CELÝ ČLÁNEK VE FORMÁTU

EURO REVIEW
Diabetická osteopatie
Ludmila Brunerová
Diabetologické centrum, II. interní klinika FNKV a 3. LFUK, Praha
Souhrn
Diabetes mellitus je heterogenní onemocnění více než
170 milionů lidí po celém světě. Diabetes je současně
onemocnění systémové, které kromě známých
chronických orgánových komplikací (diabetická
retinopatie, nefropatie a angiopatie) postihuje i další
orgány či systémy, proto se stále častěji setkáváme
s pojmy
diabetická
encefalopatie,
diabetická
pneumopatie, diabetická osteopatie atd. Diabetická
osteopatie tvoří jen část z revmatologických manifestací
diabetu, a kromě dobře známých lokalizovaných
kostních lézí při syndromu diabetické nohy zahrnuje
osteopenii a osteoporózu, stavy, kterým dosud není
u diabetiků věnována soustavnější pozornost. V článku
jsou diskutovány předpokládané patogenetické
mechanismy kostního postižení u diabetiků a specifika
osteopatie u různých typů diabetu.
Klíčová slova: diabetes mellitus, diabetická osteopatie,
osteoporóza
Úvod
New EU Magazine of Medicine 1–2/2009
Rozsáhlou skupinu komplikací tvoří revmatologické
manifestace diabetu, které lze klasifikovat jako extraartikulární, artikulární a kostní. Mezi extraartikulární
postižení zahrnujeme diabetickou cheiroartropatii,
velmi častou u diabetiků 1. typu, která je spojena se
sníženou kloubní pohyblivostí vedoucí ke kloubním
kontrakturám. Také adhezivní kapsulitida ramenního
kloubu či Duputreyenova kontraktura jsou spojeny
s omezenou pohyblivostí kloubů. U diabetiků 2. typu se
častěji setkáváme s difuzní skeletální hyperostózou při
kalcifikacích šlachových úponů. Za ostatní mimokloubní
postižení (neuropatická artritida, diabetická amyotrofie
atd.) je zodpovědna diabetická neuropatie. Z kloubních
postižení jmenujme dnu či chondrokalcinózu (častěji
u diabetiků 2. typu) či revmatoidní artritidu s genetickou dispozicí společnou pro další autoimunitní choroby
(jako diabetes mellitus 1. typu). Kostní postižení zahrnují kromě lokalizovaných kostních lézí (Charcotovy
osteoartropatie) u syndromu diabetické nohy, generalizované kostní patologie – osteopenii (definovanou
podle úbytku kostní hmoty o –1 až –2,5 směrodatné
odchylky /T-skóre/ od průměrné kostní hmoty hodnocené u zdravých 30letých dospělých osob) či osteoporózu (definovanou jako T-skóre ≤ – 2,5). S osteopenií
či osteoporózou se častěji setkáváme u diabetiků
1. typu, naopak diabetici 2. typu mají kostní denzitu
nezměněnou či dokonce vyšší v porovnání s nediabetiky, pravděpodobně důsledkem hyperinzulinemie 2.
Změny kostní hmoty u diabetiků 1. typu
Ztráta kostní hmoty u diabetiků 1. typu byla popsána již na počátku 20. století a v současné době
předpokládáme, že až u 50 % diabetiků 1. typu dochází
ke ztrátě kostní hmoty v porovnání se zdravými věkově
odpovídajícími kontrolami a 20 % těchto pacientů ve
věku 20–56 let splňuje kritéria osteoporózy 3. Diabetes
mellitus 1. typu je také známým rizikovým faktorem
fraktur u obou pohlaví 4 s relativním rizikem 1,3–2,3
pro bederní páteř, 1,4–2,6 pro krček femuru a 1,8 pro
distální radius 5 a hojení u těchto pacientů je výrazně
zpomalené 6.
71
EURO REVIEW
Diabetes mellitus je heterogenní onemocnění, kterým
podle současných odhadů trpí celosvětově více než
170 milionů osob1. Diabetes je charakterizován absolutním či relativním nedostatkem inzulinu a podle patogenetických mechanismů se rozděluje na diabetes
mellitus 1. typu (autoimunitní), diabetes mellitus 2. typu
(spojený s inzulinovou rezistencí a relativní inzulinovou
deficiencí), sekundární diabetes (při onemocnění jiných
orgánů, které vedou ke vzniku diabetu), MODY diabetes
(skupina autozomálně dominantně dědičných monogenních diabetů) a další vzácné typy diabetu. Diabetes mellitus nese významné zdravotní riziko převážně
v podobě svých chronických komplikací, jejichž patogeneze je komplexní a složitá, nicméně téměř za všemi
komplikacemi stojí postižení drobných cév – diabetická
mikroangiopatie. Chronicky známé komplikace (diabetická retinopatie, diabetická nefropatie či diabetická
neuropatie) není třeba představovat. V posledních
dekádách se v literatuře začíná hovořit o postižení
dalších orgánů či orgánových systémů při diabetu
– postižení centrálního nervového systému (diabetické
encefalopatii) či postižení plic u diabetiků (diabetická
pneumopatie).
Revmatologické manifestace diabetes
mellitus
EURO REVIEW
Ačkoli ke ztrátě kostního minerálu dochází podle
některých studií již u dětských pacientů s diabetem
1. typu, významnou úlohu v úbytku kostní hmoty
má jistě věk a postmenopauzální stav u žen.
O mechanismech ztráty kostní hmoty se spekuluje,
podle markerů kostního obratu lze soudit, že kostní
resorpce je pravděpodobně zachována, zatímco kostní
formace (měřená hladinou osteokalcinu) je snížená
v důsledku nižšího počtu osteblastů při jejich snížené
diferenciaci, zvýšeného zastoupení adipocytů v kostní
dřeni, pravděpodobně důsledkem porušené inzulinové
signalizace. Uvažuje se i o dalších potenciálních
přispívajících faktorech (nedostatečná mineralizace
skeletu v kritických vývojových periodách, zvýšená
močová exkrece kalcia spolu s jeho sníženou absorpcí,
vliv chronické hyerpglykemie na funkci osteoblastů, vliv
kumulovaných pozdních produktů pokročilé glykace
(AGEs) na tvorbu kosti a dysregulace osy: růstový
hormon – IGF 3).
Mezenchymální buňky kostní dřeně se diferencují
v osteoblasty pod vlivem určitých transkripčních faktorů
(např. RUNX2). Zralé osteoblasty jsou zodpovědné za
novotvorbu kosti a produkují osteokalcin (používaný
jako marker osteoformace). Pod vlivem faktorů (např.
TGF-β) dochází k převaze transkripčních faktorů ze
skupiny PPAR-γ2 (peroxisome proliferator activated
receptor) a mesenchymální buňky kostní dřeně se
diferencují v adipocyty, dochází tak k zvýšené adipozitě
kostní dřeně, poklesu funkčních osteoblastů a snížení
kostní novotvorby 7.
Kostní změny u diabetiků 2. typu
EURO REVIEW
Naopak u diabetiků 2. typu se oteopenie a osteoporóza vyskytují podstatně méně často v porovnání
s nediabetickou populací, dokonce postmenopauzální
diabetičky 2. typu vykazují vyšší kostní hmotu. Příčiny
zvýšené kostní hmoty u pacientů s diabetem 2. typu
nejsou zcela jasné a různé studie přináší kontroverzní
výsledky: snížení i zvýšení formace a resorpce – tedy
snížený kostní obrat, který pravděpodobně působí
protektivně před ztrátou kostní hmoty. Diabetici 2. typu
se liší od diabetiků 1. typu přítomnou hyperinzulinemií
a normální či zvýšenou koncentrací IGF, které jsou
zodpovědny za zvýšenou kostní hmotu u diabetiků
2. typu. Inzulin má prokazatelně anabolický efekt na
kost, zvyšuje proliferaci, množství kolagenu a ovlivňuje
biomechanické vlastnosti kosti 8. Názory na riziko fraktury u pacientů s diabetem 2. typu se velmi liší, poslední
studie, provedená v Rochesteru na Mayo Clinic, prokázala mírně zvýšené riziko fraktur krčku u diabetiků 2. typu
(RR 1,3), zvýšené převážně u pacientů s diabetickou
neuropatií. Způsob terapie hrál roli v případě inzulinu
72
(mírné zvýšení rizika fraktur) a biguanidů (mírné snížení
rizika fraktur), nové způsoby léčby (tzhiazolidinediony)
riziko fraktur o minessotských diabetiků neovlivnily 9.
Tento závěr je velmi překvapivý, neboť negativní vliv
thiazolidinedionů na kostní formaci a zvýšené riziko
fraktur končetin (kromě krčku femuru) je dobře dokumentovaný v in vivo i in vitro studiích. Zvažovaný
mechanismus je popsán výše – posun v diferenciaci
mesenchymálních buněk kostní dřeně ve prospěch
adipocytů, snížení počtů osteoblastů vedoucí ke snížení
novotvorby kosti 10.
Diagnostika kostních změn u diabetiků
V současné době neexistují jednoznačná doporučení
na screeningové vyšetřování kostní hmoty u pacientů
s diabetem. Četné studie přinesly důkazy o tom, že diabetici 1. typu jsou ohroženi poklesem kostní hmoty
a vyšším rizikem fraktur, proto se domnívám, že bychom
u našich pacientů s diabetem 1. typu měli na tuto kostní
komplikaci myslet a denzitometricky pacienty vyšetřit,
zvláště při přítomnosti dalších rizikových faktorů,
úbytku kostní hmoty či při výskytu fraktur.
Terapie kostních změn u diabetiků
Terapie osteopenie/osteoporózy se neliší od nediabetické populace. Při záchytu osteopenie indikujeme
suplementaci vápníkem a vitaminem D, při prokázané
osteoporóze přidáváme antiosteoporotickou léčbu (bisfosfonáty, raloxifen, stroncium) dle platných indikačních
kritérií 11, 12, 13. Větší pozornost bychom měli věnovat
diabetikům léčeným místo léčených bisfosfonáty, neboť
v recentně publikované studii prokázali autoři vyšší
riziko bisfosfonáty indukované nekrózy čelisti právě
u diabetiků 14.
Závěr
Diabetici, převážně 1. typu, jsou ohroženi kromě
známých orgánových komplikací také kostními
změnami, spočívajícími ve snížení kostní hmoty
v důsledku snížené novotvorby kosti a vyšším rizikem
fraktur. Kostní postižení rozšíří spektrum chronických komplikací o „diabetickou osteopatii“, na kterou
je třeba myslet, včas vyšetřit a zahájit příslušnou léčbu.
New EU Magazine of Medicine 1–2/2009
EURO REVIEW
Literatura
1.
WILD, S., ROGLIC, G., GREEN, A., SICREE, R., KING, H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for
2030. Diabetes Care. 2004, 27(5): 1047–1053.
2.
DEL ROSSO, A., CERINIC, M. M., DE GIORGIO, F., MINARI, C., ROTELLA, C. M., SEGHIER, G. Rheumatological manifestations in diabetes mellitus. Curr. Diabetes. Rev., 2006, 2(4): 455–466.
3.
KEMINK, S. A., HERMUS, A. R., SWINKELS, L. M., LUTTERMAN, J. A.,
SMALS, A. G. Osteopenia in insulin-dependent diabetes mellitus;
prevalence and aspects of pathophysiology.J. Endocrinol. Invest.,
2000, 23(5): 295–303.
4.
SCHWARTZ, A. V., SELLMEYER, D. E., ENSRUD, K. E., CAULEY, J. A.,
TABOR, H. K., SCHREINER, P. J., JAMAL, S. A., BLACK, D. M., CUMMINGS, S. R. Study of Osteoporotic Features Research Group. Older
women with diabetes have an increased risk of fracture: a prospective study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86(1): 32–38.
5.
HOFBAUER, L. C., BRUECK, C. C., SINGH, S. K., DOBNIG, H. Osteoporosis in patients with diabetes mellitus. J. Bone Miner. Res.,
2007, 22(9): 1317–1328.
6.
WHITE, C. B., TURNER, N. S., LEE, G. C., HAIDUKEWYCH, G. J.Open
ankle fractures in patients with diabetes mellitus. Clin. Orthop.
Relat. Res., 2003, 414: 37–44.
7.
MCCABE, L. R. Understanding the pathology and mechanisms of type
I diabetic bone loss. J. Cell Biochem., 2007, 102(6): 1343–1357.
8.
THRAILKILL, K. M., LUMPKIN, C. K. JR., BUNN, R. C., KEMP, S. F.,
FOWLKES, J. L. Is insulin an anabolic agent in bone? Dissecting the
diabetic bone for clues. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2005,
289(5): E735–745.
9.
MELTON, L. J. 3RD, LEIBSON, C. L., ACHENBACH, S. J., THERNEAU, T. M., KHOSLA, S. Fracture risk in type 2 diabetes: update
of a population-based study. J. Bone. Miner. Res., 2008, 23(8):
1334–1342.
10.
SCHWARTZ, A. V. Diabetes, TZDs, and Bone: A Review of the Clinical Evidence. PPAR Res., 2006, 2006: 24502.
11.
KEEGAN, T. H., SCHWARTZ, A. V., BAUER, D. C., SELLMEYER, D. E.,
KELSEY, J. L Effect of alendronate on bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in type 2 diabetic women: the
fracture intervention trial. Diabetes care, 2004, 27(7): 1547–1553.
12.
CHATTOPADHYAY, N., QUINN, S. J., KIFOR, O., YE, C.,
BROWN, E. M. The calcium-sensing receptor (CaR) is involved in
strontium ranelate-induced osteoblast proliferation. Biochem.
Pharmacol., 2007, 74(3): 438–447.
13.
BERTHEZÈNE, F. Hormone replacement therapy at menopause in
the diabetic woman. Diabetes Metab., 2001, 27: S83–S86.
EURO REVIEW
14.
KHAMAISI, M., REGEV, E., YAROM, N., AVNI, B., LEITERSDORF,
E., RAZ, I., ELAD, S. Possible association between diabetes and
bisphosphonate-related jaw osteonecrosis. J. Clin. Endocrinol.
Metab., 2007, 92(3): 1172–1175.
New EU Magazine of Medicine 1–2/2009
73