nežádoucí účinky imunoterapie interferonem alfa

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY
IMUNOTERAPIE INTERFERONEM ALFA
VANTUCHOVÁ, Y.
Kožní oddělení FN s poliklinikou v Ostravě
Interferony (INF) jsou málo antigenní glykoproteiny, indukované v eukaryotických buňkách virem
nebo takzvanými induktory interferonu, jako je
například dvouvláknová RNA, syntetické polyribonukleotidy, mikrobiální endotoxiny, mitogeny,
nebo některé cytokiny. Po vazbě na receptor je
komplex interferonu s receptorem internalizován, což vede ke spuštění celého řetězce intracelulárních dějů. Biologické účinky interferonů
jsou mnohostranné, antivirové, imunomodulační
a antiproliferační. Indukují buněčnou diferenciaci,
ovlivňují regulaci onkogenů, zasahují do regulace
genů kódujících efektorové a regulační proteiny,
zvyšují expresi antigenů hlavního histokompatibilního komplexu (MHC), zvyšují aktivitu makrofágů,
NK-buněk, cytotoxicitu lymfocytů, potencují tvorbu protilátek a inhibují angiogenezu.
Existují 2 typy interferonů lišící se vazbou na
různé membránové receptory. INF alfa, beta
a delta řadíme mezi interferony I. typu, vážící se
na společný membránový receptor, INF gama,
interferon II. typu se váže na odlišný receptor
a má i jiné biologické vlastnosti.
INF alfa, leukocytární, původně získávaný z leukocytů indukcí virem, nyní rekombinantní technikou,
má větší počet podtypů s odlišnou sekvencí aminokyselin, které mají podobné biologické vlastnosti.
Protinádorový účinek INF alfa se vysvětluje
přímým antiproliferačním účinkem a účinky
imunomodulačními. Antiproliferační účinek je
dán zásahem do buněčného cyklu indukcí exprese inhibitorů cyklin dependentních kináz, čímž
dochází ke zpomalení přechodu buněk z fáze
G1 do fáze S, ovlivnění fáze G0 i průběhu
ostatních fází buněčného cyklu, dále je dán stimulací diferenciace, alterací buněčných membrán
a povrchových antigenů a inhibicí angiogeneze
26
ovlivněním proliferace endotelií. Z imunomodulačních účinků má pro protinádorovou aktivitu význam stimulace aktivity cytotoxických lymfocytů,
zvýšení produkce toxických cytokinů, IL- 2 a TNF,
dále zvýšení fagocytární aktivity a účinnosti makrofágů a NK-buněk, modulace genové exprese,
a zejména zvýšení exprese antigenů MHC I a II
nutných pro indukci cytotoxické reakce.
INF alfa je účinný v léčbě maligního melanomu,
trichocelulární leukémie, chronické myeloidní leukémie, kožních T-lymfomů, nízkomaligních nehodgkinských lymfomů, mnohočetného myelomu, Kaposiho
sarkomu, karcinomu ledviny, virových hepatitid B
a C, kožních karcinomů, keratoakantomu, keloidů,
hemangiomů a špičatých kondylomů.
Kontraindikací léčby INF alfa je závažné srdeční
onemocnění, závažná onemocnění ledvin, jater,
myeloidní dysfunkce, nemoci CNS, chronická hepatitida léčená imunosupresivy provázená jaterní
insuficiencí nebo cirhózou. Kontraindikací léčby
je také hypersenzitivita na INF alfa.
Nežádoucí účinky interferonu jsou časté a pestré,
některé jsou přítomny u všech pacientů, některé se
objevují méně často a některé výjimečně.
Naše zkušenosti s nežádoucími účinky léčby INF
alfa vychází ze sledování pacientů s adjuvantní
léčbou melanomu s rizikovými faktory, kterým byl
aplikován INF alfa v dávkách 9 MIU s.c. 5x týdně
po dobu 4 týdnů, poté po dobu 11 měsíců v dávce 9 MIU s.c. 3x týdně.
Mezi časté nežádoucí účinky léčby INF alfa patří
celkové chřipkové symptomy, zahrnující horečku,
zimnici, třesavku, bolesti svalů, kloubů, hlavy. Tyto
příznaky se objevují prakticky u všech pacientů
a jsou nejvýraznější v prvních dnech aplikace.
Referátový výběr
VANTUCHOVÁ, Y.
U některých jedinců se může navíc přidat výrazná
únava, nechutenství, nevolnost, zvracení, průjem,
bolesti břicha. Někdy se pro tyto nežádoucí účinky používá označení interferonový syndrom. Ke
zmírnění těchto akutních účinků dochází během
prvního týdne léčby, léčebně se dají částečně
ovlivnit podáním paracetamolu a aplikací interferonu ve večerních hodinách. U některých pacientů se v menší intenzitě tyto příznaky opakují
po aplikaci injekce vždy první den dalšího týdne
po dvoudenní víkendové přestávce. Po odeznění těchto akutních příznaků přetrvává u většiny
pacientů pocit slabosti, únavy a snížení fyzické
zdatnosti, což je v některých případech důvodem
k dlouhodobé pracovní neschopnosti.
Nežádoucí účinky na hematopoetický systém
jsou časté, objevují se již od druhého dne aplikace
interferonu alfa, jsou způsobeny jeho supresivním
účinkem na kostní dřeň a projevují se snížením počtu bílých krvinek, především granulocytů, trombocytopenií a ve výjimečných případech snížením
koncentrace hemoglobinu. Nejfrekventovanější
a nejzávažnější je neutropenie, spojená s vyšším
rizikem infekce. Ve většině případů křivka hodnot
pro absolutní počet neutrofilů (APN) ukazuje výrazný vzestup druhý den aplikace a poté v dalších
dnech pokles s ustálením hodnot od 7. až 10. dne
aplikace. Pokud se pokles v prvním týdnu pohybuje v rozmezí hodnot 0,5.109/l až 1,0.109/l, je
pravděpodobné, že i v dalších měsících se budou
absolutní hodnoty pohybovat v tomto rozmezí.
U většiny pacientů hodnoty APN zůstávají i při
maximálním poklesu nad 1,0.109/l a v dalších
měsících nejsou výraznější výkyvy. U malé části
pacientů zůstávají hodnoty leukocytů i neutrofilních
granulocytů od začátku léčby v mezích normy, kromě prvních dnů, a v dalších měsících se nemění.
Absolutní počet lymfocytů se druhý den aplikace
výrazně snižuje a od třetího dne narůstá. Ovlivnění
červené řady jsme při námi používaných středních
dávkách INF alfa nepozorovali. Závažné odchylky
hematologických parametrů obvykle mizí do 7 dnů
po přerušení léčby. Trombocytopenie je většinou
mírná, v prvních dnech aplikace interferonu dochází k poklesu hodnot trombocytů a k ustálení jejich
hodnot během týdne. Závažnější trombocytopenii
jsme pozorovali výjimečně.
Gastrointestinální obtíže, ve většině případů
mírné a pacienty dobře tolerované, nepředstavující překážku v další léčbě, se nejčastěji projevují
nechutenstvím, změnami ve vnímání chuti, mírnou
abdominální bolestí, nadýmáním, průjmem nebo naopak zácpou. Nauzea a zvracení jsou výjimečné,
objevují se pouze na začátku aplikace interferonu.
Častým nežádoucím projevem bývá nechutenství, ve
výjimečných případech výrazné, způsobující během
prvních měsíců léčby úbytek hmotnosti i několik desítek kilogramů, který může být důvodem k ukončení
léčby. Z těchto důvodů musí být hmotnost pacienta
sledována po celou dobu léčby. Při laboratorním
Foto: Vantuchová, Y.
Rozsáhlý superficiálně se šířící melanom
u pacienta s karcinomem plic
Dermatoskopický obraz okraje melanomu
z dermatovenerologie
27
VANTUCHOVÁ, Y.
vyšetření lze často zaznamenat změny jaterních
funkcí projevující se elevací ALT, GMT, LDH a bilirubinu, většinou nevyžadující úpravu dávky. Pouze
v jednom případě jsme pozorovali v důsledku léčby
INF alfa výraznou elevaci jaterních enzymů spojenou s provokací porfyria cutanea tarda.
Psychické poruchy se objevují až u 30 % pacientů,
častěji u mužů, kteří jsou považováni po stránce
psychické za citlivější vůči interferonu než ženy.
Mechanizmus toxicity interferonu pro centrální
nervový systém je málo objasněn, většina těchto
vedlejších účinků se objevuje až po třetím týdnu
léčby. Z psychických příznaků se mohou objevit
depresivní nálady, ospalost, poruchy spánku, projevující se ve většině případů častým probouzením
během noci, podrážděnost, nervozita, závratě, pokles libida, snížení koncentrace a pozornosti, poruchy vyjadřování, střídající se nálady. Pokud zjistíme
v anamnéze pacienta alkoholismus, sebevražedné
ataky, depresivní stavy a anxiozitu, je nutno během
léčby interferonem počítat se zhoršením těchto obtíží. Psychiatrické onemocnění není kontraindikací
léčby INF alfa, ale je zapotřebí těmto pacientům
věnovat větší pozornost, úzce spolupracovat
s psychiatrem a v některých případech pacienta
preventivně zajistit psychiatrickou medikací.
Z nežádoucích neurologických účinků na periferní
nervový systém se vzácně mohou vyskytnout parestézie, snížená citlivost, svědění, třes, neuropatie.
Nežádoucí účinky na kardiovaskulární systém
se objevují velmi ojediněle, jsou popisovány
hypotenze nebo naopak hypertenze, arytmie,
palpitace, srdeční selhání, infarkt myokardu.
Stejně zřídkavé jsou nežádoucí účinky na respirační trakt, kde byly popsány kašel, dušnost, cyanóza, ojediněle plicní edém, pneumonie. U našich
pacientů jsme pozorovali výjimečně dráždivý kašel
a mírnou dušnost nevyžadující další léčbu.
Vliv INF alfa na kůži, sliznice a kožní adnexa
se projevuje nejčastěji jako svědivé zarudnutí
v místech aplikace vytvářející makulózní neostře
ohraničená ložiska červené až červenofialové
barvy, velikosti 4 až 8 centimetrů v průměru a nevyžadující léčbu, dále se může objevit pruritus,
kožní exantém, xerodermie, výjimečně xerostomie.
Může docházet i k reaktivaci herpetické infekce
nebo exacerbaci psoriázy. Častějším pozorovaným nežádoucím účinkem je slabé až středně silné
vypadávání vlasů. Tato reverzibilní alopecie se většinou i bez léčby během další terapie interferonem
zmírní, nevyžaduje změny v dávkování, někdy je
možné projevy zmírnit lokální léčbou minoxidilem,
případně kortikosteroidy v kombinaci s etinylestradiolem. Středně silnou a silnou difúzní alopecii
jsme zaznamenali pouze u žen, v jednom případě
se jednalo během třetího a čtvrtého měsíce léčby
o tak rychlé a výrazné vypadávání vlasů, že byla
důvodem odmítnutí další léčby.
Foto: Vantuchová, Y.
Ulcerující nodulární melanom u 42leté ženy
Dermatoskopický obraz
horního okraje melanomu
28
Referátový výběr
VANTUCHOVÁ, Y.
Nežádoucí účinky interferonu na ledviny a močový systém jsou vzácné a mohou se projevit
snížením funkce ledvin, ve vzácných případech
u pacientů se současným onemocněním ledvin
nebo při současném podání nefrotoxických léků
až akutním selháním ledvin. Mohou se vyskytnout
poruchy rovnováhy elektrolytů, proteinurie, zvýšený počet buněk v sedimentu, zvýšení sérového
kreatininu a kyseliny močové.
Z dalších nežádoucích účinků při léčbě interferonem alfa může výjimečně u jedinců s dispozicí
k autoimunitním chorobám dojít k vývoji protilátek s klinickými projevy autoimunitní nemoci
jako je vaskulitida, artritida, hemolytická anémie,
tyreoidální dysfunkce a systémový lupus erytematodes. Interferon alfa v těchto případech pravděpodobně vyvolává již existující subklinickou
formu autoimunitního onemocnění.
Dysfunkce štítné žlázy je způsobena aktivací
subpopulací lymfocytů, při které dochází buď
k destrukčním procesům, jejichž výsledkem je
hypotyreóza, nebo tvorbou protilátek vedoucí
ke stimulaci štítné žlázy a zvýšení funkce štítné
žlázy. V našem souboru pacientů byly nežádoucí
účinky na štítnou žlázu poměrně častým příznakem. Může se jednat o chybu malých čísel, mohou
se podílet dosud neobjasněná fakta nebo proces
může mít i genetické pozadí. Ovlivnění štítné
žlázy INF alfa může být dlouhodobé, zpočátku
se neprojevující změnami laboratorních hodnot
funkcí štítné žlázy. V případech postižení štítné
žlázy je nutná spolupráce s endokrinologem,
neboť tito pacienti potřebují v některých případech trvalou medikaci.
Oční komplikace se mohou projevit při léčbě
INF alfa, jako toxická retinopatie s tvorbou
vatovitých ložisek, hemoragie retiny, poruchy
vizu, edém papily zrakového nervu. Patogeneze
retinální toxicity je zatím málo objasněna, zdá
se, že v časném stádiu je postižen pigmentový
epitel sítnice. Vzhledem k tomu, že retinopatie
vyvolaná INF alfa je často v literatuře citovaná
oftalmology a infekcionisty, provádíme rutinně
u našich pacientů léčených INF alfa vyšetření
očního pozadí s kontrolami v tříměsíčních časových odstupech.
Při indikaci adjuvantní léčby INF alfa vycházíme
vždy z histopatologického stádia nemoci, které
je podkladem pro vyhodnocení rizikových prognostických faktorů.
Nežádoucí účinky imunoterapie nejsou ve
srovnání s chemoterapií tak výrazné, přesto
však může léčba výrazně ovlivnit kvalitu života
nemocného. Je proto zapotřebí indikaci léčby
provádět uvážlivě, se znalostí celé problematiky imunoterapie a po náležitém informovaném
souhlasu pacientů.
Foto: Vantuchová, Y.
Lentigo maligna melanom u 50letého muže
Dermatoskopický obraz okraje ložiska
z dermatovenerologie
29