Genetická kontrola prenatálního vývoje

Genetická kontrola
prenatálního vývoje
Stádia prenatálního vývoje
Preembryonální stádium
do 6. dne po oplození
zygota až blastocysta
polární organizace cytoplasmatických struktur zygoty
Embryonální stádium
od 1. týdne do konce 8. týdne
ektoderm, entoderm a mesoderm - jsou vytvořeny základy pro
tvorbu tkání a orgánů
nastává shlukování buněk, vytvářejí se tělní osy kranio-kaudální a
dorso-ventrální, formují se tkáně a orgány
embryonální vývoj je od počátku regulován skupinami genů
Fetální stádium
od 8. týdne těhotenství do porodu
charakterizováno rychlým růstem a zráním plodu.
Genetická kontrola vývoje
morfologické a funkční procesy přesně naprogramovány
(dané pořadí, čas, rozsah, atd.)
mutace v DNA → narušení posloupnosti
totipotence/represe a dereprese genů
embryonální indukce – interakce mezi různými buňkami a
tkáněmi
(př. chondromezodermové tkáně obratlovců – ovlivňuje vývoj
CNS z ektodermu, který leží nad ním)
HOX geny (Homeobox geny)
komplexy regulačních genů (těsně vázané)
přesná hierarchie jejich působení – přímý
lineární vztah mezi pozicí genů a jeho dočasnou
prostorovou expresí
podmiňují embryonální vývoj ve směru
předozadní tělové osy, vysoce konzervativní
geny (identické sekvence u různých druhů
organismů), exprese během časné gastrulace
produkty Hox genů: transkripční faktory pro
různé cílové geny, které podmiňují
organogenezi neurální trubice, ledvin, plic,
střeva, zárodečných buněk apod., působí
parakrinně, mohou spouštět několik vývojových
programů jiných morfogenů v sousedních
buňkách
kontrolují buněčnou migraci, diferenciaci,
apoptózu
Příklady mutací Hox genů
mutace HOX 7+ mutace v dalších genech: Wolf- Hirschhornův syndrom
retardace růstu, mikrocefalie, rozštěp rtu/patra, defekty srdce, mentální retardace
mutace HOX 13: Synpolydaktylie
semidominantní znak
- heterozygoti: srostlé články dvou prstů a navýšení
prstů rukou i nohou
- homozygoti: těžce postiženi
PAX geny (Paired-box geny)
regulační geny – zásadní význam pro
morfogenezi
kódují transkripční faktory
PAX 6 - reguluje tvorbu neurální tkáně,
která se podílí na formaci oka
mutace PAX 6: absence duhovky (aniridia)
mutace PAX 3: Waardenburgův syndrom –
hluchota, bílý pramen vlasů,
heterochromie iris (AD)
Zink-finger geny
kódují specifické proteiny, které tvoří
komplex s ionty zinku, působí jako
transkripční faktory v regulaci vývoje
mutace – mnohotné malformace
Housekeeping geny
jsou aktivní ve všech buňkách
zajišťují základní funkce buněčného metabolismu:
syntéza nukleových kyselin a proteosyntéza,
transport živin a jejich zpracování, biosyntéza
cytoskeletu a organel
Specializované geny
určují jedinečné rysy různých
typů buněk (obr. pankreas
epigenetická regulace
diferenciace
– důsledek změn chromatinu
– modifikace v DNA sekvenci
(methylace)
v dceřinných buňkách je
udržována stabilní exprese
shodných genů
Specifikace buněk během časného vývoje
Kmenové buňky
– nediferencované buňky s vysokou
proliferační aktivitou
Diferencované buňky
– krátká životnost (erytrocyty, krevní
destičky)
– dlouhá životnost (neurony, endokrinní
buňky)
Fetální kmenové buňky
- nové směry léčby : Parkinsonova
choroba, cirrhosa jater, Diabetes
mellitus I
Migrace buněk během diferenciace
zejména před formací
zárodečných vrstev
na počátku organogeneze
dochází ke snížení
migrace
v dospělosti buňky
navzájem přiléhají → tvoří
buněčné klony
Morfogeneze
•
tkáňově specifické transkripční faktory
např.:
PAX 3 se účastní tvorby neurální lišty a dermatomyotomálních segmentů
(vznik kosterních svalů a dermis z buněk odvozených od mesodermu)
PAX 6 - reguluje tvorbu neurální tkáně, která se podílí na formaci oka
(anofthlamia)
•
vnitřní změny v expresi genů
závisí na hladině transkripčních faktorů
mutace v transkripčních faktorech – zásah do vývoje organismu
•
hladiny signálních molekul
např.: deficience enzymu 21-hydroxylázy je způsobena mutací genu, který je
aktivní v nadledvinkách – porucha vývoje gonád u ženského pohlaví
(virilizace)
•
teratogeny
Pohlavní dimorfismus
4 různé pohledy na biologické
pohlaví
chromosomy (XX, XY)
pohlavní orgány (ovaria, testes)
fenotyp
psychika
do 5.- 6. týdne embryonálního
vývoje – Wolfovy a Müllerovy
vývody
Y chromosom
SRY gen – pohlaví určující gen
blízko pseudoautosomální oblasti,
jeho produktem je transkripční
faktor, který následně ovlivní tvorbu
testes a zánik Müllerových vývodů
TDF gen - testes determining
factor – semenné tubuly a
Leydigovy buňky – stimulace z
placenty choriogonadotropním
hormonem
X chromosom
u žen inaktivace jednoho chromosomu – v mikroskopu patrný jako tzv.
Baarovo tělísko
lokalizace u jaderné membrány ve stadiu cca 100 buněk
inaktivace = lyonizace
inaktivované geny mají methylovaný cytosin v oblasti promotoru,
inaktivace též provázena modifikací histonů
10-15% genů uniká inaktivaci – XIST (X-inactive specific transcript)
X-inaktivační centrum – tvoří se nekódující RNA, zapojuje se do
komplexu, který tvoří sex-chromatin
ovaria se tvoří 12. týden za nepřítomnosti genů Y chromosomu
mozaicismus 46, XX
Porucha ontogeneze pohlaví
Testikulární feminizace – TF
- dědičnost GR, při karyotypu 46, XY se
vyvíjí ženský fenotyp,
- jedinec nemá ovaria, dělohu ani
vejcovody, nesestouplá testes produkují
testosteron
- tkáně postižených nejsou citlivé na
testosteron
- u jejich matek přibližně 50% buněk
nemá příslušné androgenní receptory
Jaký je genotyp matek?
Jaké riziko postižení dětí TF?
XTFX – přenašečky mutované alely
1/2 dětí s karyotypem 46,XY postižených TF
Porucha ontogeneze pohlaví
Anhidrotická ektodermální
dysplázie
vzácné GR onemocnění, které
postihuje morfogenezi
ektodermálních struktur
u heterozygotních žen chybí na
různých úsecích kůže potní žlázy
(lyonizace)
v důsledku lyonizace fenotypová
variabilita ženských MZ dvojčat s
genotypem XAXa
u mužů je postižení větší –
porucha dentice, hypertermie,
těžší průběh infekcí
mužská MZ dvojčata: XaY (obě
postižená) nebo XAY (obě zdravá)
Adrenogenitální syndrom
vrozená porucha tvorby enzymu 21-hydroxylázy, důsledkem je porucha
biosyntézy kortisolu (adrenální steroidní hormon) v nadledvinkách
hyperplasie kůry nadledvinek; v důsledku poruchy syntézy kortisolu
zvýšení hladiny adrenokortikotropního hormonu (ACTH)
klinické dopady:
- virilizace děvčat – externí genitálie mužské (po akumulaci ACTH)
- u chlapců – silné ochlupení brady a hrudi, nádory varlat