tests
in der Minderwuchsdiagnostik.
6
0
'
3
0
' Wertigkeit
6
0
'
9
0
'
1
2
0
'
Monatsschr Kinderheilkd 1998; 136: 618–621.
4. Ghigo E, Arvat E, Aimaretti G, et al. Diagnostic and therapeutic uses of growth hormone-releasing substances in adult and elderly subjects. In: Shalet SM. (Ed.) Bailliére‘s Clinical
Endocrinology and Metabolism. Growth Hormone in Adults. London: Bailliére Tindall, 1998:
341–358.
5.
Ghigo E, Aimaretti G, Gianotti L, et al. New approach to the diagnosis of growth hormoG
H
ne deficiency in adults. Eur J Endocrinol 1996; 134: 352–356.
6.
Vance ML, Borges JLC, Kaiser DL. Human pancreatic tumor growth hormone releasing factor (hp GRF-40): dose-response relationship in normal men. J Clin Endocrinol Metab 1984;
58: 838–845.
G
l
y
k
é
m
i
e
7. Cavallo L, Laforgia N, Acquafredda A, et al. Evaluation of the growth-hormone-releasing
hormone test in short normal and growth-hormone-deficient children. Horm Res 1990; 34:
13–16.
8.
Hoeck HC, Jakobsen PE, Vestergaard, P, et al. Differences in reproducibility and peak growth
hormone responses to repeated testing with various stimulators in healthy adults. Growth
Horm IGF Res 1999; 9: 18–24.
.
0
.
C
l
o
n
i
d
i
n
o
v
ý
t
e
s
t
Ži
l
n
í
v
s
t
u
p
D
o
s
p
ì
l
í
:
G
H
R
H
0
μg
i
.
v
.
10
D
ì
t
i
:
/
k
g
i
.
v
.
1 μg
6
0
' 1
5
' 0
' 1
5
' 3
0
' 4
5
' 6
0
' 9
0
' 1
2
0
'
* *
G
H
*
V
ý
b
ì
r
o
v
ì
G
H
R
H
t
e
s
t
1.
11.
G
H
R
H
μg
/
k
g
i
.
v
.
v
b
o
l
u
s
u
35
1.12. GHRH argininový test
Indikace
Diagnóza kompletního hypofyzárního nedostatku GH u dospělých [1] a u dětí [2].
Testování maximální kapacity hypofyzární sekrece GH [2].
Princip testu
Aminokyselina arginin potlačuje sekreci somatostatinu a podpoří tím maximální
působení hypotalamického releasing hormonu GHRH (somatoliberinu) na přední
lalok hypofýzy.
Kontraindikace
Žádné.
Příprava
Pacienti zůstanou přes noc nalačno. Provedení testu ráno mezi 8.00 a 9.00 h.
Průběh testu
Minimálně 30 minut před začátkem testu zavést kanylu do žíly. První odběr krve
na stanovení GH (= -15 min). Druhý odběr krve 0 minut před aplikací substancí
testu. Poté začátek infúze hydrochloridu argininu 0,5 g/kg tělesné váhy a zároveň
intravenózní injekce GHRH 1µg/kg tělesné váhy v bolusu. Další odběry krve probíhají po 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105 a 120 minutách.
Vedlejší účinky
Krátkodobý flush ve tváři u většiny dospělých [1] a asi u 30 % dětí [2].
Posouzení
Nárůst GH na < 9 ng/ml (= 1.percentil normy) u dospělých vykazuje kompletní
nedostatek hypofyzárního GH [1, 3]. Nárůst GH na 9 až 16,5 ng/ml vypovídá o parciálním nedostatku GH [4]. V jiné studii se udává 17,8 ng/ml jako 3. percentil pro
zdravé dospělé probandy [5].
Klinické poznámky
GHRH argininový test je nejsilnější použitelný stimulační test pro sekreci GH.
Odpověď GH je v GHRH argininovém testu nezávislá na věku pacienta [3] a má
oproti ostatním stimulačním testům dobrou intraindividuální reprodukovatelnost
[6]. Falešně negativní výsledky testu se neočekávají [2]. Senzitivita a specificita
se udávají 100 % popř. 95,8 % [1]. Tím se stal tento test minimálně rovnocenným
s testem IHT [4]. Tento test je označován různými autory jako vhodná alternativa
k testu IHT při testování dospělých [7, 8]. To platí rovněž pro retestování mladších
dospělých po ukončení terapie růstovým hormonem pro jeho deficit v dětství [5,
7]. Organický nedostatek GH je v této skupině pacientů potvrzen pomocí GHRH
argininového testu ve 100 % případů [5]. Existuje korelace mezi výsledky testu,
hladinou IGF-1 [4] a maximem GH v IHT [4, 5]. Maximální vzestup GH v testu navíc
koreluje s tíží hypofyzárního poškození vyjádřenou počtem hormonálních hypofyzárních deficitů [9].
GHRH argininový test není vhodný pro vyšetřování funkce hypotalamu [7].
Zvláštnosti v dětském věku
Odpověď GH v GHRH argininovém testu je nezávislá na stadiu dospívání [2].
Předností tohoto testu je velmi dobrá snášenlivost [2]. Navíc se zdá oproti standardním stimulačním testům, že nepodává žádné falešně negativní výsledky.
Všechny normálně rostoucí děti vykázaly vzestup GH na 19,4 až 120,0 ng/ml (roz-
36
.
0
.
C
l
o
n
i
d
i
n
o
v
ý
t
e
s
t
mezí) [2]. Maxima vzestupu hladiny GH je dosaženo většinou po 45 minutách [2].
Test není možné použít k průkazu neurosekretorické dysfunkce.
Literatura
1.
Ghigo E, Aimaretti G, Gianotti L, New approach to the diagnosis of growth hormone deficiency in adults. Eur J Endocrinol 1996; 134: 352–356.
o
s
p
ì
l
í
:
G
H
H
0
0
μg
i
.
v
.et al. Reliability of provocative tests to assess growth horl
n
í
2. Ž i
Ghigo
E,D
Bellone
J,R
Aimaretti
G,
D
ì
t
i
:
μg
/
k
g
i
.
v
. in 472 normally growing children. J Clin Endocrinol Metab
v
s
t
u
p secretory
mone
status.
Study
1996; 81: 3323–3327.
Ghigo E, Arvat E, Aimaretti, G, et al. Diagnostic and therapeutic uses of growth hormone-releasing substances in adult and elderly subjects. In: Shalet SM. (Ed.) Baillière‘s Clinical
Endocrinology
Metabolism.
Adults.
Tindall 1998;
6
0
'
1
5
' and
0
'
1
5
' Growth
3
0
'Hormone
4
5
' in6
0
' London:
9
0
' Baillière
1
2
0
'
341–358.
4.
Aimaretti G, Corneli G, Razzore P, et al. Comparison between insulin-induced hypoglycemia
and growth hormone (GH)-releasing hormone + arginine as provocative tests for the diagnosis of GH deficiency in adults. J Clin Endocrinol Metab, 83, 1998, p. 1615–1618.
5.
Aimaretti G, Baffoni C, Bellone S, et al. Retesting young adults with childhood-onset growth
* *
hormone (GH) deficiency with GH-releasing-hormone-plus-arginine test. J Clin Endocrinol
G
H
Metab 2000; 85: 3693–3699.
6.
Valetto MR, Belione J, Baffoni C, et al. Reproducibility of the growth hormone response to
stimulation with growth hormone-releasing hormone plus arginine during lifespan. Eur
*
V
ý
b
ì
r
o
ì
Jv
Endocrinol 1996; 135: 568–572.
7. Donaubauer J, Kiess W, Kratzsch J, et al. Re-assessment of growth hormone secretion in
young adult patients with childhoodonset growth hormone deficiency. Clin Endocrinol
2003; 58: 456–463.
8.
Popovic V, Pekic S, Doknic M, et al. The effectiveness of arginine + GHRH test compared with
GHRH + GHRP-6 test in diagnosing growth hormone deficiency in adults. Clin Endocrinol
2003; 59: 251–257.
9.
Aimaretti G, Corneli G, Di Somma C, et al. Different degrees of GH deficiency evidenced by
GHRH+arginine test and IGF-I levels in adults with pituitary disease. J Endocrinol Invest 2005;
28: 247–252.
3.
..
G
H
R
H
t
e
s
t
G
H
R
H
/
k
g
1 μg
i
.
v
.
v
b
o
l
u
s
u
A
r
g
i
n
i
n
H
y
d
r
o
c
h
l
o
r
i
d
Ži
l
n
í
,
5
g
/
k
g
v
i
n
f
ú
z
i
p
o
d
o
b
u
3
0
m
i
n
v
s
t
u
p0
6
0
'1
5
'0
'1
5
'3
0
'4
5
'6
0
'7
5
'9
0
'1
0
5
'1
2
0
'
G
H
.
G
H
R
H
a
r
g
i
n
i
n
o
v
ý
t
e
s
t
1.
12
37
1.13. Spontánní sekrece GH (noční profil nebo 24hodinový profil)
Indikace
Průkaz poruchy regulace sekrece růstového hormonu na hypotalamické úrovni
(neurosekretorická dysfunkce = NSD) při dostatečném vzestupu hladiny GH ve
standardním stimulačním testu.
Princip testu
GH se vylučuje u dětí převážně v noci ve spánku. Stanovení hladiny GH v opakovaných náběrech během noci nebo po dobu 24 hodin zachytí spontánní sekreci GH.
Kontraindikace
Závažná anémie.
Příprava
Pacient je přijat na lůžko stacionárně. Je vhodné pacienta přijmout na jednu noc
k adaptaci na prostředí. Zajistit jednu osobu výhradně na provádění krevních odběrů, popř. k přípravě a dozoru pumpy odebírající krev a k zásobování zkumavkami. Vyrobí se heparinizovaný roztok NaCl (250 ml NaCl 0,9 % s 2000 IU heparinu).
Průběh testu
V předvečer testu se zavede pokud možno velká a dobře přístupná kanyla do žíly.
Na kanylu se připojí krátká hadička (dát pozor na malý obsah mrtvého prostoru).
Druhou noc se provádějí cca od 22.00 odběry krve každých 20 minut. S odebíráním
vzorků je třeba začít nejpozději bezprostředně po usnutí, abychom v profilu zachytili ten první (a skoro vždycky i ten největší) pík GH. 0,5 ml krve se odebere
a vyhodí. Následuje odběr krve na stanovení GH (1–2 ml). Poté se vymyje hadička
a kanyla s výše uvedeným roztokem a sterilně se uzavře. Odběry krve se provádějí
minimálně po dobu 6 hodin hlubokého spánku. O stavu spánku dítěte se musí
vést protokol. Perioda odběru krve se může prodloužit až na 24 hodin.
Vedlejší účinky
Žádné. Eventuální porucha spánku možná.
Posouzení
Může být vypočítán integrál GH [1–3] a/nebo střední hodnota GH [3, 4]. Navíc
může být provedena pulsová analýza GH se speciálně evaluovaným algoritmem
pulsové analýzy [5].
Hodnotícími parametry je potom počet pulsů GH, střední pulsová amplituda
a součet pulsových amplitud. Normální hodnoty jsou závislé na metodě. Jako základní bod pro normální spontánní sekreci může platit střední hodnota GH přes
noc > 3,2 ng/ml, dále to může být amplituda pulsu >20 ng/ml anebo integrál GH
> 2000 ng x min/ml.
Klinické poznámky
Profil GH může být rovněž proveden pomocí automatické pumpy na odběr
krve [2]. Pravidelný dohled školeným personálem je přitom nutný.
Přídavný monitoring spánku s EEG je metodicky velmi nákladný, redukuje ale počet falešně negativních výsledků pod 10 % [6]. Existuje rovněž protokol pro zjednodušený krátký test spontánní sekrece GH, který ale nabízí pouze 67% citlivost
pro diagnózu deficitu GH [6, 7]. Výsledky analýzy spontánní sekrece GH ukazují
ve srovnání se stimulačními testy velmi malou interindividuální variabilitu [2–4].
Diagnostická citlivost pro diagnózu nedostatku GH je o něco lepší než citlivost
argininového infúzního testu a testu IHT [3, 6, 8].
38
Tříhodinový spontánní profil GH se alternativně používá k GH supresnímu testu
(viz. kap. 1.14.) jako důkaz akromegalie [9].
Zvláštnosti v dětském věku
Z technických důvodů je profil GH neproveditelný u velmi malých dětí z periferní
žíly. Použití centrálního žilního katétru není zpravidla indikováno.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Bierich JR, Brügmann G, Schippert R. Die Spontansekretion des Wachstumshormons im
nächtlichen Tiefschlaf. Monatsschr Kinderheilkd 1985; 133: 342–346.
Zadik Z, Chalew SA, Gilula Z, Kowarski AA. Reproducibility of growth hormone testing
procedures: A comparison between 24-hour integrated concentration and phar­
macological stimulation. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 1127–1130.
Tassoni P, Cacciari E, Cau M, et al. Variability of growth hormone response to pharmacological and sleep tests performed twice in short children. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71:
230–234.
Saini S, Hindmarsh PC, Matthews DR, et al. Reproducibility of 24-hour serum growth hormone profiles in man. Clin Endocrinol 1991; 34: 455–462.
Hauffa, BP. Die Wertigkeit der Spontansekretionsanalyse des Wachstumshormons zur
Diagnostik des partiellen Wachstumshormonmangels. Verlag Dokument + Bild, AnkumKettenkamp 1997.
Hindmarsh, PC, Taylor BJ, Smith PJ, et al. Comparison between a physiological and a pharmacological stimulus of growth hormone secretion: Response to stage IV sleep and insulin-induced hypoglycaemia. Lancet II; 1985: 1033–1035.
King JM, Price, DA. Sleep-induced growth hormone release − evaluation of a simple test for
clinical use. Arch Dis Child 1983; 58: 220−222.
Hindmarsh PC, Swift PGF. An assessment of growth hormone provocation tests. Arch Dis
Child 1995; 72: 362–367.
Grottoli S, Razzore P, Gaia D, et al. Three-hour spontaneous GH secretion profile is as
reliable as oral glucose tolerance test for the diagnosis of acromegaly. J Endocrinol Incest
203; 26: 123−127.
Ži
l
n
í
Z
a
è
á
t
e
k
v
s
t
u
po
d
b
ì
r
u
k
r
v
e
c
c
a
2
2
.
0
0
h
2
0
m
i
n
p
o
n
e
j
m
é
n
ì
9
)
6
h
o
d
i
n
á
c
h
n
o
è
n
í
h
o
s
p
á
n
k
u
(
n
=
1
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
G
H
1.
13
S
p
o
n
t
á
n
n
í
s
e
k
r
e
c
e
G
H
(
n
o
è
n
í
n
e
b
o
2
4
h
o
d
.
p
r
o
f
i
l
)
.
39
1.14. GH supresní test
Indikace
Důkaz nadprodukce růstového hormonu při klinickém podezření na akromegalii
popř. gigantismus. Důkaz hormonální normalizace po terapii.
Princip testu
U zdravých osob je sekrece GH po zatížení glukózou suprimována. U autonomní
produkce GH je tato regulace zrušena.
Kontraindikace
Nejsou známy.
U diabetiků není provádění tohoto testu smysluplné, neboť hodnoty cukru jsou
zvýšeny již bazálně.
Příprava
Žádná speciální příprava není nutná.
Průběh testu
Pacient zůstává nalačno. Zavést kanylu do žíly. Po 30 minutách první odběr krve
na stanovení glykémie a GH (= -30 min). Po dalších 30 minutách druhý odběr krve
(= 0 min). Podá se dávka 100 g glukózy p.o. Další odběry krve na stanovení GH
následují po 30, 60, 90, 120 a 180 minutách.
Aby byl vyloučen faktor stresu, může být současně stanovena koncentrace kortizolu v séru.
Vedlejší účinky
Nejsou známy.
Posouzení
Pokud koncentrace GH klesne minimálně jedenkrát pod ≤ 1 µg/l, je nadprodukce
GH vyloučena. Chybějící suprese nebo paradoxní nárůst hovoří pro exces GH [1,
2]. S »paradoxním« nárůstem se setkáváme u některých chronických nebo akutních onemocnění, insuficience ledvin a diabetus mellitus. Nedostatečná suprese
GH je také při stresu (nárůst kortizolu). Citlivost testu se pohybuje okolo 90 %.
Klinické poznámky
Samotná nízká koncentrace GH po terapii akromegalie mezi 2 a 5 µg/l nevylučuje
perzistující onemocnění [3]. Průkaz hormonálního léčení vyžaduje supresi GH po
zatížení glukózou na hodnoty ≤ 1 µg/l a současně normalizovanou hladinu IGF-1.
Diskutovalo se o ještě větším snížení hraniční hodnoty GH po zátěži glukózou,
avšak aktuální studie dokládají, že uvedená kritéria připouštějí dostatečně kvalifikované hodnocení aktivity onemocnění a dlouhodobé prognózy [4].
Po aplikaci GnRH a/nebo TRH, levodopa a dalších dopaminových agonistů dochází u akromegalie rovněž k »paradoxnímu« vzestupu hladiny GH. Tento test je
ke stanovení diagnózy zapotřebí jen velmi zřídka. Kromě toho je průběh testu
falešně pozitivní u celé řady jiných onemocnění (např. cirhóza jater). V diagnostice
akromegalie lze použít stejně úspěšně jako supresní test tříhodinový spontánní
profil GH [5].
Zvláštnosti v dětském věku
Dávkování glukózy pro děti: 1,75 g/kg tělesné váhy. U dětí je smysluplný odběr
krve po 180 minutách.
40
Literatura
1.
2.
3.
4.
c
c
a
2
2
.
0
0
h
2
0
m
i
n
p
o
n
e
j
m
é
n
ì
6
h
o
d
i
n
á
c
h
n
o
è
n
í
h
o
s
p
á
n
k
u
(
n
=
1
9
)
Grottoli S, Gasco V, Ragazzoni F, Ghigo E. Hormonal diagnosis of GH hypersecre­tory states.
J Endocrinol Incest 2003; 26: Suppl. 10: 27−35.
Müller OA, Emons G, Fahlbusch R, et al. Hypothalamus und Hypophyse. In: Deutsche
Gesellschaft für Endokrinologie (Hrsg) Rationelle Diagnostik und Therapie in
Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel. Stuttgart: Thieme; 2003: 11−12.
G
H
Levitt NS, Ratanjee BD, Abrahamson MJ. Do »so-called« normal growth hormone
concentrations (2−5 micrograms/I) indicate cure in acromegaly? Horm Metab Res 1995; 27:
185−188.
Ronchi CL, Varca V, Giavoli C, et al. Long-term evaluation of postoperative acromegalic patients in remission with previous and newly proposed criteria. J Clin Endocrinol Metab 2005;
90: 1377−1382.
Grottoli S, Razzore P, Gaia, D, et al. Three-hour spontaneous GH secretion profile is as reliable
as oral glucose tolerance test for the diagnosis of acromegaly. J Endocrinol Incest 2003; 26:
123−127.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
S
p
o
n
t
á
n
n
í
s
e
k
r
e
c
e
G
H
(
n
o
è
n
í
n
e
b
o
2
4
h
o
d
.
p
r
o
f
i
l
)
.
3
.
5.
0
g
10
Ži
l
n
í
u
k
ó
z
y
p
.
o
.
v
s
t
u
p gl
6
0
' 3
0
' 0
' 3
0
' 6
0
' 9
0
' 1
2
0
' 1
8
0
'
G
H
G
l
y
k
é
m
i
e
K
o
r
t
i
z
o
l
*
*
V
ý
b
ì
r
o
v
ì
.
G
H
s
u
p
r
e
s
n
í
t
e
s
t
1.
14
41
2.1. Test žízní a krátký desmopresinový test
Indikace
Diferenciální diagnóza polyurie (diabetes insipidus/primární polydipsie) po předcházejícím potvrzení polyurie (vyloučení moči > 30 ml/kg tělesné váhy za den)
a po vyloučení diabetes mellitus, hyperkalcémie, hypokalémie, polyurického onemocnění ledvin nebo medikamenty indukované polyurie (např. lithium).
Princip testu
V testu žízní se nepřímo posuzuje uvolňování a působení ADH. Žíznění způsobuje
negativní bilanci tekutin s nárůstem natrémie a popř. osmolality séra. To způsobí
přes aktivaci osmoreceptorů vyloučení ADH s nárůstem osmolality moči a žízně.
U velkých ztrát tekutin se může později přidat baroreceptory způsobené vyloučení ADH. Po injekci desmopresinu nenásleduje u zdravých osob žádný další nárůst
osmolality moči.
Test žízní je u celkových poruch velmi validní (vysoká citlivost a specifita), ale
jako nepřímý test vykazuje nedostatky u částečných poruch při potřebě
odlišení od primární polydipsie (falešné negativní i falešné pozitivní výsledky).
Kontraindikace
Sérová hladina natria > 148 mmol/l, popř. zvýšená osmolalita séra, dehydratace.
U dětí objem moči zřetelně nad 2 ml/kg tělesné váhy/h!
Příprava
• Pacienta je nutné přijmout na lůžko.
• Test provádět přednostně v úterý, ve středu a ve čtvrtek. Podle zkušeností se nepodaří optimálně provést test žízní již v pondělí kvůli chybějícímu přípravnému
dni, testy v pátek jsou kvůli dalšímu zpracovávání vzorků problematické.
• Den před testem je zapotřebí informovat a velmi detailně vysvětlit pacientovi
průběh testu. Pacient obdrží písemný protokol, který se bude nacházet vždy
na jeho nočním stolku, a do tohoto protokolu se budou okamžitě zanášet veškeré hodnoty měření. Rovněž se musí vyplňovat dekurs v dokumentaci.
• Ošetřující personál musí být přesně poučen a instruován.
• Připraví se a popíší všechny zkumavky. Laboratoř musí být přesně informována
o tom, kdy budou dodávány vzorky. Obzvláště se musí dohodnout správné
uchovávání a zpracování pozdějších vzorků krve a moči (16.00 a později).
• Zkontrolovat přesnost váhy.
• Do kuchyně nahlásit požadavek suché stravy.
• V předvečer žádný nikotin a alkohol!
• Poslední dávka Minirinu ráno den před testem. Pitný režim dovolen do půlnoci, poté omezit příjem tekutin, tzn. pacient by měl pít pouze tolik vody či čaje,
aby žízeň byla snesitelná.
Průběh testu (tab. 1)
V den konání testu se ráno od 6.00 nesmí podat již žádná tekutina. V tomto okamžiku je nutné zcela vyprázdnit močový měchýř. Během testu smí pacient konzumovat pouze jídlo bez tekutin.
Každou hodinu se musí kontrolovat krevní oběh (krevní tlak a puls). Váha pacienta
se kontroluje každé dvě hodiny. V průběhu žíznění je zapotřebí kontrolovat neustále pacienta a jeho stav, protože u pacientů s diabetes insipidus se může velmi
rychle vyvinout ohrožující deficit tekutin s hypotenzní poruchou krevního oběhu.
Zároveň je nutné zabránit tomu, aby se pacient během testu napil. Všechny získané údaje se zapisují do protokolu u lůžka pacienta.
42
Periodicky se stanovuje objem moči, specifická váha moči, osmolalita moči, sérová hladina natria, osmolalita séra a (fakultativně) ADH (viz tab. 1).
16.00 i.v. injekce v dávce 4µg desmopresinu (Minirin®).
1 a 3 hodiny po injekci další stanovení postupu dle plánu (tab. 1).
Kritéria pro přerušení testu
• ztráta váhy více než 3–5 % původní váhy pacienta
• nesnesitelná žízeň
• pokles krevního tlaku, tachykardie, horečky
Posouzení
Zdravé osoby koncentrují moč na cca 900–1200 mosmol/kg po cca 12–16 ho­
dinách odepření tekutin. Naproti tomu pacienti s diabetes insipidus centralis
mohou koncentrovat moč většinou na méně než 250 mosmol/kg. U pacientů
s primární polydipsií je maximální schopnost koncentrace moči rovněž snížena
na cca 450–700 mosmol/kg. Za toto snížení schopnosti koncentrovat moč je
zodpovědné snížení hypertonicity dřeně ledvin, pravděpodobně jako důsledek
nárůstu medulárního toku krve. V prodlouženém desmopresinovém testu (např.
s 1–2x 10 µg Minirinu/den intranasálně po tři dny u dospělých) přestane pacient
s diabetes insipidus centralis pít a schopnost koncentrace moči v ledvinách se
normalizuje, zatímco pacient s psychogenní polydipsií dále pije a stane
se hyponatriemický (cave!). Primární polydipsie je nadále vyloučena, pokud
je v náhodně odebraném vzorku změřená osmolalita séra > 295 mosmol/l nebo
sérová natrémie > 143 mmol/l a/nebo když je zvýšený obsah kyseliny močové
v séru. Někteří pacienti zpočátku rovněž nevykazují žádný nárůst ADH, avšak reagují na hypertonickou dehydrataci po dlouhém žíznění náhlým nárůstem osmolality moči. To poukazuje na defektní osmoreceptor (diabetes insipidus hypersalaemicus), neboť uvolnění ADH pomocí hypovolémie ještě funguje. Diabetes
insipidus hypersalaemicus (nedostatek ADH a porucha vnímavosti žízně) se vyskytuje tehdy, když u volného pitného režimu osmolalita séra je zřetelně nad 300
mosmol/l a koncentrace natria v séru je nad 150 mmol/l.
Pacienti s parciálním diabetes insipidus vykazují nepatrný nárůst osmolality moči
se stoupající osmolalitou séra. V těchto případech je tzv. hranice osmolality séra
zřetelně navýšena. Předpokládá se, že původ je v celkově sníženém uvolnění ADH
nebo v »high set« osmoreceptoru (»upward setting«). Jiní pacienti vykazují samotné subnormální uvolnění ADH v relaci k osmolalitě séra při normální osmotické
limitní koncentraci, zde se potom hovoří o snížené rezervě ADH.
Pouze u pacientů s diabetes insipidus stoupne po podání exogenního desmopresinu (4 µg Minirinu® i.v.) osmolalita moči. To nepřímo poukazuje na skutečnost,
že pacient s diabetes insipidus ještě nesecernoval ani maximální množství endogenního ADH.
Pokud podání exogenního desmopresinu osmolalitu moči po žíznění a po dosažení hladiny stimulovalo o více než 9 % (tab. 2), může se jednat o částečný defekt
sekrece ADH.
Stanovení ADH: ADH může být stanoveno v plazmě při dodržení určitých pravidel
(odběr hned zamrazit, rychlá separace, plazmu zpracovat bez trombocytů, skladování do doby zpracování při -70 °C). Interpretace však musí proběhnout ve vztahu
k osmolalitě séra, popř. sérové natrémie. Nízké koncentrace ADH potom dokazují
centrální diabetes insipidus, pokud byly prokázány na konci testu žízní při osmolalitě séra v hodnotě 300 mosmol/kg a vyšší.
Klinické poznámky
Pokud nevedl regulérní test žízní k jednoznačnému výsledku nebo osmolalita
moči v odpoledních hodinách nedosáhla žádanou úroveň, může být proveden
prodloužený test žízněním, při kterém pacient dodržuje zákaz pití tekutin již od
43
předešlého dne od 20.00 h. Potom následují dvě kontroly navíc ve 24.00 a v 03.00.
V 6.00 ráno pokračuje test dále, jak je uvedeno výše v regulérním testu žízní. Pokud
je to logisticky proveditelné (!), může být prodloužen i krátký test žízní, např. při
menší ztrátě váhy a jen trochu vyhraněné negativní bilanci, dokud se nedosáhne
plató osmolality moči.
Test žízní, který trvá několik dní, je pro pacienta velmi zatěžující a z klinických důvodů je zapotřebí jen zřídka.
Časté chyby
»Kritické vzorky« v tomto testu jsou vzorky moči v 16.00 a v 17.00, popř. 19.00 h.
V těchto vzorcích se určuje osmolalita moči. Příležitostně se stává, že se pacienti
po dávce Mirininu musejí napít tekutiny. Mělo by se ale maximálně podpořit získání alespoň několika ml moči (několik kapek) na stanovení osmolality moči, event.
i pro pozdější dobu.
Při provedení příliš krátkého testu žízní může dojít u pacientů s psychogenní polydipsií k falešně pozitivnímu nárůstu osmolality moči po Mirininu®, pokud ještě
po předešlé hyperhydrataci nebylo v průběhu žíznění dosaženo žádné plató osmolality moči. V tomto případě (v daném případě po krátké hydrataci) se naváže
prodlouženým testem žízní.
Zvláštnosti v dětském věku
Zvláště je nutné dát pozor při provádění testu žízní u kojenců a malých dětí.
Kritériem pro přerušení testu je úbytek váhy o 3 % nebo horečka. Dávku desmopresinu (dávka 0,5 µg/m² TP i.v. nebo s.c. pro kojence, dávka pro děti okolo 2 µg/m²
TP i.v. nebo s.c.) ne až v 16.00 h, nýbrž jakmile jsou dosaženy konstantní hodnoty
osmolality moči. Hodnocení výsledků testu viz. tab. 3. Toto téma doporučujeme
vyhledat v pediatrické literatuře [1, 2, 3].
Literatura
1.
2.
3.
4.
44
Czernichow P, Pomarede R, Brauner R, Rappaport R. Neurogenic diabetes insipidus in children. In: Czernichow P, Robinson AG. (Eds.) Diabetes insipidus in man. Basel: Karger; 1985:
190−209.
Marild S, Jodal U, Jonasson G, et al. Reference values for renal concentrating capacity in children by the desmopressin test. Pediatr Nephrol 6; 1992: 254−257.
Kluge M, Riedl S, Erhart-Hofmann B, et al. Improved extraction procedure and RIA for determination of arginine-8-vasopressin in plasma: role of premeasurement sample treatment and
reference values in children. Clin Chem 1999; 45: 98−103.
Miller M, Dalakos T, Moses AM, et al. Recognition of partial defects of antidiuretic hormone
secretion. Ann Int Med 1991; 73: 721−729.
Tab. 1. Test žízní a krátký desmopresinový test
6.00
7.00
8.00
9.00
10.00
11.00
12.00
13.00
14.00
15.00
16.00
17.00
19.00
TH TK Puls
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
OsmolaObjem
Spec.
OsmolaS-Na+
lita séra
moči hmotnost lita moči
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
4 µg Minirin® i.v.
x
x
x
x
x
x
x
ADH
(fakult.)
x
x
x
Tab. 2. Hraniční hodnoty k posuzování testu žízní (podle Miller et. al. [4])
Normální
Diabetes insipidus
centralis úplný
Diabetes insipidus
centralis parciální
Diabetes insipidus renalis
Psychogenní / habituální
polydipsie
Hraniční hodnoty vzestupu
osmolality
moči
< 9 %
9
Osmolalita moči
po ADH se středním procentuál­
ním vzestupem
[mosmol/kg]
1068
979 (-9 %)
8
168
445 (183 %)
> 50 %
11
438
549 (28 %)
> 9 < 50 %
2
123
174 (-)
< 50 %
7
738
780 (5 %)
< 9 %
n
Maximální
osmolalita
moči
Tab. 3. Hraniční hodnoty pro vyšetření testu žízní pro děti (podle Czernichow et al. [1])
Normální
Diabetes insipidus
centralis úplný
Diabetes insipidus
centralis parciální
AVP
pg/ml (MW ± SD)
Plazma
1,9 ± 0,2
Osmolalita
mosmol/kg (MW ± SD)
Plazma
Moč
283 ± 1,0
1056 ± 47
1,3 ± 0,8
312 ± 15
150 ± 70
2,0 ± 1,8
298 ± 9
511 ± 117
45
2.2. Test s infúzí fyziologického roztoku
Indikace
Objasnění polyurie, dysnatrémie a poruch čití žízně v případě, že to není možné
určit jednoznačně testem žíznění.
Princip testu
Hladina natria v séru, popř. osmolalita séra se infúzí hypertonického fyziologického roztoku zvýší v průběhu 2–3 hodin o cca 10 mmol/l, popř. 20 mosmol/kg. To
zapříčiní přes aktivaci osmoreceptorů vyplavení ADH a žízeň.
Kontraindikace
Dekompenzovaná srdeční insuficience, výchozí natrémie (plazma) > 150 mmol/l.
Natrium v séru nesmí stoupnout nad 155 mmol/l, proto je při výchozích hodnotách natrémie nad 145 mmol/l doporučená přiměřená redukce dávky infundovaného natria např. o 10 % na 1 mmol/l natria v séru nad 145 mmol/l.
Test se provádí vždy na lůžku!
Příprava
• Objednat v lékárně sterilní 5% fyziologický roztok (event. zhotovíme sami – zapotřebí jsou 1–2 lahve á 500 ml, podle tělesné váhy).
• Připravit infúzní pumpu.
• Informovat laboratoř, event. obstarat speciální zkumavky na stanovení ADH.
• Poučit pacienta (zvláštní komplikace jsou tromboflebitida a flebotrombóza).
Pacientovi přesně vysvětlit průběh testu, především protokoly v testu žízní
(tab. 2 a 3).
• Normální hydratace až do dne testu. Již od předcházejícího večera zákaz pití
alkoholu a zákaz kouření! Desmopresin (Minirin) by měl být podán naposledy
předcházejícího dne ráno. Pití ad libitum až do rána do 8.00 h.
Průběh testu (tab. 1)
Hodina
7.00
7.00–8.00
9.00
9.30
10.00
46
Odběr krve na stanovení Na+, Cl-, K+, Ca++, kreatininu, urey, hematokritu a glykémie.
Lehká snídaně, poté již žádný další příjem potravy.
Pacient je na lůžku. Do žíly na paži je mu zavedena dobře i zpětně
průchozí kanyla pro odběry krve. Pětiprocentní roztok musí být infundován do velké žíly s velkým průtokem, jinak může dojít k tromboflebitidě nebo flebotrombóze. Eventuálně mohou být vhodné
i kontralaterální žíly v lokti, lepší je však, když se zasune katétr do kontralaterální žíly až do v. axillaris, lépe ještě až do přechodu v. axillaris/v. subclavia. Přezkoušet zpětnou průchodnost. Kontrola rentgenem
při dobré průchodnosti tam i zpět není zapotřebí (při periferní infúzi
a špatném stavu žil může být infundován také 3% fyziologický roztok
po dobu 3 hodin) [1].
Stanovit koncentraci ranního natria v séru. Redukce infúzního množství při natrémii > 145 mmol/l, např. o 10 % na 1 mmol/l natria v séru
nad 145 mmol/l.
Odběr krve na led do předchlazené zkumavky, poté zahájení infúze hypertonického (5%) fyziologického roztoku (0,06ml/kg/min)
po dobu 2 hodin. Musí být použita infúzní pumpa. Infúzní rychlost
v ml/h je tělesná váha x 3,6. U pacienta vážícího 80 kg je to tedy
576 ml ve 2 hodinách. Odběry krve v době 0, 30, 60, 90 a 120 minut.
12.00
(U infúzí s 3% fyziologickým roztokem se provádějí odběry krve v době 0, 45, 90 135 a 180 minut.)
V průběhu testu je zapotřebí registrovat pocit žízně a sucha v ústech
dle měřítka [2]. Protokoly o žízni jsou znázorněny v tab. 2 a 3. Před
a během testu je zapotřebí měřit a zapisovat krevní tlak a puls.
Konec infúze, pacient může začít pít.
Vedlejší účinky
Pocity závratě, omámenost, bolesti hlavy. Při silných bolestech hlavy okamžitě přerušit infúzi (hypernatrémie)!
Posouzení
Bazální plazmatická koncentrace ADH je u zdravých osob mezi < 0,2 pg/ml
a 0,8 pg/ml, v závislosti na osmolalitě séra, jehož nejsilnější determinátor je natrium v séru. U osmolality séra > 300 mosmol/kg, která může být dosažena po infúzi
fyziologického roztoku, je ADH vždy jasně prokazatelné (2–10 pg/ml).
U pacientů s diabetes insipidus je bazální plazmatická hladina ADH nízká a po
infúzi fyziologického roztoku i nízká zůstává. U částečného centrálního diabetes
insipidus se nachází podnormální nebo opožděný vzestup hladiny. U primární
polydipsie je bazální osmolalita séra a plazmatická hladina ADH často na hranici
normy. Také zde stoupá ADH zřetelně po dosažení hranice osmolality pro uvolnění
ADH. Pacienti s diabetes insipidus renalis mají většinou již bazálně zvýšenou (na
horní hranici normy) osmolalitu plazmy a zvýšené ADH a vykazují po fyziologickém roztoku další silný nárůst ADH.
Je možná další rozšířená analýza, pokud patřičná laboratoř má vlastní normy pro
hranici osmolality (prahové koncentrace natria), pro žízeň a uvolnění ADH.
V tomto případě je možné dát do vzájemného vztahu: prahová koncentrace pro
pocit žízně a pro uvolnění ADH (diagnóza organické hypodipsie nebo hyperdipsie
s a bez poruchy uvolnění ADH).
Klinické poznámky
Test s infúzí fyziologického roztoku může být považován za »zlatý standard« diferenciální diagnostiky polyurie/polydipsie, pokud není možné jednoznačné rozlišení např. mezi primární polydipsií a částečným centrálním diabetes insipidus nebo
parciálním nefrogenním diabetes insipidus.
Diabetes insipidus lze také odlišit podle výše odpovědi ADH na různé stimuly.
Nereaguje-li pacient mimo hyperosmolality ani na vazovagální podněty, nikotin,
hypovolémii, hypotenzi nebo hypoglykémii, musí se předpokládat chybění tvorby
ADH. Reaguje-li naproti tomu pacient na nikotin, ale ne na osmotický podnět, pak
musí existovat postižení v centru osmoreceptoru (organum vasculosum, lamina
terminalis atd).
Časté chyby
Chybné stanovení ADH (viz podrobnosti o stanovení ADH v testu žízní, kap. 2.1.).
Zvláštnosti v dětském věku
Tento test je v dětském věku skoro vždy kontraindikovaný, popř. je postradatelný. Pokud je zapotřebí ve výjimečných případech, měla by být upřednostněna
verze s 3% fyziologickým roztokem. Natrium v séru nesmí u dětí překročit 150 mmol/l! Děti s familiárním diabetes insipidus centralis mohou mít ještě
na začátku nemoci nepatrnou rezervu ADH.
47
Literatura
1.
2.
Vallotton MB, Favre L, Dolci W. Osmolar stimulation of vasopressin secretion in man:
comparison of various protocols. Acta Endocrinol, Copech 1986; 113: 161−167.
Burrell LM, Lambert HJ, Baylis PH. The effect of drinking on atrial natriuretic pep­tide, vasopressin and thirst appreciation in hyperosmolar man. Clin Endocrinol 1991; 35:
229−234.
Tab. 1. Schéma testu s infúzí 5% fyziologického roztoku. Při infúzi 3% fyziologického
roztoku po dobu 3 hodin jsou časy odběrů 0, 0:45, 01:30, 02:15, a 3 hodiny po začátku
infúze
Čas
7.00
Základní
odběr krve
Na
+
+
+
++
Cl
K
Ca
Kreatinin
Urea
Hematokrit
Glykémie
7.00 - 8.00
Lehká snídaně
9.00
Na+
Pacient leží, založit žilní vstup
SérumTK
Puls
S-Osm
Hemato-ADH
(mmHg) (/min)
mosmol/kg krit (%)
(pg/ml)
10.00
x
x
x
x
x
x
10.30
x
x
x
11.00
x
x
x
x
x
x
11.30
x
x
x
12.00
x
x
x
x
x
x
48
i.v. infúze
NaCl 5%
rychlostí
0,06 ml/
kg/min
Tab. 2. Test žízní – protokol část I (Subjektivní pocit žízně)
Test žízní – protokol část I
Datum:
Jméno:
Milý paciente! Prosím odpovězte v libovolném okamžiku během testu na
následující otázky:
Jak žíznivý/á se nyní cítíte?
Označte svoji odpověď (x) v požadovaném čase kamkoliv do následujících polí
mezi bez žízně a extrémní žízeň.
Bez žízně
1. Kontrolní bod (čas: )
2. Kontrolní bod (čas: )
3. Kontrolní bod (čas: )
4. Kontrolní bod (čas: )
5. Kontrolní bod (čas: )
6. Kontrolní bod (čas: )
7. Kontrolní bod (čas: )
Extrémní žízeň
Tab. 3. Test žízní – protokol část II (Subjektivní pocit sucha v ústech)
Test žízní – protokol část II (Subjektivní pocit sucha v ústech)
Datum:
Jméno:
Milý paciente! Prosím odpovězte v libovolném okamžiku během testu na
následující otázky:
Jak intenzivně pociťujete suchost v ústech?
Označte svoji odpověď (x) v požadovaném čase kamkoliv do následujících polí
mezi bez sucha a extrémní sucho
Bez sucha
1. Kontrolní bod (čas: )
2. Kontrolní bod (čas: )
3. Kontrolní bod (čas: )
4. Kontrolní bod (čas: )
5. Kontrolní bod (čas: )
6. Kontrolní bod (čas: )
7. Kontrolní bod (čas: )
Extrémní sucho
49
3.1. Pentagastrinový test
Indikace
K předoperační diagnóze a k pooperačnímu »follow up« u pacientů s medulárním
karcinomem štítné žlázy/hyperplazií C-buněk, např. v rámci MEN 2 screeningu rodiny nebo objasnění podezřelých uzlů štítné žlázy. Vyléčení medulárního karcinomu štítné žlázy je definováno negativním pentagastrinovým testem.
Princip testu
Pentagastrin stimuluje sekreci kalcitoninu. Pacienti s medulárním karcinomem
štítné žlázy nebo hyperplazií C-buněk vykazují ve srovnání se zdravými osobami
patologicky zvýšený nárůst hladiny kalcitoninu. Tento nárůst je specifický podle
pohlaví (ženy vykazují nižší nárůst).
Kontraindikace
Alergie na pentagastrin (nezaměňovat s vedlejším účinkem), významná hypertenze (např. známý feochromocytom).
Příprava
Vyšetření ležícího pacienta, zavést kanylu do žíly, pentagastrin (např. Peptavlon®,
Ayerst Lab., Philadelphia, USA dávka: (0,5 µg/kg tělesné váhy) natáhnout do 2 ml
0,9% NaCl. Vzhledem k tomu, že v současné době není v ČR pentagastrin dostupný, používá se modifikace testu:
Aplikuje se intravenózně 1 ampule (1000mg) Calcium gluconicum (Biotica).
Odběry se provádějí před aplikací v čase 0 a 5 minut po aplikaci.
Dojde-li k vzestupu hladiny kalcitoninu na trojnásobek až pětinásobek bazální
hodnoty, pak je test pozitivní.
Průběh testu
Odebere se 5 ml krve na stanovení kalcitoninu (= 0 min). Pentagastrin (0,5 µg/kg
tělesné váhy) aplikovat i.v. jako bolus v 10 sekundách, 2 minuty a 5 minut po injekci odebrat vždy 5 ml krve na stanovení kalcitoninu.
Vedlejší účinky
20 vteřin po injekci nastoupí u 80 % pacientů projevy flushe, které trvají po dobu
1 minuty.
Posouzení
Podle metody stanovení kalcitoninu je zapotřebí posuzovat na pohlaví závislé
horní hraniční hodnoty – bazální hladiny a maximální nárůst po podání pentagastrinu [1] (tab. 1 a 2).
Pacienti s insuficiencí ledvin mají bazální hladinu zvýšenou (zpožděné odbourávání).
Tab. 1. Referenční oblasti pro bazální hladiny kalcitoninu v pg/ml (5.–95. percentil)
s použitím dvou různých metod [1]
ELISA
Muži
< 2–28,1
Ženy
< 2–12,8
Přepočítací faktor: pg/ml x 0,28 = pmol/l; n = 179
50
Chemická luminiscence
< 0,7–6,55
< 0,7–4,13
Tab. 2. Horní hranice referenční oblasti (95. percentil) pro kalcitonin v penta­gas­
trinovém testu v pg/ml s použitím dvou různých metod [1]
0
g
l
n
í ELISA 0
Ži
Chemická luminiscence
u
k
ó
z
y
p
.
o
.
v
s
t
u
p l
základní
stimulovaná
základní
stimulovaná
Muži
41,8
126,5
5,8
43,0
Ženy
16,2
81,9
5,2
36,8
6
0
' 3
0
' 0
' 3
0
' 6
0
' 9
0
' 1
2
0
' 1
8
0
'
Přepočítací faktor: pg/ml x 0,28 = pmol/l; n = 19
Klinické poznámky
Při bazálně normální hladině kalcitoninu a patologickém nárůstu se musí uvažoG
H
vat o hyperplazii C-buněk/mikrokarcinomu. Zobrazovací metody v této situaci
většinou selhávají. Hyperplazie C-buněk se nevyskytuje pouze jako prekanceróza
u medulárního karcinomu štítné žlázy, ale i jako reakce u různých onemocnění
štítné žlázy (např. Hashimotova tyroiditis).
G
l
y
k
é
m
i
e
Časté chyby
Stanovení falešných referenčních hodnot jako základní výchozí materiál.
K
o
r
t
i
z
o
l
*
Zvláštnosti v dětském věku
U screeningu rodiny s výskytem mnohočetné endokrinní neoplazie typu 2 je dnes
na prvním místě geneticko-molekulární diagnóza s potvrzením v rodině většinou
známé mutace v RET-genu. Při průkazu mutace a potvrzení druhým vyšetřením je
indikována totální tyreoidektomie i bez patologického pentagastrinového testu [2].
*
V
ý
b
ì
r
o
v
ì
.
4
.
G
H
s
u
p
r
e
s
n
í
t
e
s
t
Literatura
1.
2.
Grauer A, Raue F, Ziegler R. Usefulness of a new chemiluminescent two site immunoassay
for human calcitonin. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998; 106: 353−359.
Frank-Raue K, Höppner W, Buhr H, et al. Mutationen des ret-Protoonkogens bei medullärem
Schilddrrüsenkarzinom. Dtsch Med Wschr 1997; 122: 143−149.
Ži
l
n
í
v
s
t
u
p
P
e
n
t
a
g
a
s
t
r
i
n
0
,
5
μg
/
k
g
v
2
m
l
N
a
C
l
0
,
9
%
j
a
k
o
i
.
v
.
b
o
l
u
s
0
'
2
'
5
'
K
a
l
c
i
t
o
n
i
n
3
.
P
e
n
t
a
g
a
s
t
r
i
n
o
v
ý
t
e
s
t
1.
51
4.1. ACTH test (Synacthen® – krátký test)
Indikace
Hodnocení primární nebo i sekundární insuficience nadledvin. Průkaz homozygotního nebo heterozygotního defektu biosyntézy nadledvinových hormonů
(např. kongenitální adrenální hyperplazie, hirzutismus, hypertrofie klitoris, oligomenorrhoea, urychlení růstu s akcelerací kostního věku neznámého původu,
pseudopubertas praecox).
Princip testu
ACTH se navazuje na specifické receptory v kůře nadledvin. Následuje primární
stimulace zóna fasciculata (glukokortikoidy), v menším rozsahu také zóna glomerulosa (mineralokortikoidy). ACTH indukuje StAR protein a tím vstup cholesterolu
do mitochondrií.
Kontraindikace
Léčba s podáváním ACTH (např. u záchvatů bleskových křečí u Westova syndromu) nebo předchozí podání se senzibilizací vůči ACTH, kvůli nebezpečí anafylaktického šoku.
Příprava
Pacient zůstává od předchozího večera nalačno. Tento test je proveditelný ambulantně. U žen musí být test proveden mezi 3.–8. dnem cyklu. Musí být předem
vysazeny inhibitory ovulace (hormonální antikoncepce).
Průběh testu
1. Odběr krve na stanovení kortizolu, 17-hydroxyprogesteronu (17-OHP) a podle
potřeby na stanovení dalších nadledvinových steroidů a androgenů (= bazální
hodnota). Eventuálně před začátkem testu zavést kanylu do žíly.
Poté intravenózní injekce 250 µg ACTH1-24 (Synacthen®) v bolusu. Kojencům do
12 měsíců života 125 µg.
2. Odběr krve po 60 minutách na stanovení steroidů (= stimulovaná hodnota).
Vedlejší účinky
Pocit hladu.
Posouzení
Vzestup kortizolu v plazmě/séru na > 200 ng/ml (> 550 nmol/l) nebo minimálně
na dvojnásobek výchozí hodnoty vylučuje primární (glukokortikoidní) insuficienci
kůry nadledvin [1, 2].
ACTH test se používá k diagnóze sekundární (terciální) insuficience kůry nadledvin
[3–6]. Tento test má ale relativně malou citlivost (60 %) pro diagnózu nedostatku
ACTH, zatímco specifita by se měla blížit 100 % [6].
Vzestup hladiny 17-OHP na > 12 ng/ml svědčí pro homozygotní defekt 21-hydroxylázy (pro novorozence, předčasně narozené a děti s intrauterinní růstovou
retardací platí v prvních týdnech života pro adrenální steroidní hormony jiné referenční hodnoty) [7, 9]. Vzácněji se vyskytující defekty steroidní biosyntézy kůry
nadledvin mohou být rozpoznány pouze pomocí multisteroidní analýzy a se znalostí normálních hodnot pro jednotlivé oblasti syntézy [10, 14].
Nárůst 17-OHP je závislý na věku. K hormonálnímu průkazu heterozygotního defektu 21-hydroxylázy je zapotřebí multisteroidní analýza [15, 16]. Kvocient 17OHP/
DOC > 12 svědčí u dospělého pro existenci heterozygotního defektu 21-hydroxylázy [15]. Pro děti zatím tento kvocient nebyl dostatečně ověřen.
52
Klinické poznámky
Dříve široce rozšířený dlouhý ACTH test nenabízí žádné diagnostické výhody.
Normální hodnoty jsou závislé na zvolené metodě. Při měření hodnot steroidů
předcházejících syntéze kortizolu a aldosteronu (např. při diagnóze CAH) je nutné použít pouze specifické vyšetřovací metody (RIA po extrakci a chromatografii).
Někteří autoři dávají přednost nízkodávkovanému ACTH testu (»low-dose-ACTH-test«) (0,5–1 µg/m² TP nebo 1 µg jako fixní dávku) [3, 17–19].
Zvláštnosti v dětském věku
Žádné.
Literatura
1.
Oelkers W, Dörr HG, Fehm, HL, Möller OA. Nebennierenrinde. In: Rationelle Diagnostik in
der Endokrinologie einschließlich Diabetologie und Stoffwechsel. Stuttgart: Thieme; 1993:
158−159.
2. Orth DN, Kovacs WJ. The adrenal cortex. In: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM., Larsen
PR. (Eds) Williams Textbook of Endokrinology. Philadelphia: W. B. Saunders; 1998: 517−664.
3. Gonc EN, Kandemir N, Kinik ST. Significance of low-dose and standard-dose ACTH tests
compared to overnight metyrapone test in the diagnosis of adrenal insufficiency in childhood. Horm Res 2003; 60: 191−197.
4.
Schmiegelow M, Feldt-Rasmussen U, Rasmussen AK, et al. Assessment of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in patients treated with radiotherapy and chemotherapy for child­
hood brain tumor. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 3149−3154.
5. Maghnie M, Uga E, Temporini F, et al. Evaluation of adrenal function in patients with
growth hormone deficiency and hypothalamic-pituitary disorders: comparison between
insulin-induced hypoglycemia, low-dose ACTH, standard ACTH and CRH stimulation
tests. Eur in Endocrinol 2005; 152: 735−741.
6.
Mehta A, Hindmarsh PC, Dattani MT. An update on the biochemical diagnosis of congenital
ACTH insufficiency. Clin Endocrinol, 62, 2005, p. 307−314.
7.
Doerr HG, Sippell WG, Versmold HT, et al. Plasma mineralocorticoids, glucocorticoids, and
progestins in premature infants: Longitudinal study during the first week of Life. Pediatr Res
1998; 23: 525−529.
8.
Doerr HG, Versmold HT, Bidlingmaier F, Sippell WG. Adrenocortical steroids in small for-gestational age term infants during the early neonatal period. Pediatr Res 1989; 25: 115−118.
9.
Sippell WG, Doerr HG, Bidlingmaier F, Knorr D. Plasma levels of aldosterone, corticosterone,
11-deoxycorticosterone, progesterone, 17-hydroxyprogesterone, cortisol, and cortisone
during infancy and childhood. Pediatr Res 1980; 14: 39−46.
10. Von Schnakenburg K, Bidlingmaier F, Knorr D. 17-Hydroxyprogesterone, androstenedione, and testosterone in normal children and in prepubertal patients with congenital
adrenal hyperplasia. Eur J Pediatr 1980; 133: 259−267.
11. Doerr HG, Sippell WG, Höller W, et al. Effects of short-term ACTH stimulation on
plasma levels of 8 corticosteroids and progestins in normal men and women. Acta
Endocrinol 96; 1981: Suppl 240: 54.
12. Frank-Raue K, Junga G, Raue, F., et al. 3β-Hydroxysteroiddehydrogenase-Mangel und
21-Hydroxylase-Mangel bei Hirsutismus. DMW 1989; 114: 1955–1959.
13. Frank-Raue K, Raue F, Korth-Schotz S. Klinik und Diagnostik bei Männern mit leichtem 3β-Hydroxysteroiddehydrogenase-Mangel. DMW 114, 1989, p. 331−334.
14. Peter M, Partsch CJ, Sippell WG. Multisteroid analysis in children with terminal aldosterone biosynthesis defects. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1622−1627.
15. Peter M, Sippell WG, Lorenzen F, et al. Improved test to identify heterozygotes for congenital
adrenal hyperplasia without index case examination. Lancet; 1990, 335: 1296−1299.
16. Weil J, Bidlingmaier F, Sippell WG, Butenandt O, Knorr D. Comparison of two tests for heterozygosity in congenital adrenal hyperplasia (CAH). Acta Endocrinol 1989; 91: 109−121.
17. Rose SR, Lustig RH, Burstein S, et al. Diagnosis of ACTH deficiency. Comparison of overnight metyrapone test to either low dose or high-dose ACTH test. Horm Res 1999; 52:
73−79.
53
18.
19.
54
Ellison JA, Patel L, Ray DW, et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal function and glucocorticoid
sensitivity in atopic dermatitis. Pediatrics 2000; 105: 794−799.
Laureti S, Arvat E, Candeloro P, et al. Low dose (1 pg) ACTH test in the evaluation of adrenal
dysfunction in pre-clinical Addison‘s disease. Clin Endocrinol 2000; 53: 107−115.
Ži
l
n
í
v
s
t
u
p
6
0
'
1
2
4
A
C
T
H
2
5
0
μg
i
.
v
.
(
k
o
j
e
n
e
c
1
2
5
μg
)
0
'
6
0
'
K
o
r
t
i
z
o
l
-O
1
7
H
P
a
e
v
e
n
t
.
j
i
n
ý
s
t
e
r
o
i
d
*
p
o
d
l
e
p
o
t
ø
e
b
y
a
i
n
d
i
k
a
c
e
®
1.
4
.
A
C
T
H
t
e
s
t
(
S
y
n
a
c
t
h
e
n
r
á
t
k
ý
t
e
s
t
)
–k
Ži
l
n
í
v
s
t
u
p
M
e
t
o
p
i
r
o
n
3
0
–4
0
m
g
/
k
g
p
.
o
.
s
m
l
é
k
e
m
n
e
b
o
j
í
d
l
e
m
2
4
.
0
0
h
o
d
.
h
o
d
.
8
.
0
0
h
o
d
.
8
.
0
0
h
o
d
.
55
4.2. Metopironový test
Indikace
Test fungování zpětné vazby osy hypotalamus–hypofýza–kůra nadledvin (kortizol
→ ACTH). Metopironový test je indikován při podezření na sekundární insuficienci
kůry nadledvin. Navíc slouží k testování funkce osy po dlouhodobé steroidní terapii a k diferenciální diagnóze mezi autonomními tumory kůry nadledvin a hyperplazií kůry nadledvin jiného původu. Využívá se rovněž pro diferenciální diagnózu
Cushingova syndromu závislého na ACTH.
Princip testu
Metopiron blokuje adrenální 11β-hydroxylázu, která katalyzuje přeměnu z 11-deoxykortizolu (substance S) na kortizol. Tím dojde po podání metopironu k poklesu
kortizolu a nárůstu 11-deoxykortizolu. U intaktní osy vede pokles kortizolu k rychlé stimulaci sekrece ACTH a následně k povzbuzení adrenální steroidní biosyntézy. Tím, že je ale blokáda na úrovni 11β-hydroxylázy, stoupá v plazmě pouze koncentrace 11-deoxykortizolu a ne kortizolu. V moči se nachází zvýšená koncentrace
tetrahydro-11-deoxykortizolu (THS).
Kontraindikace
Kojenecký věk.
Příprava
Pacient zůstává nalačno.
Průběh testu
Provádí se obvykle při hospitalizaci. Krátký test může být proveden i ambulantně.
Existují rozdílné testovací protokoly. Dva z nich jsou zde uvedeny:
1. Test prováděný v průběhu noci [1–6]:
1–2 hodiny před začátkem testu se u pacienta (který je nalačno) zavede kanyla do
žíly. První odběr krve (= bazální hodnota, nepovinně) na stanovení ACTH, kortizolu a 11-deoxykortizolu (a eventuálně dalších steroidů). Odběr krve na stanovení
ACTH se musí dělat do předem předchlazených zkumavek s EDTA. Transportuje se
do laboratoře v podchlazeném stavu na ledu a odstředí se v chlazené centrifuze.
Vzorek plazmy na stanovení ACTH musí být zamražen na minus 20 °C.
O půlnoci se spolu s malým jídlem podá metopiron v dávce 30–40 mg/kg tělesné
váhy p.o. (maximálně 2 g). Druhý odběr krve se provede nejpozději v 8.00 druhého
dne [1, 4, 5].
2- až 3hodinový krátký test [6–8]:
Podá se 15–40 mg metopironu/kg tělesné váhy (nebo 1g/m² TP) p.o. s malou snídaní v době 6.00–8.00 h .
Druhý odběr krve (= stimulovaná hodnota) na stanovení ACTH, kortizolu a 11-deoxykortizolu (a event. dalších steroidů) po 3 hodinách (nebo po 2 a 4 hodinách)
[8].
Vedlejší účinky
Gastrointestinální potíže (nevolnost, bolesti břicha a zvracení) se objevují zřídka
při současném požití jídla, metopiron má ošklivou příchuť.
Při manifestní primární insuficienci kůry nadledvin se může vyvolat addisonská
krize.
56
Posouzení
Za normálních okolností vysoký vzestup hladiny 11-deoxykortizolu (> 70 ng/ml
= > 200 nmol/l), DOC a dalších prekurzorů kortizolu. Pokles kortizolu (< 80 ng/
ml = < 220 nmol/l) stejně jako kortikosteronu a aldosteronu [4, 5] a nárůst ACTH
> 200 pg/ml [4] nebo > 33 pmol/l [5] svědčí o intaktním fungování okruhu.
U m. Cushing je zvýšený nárůst 11-deoxykortizolu (> 220krát) a pokles kortizolu
není dostatečný (kvocient »suprimovaný« kortizol/bazální kortizol > 0.6). Při kombinaci obou kritérií se udává při specifitě 100 % senzitivita pro diagnózu hypofyzárního Cushingova syndromu 65 % [1]. Při sekundární nebo terciální insuficienci
kůry nadledvin je snížený nárůst 11-deoxykortizolu (< 40 ng/ml = < 115 nmol/l)
[9]. U tumorů produkujících androgeny z nadledvin nevzniká většinou při metopironovém testu žádná reakce.
Klinické poznámky
Metopironový test je citlivý test hypofyzární sekrece ACTH, neboť spočívá v negativním efektu zpětné vazby klesající hladiny kortizolu a ne na efektu silného stresu
jako u testu inzulínové hypoglykémie. Normální odpověď v metopironovém testu
je adekvátní intaktní ose hypotalamus–hypofýza–kůra nadledvin. Další testy potom nejsou zapotřebí.
Metopiron je v kombinaci s léky, které vedou k indukci enzymů v játrech (např.
Fenobarbital, Fenytoin, Karbamazepin, Rifampicin atd), zrychleně odbouráván,
což může ovlivnit spolehlivost testu. Tyto léky musí být před zahájením testu vysazeny.
Urychlený pokles hladiny metopironu u části zdravých lidí (cca 4 %) vede k falešně
negativním výsledkům testu [4]. To je možné rozpoznat při poklesu kortizolu (kortizol > 75 ng/ml = > 210 nmol/l).
Zvláštnosti v dětském věku
Kvůli vyššímu riziku hypoglykémie není test v kojeneckém věku doporučován.
57
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
58
Avgerinos PC, Nieman LK, Oldfield EH, Cutler GB, jr. A comparison of the overnight and
the standard metyrapone test for the differential diagnosis of adrenocorticotrophin-dependent Cushing´s syndrome. Clin Endocrinol 1996; 45: 483−491.
Feek CM, Bevan JS, Ratcliffe JG, et al. The short metyrapone test: Comparison of the plasma
ACTH response to metyrapone with the cortisol response to insulin-induced hypoglycaemia
in patients with pituitary disease. Clin Endocrinol 1981; 15: 75−80.
Fiad TM, Kirby JM, Cunningham SK, McKenna, TJ. The overnight single-dose metyrapone
test is a simple and reliable index of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Clin Endocrinol
1994; 40: 603−609.
Orth DN, Kovacs WJ. The adrenal cortex. In: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR.
(Eds.) Williams Textbook of endokrinology. Philadelphia: W. B. Saunders; 1998: 517−664.
Steiner H, Bahr V, Exner P, Oelkers PW. Pituitary function tests: Comparison of ACTH and
11-deoxy-cortisol responses in the metyrapone test and with insulin hypogly­caemia test.
Exp Clin Endocrinol 1994; 102: 33−38.
Dickstein G, Lahav M, Orr ZS. Single-dose metyrapone test at 06.00 h: an accurate method for
assessment of pituitary-adrenal reserve. Acta Endocrinol 1986; 12: 28−34.
Sippell WG, Partsch CJ, Peter M. Endokrinologie. In: Schaub J, Krawinkel M. (Eds.) Kieler
Praktische Pediatrie. Stuttgart: Thieme; 1994: 24−45.
Thornton PS, Alter CA, Katz LEL, et al. The new highly sensitive adrenocorticotropin assay
improves detection of patients with partial adrenocorticotropin deficiency in short term
metyrapone test. J Pediatr Endocrinol 1994; 7: 317−324.
Shankar RR, Jakacki RI, Haider A, et al. Testing the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in
survivors of childhood brain and skull-based tumors. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:
1995−1998.
j
i
n
ý
s
t
e
r
o
i
d
*
p
o
d
l
e
p
o
t
ø
e
b
y
a
i
n
d
i
k
a
c
e
®
4
.
.
A
C
T
H
t
e
s
t
(
S
y
n
a
c
t
h
e
n
k
r
á
t
k
ý
t
e
s
t
)
M
e
t
o
p
i
r
o
n
3
0
–4
0
m
g
/
k
g
p
.
o
.
s
m
l
é
k
e
m
n
e
b
o
j
í
d
l
e
m
Ži
l
n
í
v
s
t
u
p
1. den
1h
2
4
.
0
0
h
o
d
.
o
d
.
8
.
0
0
h
o
d
.
2. den
8
.
0
0
h
o
d
.
*
*
A
C
T
H
11-deoxykortizol
*
K
o
r
t
i
z
o
l
*
V
ý
b
ì
r
o
v
ì
4
.
2
.
M
e
t
o
p
i
r
o
n
o
v
ý
t
e
s
t
p
o
h
y
b
5
.
0
0
.
0
0n
a
p
ø
.
c
h
ù
z
e
k
l
i
d
n
a
l
ù
žk
u8
.
0
0
A
l
d
o
s
t
e
r
o
n
P
l
a
z
m
a
t
i
c
k
á
59
r
e
n
i
n
o
v
á
a
k
t
i
v
i
t
a
4.3. Renin-aldosteron-ortostázový test
Indikace
Diferenciální diagnóza mezi adenomem kůry nadledvin produkujícím aldosteron
(APA) a idiopatickým hyperaldosteronismem (IHA) při prokázaném primárním hyperaldosteronismu [1, 2].
Princip testu
U zdravých jedinců vede ortostáza pomocí aktivace renin-angiotenzin-aldosteronového systému k nárůstu koncentrace aldosteronu v séru o 1,5–3násobek základní hodnoty.
U IHA je oproti APA tkáň produkující aldosteron ještě citlivá na působení angiotenzinu II a tím stimulovatelná pomocí ortostázy.
Kontraindikace
Nejsou známy.
Příprava
Minimálně dva týdny předem se musí vysadit diuretika a spironolacton, β-blokátory a ACE inhibitory se vysadí minimálně týden před započetím testu.
Průběh testu
• Pacient je od 5.00 h na lůžku.
• V 8.00 se odebere krev na stanovení plazmareninové aktivity (PRA) nebo na
stanovení aktivního reninu a aldosteronu a dle možnosti 18-OH-kortikosteronu a kortizolu. Krev na PRA musí být odebrána do předchlazených zkumavek
s EDTA a umístěna na led. Odstředí se v chlazené centrifuze a plazma musí být
okamžitě zamražena (-20 ºC).
• Pacient se následující 3 hodiny pohybuje.
• V 11.00 se opět odběre krve na již uvedené parametry.
Posouzení
• Ve prospěch APA svědčí:
Aldosteron a 18-OH-kortikosteron je již bazálně zřetelně zvýšen, po ortostáze se
nemění nebo se snižuje. PRA je bazálně zřetelně suprimována a nestoupá nebo
stoupá jen mírně.
• Ve prospěch IFA svědčí:
Aldosteron a 18-OH-kortikosteron je bazálně v horní části normy nebo je lehce
zvýšen, po ortostáze stoupá velmi zřetelně.
PRA se lehce až stupňovitě snižuje, po ortostáze lehce stoupá.
Klinické poznámky
• Pacienti s APA mají ve srovnání s pacienty s IHA zpravidla významnou hypertenzi, mají výraznou hypokalémii (< 3,0 mmol/l), vyšší plazmatickou hladinu
aldosteronu (> 25 ng/dl) a odpad aldosteronu v moči (> 30 µg/den) a jsou
mladší (< 50 let [3]).
• Tento test může být vylepšen paralelním stanovením hladiny kortizolu.
Koncentrace kortizolu v séru se musí za normálních okolností mezi 8.00
a 11.00 h snížit v rámci cirkadiálního rytmu. Pokud se tak nestane, nebo dokonce hladina kortizolu stoupá, svědčí to o stresem podmíněné sekreci ACTH,
která potom ovlivňuje koncentraci aldosteronu a ovlivňuje tak výpovědní hodnotu celého testu.
60
• Důležitým diferenciálně
* diagnostickým přídavným testem je stanovení 18-OH-kortizolu a 18-oxo-kortizolu v moči sesbírané za 24 hodin, které
jsou
u APA
A
C
T
H
skoro vždy zvýšené.
• Při neurčitých hormonálních a radiologických nálezech může pomoci stranově oddělená katetrizace
* žil nadledvin.
• Význam tohoto testu je v literatuře posuzován velmi kontroverzně, někteří
z autorů mu připisují pouze historický význam [3].
*věku
Zvláštnosti v dětském
K
o
r
t
i
z
o
l
Žádné. Tento test není doposud pro děti ověřen.
Literatura
1.
Lehnert
*
V
ý
b
ì
r
o
v
ìH, Allolio B, Buhr HJ, et al. In: Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie (Hrsg)
Rationelle Diagnostik und Therapie in Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel.
Stuttgart:
Thieme;
2003:
143.
4
.
2
.
M
e
t
o
p
i
r
o
n
o
v
ý
t
e
s
t
2. Reincke M, Seiler L, Rump LC. Normokaliämischer primärer Hyperaldosteronismus. Dt
3.
Arztebl 2003; 100: 184−190.
Young WF, jr. Primary Aldosteronism. Ann NY Acad Sci 2002; 970: 61−76.
p
o
h
y
b
5
.
0
0
.
0
0n
0
0
a
p
ø
.
c
h
ù
z
e 11 .
k
l
i
d
n
a
l
ù
žk
u8
A
l
d
o
s
t
e
r
o
n
P
l
a
z
m
a
t
i
c
k
á
a
r
e
n
i
n
o
v
á
a
k
t
i
v
i
t
K
o
r
t
i
z
o
l
*
1
8
O
H
k
o
r
t
i
k
o
s
t
e
r
o
n
*
*
V
ý
b
ì
r
o
v
ì
4
.
3
.
R
e
n
i
n
l
d
o
s
t
e
r
o
n
o
r
t
o
s
t
á
z
o
v
ý
t
e
s
t
a
61
5.1. Clonidinový supresní test
Indikace
Test k potvrzení feochromocytomu se provádí tehdy, jestliže předchozí screening
(stanovení katecholaminů v moči za 24 hodin, stanovení normetanefrinu a metanefrinu v plazmě) přinesl patologický výsledek, nebo pokud byly zjištěny hraniční
hodnoty [1].
Princip testu
Clonidin brzdí pomocí stimulace centrálních presynaptických α²-receptorů sekreci noradrenalinu a v menší míře i adrenalinu. U feochromocytomu nedojde ke
snižování hladiny katecholaminů [2].
Kontraindikace
Hypotenze.
Příprava
Pacient zůstává na lůžku v průběhu celého testu.
Průběh testu
Zavedení kanyly do žíly.
Po 30 minutách se odebere krev (EDTA, okamžitě dát na led) na stanovení plazmatické hladiny katecholaminů, pokud možno i plazmatické hladiny metanefrinu.
Okamžitě poté se podá dávka 300 µg clonidinu p.o.
Po třech hodinách opětovný odběr krve na stanovení plazmatické hladiny katecholaminu/metanefrinu.
Každých 30 minut se provádí kontrola tlaku.
Vedlejší účinky
Hypotenze, obzvláště u pacientů dříve léčených clonidinem nebo u pacientů
s dysfunkcí β-receptorů [3]. Je snížena schopnost řízení motorových vozidel.
Posouzení
Za normálních okolností musí po podání clonidinu poklesnout plazmatická hladina katecholaminů do normy (adrenalin: 0,03–1,31 nmol/l [10–250 ng/l], noradrenalin: 0,47–4,14 nmol/l [80–750 ng/l]). Tento test je hodnotitelný pouze u bazálně
zvýšených hodnot. Ostatně paradoxní nárůst z normálních hladin se hodnotí jako
patologický.
Klinické poznámky
Vyšetřování plazmatické hladiny katecholaminu není vhodné jako screeningový test při hledání feochromocytomu, neboť sekrece je často intermitentní.
Východiskem je pouze drastické zvýšení hladiny noradrenalinu (> 2000 ng/ml).
Při hodnotách > 2000 ng/ml je clonidinový supresní test velice citlivým testem k diagnostice feochromocytomu [3, 4]. V jedné studii ale vykazovalo 33 %
pacientů s feochromocytomem pokles hladiny noradrenalinu, přičemž ale pouze
u 2 pacientů ze 48 se snížil normetanefrin. Zdá se tedy, že normetanefrin je pro
clonidinový test rovněž citlivým parametrem [5].
Při průkazu feochromocytomu se musí zároveň myslet na mnohočetnou endokrinní neoplazii typu IIa nebo IIb a na fakomatózu (neurofibromatóza, syndrom von Hippelův-Lindauův, tuberózní skleróza, syndrom Sturgeův-Weberův-Krabbeův).
Mnoho léků může vést k falešně vysoké koncentraci katecholaminu (např. tricyklická antidepresiva, diuretika ve vysokých dávkách, teofylin, levodopa, etanol,
62
acetaminofiny, fenoxybenzamin, odebrání clonidinu). Pokud je to možné, měly by
tyto léky být vysazeny alespoň 7 dní před začátkem testu [1].
Časté chyby
Diagnostika pomocí zobrazovacích technik před biochemickým důkazem patologické produkce katecholaminu.
Punkce tumoru nadledvin před vyloučením feochromocytomu.
Zvláštnosti u dětí
U dětí je tento test málo použitelný.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
Lehnert H, Audio B, Buhr HJ, et al. Nebenniere. In: Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie
(Hrsg) Rationelle Diagnostik und Therapie in Endokrinologie, Diabetologie und
Stoffwechsel. Stuttgart: Thieme; 2003: 162−163.
Bravo EL, Tarazi RC, Fouad, FM, et al. Clonidine suppression test. A useful aid in the diagnosis
of pheochromocytoma. N Engl J Med 1981; 305: 623−626.
Sjoberg RJ, Simcic KJ, Kidd GS. The clonidine suppression test for pheochromocytoma. A review of its utility and pitfalls. Arch Intern Med 1992; 152: 1193−1197.
Bachmann AW, Gordon RD. Clonidine suppression test reliably differentiates pheochromocytoma from essential hypertension. Clin Exp Pharmacol Physiol 1991; 18: 275−277.
Eisenhofer G, Goldstein DS, Walther MM, et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: how to distinguish true-from false-positive test results. J Clin Endocrinol Metab 2003;
88: 2656−2666.
Ži
l
n
í
v
s
t
u
p
3
0
'
3
0
0
μg
o
n
i
d
i
n
u
p
.
o
.
cl
0
'
1
8
0
'
p
a
c
i
e
n
t
l
e
ží
b
ì
h
e
m
c
e
l
é
h
o
t
e
s
t
u
K
T
/
p
u
l
s
k
a
žd
ý
c
h
3
0
m
i
n
A
d
r
e
n
a
l
i
n
n
a
l
i
n
N
o
r
a
d
r
e
5
.
C
l
o
n
i
d
i
n
o
v
ý
s
u
p
r
e
s
n
í
t
e
s
t
1.
Ži
l
n
í
v
s
t
u
p
63
m
g
l
u
k
a
g
o
n
u
i
.
v
.
g
5.2. Glukagonový test
Indikace
Podezření na feochromocytom, pokud ostatní postupy nevedou k jednoznačné
diagnóze (katecholamin v moči, metanefrin a normetanefrin v plazmě, clonidinový supresní test). Vzhledem ke značným rizikům (hypertenzní krize) nejsou
k tomuto testu žádné indikace. Tento test není již uváděn v aktuálních doporučeních Německé endokrinologické společnosti [1]. Je zde uveden pouze z důvodů kompletnosti všech testů.
Princip testu
Na rozdíl od esenciální hypertenze způsobuje glukagon u pacientů s feochromocytomem zřetelný vzestup hladiny katecholaminů v plazmě během několika
minut.
Kontraindikace
Nejsou známy.
Příprava
Pacientovi je v předvečer testu a ráno v den vyšetření podáno vždy 20 mg fenoxybenzaminu (Dibenzyran®) [2]. Musí být připravena infúze s NaCl 0,9 % a ampule
fentolaminu (Regitin®).
Průběh testu
Zavede se kanyla do žíly (přístup do žíly musí být zajištěn!). Odběr krve na stanovení katecholaminu v plazmě (= 0 min). Odběr krve provést do předchlazených
zkumavek s EDTA, dát na led, okamžité odstředění v chlazené centrifuze a zamrazení plazmy.
Podá se dávka 1 mg glukagonu i.v. Po 2, 5, a 10 minutách se provedou další odběry krve na stanovení katecholaminu v plazmě.
Provádí se měření tlaku každou minutu až do konce testu (minimálně 10 minut).
Vedlejší účinky
Hypertenzní krize.
Posouzení
Nárůst noradrenalinu o více než 300 % je posuzován jako patologický [2].
Klinické poznámky
Glukagonový test se má u pacientů s feochromocytomem použít pouze s největší
opatrností kvůli svým závažným vedlejším účinkům. Podle našich zkušeností se dá
tomuto testu vždy vyhnout uváženým využitím ostatních metod.
Screeningová metoda při podezření na feochromocytom je stanovení normetanefrinu a metanefrinu v plazmě nebo (s menší citlivostí) katecholaminu ve sběru
moči za 24 h. Jako potvrzující test může být u limitních nálezů proveden clonidinový supresní test [1] (viz kapitola 5.1.).
Zvláštnosti v dětském věku
U dětí je tento test k diagnostice feochromocytomu kontraindikovaný.
Glukagonový test může být použit k diagnóze nedostatku GH (viz kap. 1.9.).
64
A
d
r
e
n
a
l
i
n
N
o
r
a
d
r
e
n
a
l
i
n
Literatura
1.
Lehnert H, Allolio B, Buhr HJ, et al. Nebenniere. Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie
(Hrsg) Rationelle Diagnostik und Therapie in Endokrinologie, Diabetologie und
Stoffwechsel. Stuttgart: Thieme; 2003: 161−168.
Lehnert H, Dörr HG, Ziegler R. Nebenierenmark. Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie
(Hrsg) Rationelle Diagnostik in der Endokrinologie. Stuttgart: Thieme; 1993: 171.
5
.
C
l
o
n
i
d
i
n
o
v
ý
s
u
p
r
e
s
n
í
t
e
s
t
2..
Ži
l
n
í
v
s
t
u
p
g
l
u
k
a
g
o
n
u
i
.
v
.
1m
g
0
'
2
'
5
'
1
0
'
A
d
r
e
n
a
l
i
n
n
a
l
i
n
N
o
r
a
d
r
e
D
ù
l
e
ži
t
é
!D
b
e
j
t
e
n
a
p
ø
í
p
r
a
v
u
h
e
n
o
x
y
b
e
n
z
a
m
i
n
e
m
!
p
I
n
f
ú
z
e
N
a
C
l
(
0
,
9
%
)
a
s
t
ø
í
k
a
è
k
a
s
h
e
n
t
o
l
a
m
i
n
e
m
m
u
s
í
b
ý
t
p
ø
e
d
e
m
p
ø
i
p
r
a
v
e
n
y
!
p
j
.
n
i
5
.
2
.
G
l
u
k
a
g
o
n
o
v
ý
t
e
s
t
Ži
l
n
í
v
s
t
u
p
S
e
k
r
e
t
i
n
2
U
/
k
g
j
a
k
o
i
.
v
.
b
o
l
u
s
1
0
' 5
' 0
' 2
' 5
' 1
0
' 1
5
' 3
0
'
65
6.1. Sekretinový test
Indikace
Odlišení tumorem podmíněné hypergastrinémie od stavů jiného původu s patologicky zvýšenou hladinou gastrinu.
Princip testu
Sekretin stimuluje sekreci gastrinu z antrálních G-buněk. U Zollingerova-Ellisonova
syndromu se nachází patologicky zvýšená stimulovatelnost sekrece gastrinu.
Kontraindikace
Při akutní pankreatitidě nebo akutním záchvatu chronické pankreatitidy se nesmí
tento test použít minimálně 2 týdny po odeznění akutních symptomů.
Příprava
• Poučení pacienta, připravit led a popsat zkumavky na odběr 5 ml srážlivé krve.
• 24 hodin před začátkem testu vysadit antacida, anticholinergika a antagonisty
H2 receptorů. Léčba omeprazolem (inhibitor protonové pumpy) by měla být
vysazena minimálně 5–7 dní předem.
• Po 12hodinovém lačnění se může začít s testem (pacient zůstává nalačno).
Průběh testu
Zavést kanylu do žíly. Odběry krve na stanovení gastrinu v séru v -15 a 0 min (= bazální). Injekce sekretinu v dávce 2 IU/kg tělesné váhy jako bolus během 30 vteřin
i.v. Další odběry krve po 2,5,10,15 a 30 min.
Posouzení
Zollingerův-Ellisonův syndrom: U gastrinomu dojde po sekretinu k vzestupu
gastrinu v séru o více jak 200 pg/ml po 2 až 10 minutách [1, 2]. Asi u 10 % pacientů
se ZES je sekretinový test negativní [3]. Pooperačně ukazuje normalizace hladiny
gastrinu plnohodnotné odstranění gastrinomu.
Hyperfunkce antrálních G-buněk: Provokační test sekretinu je negativní (žádný vzestup).
Zpětně zanechaný zbytek sliznice antra v přiváděcí smyčce u operace žaludku Billroth-II (excluded antrum): Po podráždění sekretinem není průkazný
nárůst gastrinu v séru.
Vagotomie: U recidiv vředů po vagotomii s hypergastrinémií a normální sekrecí
kyseliny je sekretinový provokační test negativní.
Klinické poznámky
Zatím není mnoho gastrinových antisér s jednoznačnou specifikou, proto jsou
také odpovídajícím způsobem rozdílné referenční oblasti v různých laboratořích.
Horní referenční rozsah se však pohybuje mezi 40–200 pg/ml (20–100 pmol/l).
Dávkování sekretinu je prováděno v různých centrech nejednotně a kolísá mezi 1
a 2 IU/kg tělesné váhy. Srovnávací studie s různým dávkováním sekretinu nebyly
zatím provedeny u velkého souboru pacientů. Proto by si mělo každé centrum
zjistit vlastní referenční hodnoty.
Časté chyby, vlivy a rušící faktory
• Gastrin není stabilní a ztrácí až 50 % své aktivity během 48 hodin při 4 °C.
Krátkodobě je zapotřebí jej uchovávat při teplotě minus 20 °C a dlouhodobě
při minus 70 °C.
• Použití nedostatečně vyčištěného sekretinu.
• Ztráta aktivity gastrinu častým rozmrazováním a zmrazováním.
66
A
d
r
e
n
a
l
i
n
• Používat většinou komerčně dostupné testovací sety pro gastrin
ker
kalibraci
N
o
r
a
d
e
n
a
l
i
n
syntetického humánního G-17, neboť čistý G-34, což je převážně forma gastrinomu, je ve vyčištěné formě těžko vyrobitelný.
• Hemolýza ruší vyšetření hladiny gastrinu.
D
ù
l
e
ži
t
é
!D
b
e
j
t
e
n
a
p
ø
í
p
r
a
v
u
h
e
n
o
x
y
b
e
n
z
a
m
i
n
e
m
! s cholecystokininem.
p
• Většina
testů
vykazuje
částečnou
křížovou
reakci
I
n
f
ú
z
e
N
a
C
(
0
,
9
%
)
a
s
t
ø
í
k
a
è
k
a
s
h
e
n
t
o
l
a
m
i
n
e
m
m
u
s
í
b
ý
t
p
ø
e
d
e
m
p
ø
i
p
r
a
v
e
n
y
!
p
j
.
n
i
• Odběry
krve
sel
musí
provádět
vždy
ráno,
u pacientů
nalačno,
neboť
uvolňování hormonů je stimulováno příjmem potravy. Poté, co natrávenina přijde
do styku s kyselinami, se zbrzdí uvolnění gastrinu přítomností kyseliny solné
v antru. U hyperplazie antrálních G-buněk (pseudo-Zollingerův-Ellisonův syndrom)
je
tento
»feedback-mechanismus«
5
.
2
.
G
l
u
k
a
g
o
n
o
v
ý
t
e
s
t rušen.
Literatura
1.
2.
3.
McGguigan JE, Wolfe MM. Secretin injection test in the diagnosis of gastrinoma.
Gastroenterology 1980; 79: 1324−1331.
Deveney CW, Deveney KS, Jaffe BM, et al. Use of calcium and secretin in the diagnosis of gastrinoma (Zollinger-Ellison syndrome). Ann Intern Med 1977; 87: 680−686.
Wolfe MM, Jain DK, Edgerton JR. Zollinger-Ellison syndrome associated with persistently
normal tasting serum gastrin concentrations. Ann Intern Med 1985; 103: 215−217.
Ži
l
n
í
v
s
t
u
p
S
e
k
r
e
t
i
n
2
/
k
g
j
a
k
o
i
.
v
.
b
o
l
u
s
IU
1
0
' 5
' 0
' 2
' 5
' 1
0
' 1
5
' 3
0
'
G
a
s
t
r
i
n
1.
6
.
S
e
k
r
e
t
i
n
o
v
ý
t
e
s
t
67
6.2. Orální glukózový toleranční test (OGTT)
Indikace
• Diagnostika porušené tolerance glukózy (impaired glukose tolerance, IGT).
• Diagnóza/vyloučení gestačního diabetu. Vyšetření se zvažuje u každé těhotné ženy ve 24.–28. týdnu těhotenství. Obzvláště rizikové ženy (např. věk ≥ 30
let, obezita, arteriální hypertenze, gestační diabetes v průběhu předchozího
těhotenství, diabetes mellitus 2. typu u blízkých příbuzných, váha novorozeného sourozence ≥ 4000 g, porod mrtvého dítěte) by měly být vyšetřeny již
v 1. trimestru [1, 2]. Bohužel orientační test nepatří doposud do preventivních
vyšetření.
• Diagnóza diabetes mellitus (není již doporučováno všemi mezinárodními odbornými společnostmi) [3].
• Při podezření na nadprodukci GH (akromegalie popř. gigantismus/hrozící obří
vzrůst) viz kap. 1.12. (GH-supresní test).
Princip testu
Pomocí definovaného orálního zatížení glukózou stoupne hladina cukru v krvi
fyziologicky.
Překročení definované limitní hranice dovolí diagnózu porušené tolerance glukózy nebo diagnózu manifestující se poruchy metabolismu sacharidů.
Kontraindikace
Manifestní diabetes mellitus.
Příprava
Provádí se ráno vsedě nebo vleže, po lačnění, v trvání zhruba 10–16 hodin.
Kouření není dovoleno před ani v průběhu testu. Tento test by měl probíhat po
minimálně 3denní výživě s více než 150 g sacharidů/den.
Průběh testu
Provádění orálního glukózového tolerančního testu není mezinárodně standardizováno. Rozdílné protokoly a hraniční limity (testy s 50, 75 nebo 100 g glukózy
nebo ekvivalentním množstvím hydrolyzované látky, měření kapilární nebo venózní plné krve nebo plazmy) vedou k různorodým definicím a ztěžují interpretaci.
Průběh podle kritérií WHO z roku 1985 [4]:
1. měření glykémie nalačno (0 min);
2. pacient vypije 75 g glukózy rozpuštěné ve 300 ml vody během 10 minut;
3. po 60 min měření glykémie (není povinné);
4. po 120 min měření glykémie;
5. žádná tělesná aktivita pacienta v průběhu testu.
Posouzení
1. Diagnostické hraniční limity pro orální glukózový toleranční test podle kritérií
WHO jsou uvedeny v tab. 1. Rozhodující je hodnota po 2 hodinách. Tento test
není doporučen Německou diabetologickou společností.
2. Americká diabetická společnost (ADA) navrhla v roce 1997 kritéria diagnózy,
která se zakládají na protokolu testu se 100 g glukózy. Plazmatické hladiny glykémie s hraničními limity jsou uvedeny v tab. 2.
3. Pro případ gestačního diabetu je popsán orientační test, jehož hodnota je
sporná a který samotný nestačí k diagnóze GDM: 50 g glukózy orálně v jakoukoliv hodinu během dne, nezávisle na jídle. Podezření na GDM při jednorázovém měření glykémie po 60 minutách: kapilární plná krev > 7,8 mmol/l
(140 mg/dl), venózní plná krev 6,9 mmol/l (125 mg/dl).
68
4. Diagnóza gestačního diabetu (Německá diabetologická společnost): Diagnóza
gestačního diabetu se stanoví, když u plného OGTT dvě nebo tři hodnoty v kapilární plné krvi překročí limity uvedené v tab. 3. Pokud je překročena jedna
jediná hodnota, test se opakuje po 2 týdnech.
Rovněž u kritérií pro diagnózu gestačního diabetu chybí mezinárodní shodná
doporučení. Připravuje se stanovisko Německé diabetologické společnosti.
Časté chyby
• Nevěnuje se dostatečná pozornost rozdílným normálním hodnotám pro kapilární nebo venózní krev nebo plazmu.
• Testování s přístroji pro měření obsahu cukru v krvi (vlastní měření) (nutná laboratorní metoda kontrolované kvality).
• Dlouhodobý půst nebo nedostatečná výživa sacharidy může vést i u zdravého
jedince k patologické toleranci glukózy.
• Neodpovídající uchovávání krevních vzorků až do okamžiku měření nebo použití nevhodných odběrných zkumavek (preanalytická chyba snížením hladiny
glukózy v plné krvi).
• Nevěnuje se dostatečná pozornost současně se vyskytujícím celkovým onemocněním nebo podávání léků (zkreslený výsledek).
• Nevěnuje se dostatečná pozornost rozdílným normálním hodnotám v těhotenství (nižší).
• Zanedbaná nová klasifikace u gestačního diabetu post partum.
• Žádné rozumné terapeutické doporučení v návaznosti na diagnózu.
• Nesprávný propočet množství glukózy (množství glukózy odpovídá práškové
glukóze).
Klinické poznámky
Podle diagnostických kritérií Americké diabetologické společnosti z roku 1997 [5]
není již orální glukózový test v klinické rutině doporučován. Tento test nemá na
základě své špatné reprodukovatelnosti a nejisté schopnosti předpovědět hodnoty pro skutečný výskyt diabetus mellitus žádnou všeobecně akceptovatelnou
hodnotu a je nasazován pouze v rámci studií mimo diagnostiku gestačního dia­
betu. Nové, nižší limitní hodnoty pro diagnózu diabetu spočívají na přesnější
»kalkulaci rizika« pro následná onemocnění spojená s diabetem. Dosavadní, spíše
svévolně ustanovená limitní hodnota »nalačno« 7,8 mmol/l (140 mg/dl) byla příliš
vysoká, než aby se opravdu ohrožení pacienti dali včas rozpoznat.
Orální glukózový toleranční test vystihuje sice riziko teoreticky více, je ale kvůli
vlastní metodě nezřetelný a v praxi není neomezeně vhodný. Není jednoznačné,
že se při porušené homeostáze glukózy projeví diabetes mellitus. Toto kritérium
popisuje pouze individuální riziko pro výskyt poruchy látkové výměny.
Se zjednodušeným diagnostickým kritériem »cukr v krvi nalačno« a »příležitostný
cukr v krvi« se mohou snáze (a levněji!) provádět screeningová vyšetření pro lidi
starší 45 let, aniž by ztratili cokoliv na citlivosti.
Diagnóza diabetes mellitus se uznává jako jistá, pokud hodnota glykémie odebraná v jakoukoli dobu (»příležitostný obsah cukru v krvi«) je nad 11,1 mmol/l
(200 mg/dl) a zároveň jsou zřejmé symptomy vlastní tomuto onemocnění.
Jako další (nové) kritérium se navrhuje »impaired fasting glukóza« (IFG), takže
z pohledu hodnot nalačno je možné odhadnout riziko.
Stanovení HbA1c není doporučeno pro diagnózu diabetes mellitus [3].
U diagnózy gestačního diabetu je nutné okamžité zavedení terapie s cílem nastavení normoglykémie (poradenství o výživě a popř. inzulínová terapie – žádná
orální antidiabetika! [1]).
69
Zvláštnosti v dětském věku
Dávka glukózy u dětí: 1,75 g/kg tělesné váhy. Odběry krve na měření glykémie
a event. inzulínu obvykle při 0, 30, 60, 90, 120 a 180 min.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
American Diabetes Association. Gestational Diabetes Mellitus (Position Statement).
Diabetes Care 21: 1998; Suppl 1: p. 60−61
Petitt D. Gestational Diabetes Mellitus. Who to test. How to test. Diabetes Care 21; 1998:
p. 1789.
Kerner W. Klassifikation und Diagnose des Diabetes mellitus. Dt. Arztebl 1998; 95:
2434−2438.
WHO Study Group. Diabetes mellitus. WHO Technical Report Series 1985; 727: 9−25.
The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of
the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes
Care 1997; 20: 1183−1197.
Evidenz-basierte Leitlinien der DDG Definition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes
mellitus; 2001.
Tab. 1. Hraniční hodnoty OGTT podle WHO kritérií
WHO-kritéria (1985)
NORMÁLNÍ
nalačno
po 2 hodinách
PORUŠENÁ
GLUKÓZOVÁ
TOLERANCE
nalačno
po 2 hodinách
Plazma (venózní) Krev (venózní)
Krev (kapilární)
<115 mg/dl
<6,38 mmol/l
<120 mg/dl
<6,7 mmol/l
<140 mg/dl
<7,8 mmol/l
<100 mg/dl
<5,55 mmol/l
<100 mg/dl
<5,55 mmol/l
<140 mg/dl
<7,8 mmol/l
<140 mg/dl
<7,8 mmol/l
120–180 mg/dl
6,7–10,0 mmol/l
140–200 mg/dl
7,8–11,1 mmol/l
<120 mg/dl
<6,7 mmol/l
<120 mg/dl
<6,7 mmol/l
140–200 mg/dl
7,8–11,1 mmol/l
>120 mg/dl
>11,1 mmol/l
>120 mg/dl
>6,7 mmol/l
>120 mg/l
>6,7 mmol/l
>200 mg/dl
>11,1 mmol/l
DIABETES MELLITUS
nalačno
>140 mg/dl
>7,8 mmol/l
po 2 hodinách
>180 mg/dl
>10,0 mmol/l
70
Tab. 2. Hraniční hodnoty pro OGTT podle ADA kritérií
Plazma (venózní)
WHO-kritéria (1985)
NORMÁLNÍ
nalačno
<110 mg/dl
<6,1 mmol/l
<140 mg/dl
<7,8 mmol/l
po 2 hodinách
PORUŠENÁ GLUKÓZOVÁ TOLERANCE
nalačno
po 2 hodinách
DIABETES MELLITUS
nalačno
≥110 – <126 mg/dl
6,1–7 mmol/l
140–200 mg/dl
7,8–11,1 mmol/l
>126 mg/dl
>7,0 mmol/l
>200 mg/dl
>11,1 mmol/l
po 2 hodinách
Tab. 3. Hraniční hodnoty pro diagnózu gestačního diabetu
Plná krev (kapilární)
NORMÁLNÍ
nalačno
po 60 minutách
po 120 minutách
<90 mg/dl
<5,0mmol/l
<190 mg/dl
<10,6 mmol/l
<160 mg/dl
<8,9 mmol/l
7
5
n
e
b
o
0
g
10
g
l
u
k
ó
z
y
p
.
o
.
*
0
'
6
0
'
1
2
0
'
G
l
y
k
é
m
i
e
*
v
i
z
t
e
x
t
6
.
2
.
O
r
á
l
n
í
g
l
u
k
ó
z
o
v
ý
t
o
l
e
r
a
n
è
n
í
t
e
s
t
(
O
G
T
T
)
71
6.3. Test hladem
Indikace
Průkaz organického hyperinzulinismu.
Princip testu
Při hladovění se za normálních okolností suprimuje sekrece inzulínu, nižší hladiny
glykémie tak odpovídají nižší koncentraci inzulínu [1]. U patologického hyperinzulinismu (např. inzulinom), je i přes nižší glykémii sekrece inzulínu neadekvátně
zvýšená. Při tomto testu se pokoušíme vyprovokovat hypoglykémii pomocí kontrolovaného hladovění. Rozhodující pro diagnózu je odebrání »kritického odběru
krve« (glykémie, inzulín, C-peptid, sulfonylurea [viz níže]). Stanovení koncentrace
C-peptidu dovoluje diferenciaci mezi endogenním hyperinzulinismem a hypoglykémií vyvolanou inzulínovou injekcí.
Kontraindikace
Při adekvátním dohledu nejsou známy žádné kontraindikace. Opatrnost je nutná
u starších pacientů, zvláště při výskytu ischemické choroby srdeční nebo epilepsie.
Příprava
• Test naplánovat na začátek týdne, aby případné prodloužení testu nebylo prováděno o víkendu a bylo možné snadno přidat např. bicyklovou ergometrii
(viz níže)
• Vysvětlit průběh testu pacientovi
• Připravit »kritický krevní odběr«: zkumavky pro odběr krve na stanovení glykémie, inzulínu, C-peptidu, sulfonylurey
• Připravit 20% roztok glukózy
• Noční službu (lékaře a ošetřující personál) informovat o pacientovi
Průběh testu
Pacient zůstane po lehké snídani nalačno, pitný režim povoluje neomezeně přijímat neslazené tekutiny. Při dobrém dohledu nad průběhem testu může tento test
také začít po lehké svačině o půlnoci.
• Nejprve každé 3 hodiny, nebo když se u pacienta projevují symptomy hypoglykémie: stanovit glykémii glukometrem.
• U hodnot glykémie < 2,2 mmol/l (40 mg/dl) a chybějících symptomech: nejprve potvrzení hypoglykémie stanovením glykémie ve venózní krvi. Poté rozhodnout o pokračování nebo ukončení testu, popř. kontroly glykémie každou
hodinu. Před přerušením testu ale v každém případě provést »kritický odběr
krve«, potom podat pacientovi slazený nápoj.
• Pokud se projevují symptomy hypoglykémie: okamžitě provést »kritický odběr
krve«, poté i.v. aplikovat 20 ml 20% roztoku glukózy. I pak se musí přesně kontrolovat glykémie, popř. glukózu podat jako dlouhodobou infúzi.
Tento test se provádí rutinně po dobu 48 hodin. Pokud se začne objevovat tendence k hypoglykémii, musí se intervaly pro měření glykémie zkrátit. Neprokáže-li
se hypoglykémie po 48 hodinách, může se zkusit vyvolat bicyklovou ergometrií.
O pacientovi musí být informováni kolegové v ergometrické laboratoři a musí si
připravit »kritický krevní odběr« a roztok glukózy. Pokud je po 48 hodinách situace
stále nejistá, může být tento test prodloužen na 72 hodin.
Podle doporučení Německé endokrinologické společnosti [3] má být pacient na
lůžku a má mít kontinuální infúzi roztoku bez glukózy. Toto opatření se v naší instituci ukázalo jako těžko proveditelné a je v rozporu s údaji v literatuře [4].
72
Posouzení
Rozhodující je průkaz neadekvátně vysoké hladiny inzulínu u zároveň prokázané
hypoglykémie. K tomu je vytvořen kvocient inzulínu (µIU/ml) a glykémie (mg/dl).
Norma:
<0,25
Patologický poměr: > 0,33
Klinické poznámky
K diagnostice hypoglykémie patří nutně vyloučení artificiální hypoglykémie vyvolané pomocí tablet obsahujících sulfonylureu nebo pomocí injekce inzulínu.
Časté chyby
• Typický diagnostický obraz již před biochemickým důkazem neadekvátní inzulínové sekrece.
• Unáhlené přerušení testu při nespecifických symptomech.
• Přehlédnutí hypoglykémie indukované požitím perorálních antidiabetik.
Zvláštnosti v dětském věku
U novorozenců, kojenců a malých dětí se provádí v rámci diagnostiky hypoglykémie test hladem maximálně 24 hodin [2].
73
Literatura
1.
2.
3.
4.
74
Merimee TJ, Tyson JE. Stabilization of plasma glucose during fasting: nornmal variations in
two separate studies. N Engl J Med 1974; 291: 1275−1278.
Böhles H. Differentialdiagnose der Hypoglykämien im Kindesalter. Pädiat Praxis 1991; 42:
255−270.
Lehnert H., Becker W, Dralle H, Wiedenmann B. Neuroendokrine Tumoren des
Gastrointestinaltrakts. Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie (Hrsg) Rationelle
Diagnostik und Therapie in Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel. Stuttgart:
Thieme; 2003: 210.
Service EJ. Diagnostic approach to hypoglycaemia. www.uptodateonline.com. 2005.
6
.
2
.
O
r
á
l
n
í
g
l
u
k
ó
z
o
v
ý
t
o
l
e
r
a
n
è
n
í
t
e
s
t
(
O
G
T
T
)
P
a
c
i
e
n
t
z
ù
s
t
á
v
á
n
a
l
a
è
n
o
,
p
i
j
e
n
e
s
l
a
z
e
n
é
t
e
k
u
t
i
n
y
d
l
e
l
i
b
o
s
t
i
K
a
žd
é
3
h
n
e
b
o
n
e
p
r
o
d
l
e
n
ì
p
ø
i
p
r
o
j
e
v
e
c
h
h
y
p
o
g
l
y
k
é
m
i
e
z
m
ì
ø
i
t
g
l
y
k
é
m
i
i
g
l
u
k
o
m
e
t
r
e
m
G
l
y
k
é
m
i
e
<
2
,
2
m
m
o
l
/
l
(
4
0
m
g
/
d
l
)
e
z
k
l
i
n
i
c
k
ý
c
h
s
y
m
p
t
o
m
ù
– b
S
y
m
p
t
o
m
a
t
i
c
k
á
h
y
p
o
g
l
y
k
é
m
i
e
<
2
,
2
m
m
o
l
/
l
(
4
0
m
g
/
d
l
)
P
o
t
v
r
d
i
t
v
y
še
t
ø
e
n
í
m
g
l
y
k
é
m
i
e
v
e
v
e
n
ó
z
n
í
k
r
v
i
v
l
a
b
o
r
a
t
o
ø
i
n
e
a
n
o
i
.
v
.
o
d
b
ì
r
–s
t
a
n
o
v
e
n
í
g
l
y
k
é
m
i
e
,
P
o
k
r
a
è
o
v
á
n
í
t
e
s
t
u
S
t
a
n
o
v
e
n
í
h
l
a
d
i
n
y
i
n
z
u
l
n
u
,
í
-p
-p
h
l
a
d
i
n
i
n
z
u
l
í
n
u
,
C
e
p
t
i
d
u
,
s
C
e
p
t
i
d
u
,
u
l
f
o
n
y
l
u
r
e
y
s
è
a
s
t
ý
m
i
k
o
n
t
r
o
l
a
m
i
s
u
l
f
o
n
y
l
u
r
e
y
g
l
y
k
é
m
i
e
T
e
s
t
p
ø
e
r
u
ši
t
T
e
s
t
p
ø
e
r
u
ši
t
P
o
d
a
t
s
l
a
d
k
ý
n
á
p
o
j
2
0
–4
0
m
l
2
0
%
g
l
u
k
ó
z
y
i
.
v
.
6
.
3
.
T
e
s
t
h
l
a
d
e
m
0
2
0
m
g
y
d
r
o
g
e
s
t
e
r
o
n
u
d
75
7.1. Gestagenový test
Indikace
Amenorea, stanovení endogenní sekrece estrogenu, vyloučení uterinní příčiny
amenorey.
Princip testu
Estrogeny vedou k proliferaci děložní sliznice. Gestageny způsobují sekretorickou
transformaci endometria. Při anovulačním cyklu se sice vytvářejí ve vaječníku
estrogeny, ale chybí gestageny, vytvářené po ovulaci ze žlutého tělíska. Z toho
důvodu se objevuje nepravidelně perforační krvácení a chybí krvácení z hormonálního spádu. Nastane-li po podání gestagenů děložní krvácení, je vyloučen endogenní nedostatek estrogenu.
Kontraindikace
Těhotenství, těžká jaterní onemocnění, trombofilie.
Příprava
Žádná speciální příprava není zapotřebí.
Průběh testu
Denní podávání gestagenů p.o. v plné transformační dávce po dobu minimálně 10–14 dní (např. 10–20 mg dydrogesteronu (Duphaston®), viz tab. 1, schéma
gestagenového testu) [2, 3].
Vedlejší účinky
Vzácně se mohou objevit zbytkové účinky estrogenů, androgenů, anabolik nebo
antiandrogenů, nebo se může projevit antagonistické působení gestagenů vůči
aldosteronu.
Klinicky se popisuje spíše únava a špatná nálada.
Posouzení
Tento test je pozitivní, jestliže po dobu 3–7 dnů po vysazení gestagenů dojde ke
krvácení ze spádu.
U negativního výsledku testu se může jednat o primární nebo sekundární ovariální selhání s endogenním nedostatkem estrogenu, nebo se může jednat o amenoreu z uterinních příčin.
Klinické poznámky
Progesteronové preparáty jsou upřednostňovány díky příznivějšímu vlivu na metabolismus při menších potencionálně androgenních vedlejších účincích. Navíc
gestageny mohou vést k únavě. V tomto případě se upřednostňuje večerní dávka.
U negativního testu je indikován estrogen-gestagenový test.
Časté chyby
Nedostatečná dávka nebo nedostatečně dlouhá doba podávání gestagenů, těhotenství nebo perzistence funkčních ovariálních cyst.
Zvláštnosti v dětském věku
Neexistuje žádná indikace k provádění v dětském věku.
76
i
.
v
.
o
d
b
ì
r
–s
t
a
n
o
v
e
n
í
g
l
y
k
é
m
i
e
,
P
o
k
r
a
è
o
v
á
n
í
t
e
s
t
u
S
t
a
n
o
v
e
n
í
h
l
a
d
i
n
y
i
n
z
u
l
n
u
,
í
h
l
a
d
i
n
i
n
z
u
l
í
n
u
,
C
p
e
p
t
i
d
u
,
s
C
p
e
p
t
i
d
u
,
u
l
f
o
n
y
l
u
r
e
y
s
è
a
s
t
ý
m
i
k
o
n
t
r
o
l
a
m
i
s
u
l
f
o
n
y
l
u
r
e
y
T
e
s
t
p
ø
e
r
u
ši
t
Účinná látka
Transformační dávka T
Název
e
s
t
p
ø
e
r
u
ši
tpřípravku
P
o
d
a
t
s
l
a
d
k
ý
n
á
p
o
j
dydrogesteron
10–20 mg
Duphaston
2
0
–4
0
m
l
2
0
%
g
l
u
k
ó
z
y
i
.
v
.
Tab.
1.
Orální
g
l
y
k
é
m
i
egestageny, transformační dávka
norethisteronacetat
1 mg
Gestakadin,
Norethisteron 1 mg
Jenapharm
6
.
3
.
T
e
s
t
h
l
a
d
e
m
Literatura
1.
2.
3.
Kletzky OA, Davajan V, Nakamura RM. et al. Clinical categorization of patients with secondary amenorrhea using progesterone-induced uterine bleeding and measurement
of serum gonadotropin levels. Am J Obstet Gynecol 1975; 121: 695−703.
Leidenberger FA. Was muß der Frauenarzt ber die Laboranalytik von Hormonen wissen?
Klinische Endokrinologie für Frauenärzte. Berlin: Springer; 1998: 195.
Keller PJ. Chemie und Pharmakologie der synthetischen Gestagene. In: Keller PJ. (Hrsg)
Kontrazeptive Gestagene. Stuttgart: Thieme; 1986: 3.
–2
10
0
m
g
y
d
r
o
g
e
s
t
e
r
o
n
u
d
D
e
n 1
1
01
4
K
r
v
á
c
e
n
í
1.
7
.
G
e
s
t
a
g
e
n
o
v
ý
t
e
s
t
77
7.2. Estrogen-gestagenový test
Indikace
Negativní gestagenový test, vyloučení amenorey z uterinních příčin.
Princip testu
Estrogeny vedou k proliferaci endometria. Gestageny způsobují sekretorickou
transformaci. Po sekvenčním podávání estrogenů a gestagenů následuje u funkčního endometria po vysazení medikace krvácení z hormonálního spádu (pozitivní
estrogen-gestagenový test). Při nepřítomnosti krvácení ze spádu (negativní test)
chybí funkční endometrium nebo existuje organická příčina (aplazie uteru, hematometra).
Kontraindikace
Těhotenství, těžké jaterní onemocnění, trombofilie.
Příprava
Žádná.
Průběh testu
Napodobení přirozeného ovulačního cyklu podáním čistého estrogenu (např.
1–2 mg estradiol valerátu denně) po dobu 9–14 dnů, následuje podání gestagenu
v plné transformační dávce po dobu 12–14 dní (např. 10–20 mg dydrogesteronu/
den, viz. kap. 7.1., tab. 1, schéma estrogenního gestagenového testu) [1].
Vedlejší účinky
Podmíněno estrogenem: ovlivnění metabolismu v játrech (zvláště tvorba hepatických vazebných proteinů, faktory srážlivosti a cholesterolové transportní proteiny), působení na systém renin-angiotenzin-aldosteron, klinicky viděno nejspíše
retence vody ve tkáních (otoky dolních končetin, edém plic).
Podmíněno gestageny: mohou se projevit zbytkové účinky estrogenů, androgenů, anabolik nebo antiandrogenů, nebo se může objevit antagonistické působení
gestagenů vůči aldosteronu. Klinicky se popisuje spíše únava a špatná nálada [2].
Posouzení
Test je pozitivní, pokud se 3–7 dnů po vysazení medikace objeví krvácení ze spádu.
Negativní test mluví pro amenoreu z uterinních příčin, např. AshermanůvFritschův syndrom, chybějící uterus, např. Mayerův-Rokitanského-KüsterůvHauserův syndrom.
Klinické poznámky
Nejjednodušší provedení testu je se sekvenčními preparáty (dvoufázové preparáty) , které se užívají jako hormonální substituční terapie (viz tab. 1).
Časté chyby
Nedostatečná dávka estrogenů a/nebo gestagenů, nedostatečná doba ošetřování, těhotenství, přetrvávající funkční cysty.
Zvláštnosti v dětském věku
Neexistuje žádná indikace k provádění tohoto testu v dětském věku.
78
Literatura
1.
2.
Leidenberger FA. Was muß der Frauenarzt bei die Laboranalytik von Hormonen wissen?
Klinische Endokrinologie für Frauenarzte. Berlin: Springer; 1998: 196.
Leidenberger FA. Was muß der Frauenarzt über die Laboranalytik von Hormonen wissen? Klinische Endokrinologie für Frauenarzte. Berlin: Springer; 1998: 160−161, 165.
Tab. 1. Dvoufázové preparáty (sekvenční preparáty) k provedení estrogen-gesta­ge­
nového testu
Název přípravku
Estrogen
Gestagen
Cyclo-Progynova
Estradiolvalerát 2 mg
Norgestrel 0,5 mg
Klimonorm
Estradiolvalerát 2 mg
Levonorgestrel 0,15 mg
Östronara
Estradiolvalerát 2 mg
Levonorgestrel 0,075 mg
Gynamon
Estradiol 2 mg
Norethisteronacetat 1 mg
Mericomb 2 mg
Estradiolvalerát 2 mg
Norethisteronacetat 1 mg
Femoston 2/10 mg
Estradiol 2 mg
Dydrogesteron 10 mg
–2
0
m
g
y
d
r
o
g
e
s
t
e
r
o
n
u
p
.
o
.
d
e
n
n
ì
d
10
m
g
s
t
r
a
d
i
o
l
v
a
l
e
r
á
t
u
p
.
o
.
d
e
n
n
ì
e
1– 2
D
e
n
1
1
4
2
8
K
r
v
á
c
e
n
í
7
.
2
.
E
s
t
r
o
g
e
n
g
e
s
t
a
g
e
n
o
v
ý
t
e
s
t
79
7.3.1.Klomifenový test u anovulace
Indikace
Zhodnocení šance na ovulaci po zatížení klomifenem u anovulačních žen s pozitivním gestagenovým testem (dostatečná endogenní hladina estrogenu).
Princip testu
U 
intaktního okruhu hypotalamus–hypofýza–vaječníky a 
dostatečné bazální
endo­genní hladině estrogenu vedou antiestrogeny (klomifencitrát) přes negativní
zpětnou vazbu ke stoupající hypotalamické a hypofyzární sekreci FSH a LH. U 40
až 75 % žen nastane stimulace růstu folikul a ovariální produkce estrogenu.
Kontraindikace
1. Těhotenství, těžké jaterní onemocnění, trombofilie.
2. Hypofyzární nebo ovariální tumor.
Příprava
U amenorey indukce krvácení gestageny (viz kap. 7.1.).
Průběh testu
50–100 mg klomifencitrátu se podává denně 5.–9. den cyklu. Jako přídavný parametr na stanovení ovulace se doporučuje monitorování zrání folikulu a tloušťky endometria pomocí opakovaných transvaginálních sonografických kontrol.
Pacientka si měří ranní bazální teploty. Hladina progesteronu v séru se stanoví 21.
a 30. den cyklu, popř. asi 1 týden po sonograficky prokázané ovulaci či nárůstu
bazální teplotní křivky o půl stupně (schéma klomifenového testu) [1, 2].
Vedlejší účinky
Velmi zřídka je ovlivněna schopnost reagovat, vazomotorický flush, závratě, ovlivnění funkce jater.
Posouzení
Tento test je pozitivní, když dojde k ovulačnímu cyklu s následujícím menstruačním krvácením nebo k těhotenství.
Hodnocení testu je omezené, pokud následuje menstruace bez důkazu ovulace
při zvýšené hladině progesteronu.
Tento test je negativní, pokud nenásleduje žádný vzestup hladiny progesteronu
s nebo bez menstruace. Negativní test je v principu způsoben nedostatkem estrogenu na základě chybějící nebo pouze minimální aktivity osy hypotalamus–hypofýza–ovaria. V tomto případě se nejspíše jedná o poruchu na úrovni hypotalamu
nebo hypofýzy [1].
Klinické posouzení
U gestagen-pozitivní amenorey nebo anovulaci se může zkusit při negativním
testu opakování testu s navýšením dávky z 50 na 100 mg klomifencitrátu na den.
Pokud je tento test 3x po sobě negativní, nemá smysl jej dále opakovat.
Časté chyby
Počátek podávání klomifenu u amenorey bez předchozí indukce krvácení, u perzistujících funkčních cyst, těhotenství, sekundárního ovariálního selhání po chirurgickém odnětí hypofýzy nebo při primární ovariální dysfunkci především u negativního gestagenového testu (viz. kapitola 7.1.).
80
7
.
2
.
E
s
t
r
o
g
e
n
g
e
s
t
a
g
e
n
o
v
ý
t
e
s
t
Zvláštnosti v dětském věku
Nejsou žádné indikace k provádění v dětském věku.
Literatura
1.
Schneider HPG, Hanker JP. Zyklusstdrungen und Diagnostik der funktionell gestörten
Fertilität. Grundlagen und Klinik der menschlichen Fortpflanzung. Berlin:de Gruyter;
1998: 449−618.
S
t
a
n
o
v
e
n
í
h
l
a
d
i
n
y
p
r
o
g
e
s
t
e
r
o
n
u
K
l
o
m
i
f
e
n
15
6
7
8
9
1
0
2
1
3
0
D
e
n
m
e
n
s
t
r
u
a
è
n
í
h
o
c
y
k
l
u
K
r
v
á
c
e
n
í
T
e
p
l
o
t
a
O
v
u
l
a
c
e
1.
7
.
3
.
K
l
o
m
i
f
e
n
o
v
ý
t
e
s
t
u
a
n
o
v
u
l
a
c
e
S
t
a
n
o
v
e
n
í
h
l
a
d
i
n
y
p
r
o
g
e
s
t
e
r
o
n
u
K
l
o
m
i
f
e
n
1
2
3
1
0
5
6
7
8
9
1
1
2
1
3
0
D
e
n
m
e
n
s
t
r
u
a
è
n
í
h
o
c
y
k
l
u
L
H
K
r
v
á
c
e
n
í
F
S
H
E
2
T
e
p
l
o
t
a
81
7.3.2.Klomifenový test pro určení ovariální rezervy
Indikace
1. Stanovení ovariální reakce jako průkazu funkční ovariální rezervy při léčbě neplodnosti.
2. Stanovení šance na úspěšnou léčbu neplodnosti.
Princip testu
U žen s pravidelným menstruačním cyklem a intaktní osou hypotalamus–hypofýza–vaječník vedou antigestrogeny (klomifencitrát) přes negativní zpětnou vazbu
ke zvýšené hypotalamické a hypofyzární sekreci FSH a LH. Vzestup hladiny FSH
po podání klomifenu je projevem nedostatečné reakce ovarií na stimulaci gonadotropinem.
Kontraindikace
• Těhotenství, těžké jaterní onemocnění, trombofílie.
• Hypofyzární nebo ovariální tumor.
• Porucha zraku při předchozím podání klomifenu.
Příprava
Žádná, jedná se o ženy s pravidelným menstruačním cyklem.
Průběh testu
Stanovení bazálních hodnot LH-, FSH- a estrogenů 2. nebo 3. den cyklu, 100 mg
klomifencitrátu denně od 5. až do 9. dne cyklu. Opakované odběry LH, FSH a estradiolu 9., 10. nebo 11. den (viz.GnRH test).
Vedlejší účinky
Vzácně ovlivnění schopnosti reagovat, vazomotorický flush, závratě, vliv na funkci
jater.
Hodnocení
Test je obtížně hodnotitelný při hladině FSH po zatížení klomifenem < 15–20 IU/l.
Pokud je hladina FSH po podání klomifenu vyšší, je ovariální rezerva snížená [1–3].
Klinické posouzení
Omezená funkční ovariální rezerva je spojena s nepatrnou vyhlídkou na úspěch
stimulace vaječníků v rámci léčby neplodnosti.
Časté chyby
Začátek podávání klomifenu v nesprávné fázi cyklu, jako např. při vzniklém krvácení, při perzistentních funkčních cystách, těhotenství, sekundárním ovariálním
selhání po chirurgickém zákroku na hypofýze, při primárním ovariálním selhání.
Zvláštnosti v dětském věku
Žádná indikace k provádění v dětském věku.
82
D
e
n
m
e
n
s
t
r
u
a
è
n
í
h
o
c
y
k
l
u
K
r
v
á
c
e
n
í
Literatura
1.
Navot D, Rosenwaks Z, Margalioth EJ. Prognostic assessment of female fecundity.
T
e
p
l
o
t
a
2.
Loumaye E, Billion JM, Mine JM, et al. Prediction of individual response to controlled ovarian hyperstimulation by means of a clomiphene citrate challenge test. Fertil Steril 1990;
53: 295−301.
3. Tanbo T, Dale PO, Lunde O, et O
al.v
Prediction
of response to controlled ovarian hyperstiu
l
a
c
e
mulation: a comparison of basal and clomiphene citrate-stimulated follicle-stimulating
hormone levels. Fertil Steril 1992; 57: 819−824.
7
.
3
.
.
K
l
o
m
i
f
e
n
o
v
ý
t
e
s
t
u
a
n
o
v
u
l
a
c
e
S
t
a
n
o
v
e
n
í
h
l
a
d
i
n
y
p
r
o
g
e
s
t
e
r
o
n
u
K
l
o
m
i
f
e
n
1
2
3
1
0
5
6
7
8
9
1
1
2
1
3
0
D
e
n
m
e
n
s
t
r
u
a
è
n
í
h
o
c
y
k
l
u
L
H
K
r
v
á
c
e
n
í
F
S
H
E
2
T
e
p
l
o
t
a
O
v
u
l
a
c
e
7
.
3
.
2
.
K
l
o
m
i
f
e
n
o
v
ý
t
e
s
t
k
p
o
s
o
u
z
e
n
í
o
v
a
r
i
á
l
n
í
r
e
z
e
r
v
y
83
7.4. GnRH test (ženy a dívky)
Indikace
• Odlišení amenorey z hypotalamických a hypofyzárních příčin při hypogonadotropním hypogonadismu.
• Opožděná nebo chybějící puberta.
Princip testu
GnRH je syntetizován v hypotalamu a způsobuje uvolnění gonadotropinů LH
a FSH z hypofýzy. Pokud se nedostaví vzestup hladiny gonadotropinů po GnRH,
může se jednat o částečnou insuficienci hypofýzy ve vztahu hypofýza–vaječník,
nebo o chybějící tvorbu gonadotropních hormonů LH a FSH v předním laloku
hypofýzy při chybění hypotalamické stimulace. Vzestup hladiny gonadotropinů
LH a FSH odráží zpětně navíc stupeň pubertálního zrání osy hypotalamus–hypofýza–gonády. Tento test slouží jako náhrada za namáhavé měření epizodických
fluktuací LH pomocí sériových odběrů krve po dobu minimálně 6 až 24 hodin.
Je to nepřímý důkaz endogenní pulsatilní sekrece GnRH, a tím je také funkčním
testem hypotalamického pulsního generátoru GnRH.
Kontraindikace
Adenom hypofýzy (riziko: apoplexie hypofýzy), těhotenství a období kojení.
Příprava
Zavedení kanyly do žíly.
Průběh testu
1.
2.
3.
4.
Odběr krve na stanovení bazální hladiny FSH a LH.
Dávka GnRH 100 μg i.v. (LHRH Ferring injekčního roztoku®).
Odběr krve po 25 min na stanovení LH (30 min).
Odběr krve po 45 min na stanovení FSH (viz. GnRH-test).
Vedlejší účinky
Alergické reakce s anafylaktickým průběhem (zřídka).
Posouzení
Negativní test: vzestup LH < 20 IU/l.
Test s omezenou výpovědní hodnotou: vzestup LH > 20 IU/l, ale maximálně na
< 40 IU/l.
Nenápadný test: vzestup LH >20 IU/l, absolutní hodnota LH ale >40 IU/l [1].
Klinické poznámky
Při negativním výsledku testu se musí test opakovat po »tréninku hypofýzy«
pomocí pulsního podávání GnRH po dobu jednoho týdne. Po této stimulaci reaguje hypofýza u hypotalamického hypogonadismu uvolněním LH a FSH.
U hypofyzárního hypogonadismu není ani po pulsatilní stimulaci žádná sekrece
gonadotropinů patrna, neboť chybějí intaktní gonadotropní buňky předního laloku hypofýzy, které mohou syntetizovat, ukládat a secernovat LH a FSH.
Zvláštnosti v dětském věku
Dávka GnRH: 60 μg/m² TP (max. 100 μg absolutně) i.v. jako kapacitní test, 25–30
μg/m² TP (max. 25 μg absolutně) i.v. jako test citlivosti.
Posouzení: Předpubertální, pubertální, dospělý (viz. tab. č. 1).
84
Odlišení preamature thelarche a centrální pubertas praecox se podaří ve většině
případů pomocí stimulovaného kvocientu LH/FSH: je méně než 1,0 u preamature
thelarche a > 1,0 u pravé pubertas praecox vera [2, 3].
Periferní pubertas praecox (pseudopubertas praecox) se vyznačuje chyběním
nebo pouze jen velmi malým vzestupem hladiny LH v GnRH testu, zatímco u pubertas praecox vera se nachází pubertální a velmi často i patologicky zvýšený vzestup hladiny LH.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Schneider HPG, Hanker JP. Zyklusstörungen und Diagnostik der funktionell gestörten
Fertilität. Grundlagen und Klinik der menschlichen Fortpflanzung. Berlin: de Gruyter; 1998:
449−618.
Partsch CJ, Hümmelink R, Lorenzen F, Sippell WG. und die deutsche Decapeptyl-Depot
Studiengruppe. Bedeutung und Charakteristika des LHRH-Testes in der Diagnostik der
vorzeitigen Pubertätsentwicklung bei Mödchen. Der stimulierte LH/FSH-Quotient differenziert zwischen zentraler Pubertas praecox und praematurer Thelarche. Monatsschr
Kinderheilkd 1989; 137: 284−288.
Pescovitz OH, Hench KD, Barnes KM, et al. Premature thelarche and central precocious puberty: the relationship between clinical presentation and the gonadotropin response to
luteinizing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67: 474−479.
Yen SSC, Van den Berg G, Rebar R, Ehara Y. Variation of pituitary responsiveness to synthetic
LRF during different phases of the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 1972; 35:
931−934.
Leidenberger FA. Was muß der Frauenarzt Ober die Laboranalytik von Hormonen wissen?
Klinische Endokrinologie für Frauenärzte. Berlin: Springer; 1998: 195−196.
Partsch CJ, Hümmelink R, Sippell WG. Reference ranges of lutropin and follitropin in the
luliberin test in prepubertal and pubertal children using a monoclonal immunoradiometric assay. J Clin Chem Clinn Biochem 1990; 28: p. 49−52.
85
Tab. 1. Bazální a GnRH stimulované hladiny (60 µg/m² TP) LH a FSH (IU/l) u dívek
v různých stadiích puberty. Stanovení bylo provedeno pomocí radioimmunoassay
(RIA) při použití monoklonálních protilátek proti LH a FSH [6]
Stadium
puberty
LH
(IU/l)
FSH
(IU/l)
bazální
30 min
bazální
30 min
1 (2–9 let)
< 0,3–0,5
1,6–5,3
< 0,5–3,2
6,8–16,2
1 (> 9 let)
< 0,3–2,0
1,6–11,3
1,3–6,6
7,4–15,5
2
< 0,3–1,2
3,3–17,4
1,6–7,3
5,6–16,3
3
0,7–4,7
4,4–23,1
3,9–7,0
8,1–14,8
4
1,1–3,7
4,4–33,2
3,1–8,1
7,3–15,8
5
1,1–7,4
10,4–34,4
3,3–10,3
7,0–18,0
86
Ži
l
n
í
v
s
t
u
p
D
o
s
p
ì
l
í
:0
0
µ
Ži
l
n
í
v
s
t
u
p
g/m2 TP i.v.
D
o
s
p
ì
l
í
:
0
µ
10
0
'
0
'
2
5
'
4
5
'
2
5
'
L
H
4
5
'
F
S
H
L
H
7
.
4
.
G
n
R
H
t
e
s
t
(
že
n
y
)
F
S
H
7
.
4
.
G
n
R
H
t
e
s
t
(
že
n
y
)
Ži
l
n
í
v
s
t
u
p
2
TP i.v.
D
ì
t
i
:
6
0
µ
g
/
m
Ži
l
n
í
v
s
t
u
p
D
ì
t
i
:
6
0
µ
g
/
m
0
'
3
0
'
2
0
'
3
0
'
L
H
F
S
H
L
H
7
.
4
.
G
n
R
H
t
e
s
t
(
d
í
v
k
y
)
7
.
4
.
G
n
R
H
t
e
s
t
(
d
í
v
k
y
)
F
S
H
87
7.5. Metoklopramidový test
Indikace
Podezření na latentní hyperprolaktinémii [1], hyperprolaktinemickou amenoreu
(porovnej s fyziologickou amenoreou při kojení!).
Princip testu
Proteohormon prolaktin se tvoří v laktotrofních buňkách předního laloku hypofýzy. Jeho syntéza a sekrece podléhá přímé, převážně zpomalující hypotalamické
kontrole. Sekrece prolaktinu následuje zároveň v tonickém a pulsatilním rytmu.
Pomocí stimulace uvolnění hypofyzární rezervní kapacity mohou být zjištěny nepravidelně se objevující hyperprolaktinémie [2].
Kontraindikace
Klinicky se projevující hyperprolaktinémie, prokázaný tumor.
Příprava
Tento test se koná v luteální fázi cyklu.
Vyloučení těhotenství.
Vysazení veškerých medikamentů.
Bez stresu.
Provedení testu mezi 8.00 a 18.00 h (denní-noční rytmus sekrece prolaktinu).
Příprava dvou zkumavek na odběr srážlivé krve s odpovídajícím popisem (test 1,
test 2).
Připravit 10 mg metoklopramidu k i.v. injekci [3].
Průběh testu
1. Odběr krve ze žíly na stanovení bazální hladiny prolaktinu.
2. Intravenózní podání 10 mg metoklopramidu.
3. Odběr krve ze žíly po 25 min na stanovení stimulované hladiny prolaktinu.
Vedlejší účinky
Na základě přímého působení na CNS je možné ovlivnění schopnosti reagovat
v návaznosti na i.v. dávku metoklopramidu.
Posouzení
U normoprolaktinémie je v luteální fázi normální vzestup prolaktinu na více než
200 ng/ml. (Faktor přepočtu: ng/ml x 32,5 = (IU/ml).
Referenční rozsah pro bazální hladinu prolaktinu:
folikulní fáze
6–10 ng/ml
ovulační fáze
8–12 ng/ml
luteální fáze
10–16 ng/ml
menopauza
4–8 ng/ml
Podezření na tumor:
mikroadenom
20–80 ng/ml
makroadenom
> 100 ng/ml
Klinické poznámky
Pravděpodobnost přítomnosti primární hypotyreózy se u hyperprolaktinémie
zvyšuje 4 až 5násobně.
Hladina prolaktinu je na základě výše a trvání působení estrogenů závislá na průběhu menstruačního cyklu.
88
Časté chyby
Nebere se zřetel na užívání léků podporujících sekreci prolaktinu (dopaminergních): neuroleptika, antidepresiva, antiemetika, antihypertenziva.
Nebere se zřetel na další významné vlivy: stres, akutní fyzická námaha, manipulace
na prsou/genitálu, hypoglykémie, strava bohatá na proteiny.
Zvláštnosti v dětském věku
Pro děti není tento test validován a v zásadě se nepoužívá.
Literatura
1.
2.
3.
Reinthaller A, Neunteufel W, Bieglmayer C, Fischl F. The metoclopramid-provocation test
for prediction of transient hyperprolactinemia during cycle stimulation. Fertil Steril
1990; 53: 368−371.
Leidenberger FA. Störungen im Prolaktinhaushalt. Klinische Endokrinologie für
Frauenärzte. Berlin: Springer; 1998: 281−303.
Leidenberger FA. Was muß der Frauenarzt über die Laboranalytik von Hormonen wissen? Klinische Endokrinologie für Frauenärzte. Berlin; Springer: 1998: 196.
Ži
l
n
í
v
s
t
u
p
10
m
g
e
t
o
k
l
o
p
r
a
m
i
d
u
i
.
v
.
m
0
'
2
5
'
P
r
o
l
a
k
t
i
n
7
.
5
.
M
e
t
o
k
l
o
p
r
a
m
i
d
o
v
ý
t
e
s
t
H
M
G
5
0
I
U
i
.
m
.
H
M
G
5
0
I
U
i
.
m
.
H
M
G
5
0
I
U
i
.
m
.
k
o
j
e
n
c
i
7
5
I
U
i
.
m
.
)(
k
o
j
e
n
c
i
7
5
I
U
i
.
m
.
)
(
k
o
j
e
n
c
i
7
5
I
U
i
.
m
.
) (
8
.
0
0
h
o
d
.
8
.
0
0
h
o
d
.
89
7.6. HMG test
Indikace
• Průkaz endokrinní ovariální tkáně u intersexu. Diferenciální diagnóza pravého
hermafroditismu.
• Vyloučení čisté dysgeneze gonád (Swyerův syndrom).
Princip testu
Humánní menopauzální gonadotropin (HMG) působí podobně jako FSH a stimuluje tím ovariální produkci estrogenů.
Kontraindikace
Žádné.
Příprava
Test může být proveden ambulantně.
Průběh testu
První odběr krve mezi 8.00 a 10.00 h na stanovení hladiny estradiolu v plazmě/
séru (= bazální hodnota).
Poté vždy intramuskulárně injekce v dávce 150 IU HMG (u kojenců 75 IU) po dobu
3 po sobě jdoucích dní [1].
Druhý odběr krve na stanovení hladiny estradiolu (= stimulovaná hodnota) mezi
8.00 a 10.00 h dopoledne 4. den.
Vedlejší účinky
Žádné.
Posouzení
U přítomné tkáně vaječníků stoupne estradiol do pubertálních hodnot.
Klinické poznámky
Tento test může být proveden i v jiných protokolech (viz. také rozdílné protokoly
HCG-testu, kap. 8.2.) [2].
Kvůli chybějící validaci testu u většího počtu dětí může být v jednotlivém případě
interpretace testu značně problematická.
Zvláštnosti v dětském věku
HMG test se provádí převážně v kojeneckém věku a u malých dětí.
Literatura
1.
2.
90
Sippell WG, Partsch CJ, Peter M. Endokrinologie. In: Schaub J, Krawinkel M. (Eds.) Kieler
Praktische Pediatrie. Stuttgart: Thieme; 1994: 24−45.
Mendez JP, Schiavon R, Diaz-Cueto L, et al. A reliable androcrine test with human menopausal gonadotropins for diagnosis of true hermaphroditism in early infancy. J Clin
Endocrinol Metab 1998; 83: 3523−3526.
P
r
o
l
a
k
t
i
n
7
.
5
.
M
e
t
o
k
l
o
p
r
a
m
i
d
o
v
ý
t
e
s
t
H
M
G
0
I
U
i
.
m
.
H
M
G
0
I
U
i
.
m
.
H
M
G
0
I
U
i
.
m
.
15
15
15
k
o
j
e
n
c
i
7
5
I
U
i
.
m
.
)(
k
o
j
e
n
c
i
7
5
I
U
i
.
m
.
)
(
k
o
j
e
n
c
i
7
5
I
U
i
.
m
.
) (
1. den
2. den
8
.
0
0
h
o
d
.
3. den
4. den
8
.
0
0
h
o
d
.
E
s
t
r
a
d
i
o
l
7
.
6
.
H
M
G
t
e
s
t
I
n
z
u
l
í
n
(
m
U
/
l
)
G
l
u
k
ó
z
a
(
m
g
/
d
l
)
2
0
0
I
n
z
u
l
í
n
(
z
d
r
a
v
í
)
1
5
0
G
l
u
k
ó
z
a
(
z
d
r
a
v
í
)
I
n
z
u
l
í
n
(
s
n
í
že
n
é
I
S
I
+
I
G
T
)
1
0
0
5
0
G
l
u
k
ó
z
a
(
s
n
í
že
n
é
I
S
I
+
I
G
T
)
91
7.7. Orální glukózový toleranční test (OGTT)
a index inzulínové senzitivity (ISI)
Indikace
Syndrom polycystických ovarií (PCOS), infertilita s poruchou menstruačního cyklu,
metabolický syndrom u obezit, klinické syndromy inzulínové rezistence, jako je
BMI > 30 kg/m², WHR (kvocient pas/boky) > 8,5, poruchy menstruačního cyklu
u pacientek s familiárním výskytem diabetus mellitus 2. typu.
Princip testu
Simultánní stanovení glykémie a hladiny inzulínu v krvi po zatížení glukózou je
nezbytné k diagnóze hyperinzulinismu. Je známo, že hyperinzulinismus představuje vysoké riziko pro gestační diabetes a že později často přechází v inzulinopenii z vyčerpání přetížených beta-buněk u obézních pacientů s diabetes mellitus
2. typu. Příčinou hyperinzulinismu je inzulínová rezistence. To znamená snížené
působení inzulínu na tkáně. Tím dojde ke sníženému zpracovávání glukózy v periferních na inzulínu závislých tkáních. Kompenzačně je neustále zvyšována sekrece
inzulínu z beta-buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu [1]. Tento mechanismus funguje až do určitého stupně.
Inzulínovou rezistenci je možné kvantifikovat výpočtem indexu citlivosti na inzulín (ISI) [2]. Tento index se vypočítá následovně:
10 000/ (glykémie nalačno x inzulín nalačno) x (střední glykémie při OGTT x střední hodnota inzulínu při OGTT).
Příprava
Tento test by měl být pro lepší reprodukovatelnost prováděn v první polovině
cyklu, avšak ne v prvních 3 dnech cyklu.
Průběh testu
S testem se začíná ráno do 9.00 h po 10–16hodinové pauze nalačno – bez jídla,
bez pití (s výjimkou čisté nebo minerální vody) a bez kouření. Pacientka se vymočí, v průběhu testu není povoleno žádné jídlo, žádné pití, žádné kouření a žádná
tělesná aktivita.
1. Odběr krve na stanovení glykémie a inzulínu nalačno.
2. Poté se v průběhu 5 minut vypije 300 ml roztoku, ve kterém je rozpuštěno 75 g
glukózy.
3. Další odběr krve na stanovení glykémie a inzulínu každých 30 minut po dobu
2 hodin (4 odběry krve).
Vedlejší účinky
Vzácně gastrointestinální obtíže nebo alergické reakce, např. zrudnutí kůže.
Někdy se může v průběhu testu (ale i později) objevit reaktivní hypoglykémie (se
snížením pozornosti) , která musí být řešena podáním sacharidů.
Posouzení
Zvýšená glykémie nalačno (impaired fasting glukose: IFG):
glykémie (plazma) ≥ 6,1 mmol/l (110 mg/dl)
Porušená glukózová tolerance (impaired glukose tolerance: IGT):
glykémie (plazma) 2 hodiny po zatížení 75 g glukózy: ≥ 7,8 mmol/l (140 mg/dl)
(Příklad viz. diagram oGTT)
Diabetes mellitus:
glykémie nalačno (plazma) ≥ 7,0 mmol/l (126 mg/dl)
glykémie (plazma) 2 h po zátěži 75g glukózy: ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl)
92
Hyperinzulinismus:
Bazální hodnoty inzulínu > 24 mU/l a/nebo stimulované hodnoty inzulínu 2 hodiny po zatížení glukózou > 50 mU/l mluví pro hyperinzulinismus
(příklad viz. diagram OGTT)
Index citlivosti na inzulín:
hodnoty mezi 6–12 mluví pro normální citlivost na inzulín.
(Příklad viz diagram OGTT, index citlivosti na inzulín u zdravé osoby 7,43 – index
citlivosti na inzulín u osoby s hyperinzulinismem a IGT: 2,49).
Klinické poznámky
Při důkazu zvýšených hodnot glykémie nalačno, porušené tolerance glukózy, dia­
betes mellitus, ale i při snížené citlivosti na inzulín se doporučuje u poruch cyklu
a před těhotenstvím ke zvýšení šance koncepce léčba metforminem (»off-label-use«) [4]. Navíc se doporučuje diabetické poradenství a tělesný trénink, neboť
senzitivita na inzulín je silně ovlivněna stupněm aktivity a tréninku, stejně jako
příjmem potravy, popř. stavem výživy.
Především je hyperinzulinismus pokládán za původce absence zrání folikulu.
Hyperinzulinismem indukovaná vystupňovaná produkce androgenů ve vaječnících podporuje atrézii folikulu a zabraňuje dominanci folikulu s následnou ovulací.
Časté chyby
Současné použití léků, které mohou zhoršit toleranci glukózy: např. saluretika typu
thiazid a furosemid, inhibitory proteáz, glukokortikoidy, hormony štítné žlázy,
ACTH, GH a estrogeny, např. inhibitory ovulace.
93
Literatura
1.
2.
3.
4.
94
Thomas L. Diabetes mellitus. Labor und Diagnose. Medizinische Verlagsgesellschaft
Marburg; 1992: 162ff.
Matsuda M, DeFronzo RA. Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing: comparison with the euglycemic insulin clamp. Diabetes Care, 22, 1999,
p. 1462−1470.
Hundal RS, Inzucchi SE. Metformin: new understandings, new uses. Drugs 2003; 63:
1879−1894.
George SS, George K, Irwin C, et al. Sequential treatment of metformin and clomiphene
citrate in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome: a randomised,
controlled trial. Hum Reprod 2003; 18: 299−304.
7
.
6
.
H
M
G
t
e
s
t
I
n
z
u
l
í
n
(
m
U
/
l
)
G
l
u
k
ó
z
a
(
m
g
/
d
l
)
2
0
0
I
n
z
u
l
í
n
(
z
d
r
a
v
í
)
G
l
u
k
ó
z
a
(
z
d
r
a
v
í
)
1
5
0
I
n
z
u
l
í
n
(
s
n
í
že
n
é
I
S
I
+
I
G
T
)
1
0
0
G
l
u
k
ó
z
a
G
T
)
(
s
n
í
že
n
é
I
S
I
+
I
5
0
0
b
a
s
a
l
3
0 6
0 9
0 1
2
0 m
i
n
7
.
7
.
P
r
ù
b
ì
h
h
o
d
n
o
t
g
l
y
k
é
m
i
e
a
i
n
z
u
l
í
n
u
u
u
o
r
á
l
n
í
h
o
g
l
u
k
ó
z
o
v
é
h
o
t
o
l
e
r
a
n
è
n
í
h
o
t
e
s
t
n
ý
m
(
O
G
T
T
)
u
z
d
r
a
v
ý
c
h
a
u
p
a
c
i
e
n
t
ù
s
e
s
n
í
že
i
n
d
e
x
e
m
c
i
t
l
i
v
o
s
t
i
n
a
i
n
z
u
l
í
n
(
I
S
I
)
a
p
o
r
u
c
h
o
u
t
o
l
e
r
a
n
c
e
g
l
u
k
ó
z
y
(
I
G
T
)
95
8.1. GnRH test (chlapci, popř. muži)
Indikace
• Podezření na primární, sekundární nebo terciální hypogonadismus.
• Testování funkce gonadotropů u hypotalamických nebo hypofyzárních onemocnění.
• Podezření na pubertas praecox: diferenciální diagnóza mezi centrální pubertas
praecox (vera) a periferní pubertas praecox (pseudopuberta) a kontrola suprese během terapie pubertas praecox vera agonistou GnRH.
• Zjištění pubertálního stupně zralosti osy hypotalamus–hypofýza–gonády.
Princip testu
GnRH se váže na specifické receptory gonadotropních buněk předního laloku hypofýzy a vede k zesílení syntézy a sekrece LH a FSH.
Kontraindikace
Žádné.
Příprava
Ambulantně proveditelné.
Průběh testu
Před začátkem testu se zavede příchozí kanyla do žíly. První odběr krve na stanovení LH a FSH (= 0 min). Eventuálně i odběr na stanovení hladiny estradiolu a testosteronu. Poté injekce 100 µg GnRH i.v. v bolusu (děti 60 µg /m² TP). Druhý odběr
krve na stanovení LH a FSH po 30 min (= stimulovaná hodnota) [1].
Používají se i jiné protokoly testu s odběry krve při 0, 15 a 30 min nebo 0, 20
a 45 min. Při susp. hypotalamické poruše může být použit dlouhý GnRH test s odběry krve při 0, 30, 60, 90 a 120 min.
Nedávno byl validován test s nízkodávkovým GnRH s testovací dávkou 10 µg
GnRH určený k diferenciální diagnóze mezi hypogonadotropním hypogonadismem a konstitučním opožděním vývoje, podobně jako mezi premature thelarche
a centrální pubertas praecox [2].
Vedlejší účinky
Vedlejší účinky se prakticky nevyskytují. Velmi zřídka dochází k reakcím nesnášenlivosti.
Posouzení
Za normální se považuje 1,5–2násobný vzestup hladiny LH [3]. FSH není nutné
stimulovat. Interpretace testu GnRH by měla být prováděna zkušeným endokrinologem. U pacientů s insuficiencí předního laloku hypofýzy je snížený vzestup LH
i FSH. Také u mladíků s pseudopubertas praecox se nevyskytuje žádný nebo jen
minimální vzestup hladiny gonadotropinů.
Klinické poznámky
V dávce, která je zde doporučována, je vhodné posuzovat test GnRH jako test kapacity. Použití menších dávek GnRH vede k testu senzitivity [2]. S těmito testy jsou
zatím malé zkušenosti a teprve před nedávnem byly publikovány testy s použitím
testovací dávky 10 µg u dětí.
Před provedením testu GnRH (např. minimálně 4 týdny u terapie s nedepotním
testosteronem) musí být včas vysazena terapie testosteronovými preparáty. Test
GnRH v některých případech nestačí k odlišení tranzitorního a permanentního
hypogonadismu. V tom případě je nutné doplnit pulsní stimulační GnRH test (viz.
96
kapitola 8.4.). Pokud je již bazálně zvýšena hladina LH a /nebo FSH v séru, není
zpravidla test GnRH indikován.
Tento GnRH test může být kombinován s dalšími testy vedoucími k uvolnění hormonů.
Zvláštnosti v dětském věku
Musí se dávat pozor na věkově podmíněné normální hodnoty, popř. pubertou
podmíněné hodnoty [1] (viz. tabulka).
Literatura
1.
2.
3.
Partsch CJ, Hümmelink R, Sippell WG. Reference ranges for lutropin and follitropin in the
luliberin test in prepubertal and pubertal children using a monoclonal immunoradiometric assay. J Clin Chem Clin Biochem 1990; 28: 49−52.
Zevenhuijzen H, Kelnar CJ, Crofton PM. Diagnostic utility of a low-dole gonadotropin-releasing hormone test in the context of puberty disorders. Horm Res 2004; 62: 168−176.
Nieschlag E, Jockenhövel F, Sippell W. Mannliche Gonaden. Rationelle Diagnostik und
Therapie in Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel. Stuttgart: Thieme; 2003:
225.
97
Tab.1. Bazální a GnRH stimulovaná (60 µg/m² TP) hladina LH a FSH (IU/l) u chlapců
v různých stadiích puberty. Stanovení bylo provedeno pomocí radioimmunoassay (RIA)
při použití monoklonálních protilátek proti LH a FSH [1]
Stadium
puberty
LH
(IU/l)
FSH
(IU/l)
bazální
30 min
bazální
30 min
1 (2–9 let)
< 0,3–2,5
1,3–3,8
< 0,5–2,2
2,6–6,3
1 (> 9 let)
< 0,3–1,7
2,2–21,2
< 0,5–2,5
3,5–6,9
2
< 0,3–1,7
3,3–18,9
< 0,5–4,3
3,1–5,9
3
0,4–5,7
6,3–18,4
2,7–4,4
4,3–7,8
4
1,2–3,4
12,2–29,4
3,0–5,2
4,9–9,6
5
0,3–4,8
12,2–19,9
0,3–8,5
4,5–10,4
98
Ži
l
n
í
v
s
t
u
p
D
o
s
p
ì
l
í
:
0
μg
G
n
R
H
i
.
v
.
10
D
ì
t
i
:
60 µg/m2 tělesného povrchu
0
'
3
0
'
L
H
F
S
H
*
T
e
s
t
o
s
t
e
r
o
n
*
V
ý
b
ì
r
o
v
ì
/
m
u
ži
)
8
.
G
n
R
H
t
e
s
t
(
c
h
l
a
p
c
i
1.
2
H
C
G
5
0
0
0
I
U
/
m
.
d
e
n2
.
d
e
n3
.
d
e
n
0
=
b
a
s
a
l
T
e
s
t
o
s
t
e
r
o
n
99
*
*
*
D
H
T
,n
d
r
o
s
t
e
n
d
i
o
n
8.2. Krátký test HCG
Indikace
• Průkaz funkčních Leydigových buněk při podezření na anorchii u obou­
stranného kryptorchismu (retentio testis abdominalis) [1–3].
• Průkaz endokrinní tkáně varlat u intersexu (např. pseudohermafroditismus
masculinus).
• Diferenciální diagnóza u těžké hypospadie (např. deficit 5α-reduktázy) [4].
• Diferenciální diagnóza primárního a sekundárního mužského hypogo­na­
dismu.
Princip testu
HCG stimuluje svým účinkem, který je podobný LH, produkci a sekreci testosteronu přes vazbu na receptor LH na Leydigovy buňky varlat.
Kontraindikace
Žádné.
Příprava
Test je ambulantně proveditelný.
Průběh testu
1. Odběr krve ráno mezi 8.00–10.00 h (bazální hodnota) na stanovení hladiny
testosteronu (a eventuálně androstendionu, 5α-dihydrotestosteronu a dalších
prekurzorových steroidů). Poté přímá intramuskulární injekce 5000 IU HCG/m²
TP [2, 3, 5].
2. Odběr krve 3 dni po aplikaci (= stimulovaná hodnota).
Vedlejší účinky
Zřídka četnější erekce.
Posouzení
Nárůst testosteronu na > 100 ng/dl u prepubertálních chlapců a > 900 ng/dl
u mužů ukazuje na normální funkci Leydigových buněk [2, 4, 5].
Tento HCG test má dobrou pozitivní prediktivní hodnotu ve výši 89 % a negativní
prediktivní hodnotu ve výši 100 % ve vztahu k anorchii [1].
Zvýšený kvocient testosteron/DHT po stimulaci HCG poukazuje na deficit 5α-reduktázy [6–8]. Vždy je potřeba zvažovat normální hodnoty podmíněné věkem
a metodou. Kojenci: 5,2 ± 1,5, chlapci v pubertě 11± 4,4 [4]. Pacienti s deficitem
5α-reduktázy vykazují po stimulaci HCG většinou kvocient T/DHT > 30. Kvocient
androstendion/testosteron se po HCG masivně zvyšuje u pacientů s deficitem
17β hydroxysteroid-dehydrogenázy (normální hodnoty jsou závislé na věku, pohlaví a stadiu puberty).
Klinické poznámky
HCG se hůře resorbuje v tukových tkáních než ve svalových. Především u obézních pacientů je injekce do tukové tkáně často příčinou nedostatečné stimulace
testosteronu (falešně negativní výsledek testu).
Má-li být u pacienta současně proveden test GnRH a HCG, je vždy zapotřebí provést test GnRH před HCG, neboť u většiny RIA reaguje HCG křížově s protilátkami
proti LH.
Pro krátký test HCG existují různé testovací protokoly. Byly navrženy testy se třemi
injekcemi nebo dokonce se 3–5 injekcemi. Rovněž jsou v literatuře různé údaje
o dávce. Je třeba dát pozor na to, že opakovaná dávka HCG by mohla vést k de-
100
senzibilizaci LH receptorů [9, 10]. Opakované injekce HCG v krátkých odstupech
nemají oproti jednorázovému podání žádné diagnostické přednosti [9].
Zřídka je indikována několikatýdenní stimulace HCG. Ojediněle ale může být prováděna.
Kombinace
testu HCGD
s dexametazonovým
supresním testem nepřináší žádné
o
s
p
ì
l
í
:0
0
μg
G
n
R
H
i
.
v
.
Ži
l
n
í
výhody.v
D
ì
t
i
:
s
t
u
p
Zvláštnosti v dětském věku
Žádné.
Literatura
0
'
3
0
'
1.
Davenport M, Brain C, Vandenberg C, et al. The use of the hCG stimulation test in the endocrine evaluation of cryptorchidism. Br J Urol 1995; 76: 10−794.
2. Weil J, Bidlingmaier F, Knorr D. Endokrinologische für diagnose der Anorchie. Pädiat Prax
1995; 21: 273−275.
3.
Zachmann M. The evaluation of testicular endocrine function before and in puberty. Acta
L
H
Endocrinol 70; 1972; Suppl 164: 1972: p. 1−94.
4.
Knorr D, Beckmann, D, Bidlingmaier F, Helmig FJ, Sippell WG. Plasma testosterone in male puberty. II. hCG stimulation test in boys with hypospadia. Acta Endocrinol 1979; 90: 365−371.
5. Tapanainen J, Martikainen H, Dunkel L, Perheentupa J, Vihko R. Steroidogenic response
F
S
H
to a single injection of hCG in pre- and early pubertal cryptorchid boys. Clin
Endocrinol
1983; 18: 355−362.
6.
Greene S, Zachmann M, Maneta B, Hesse V, et al. Comparison of two tests to recognize or
*
exclude 5a-reductase deficiency
in prepubertal children. Acta Endocrinol (Copenh) 1987;
T
e
s
t
o
s
t
e
r
o
n
114: 113−117.
7.
Pang S, Levine LS, Chow D, Sagiani F, et al. Dihydrotestosterone and its relationship to testosterone in infancy and childhood. J Clin Endocrinol Metab 1979; 48: 821−826.
*
V
b
ì
r
o
v
ìP, Goldman AS, Levine LS, et al. Prepubertal diagnosis of steroid 5α-reductase defi8.ý
Saenger
ciency. J Clin Endocrinol Metab 1978; 46: 627−631.
9. Dunkel L, Perheentupa J, Apter D. Kinetics of the steroidogenic response to single versus
repeated doses of human chorionic gonadotropin in boys in prepuberty and early puberty.
Pediatr Res 1985; 19: 1−4.
10. Forest M, David M, Lecoq A, et al. Kinetics of the HCG-induced steroidogenic response of
the human testis. III. Studies in children of plasma levels of testosterone and HCG; rationale for testicular stimulation test. Pediatr Res 1980; 14: 819−824.
8
.
.
G
n
R
H
t
e
s
t
(
c
h
l
a
p
c
i
/
m
u
ži
)
2
H
C
G
5
0
0
0
I
U
/
m
tělesného povrchu
d
e
n2
.
d
e
n3
.
d
e
n
0
=
b
a
s
a
l 1.
T
e
s
t
o
s
t
e
r
o
n
*
*
*
D
H
T
,
d
r
o
s
t
e
n
d
i
o
n
An
e
v
e
n
t
.
s
t
e
r
o
i
d
y
*
P
o
d
l
e
p
o
t
ø
e
b
y
a
i
n
d
i
k
a
c
e
8
.
2
.
K
r
á
t
k
ý
t
e
s
t
H
C
G
101
8.3. Test s agonistou GnRH (chlapci a děvčata)
Indikace
Diferenciální diagnóza mezi tranzitorním konstitučním opožděním vývoje a permanentním hypogonadotropním (hypofyzárním nebo hypotalamickým) hypogonadismem (HH).
Princip testu
GnRH-agonista maximálně stimuluje hypofyzární sekreci LH a prodlužuje ji.
Pomocí stimulace sekrece LH dojde následně ke stimulaci Leidigových buněk varlat a k nárůstu tvorby testosteronu. U pacientů s hypogonadotropním hypogonadismem nebo panhypopituitarismem bude hypofyzární a tím také testikulární reakce nižší než u zdravých jedinců nebo pacientů s opožděním vývoje (tranzitorní
hypogonadotropní hypogonadismus).
Kontraindikace
Žádné.
Příprava
Tento test se provádí ambulantně. Není zapotřebí žádná zvláštní příprava.
Průběh testu
1. den: Brzy ráno (mezi 7.00–9.00 h) se provede první odběr krve na stanovení bazální hladiny LH a testosteronu. Poté subkutánně injekce krátce působícího GnHRagonisty (nafarelin, triptorelin, leuprorelin) v dávce 1 µg/kg tělesné váhy (maximální
dávka 100 µg) [1, 2] nebo podání fixní dávky 100 µg [3] nebo 0,1mg/m² TP [4] (žádný
preparát, který leží dlouho na skladě!). Druhý odběr krve po 4 hodinách na stanovení
LH a testosteronu [1–4].
2. den: Pacient přijde opět 24 h po podání injekce agonisty ke třetímu odběru krve
na stanovení LH a testosteronu [2, 3].
Vedlejší účinky
Lehké a krátce trvající lokální reakce (erytém) v místě injekčního vpichu [3].
Posouzení
V literatuře se nacházejí trochu rozdílné diagnostické hranice:
Maximální hladina LH po 4 hodinách < 6,2 IU/l [2] / < 8,6 IU/l [4] nebo vzestup LH(ΔLH) po 4 h < 4,8 IU/l [2] / < 8 IU/l [3] a/nebo vzestup testosteronu
(Δtestosteron) po 24 hod <1,0 nmol/l [3] svědčí pro existenci hypogonadotropního hypogonadismu. U pacientů s HH často k žádnému vzestupu hladiny testosteronu po 24 h nedochází [2].
Klinické poznámky
Specifita, senzitivita a diagnostický efekt se udává u prepubertálních chlapců pro
hranici 4,8 IU/l pro ΔLH s 90 %, 100 % popř. 95 % [2]. Jedná se o poměrně nový
test, který není ještě všeobecně rozšířen. Doporučuje se proto vytvoření vlastních
diagnostických dat. Tento test není validován pro GnHR agonistu leuprolerin.
Modifikovaný GnHR test s agonistou může být použit ke kontrole terapie pacientů a pacientek s pubertas praecox vera. Přitom se využívá působení terapeuticky
použitého GnHR agonisty. Při supresní terapii s depotním preparátem následuje
kontrola suprimovaných hladin LH a estradiolu pomocí jednotlivých odběrů krve
12 h po injekci např. triptorelinu [5]. Při plné supresní terapii se většinou vyskytne prepubertální hladina estradiolu a z velké části i hladina LH <2 IU/l [5]. Další
možnost kontroly terapie pubertas praecox vera spočívá ve stanovení hladiny LH
102
2 h po injekci nedepotního leuprolerinu. Jako dostatečná terapeutická suprese se
užívá hodnota LH < 6,6 IU/l [6].
GnHR test s agonistou leuprolerinem (500 µg fixní dávka s.c.) nebo nafarelinem
(0,2 µg/kg tělesné váhy s.c.) byl navržen pro diagnózu pubertas praecox vera a pro
diferenciální diagnózu premature thelarche [7, 8]. Zdá se, že především pro časnou diagnózu centrální pubertas praecox má GnHR test s použitím agonistů jen
přednosti [7].
Zvláštnosti v dětském věku
Smysluplný pouze ve věku od 14 let (diagnostická hranice věku pro pubertas
tarda).
Tento test se nevyužívá při vyšetření dívek, které je zaměřeno na odlišení konstitučního opoždění růstu a dospívání a hypogonadotropního hypogonadismu.
103
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
104
Ehrmann DA, Rosenfield RL, Cuttler L, et al. A new test of combined pituitary-testicular function using the gonadotropin-releasing hormone agonist Nafarelin in the differentiation
of gonadotrpin deficiencey from delayed puberty: Pilot studies. J Clin Endocrinol Metab
1989; 69: 963−967.
Ghai K, Cara JF, Rosenfield RL. Gonadotropin releasing hormone agonist (Nafarelin) test to
di
boys – A clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2980−2986.
Kletter GB, Rolfes-Curl A, Goodpasture JC, et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist
analog (Nafarelin): A useful diagnostic agent for the distinction of constitutional growth
delay from hypogonadotropic hypogonadism. J Pediatr Endocrinol Metab 1996; 9:
9−19.
Zamboni G, Antoniazzi F, Tato L. Use of the gonadotropin-releasing hormone agonist triptorelin in the diagnosis of delayed puberty in boys. J Pediatr 1995; 126: 756–758.
Salerno M, Di Maio S, Gasparini N, et al. Central precocious puberty: A single blood
sample after gonadotropin-releasing hormone agonist administration in monitoring
treatment. Horm Res 1998; 50: 205−211.
Brito VN, Latronico AC, Arnhold IJP, Mendonca, BB. A single luteinizing hormone determination 2 hours after depot leuprolide is useful for therapy monitoring of gonadotropin-dependent precocious puberty in girls. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 4338−4342.
Ibanez L, Potau N, Zampolli M, et al. Use of leuprolide acetate response patterns in the early
diagnosis of pubertal disorders: Comparison with the gonadotropin-releasing hormone
test. J Clin Endocrinol Metab, 78, 1994, p. 30−35.
Rosenfield R, Garibaldi IR, Moll jr. GW. The rapid ovarian secretory response to pituitary
stimulation by the gonadotropin-releasing hormone agonist nafarelin in sexual precocity.
J Clin Endocrinol Metab 1985; 63: 1386−1389.
T
e
s
t
o
s
t
e
r
o
n
*
*
*
D
H
T
,n
d
r
o
s
t
e
n
d
i
o
n
e
v
e
n
t
.
s
t
e
r
o
i
d
y
*
P
o
d
l
e
p
o
t
ø
e
b
y
a
i
n
d
i
k
a
c
e
8
.
2
.
K
r
á
t
k
ý
t
e
s
t
H
C
G
n
G
n
R
H
a
g
o
n
i
s
t
a
(
n
e
d
e
p
o
t
n
í
)
/
k
g
n
e
b
o
0
μg
(
a
f
a
r
e
l
i
n
u
)
1 μg
10
2
t
n
e
b
o
0
,
g
/
m
t
ì
l
e
s
n
é
h
o
p
o
v
r
c
h
u
(
r
i
p
t
o
r
e
l
i
n
)
s
.
c
.
1m
b
u
s
e
r
e
l
i
n
µ
g
/
k
g
s
.
c
.
n
e
b
o
i
.
m
.
10
h
0
h 4
2
4
h
L
H
o
n
T
e
s
t
o
s
t
e
r
8
.
3
.
T
e
s
t
s
a
g
o
n
i
s
t
o
u
G
n
R
H
105
8.4. Pulsatilní stimulační GnRH test
(hypofyzární trénink)
Indikace
Diferenciální diagnóza mezi (tranzitorním) konstitučním opožděním vývoje
(CDGA, »pubertas tarda«) a (permanentním) hypogonadotropním (hypofyzárním
nebo hypotalamickým) hypogonadismem (HH).
Princip testu
Vynechání spontánního pubertálního vývoje u chlapců ve věku od 14 let může
být způsobeno opožděným zráním hypotalamického pulsního generátoru GnRH
(tranzitorní hypogonadismus = CDGA) nebo permanentní hypofyzární nebo hypotalamickou insuficiencí (hypogonadotropní hypogonadismus: idiopatický, organický nebo Kallmannův syndrom = HH + anosmie nebo hyposmie). Obě poruchy vedou ke snížené pulsatilní sekreci GnRH a tím k nízké hladině gonadotropinů.
Pomocí jednoduchého testu GnRH (viz. kap. 8.1.) většinou není možné obě jednotky odlišit. Pulsatilní stimulace GnRH vede k pulsatilní sekreci LH a FSH z předního
laloku hypofýzy a následně ke stimulaci sekrece testosteronu z Leydigových buněk varlat. Princip 36hodinového testu spočívá v odlišení tranzitorní fáze snížené
produkce gonadotropinů u pacientů s permanentním hypogonadismem, na rozdíl od rychlé reakce syntézy a sekreci LH po podání exogenního GnRH u pacientů
s CDGA. Déle trvající pulsatilní stimulace vede u permanentního hypogonadismu
(pokud není podmíněný hypotalamicky) k normalizaci sekrece LH. Proto se připisuje obzvláštní význam »diagnostickému oknu« v délce 36 hodin [1, 2].
Kontraindikace
Žádná.
Příprava
Stacionární provedení se doporučuje kvůli intravenózní aplikaci GnRH. Tento test
může být proveden v návaznosti na noční nebo 24hodinový profil LH.
Průběh testu
Zavede se kanyla do žíly.
1. den: Odběr krev na stanovení hladiny testosteronu (bazální hodnota).
U nejasných předchozích nálezů nebo při chybějícím testu GnRH se provádí první
GnRH test (= před pulsatilní stimulací, provedení viz. kap. 8.1., nepovinně).
V 18:00 se na kanylu nasadí miniaturní infúzní pumpa (Zyklomat® pulse). Následuje
intravenózní pulsatilní stimulace přes 36 h dávkou 5 µg GnRH každých 90 minut
po dobu infúzního času v délce 1 minuty [1, 2].
3. den: Ráno třetího dne se ukončí pulsatilní stimulace po 36 hodinách přímo po
poslední akci pumpou (= 25. GnRH puls) v 6.00 h a miniaturní pumpa se odstraní.
V 8:00 h následuje diagnosticky rozhodující test GnRH (= po pulsatilní stimulaci,
provedení viz. kap. 8.1.). Znovu se stanoví testosteron v plazmě/séru jako v bazální
hodnotě GnRH testu.
Vedlejší účinky
Žádné.
Posouzení
Rozhodující diagnostické kritérium je nárůst LH ve druhém testu GnRH po pulsatilní stimulaci. U pacientů s permanentním hypogonadismem zůstává ΔLH (=LH
maximum – LH bazální hodnota) jistě < 3 IU/l (rozsah 0,8–2,4 IU/l [1]. U pacientů
106
s CDGA se nalézá zřetelně ΔLH > 3 IU/l (rozsah 4,1–15,8 IU/l) [1, 2]. Zřetelný nárůst
testosteronu po 36 hodinách pulsatilní stimulace GnRH je považován za další doklad existence CDGA [1].
Klinické poznámky
Pulsatilní stimulační test GnRH je relativně náročným testem, který by měl být určitě přednostně vymezen pro diagnosticky komplikované případy. Tento test má
výhodu ve vysoké citlivosti ve výši 94 %, ve specifitě 91 % a diagnostické efektivitě
ve výši 92 % při společném propočtu dat obou předkládaných studií [1, 2].
Jako dodatečný diagnostický parametr se udává kvocient ΔFSHmax k ΔLHmax ve druhém testu GnRH (po pulsatilní stimulaci) (> 0,55: citlivost 100 %, specifita 94 %,
diagnostický efekt 97 %) [2].
Hypofyzární trénink může být využit také k diagnóze mnohočetných hypofyzárních deficitů (panhypopituitarismus) [3].
Zvláštnosti v dětském věku
Tento test je smysluplný teprve ve věku od 14 let. Pro dívky tento test nebyl zatím
vyzkoušen.
107
Literatura
1.
2.
3.
108
Partsch CJ, Hermanussen M, Sippell WG. Differentiation of male hypogonadotropic hypogonadism and constitutional delay of puberty by pulsatile administration of gonadotropin-releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1985; 60: 1196−1203.
Smals AGH, Hermus ARM, Boers GHJ, et al. Predicitve value of luteinizing hormone releasing
hormone (LHRH) bolus testing before and after 36-hour pulsatile LHRH administration in
the differential diagnosis of constitutional delay of puberty and hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 602−608.
Partsch CJ, Sippell WG. Short-term pulsatile administration of luteinizing-hormone releasing
hormone in male adolescenta with multiple idiopathic pituitary hormone deficiencies.
Horm Res 1978; 25: 88−96.
Ži
l
n
í
v
s
t
u
p
P
r
v
n
í
G
n
R
H
#
t
e
s
t
*
s
P
u
l
n
í
G
n
R
H
s
t
i
m
u
l
a
c
e
:
5
μg
G
n
R
H
k
a
žd
ý
c
h
9
0
m
i
n
i
.
v
.
p
o
d
o
b
u
i
n
(
n
=
2
5
)
1m
D
r
u
h
ý
G
n
R
H
t
e
s
t
*
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
1. den
1. den
8
.
0
0
1
0
.
0
0
h
o
d
.1
8
.
0
0
h
o
d
.
3. den
3. den
–1
.
0
0
0
.
0
0
h
o
d
.
6
.
0
0
h
o
d
.8
*
*
*
*
*
*
*
*
T
e
s
t
o
s
t
e
r
o
n
L
H
F
S
H
*
P
r
ù
b
ì
h
o
d
p
o
v
í
d
á
k
a
p
i
t
o
l
e
8
.
1.
*
*
J
e
d
n
o
r
á
z
o
v
ý
o
d
b
ì
r
v
z
á
k
l
a
d
n
í
z
k
u
m
a
v
c
e
G
n
R
H
t
e
s
t
u
# V
ý
b
ì
r
o
v
ì
(»hypofyzární trénink«)
8
.
4
.
P
u
l
s
a
t
i
v
n
í
s
t
i
m
u
l
a
è
n
í
G
n
R
H
t
e
s
t
S
t
a
n
o
z
o
l
o
l
p
.
o
.
v
e
è
e
r
d
á
v
k
a
0
,
2
m
g
/
k
g
3
p
o
s
o
b
ì
j
d
o
u
c
í
d
n
y
012345678
*
109
S
H
B
G
8.5. Test citlivosti na androgeny
Indikace
Klinické podezření na rezistenci na androgeny. Vyšetření funkce androgenního
receptoru in vivo. Odlišení parciální (PAIS) a kompletní rezistence na androgeny
(CAIS).
Princip testu
SHBG je syntetizován v játrech. Koncentrace v séru jsou ovlivňovány různými hormony. Zatímco estrogeny a hormony štítné žlázy SHBG v séru zvyšují, mají androgeny na SHBG suprimující efekt. Proto se předpokládá, že stanovení hladiny SHBG
v séru po aplikaci androgenů nebo po stimulaci endogenní produkce androgenů
může být použito jako ukazatel citlivosti na androgeny [1–2]. Efekt testosteronu
na hladinu SHBG byl rovněž prokázán při pokusu se zvířaty (králíci) [3].
Byly publikovány různé varianty testu citlivosti na androgeny: [1, 2, 4–7]:
1. Stanovení snížení SHBG po stimulaci testosteronem pomocí HCG [1, 2, 7].
2. Reakce SHBG na injekci esteru testosteronu [6].
3. Stanovení snížení SHBG jako efektu androgenu po orálním podání anabolika
stanozolol [5].
4. Stanovení poklesu SHBG po sekvenčním podání HCG a testosteronu [4].
Všechny 4 testovací protokoly mají společné, že s jejich pomocí je vyšetřován
pouze relativně malý počet pacientů.
Ze všech testů se nejvíce prosadil test s podáním stanozololu [5], který je zde prezentován.
Kontraindikace
Žádné.
Příprava
Test citlivosti na androgeny může být proveden ambulantně.
Průběh testu
Stanozolol (17β-hydroxy-17α-methyl-5α-androstano-[3, 2-c] pyrazol; Stromba®)
per os po dobu 3 po sobě jdoucích dnů (den 0, 1 až 2) v dávce 0,2 mg/kg za den
jako večerní jednotlivá dávka, stanovení SHBG v den 0 a ve dnech 5, 6, 7 a 8 (odběr
krve mezi 14.00 a 18.00). Původní test se stanozololem vzhledem k tomu, že tento
není u nás běně dostupný lze modifikovat např. použitím injekčního Testovironu
(Schering) 2 mg/kg, ev. perorálního Provironu 50–75 mg (1 mg/kg) 3 dny po sobě.
Všech 5 odběrů srážlivé krve by mělo být analyzováno společně v jedné eseji.
Vedlejší účinky
Žádné.
Posouzení
Rozhodující diagnostický ukazatel pro reakci na stanozolol je nejnižší hodnota
SHBG po podání stanozololu vyjádřená jako procentní hodnota bazální hodnoty
v den 0.
Normální rozsah je v rozmezí 51,6 ± 5,9 % (± 1 SD) [5]. Tato norma byla vytvořena
pouze testováním 10 mužů, 10 žen a 5 dětí. K dispozici je ještě další norma, která
byla stanovena na 11 pacientech s vývojovou anomálií genitálu (věk 1–20 let):
51,4 ± 2,1 % (rozsah 35,6–62,1 %) [8].
Pacienti s kompletní rezistencí na androgeny (CAIS) vykazují procentuální hodnoty 93–97 % [5] nebo 102,0 ± 3,8 % (± 1 SEM) s rozsahem 92,4–129 % [8].
110
U pacientů s částečnou rezistencí na androgeny (PAIS) se jedná jen o určité snížení SHBG na procentuální hodnotu ve výši 73–89 % [5] a nebo 48,6–89,1 % [8].
Ve třetí studii [9] se stanozololovým testem, ve které bylo testováno 11 pacientů
s gonadální dysgenezí a 46, XY, 3 pacienti s pravým hermafroditismem, 2 pacienti
s rezistencí na androgeny a kontrolní skupina sestávající z 10 zdravých probandů
(6 žen a 4 muži), se vyskytlo snížení SHBG na 51,7 ± 8,7 % pro pacienty s gonadální
dysgenezí, na 62,7 ± 5,2 % pro kontroly, na 80,1 % popř. 80,7 % pro oba pacienty s rezistencí na androgeny a na 45,6 ± 9,8 % pro 3 gonadektomované pacienty
na substituční terapii.
Je nutné si uvědomit, že při přesahu procentuálních hodnot koncentrace SHBG
po podání stanozololu se musí vycházet z výsledků pacientů s CAIS a PAIS [10],
a to i v případě první zmíněné studie, kde ještě tyto nebyly uvedeny [5]. Ojediněle
existují zprávy rovněž o normálních výsledcích v testu citlivosti na androgeny
u pacientů s rezistencí na androgeny potvrzenou molekulárně geneticky [11].
Klinické poznámky
Existuje velmi úzká korelace mezi genotypem odpovídajícím rezistenci na androgeny (nižší virilizace) a snížením SHBG po stanozololu [8].
Zvláštnosti v dětském věku
Test citlivosti na androgeny by se měl provádět nejdříve ve věku 3 měsíců, neboť
v prvních týdnech po porodu vykazuje SHBG fyziologicky silný vzestup hladiny
a tento test by tím mohl být ovlivněn.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Belgororsky A, Rivarola MA. Sex hormone-binding globulin response to human chorionic gonadotropin stimulation in children with cryptorchidism, anorchia, male pseudohermaphroditism, and micropenis. J Clin Endocrinol Metab 1982; 54: 698−704.
Belgororsky A, Rivarola MA. Sex hormone binding globulin response to testosterone. An
androgen sensitivity test. Acta Endocrinol 1985; 109: 130−138.
Belgororsky A, Rivarola MA. Dynamics of SHBG response to testosterone. Implications
upon the immediate biological effect of sex hormones. J Steroid Biochem 1983; 18:
783−787.
Ciaccio M, Rivarola M, Belgororsky A. Decrease of serum sex hormone-binding globulin as
a marker of androgen sensitivity. Correlation with clinical response. Acta Endocrinol
1985; 120: 540−544.
Sinnecker GHG, Köhler S. Sex hormone-binding globulin response to the anabolic steroid stanozolol: evidence for its suitability as a biological androgen sensitivity test. J Clin
Endocrinol Metab 1989; 68: 1195−1200.
Hampl R, Starka L, Kalvachova B, et al. Evaluation of SHBG test for disclosure of insensitivity
to androgens. Endocr Regul 1993; 27: 65−70.
Bertelloni S, Federico G, Baroncelli G, et al. Biochemical selection of prepubertal patients
with androgen insensitivity syndrome by sex hormone-binding globulin response to
the human chorionic gonadotropin test. Pediatr Res 1997; 41: 266−271.
Sinnecker GHG, Hiort O, Nitsche EM, et al. and German Collaborative Intersex Study
Group. Functional assessment and clinical classification of androgen sensitivity in patients with mutations of the androgen receptor gene. German Collaborative Intersex
Study Group. Eur J Pediatr 1997; 156: 7−14.
111
9.
Krause A, Sinnecker GHG, Hiort O, et al. Applicability of the SHBG androgen sensitivity
test in the differential diagnosis of 46 XY gonadal dysgenesis, true hermaphroditism,
and androgen insensitivity syndrome. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004; 112: 236−240.
10. Boehmer ALM, Brüggenwirth H, Van Assendelft C, et al. Genotype versus phenotype
in families with androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:
4151−4160.
11. Albers N, Ulrichs C, Glüier S, et al. Etiologic classification of severe hypospadias: implications for prognosis and management. J Pediatr 1997; 131: 386−392.
112
*
*
*
*
T
e
s
t
o
s
t
e
r
o
n
*
P
r
ù
b
ì
h
o
d
p
o
v
í
d
á
k
a
p
i
t
o
l
e
8
.
.
*
*
J
e
d
n
o
r
á
z
o
v
ý
o
d
b
ì
r
v
z
á
k
l
a
d
n
í
z
k
u
m
a
v
c
e
G
n
R
H
t
e
s
t
u
V
ý
b
ì
r
o
v
ì
8
.
4
.
P
u
l
s
a
t
i
v
n
í
s
t
i
m
u
l
a
è
n
í
G
n
R
H
t
e
s
t
S
t
a
n
o
z
o
l
o
l
p
.
o
.
v
e
è
e
r
d
á
v
k
a
0
,
2
m
g
/
k
g
3
p
o
s
o
b
ì
j
d
o
u
c
í
d
n
y
012345678
*
S
H
B
G
*
O
d
b
ì
r
y
n
a
s
t
a
n
o
v
e
n
í
S
H
B
G
m
e
z
i
1
4
–1
8
h
o
d
.
8
.
5
.
T
e
s
t
c
i
t
l
i
v
o
s
t
i
n
a
a
n
d
r
o
g
e
n
y
113