Genetické varianty určující resistenci k AIDS u osob

Genetické varianty určující resistenci k AIDS u osob infikovaných virem
HIV
RNDr. Šárka Němečková, DrSc.
Genetický polymorfismus hostitelských faktorů ovlivňujících patogenezi HIV infekce je
považován za hlavní příčinu rozdílné rezistence k onemocnění AIDS. Jejich studium může
přinést nové impulsy pro vývoj léčiv a vakcíny proti HIV.
Podle rychlosti rozvoje onemocnění lze osoby infikované virem HIV rozdělit do tří kategorií:
Největší skupinu (70-80%) tvoří jedinci s typickým rozvojem infekce, jež bez léčby dospějí do
stádia AIDS za 8-10 roků. U druhé skupiny tzv. rychlých „progresorů“ (10%) nastane stádium
AIDS již za 2-5 roků po primární infekci. Třetí kategorií (5-8%) jsou dlouhodobě přežívající
HIV+ osoby (DP), u nichž je rozvoj infekce velmi pomalý a které jsou bez příznaků i za 10 let
po primární infekci. Tito jedinci mají nízkou virovou nálož v krvi a dobře tvoří protilátky i
buněčnou imunitní odpověď proti HIV antigenům. Na skupinu dlouhodobě přežívajích
infikovaných osob se zaměřuje stále větší počet genetických studií pátrajících po genetických
polymorfismech spojených s progresivitou AIDS neboť součinnost hostitelských faktorů je
považovánaza hlavní příčinu rozdílné rezistence k onemocnění AIDS. Mnoho hostitelských
genů, které ovlivňují patogenezi HIV infekce kóduje faktory účastnící se vstupu viru do buněk
imunitního systému nebo faktory významné při vývoji imunitníodpovědi proti viru. Do třetí
skupiny nejnověji objevených hostitelských faktorů patří geny APOBE3G a TRIMα, jež
bezprostředně nesouvisí s imunopatogenezí a proto nejsou námětem tohoto sdělení. Studium
hostitelských faktorů zodpovědných za dlouhodobou rezistenci vůči progresi HIV infekce může
přinést nové impulsy pro vývoj léčiv a vakcíny proti HIV.
Receptory pro chemokiny-koreceptory virové infekce
Na samotném počátku infekce buněk hrají významnou úlohu koreceptory virové infekce.
Nejdůležitější jsou CCR5, CCR2, CXCR4, CX3CR1 na buňkách imunitního systému -T
lymfocytech a makrofágách, z nichž kterýkoliv v komplexu s receptorovou molekulou CD4
zprostředkuje vazbu viru a jeho vstup do buněk. Přirozenou funkcí receptorů na buňkách je
signalizace po vazbě regulátorů zánětu a imunitní odpovědi tzv. chemokinů. Širší odborné
veřejnosti jsou dobře známy první genetické varianty popsané v letech 1996 a 1997 v souvislosti
s dlouhodobě přežívajícími HIV+ osobami. Tehdy byla popsána varianta chemokinového
receptoru CCR5 32Δ kódující zkrácený nefunkčníreceptor, jež byla v heterozygotním stavu ve
vazbě se zpomalenou progresí k AIDS a v homozygotním stavu s úplnou rezistencí. Velmi brzy
byla objevena varianta jiného chemokinového receptoru CCR264I též spojená s dlouhodobější
resistencí.
Ovlivnění infekce cytokiny a chemokiny
Cytokiny a chemokiny regulují protivirovou imunitní odpověď, ovlivňují aktivitu T lymfocytů,
což jsou terčové buňky pro HIV a tím i jejich permisivitu vůči infekci. Kromě toho chemokiny
blokují adsorbci viru a působí tím jako inhibitory infekce v důsledku vazby na své
přirozenéreceptory, které jsou současně koreceptory HIV. Změny interakce chemokinů s jejich
receptory v důsledku genetických polymorfismů také mohou ovlivnit virovou infekci. Mezi
nověji objevené polymorfismy patří několik variant koreceptoru CX3CR1, které snižují vazbu
přirozeného ligandu fraktalkinu a jsou spojeny s rychlejší progresí k AIDS. Nedávno byly
objeveny aminokyselinové záměny také v chemokinovém receptoru CXCR1 označené jako
CXCR1-Ha v jejichž důsledku se snižuje množství CD4 a CXCR4 na některýchbuňkách. Toto
vede k snížení účinnosti vstupu HIV a díky tomu je alela CXCR1-Ha spojena ochranou před
rychlou progresí k AIDS. S DP souvisí také varianta I50V receptoru pro IL4, která je u DP v
homozygotnímstavu významně zvýšena. U genu pro Duffyho antigen na erytrocytech i dalších
buňkách je znám polymorfismus -46 TC/CC, jenž snižuje množství proteinu s funkcí
chemokinového receptoru. U obyvatel subsaharské Afriky je varianta spojena vedle resistence k
malarii také s DP. Při DP mají důležitou úlohu i polymorfismy nalezené v chemokinových
genech. Přirozeným liganden CCR5 je chemokin RANTES u nějž jsou známy dva typy
polymorfismů, kterémají opačný efekt na produkci RANTES. Varianta zvyšující expresi genu
RANTES jespojena s DP, zatímco varianta snižující expresi je asociována s rychlou progresí k
AIDS. Také u chemokinu SDF1 vázajícího se na koreceptor CXCR4 je znám polymorfismus,
který je ve vazbě s DP.
Intermediární receptory
Na šíření viru v organizmu se podílejí i dendritické a endoteliální buňky, do kterých se virus
dostane a opět se z nich uvolní mechanizmem transcytózy. Vstup viru zprostředkují tzv.
intermediární receptory –DC-SIGN nebo syndecan. Výsledkem je transport plně infekčního viru
k terčovým lymfocytům T v sekundárních lymfatických orgánech (transinfekce). V genu DCSIGN by nalezen polymorfizmus vázaný na rychlou progresi k AIDS.
Molekuly HLA systému
Molekuly hlavního histokompatibilitního systému MHC I. a II.třídy jsou nezbytné při indukci
imunitní odpovědi i při odstraňování virem infikovaných buněk. Jsou důležité při antigen
specifické cytolýze prováděné lymfocyty T a vedle toho variabilita koncentrace MHC I má vliv i
na aktivaci receptorů přirozené imunity NK buněk. Systém lidských leukocytárních
antigenůHLA je kódován částí genomu vyznačující se vůbec největším polymorfismem, který
ovlivňuje schopnost molekul vázat různé antigenní epitopy. DP je asociována s heterozygotností
HLA alel, zatímco rychlá progrese k AIDS je často vázána na homozygotnost. Nejčastějšími
protektivními alelami nezávislými na rase, subtypu viru či příslušnosti k rizikové skupině jsou
HLA-B27 a B57 a alely supertypu HLA-A2, B1503 a DR-13 . Největší riziko rychlé progrese
nesou HLA-B35-Px a alely supertypu HLA-B7 zahrnující alely typu B7,35,53,55,56,67,78.
Inhibiční receptory KIR na zabíječských buňkách (NK).
Navázáním HLA molekuly terčové buňky na inhibiční KIR receptor se inhibuje cytotoxická
aktivita zabíječských buněk. Naopak v nepřítomnosti molekuly HLA KIR neinhibuje a
cytotoxická aktivita NK je pak tak vysoká, že dokáže účinně chránit i před infekcí HIV a
progresí k onemocnění AIDS. Oba typy molekul jsou vysoce polymorfní a u určitých KIR/HLA
kombinací byl nalezen ochranný efekt. Výskyt receptoru KIR2DL3 v nepřítomnosti jeho ligandu
molekuly HLA-C1 nebo KIR3DL1v homozygotní formě v nepřítomnosti molekuly HLA-Bw4
bývá nalézán u těch afrických prostitutek, které přestože byly často vystaveny infekci HIV,
nikdy se nenakazily HIV a zůstaly seronegativní.
Použitá literatura:
#609423. Human immunodeficiency virus type 1,susceptibility to : OMIM – Online Mendelian
Inheritance in Man, http://omim.org/entry/609423
Pro další čtení:
SharmaG et al.: Genetic correlates influencing immunopathogenesis of HIV infection. Indian J
Med Res. 2011,134(6): 749–768. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3284087/