diagnostika alergie na blanokřídlý hmyz

DIAGNOSTIKA ALERGIE NA BLANOKŘÍDLÝ
HMYZ
klíčová slova: alergie, včela, vosa, diagnostika, léčba
Úvod:
Hmyzí bodnutí je jednou z nejčastějších příčin anafylaxe, která díky své nepředvídatelnosti a
akutnímu, potenciálně život ohrožujícímu průběhu, představuje závažný medicinský problém.
Správná diagnostika a léčba alergie na jed blanokřídlého hmyzu, je tudíž nesmírně
významnou a z hlediska dalšího osudu pacienta klíčovou úlohou, patřící do rukou
erudovaného alergologa.
Etiologie:
V Evropě jsou nejčastějšími původci alergických reakcí zástupci čeledi Apidae (včelovití) a
Vespidae (sršňovití). Z čeledi Apidae je nejvýznamnější včela medonosná, reakce po bodnutí
čmelákem jsou vzácné. Z čeledi Vespidae je ve střední a severní Evropě nejvýznamnější vosa
obecná. Alergie na jed mravenců je v Evropě vyjímečná.
Epidemiologie:
Údaje o výskytu alergických reakcí po bodnutí hmyzem se neobyčejně různí. Prevalence
výskytu velkých lokálních reakcí je v populaci udávána v rozmezí od 2,4 do 26,4%, u včelařů
dokonce 38%. Prevalence systémových reakcí po bodnutí je dle evropských
epidemiologických studií z posledního desetiletí 0,3 až 8,9 %, u dětí do 0,8%. Mortalita je
udávána v rozmezí 0,03 - 0,48 úmrtí na 1 000 000 osob ročně.
Klinický obraz
Existuje široké spektrum klinických reakcí po bodnutí hmyzem. Normální reakci představuje
lokální bolestivost v místě vpichu, svědění, zčervenání a otok, s ústupem po několika
hodinách. Velká lokální reakce je definována jako otok v okolí místa vpichu přesahující 10
cm v průměru, spojený se zarudnutím a svěděním, trvající déle než 24 hodin. Nejzávažnější
reakci po bodnutí představuje systémová anafylaktická reakce, kterou dle rozsahu a tíže
příznaků klasifikujeme dle Müllera.
Klasifikace systémové reakce po bodnutí dle H.L. Müllera:
Stupeň
I
II
Příznaky
generalizovaná urtikarie, svědění, nevůle nebo úzkost
některý příznak z výše uvedených a nejméně dva z následujících: generalizovaný
otok, sevření na hrudi, bolesti břicha, průjem, nauzea a zvracení, závratě
III
některý příznak z výše uvedených a nejméně dva z následujících: dysartie,
stridor, dyspnoe, sípání, dysfagie, zmatenost nebo pocit hrozící katastrofy (smrti)
IV
některý příznak z výše uvedených a nejméně dva z následujících: pokles tlaku,
kolaps, inkontinence, bezvědomí, cyanoza, anafylaktický šok
V případě mnohočetného bodnutí (obvykle 50 až několik stovek žihadel), může dojít
k systémové toxické reakci. Rozsah příznaků závisí na dávce jedu, můžeme se setkat
s rabdomyolýzou, poškozením myokardu, hepatopatií, akutní renální insuficiencí, poruchami
hemokoagulace s krvácením a disseminovanou intravaskulární koagulopatií. Počet žihadel,
který může navodit smrtelnou reakci, kolísá mezi 200-1000, u dětí dokonce méně než 50.
Zřídka dochází k neobvyklým reakcím, např. sérové nemoci, periferní neuropatii, akutní
disseminované encefalomyelitidě, glomerulonefritidě aj. Příčinná souvislost s bodnutím je
však mnohdy zpochybnitelná.
Diagnostika
V současné době se při diagnostice alergie na jed blanokřídlého hmyzu řídíme doporučeným
postupem Evropské Akademie Alergologie a Klinické Imunologie (EAACI) z roku 2005.
Diagnóza alergie na jed blanokřídlého hmyzu je založena na anamnéze, kožních testech a
měření specifických IgE protilátek k hmyzímu jedu. V nejasných případech, zejména
v případě dvojí pozitivity či naopak negativity standardních diagnostických testů, by se měly
doplnit další in vitro testy např. diagnostika pomocí složek alergenů a test aktivace bazofilů.
Jednoznačné potvrzení a určení druhu alergie (vosí x včelí jed) je rozhodující při indikaci a při
výběru jedu pro následnou imunoterapii.
Anamnéza:
V rámci vstupního vyšetření odebíráme důkladnou anamnézu se zaměřením na zhodnocení
charakteru klinické reakce po bodnutí (klasifikace dle Müllera) a identifikaci bodajícího
hmyzu. Valná většina pacientů však není schopna jednoznačně určit druh hmyzu, kterým byla
bodnuta. V těchto případech vycházíme ze znalostí životních podmínek a chování hmyzu.
Dotazujeme se na přítomnost žihadla v místě vpichu (žihadlo zanechává včela), na roční
období, v kterém k bodnutí došlo (bodnutí vosou je pravděpodobnější v pozdním létě a na
podzim). Zajímá nás, kde a při jaké činnosti k bodnutí došlo (chůze naboso v trávě je typická
pro včelu, bodnutí v blízkosti spadaného ovoce pro vosu). Pro snadnější rozpoznání můžeme
předložit obrázek hmyzu.
Včela medonosná
Vosa obecná
Diagnostické testy:
Diagnostické testy slouží k potvrzení senzibilizace pacienta. Provádí se minimálně
s odstupem 2 týdnů od reakce. V případě jejich negativity se u osob s jasnou celkovou reakcí
po bodnutí opakují s odstupem několika týdnů. Bohužel žádný z dostupných testů není možné
použít jako pozitivní prediktivní marker, který by spolehlivě odrážel charakter klinické reakce
při opakovaném bodnutí. Dle dostupných údajů až 25-84% pacientů s anamnézou systémové
reakce a pozitivním kožním testem nereaguje celkovou reakcí při dalším bodnutí.
Indikace k provedení:
- pacient s anamnézou systémové reakce po bodnutí hmyzem
Není indikace k provedení:
- osoby s anamnézou velké lokální reakce po bodnutí
- osoby s rodinnou anamnézou systémové reakce
- osoby s obavou z rozvoje reakce na základě zpráv v mediích o úmrtí po hmyzím
bodnutí
- jako screeningové vyšetření populace
Do ordinace alergologa se dostává řada pacientů s velkou lokální reakcí po bodnutí a obavami
z případné další reakce. Dle dostupných údajů se až u 70-90% těchto pacientů potvrdí
senzibilizace k hmyzímu jedu. Riziko systémové reakce při opakovaném bodnutí činí u těchto
senzibilizovaných pacientů s velkou lokální reakcí v anamnéze 5-10%. Toto riziko je u
senzibilizovaných pacientů s normální reakcí po bodnutí dokonce vyšší, udává se až 17%. U
senzibilizovaných pacientů s velkou lokální reakcí v anamnéze tudíž nejsou vzhledem
k nízkému riziku rozvoje celkové reakce diagnostické testy, imunoterapie ani adrenalin dle
současných evropských guidelines indikovány. Tyto pacienty vybavujeme pohotovostním
balíčkem s p.o. antihistaminikem a p.o. či rektálním kortikosteroidem.
Kožní testy
Kožní testy jsou diagnostickým testem první volby při vyšetření alergie na hmyzí jed. K jejich
provedení se užívá čistý standardizovaný extrakt včelího a vosího jedu od renomovaného
výrobce. Testaci provádíme metodou “end point titrace“, tj. testování extraktem ve vzestupné
koncentraci, jehož cílem je hodnota co nejnižší koncentrace s pozitivním výsledkem.
Nejprve provádíme prick testy s včelím a vosím jedem o koncentraci 100 μg/ml, v případě
negativity pokračujeme testací s koncentrací jedů 300 μg/ml. V případě negativity prick testů
pokračujeme dále s intradermálními testy až do maximální koncentrace jedu 1 μg/ml (obvyklý
protokol 0,01-0,1-1 μg/ml). Při užití vyšší koncentrace jedu se může uplatnit efekt substancí
uvolňujících histamin a biogenní aminy a klesá specificita testu. Tyto problémy může v
budoucnu odstranit užití dialyzovaných jedů, které umožňují provádění i.d. testu až do
koncentrace 10 μg/ml.
Vyšetření specifických IgE protilátek k extraktu včelího a vosího jedu
K detekci specifických IgE protilátek k hmyzímu jedu v krvi pacienta se užívají in vitro testy.
V literatuře je uváděn jako příklad RAST ( Radio Allegro Sorbent Test), v současnosti se však
běžněji užívá řada neradioaktivních metod z něj odvozených. Pozitivita výsledku vyšetření
nám potvrzuje senzibilizaci pacienta, nicméně nám nic nevypovídá o charakteru klinické
reakce při opakovaném bodnutí. Bohužel není žádná korelace mezi závažností klinické reakce
po bodnutí a koncentrací IgE v séru.
Dvojí pozitivita (DP) výsledků diagnostických testů:
Problémem, s kterým se setkáváme až u 30-60% pacientů, je dvojí pozitivita výsledků
diagnostických testů (kožní testy a/nebo sIgE) současně na včelí i vosí jed. Většina těchto
pacientů navíc není schopna identifikovat bodající hmyz. Příčinou této dvojí pozitivity je buď
skutečná dvojí senzibilizace pacienta k oběma jedům (6-24%), avšak většina případů je
způsobena zkříženou reaktivitou mezi oběma. Nejčastější příčinou zkřížené reaktivitiy jsou
CCD (fukosylované N-glykany neboli zkříženě reaktivní karbohydrátové determinanty), které
mohou být obsaženy v obou jedech. Senzibilizace pacienta k CCD je příčinou klinicky
nerelevantní falešné dvojí pozitivity výsledků. Méně častou příčinou zkřížené reaktivity je
tzv. bílkovinou indukovaná zkřížená reaktivita, která je dána společně sdílenými bílkovinami
v obou jedech. Příkladem jsou např. hyaluronidáza (Api m2/Ves v2) a dipeptidylpeptidáza IV
(Api m5/Ves v3). Senzibilizace pacienta k hyaluronidáze je příčinou klinicky relevantní
senzibilizace pacienta na oba jedy. Poslední výzkumy však ukazují, že většina IgE proti
hyaluronidáze je namířena proti připojeným CCD, tudíž bílkovinou indukovaná zkřížená
reaktivita se zdá být vzácná.
Další in vitro diagnostické testy:
Tyto testy lze s výhodou využít v nejasných případech:
- u pacientů s anamnézou systémové reakce po bodnutí a negativitou standardních
diagnostických testů (kožní testy a/nebo sIgE)
- u pacientů s dvojí pozitivitou výsledků (kožní testy a/nebo s IgE) při snaze o rozlišení
skutečné pravé dvojí senzibilizace od zkřížené reaktivity
Diagnostika pomocí složek alergenů (CRD, component resolved diagnosis)
Diagnostika pomocí složek alergenů je nejmodernější diagnostickou metodou v oblasti alergie
na blanokřídlý hmyz. Odhalí senzibilizaci pacienta k hlavním druhově specifickým alergenům
včelího a vosího jedu. Hlavním alergenem včelího jedu je fosfolipáza A2 (Api m1), hlavními
alergeny vosího jedu jsou antigen 5 (Ves v5) a fosfolipáza A1 (Ves v1). Znalost struktury
těchto alergenů umožnila jejich výrobu v rekombinantní neglykosylované (CCD free) formě
biotechnologickými metodami. Senzibilizace pacienta k těmto neglykosylovaným
rekombinantním alergenům jednoznačně určí, zda dvojí pozitivita testů s extrakty jedu, je
dána skutečnou dvojí senzibilizací pacienta k oběma jedům či zkříženou reaktivitou mezi jedy
způsobenou CCD.
Přehled hmyzích alergenů:
Poslední publikace uvádějí senzitivitu rApi m1 kolem 80%. Zdá se tedy, že samotné vyšetření
rApi m1 je pro potvrzení alergie na včelí jed nedostatečné. Rozpoznání dalšího vhodného
včelího alergenu, který by zlepšil senzitivitu vyšetření, je předmětem intenzivního výzkumu.
Senzitivita rVes v5 je udávána kolem 90%. Senzitivita vyšetření rVes v5 společně s rVes v1
narůstá až na 96,3%. Vyšetření rVes v5 společně s rVes v1 se tudíž jeví pro potvrzení alergie
na vosí jed dostatečné.
Test aktivace bazofilů (BAT)
Tento test je založen na stanovení procenta aktivovaných bazofilů po inkubaci séra pacienta s
hmyzím jedem. Nejčastěji užívaný marker vyskytující se na aktivovaných bazofilech je znak
CD 63. Hodnocení se provádí pomocí průtokového cytometru. Přítomnost více než 15%
aktivovaných bazofilů hodnotíme jako pozitivní výsledek.
Postup:
1.
Vyhledání populace buněk CD123+
2.
Odlišení bazofilů (HLA-Dr-) od monocytů
(HLA-Dr+)
3.
Neaktivované bazofily CD123+ / CD63Negativní výsledek
Aktivované bazofily CD123+ / CD63+
Pozitivní výsledek
Testy založené na stanovení mediátorů uvolněných procesem degranulace bazofilů
- Histamin uvolňující test
- Leukotrieny uvolňující test (CAST)
Tyto testy jsou náročné na stanovení a interpretaci, mohou být prováděny pouze ve vysoce
specializovaných laboratořích.
Vyšetření hladiny tryptázy
Hladina tryptázy by měla být vyšetřena všem pacientům po anafylaktické reakci po bodnutí
hmyzem. Zvýšená hladina je rizikovým faktorem pro opakování těžkých celkových reakcí po
bodnutí. Imunoterapie je u těchto pacientů plně indikována, i když je provázena častějšími
alergickými nežádoucími účinky, zejména u pacientů s alergií na vosí jed. Hladina nad 11,4
μg/l je indikací k vyšetření pacienta na přítomnost mastocytózy.
Terapie:
1. Prevence:
Na základě znalostí životních podmínek a chování hmyzu snaha o minimalizování rizika
bodnutí.
2. Léčba akutních stavů:
Velké lokální reakce:
Antihistaminika, studené obklady, kortikosteroidy lokálně. Při rozsáhlém otoku jsou dobře
účinné kortikosteroidy p.o. např. Prednison 50 mg na 3-5 dní.
Systémová reakce:
Adrenalin je lékem volby pro léčbu akutní anafylaktické reakce (Epipen, Anapen).
Antihistaminika mají efekt na kožní příznaky jako je kopřivka a svědění, efekt na
kardiovaskulární a respirační příznaky je pouze marginální. Kortikosteroidy neovlivňují
časnou fázi, mohou ale předejít persistující nebo bifazické anafylaxi.
3. Léčba specifickou imunoterapií:
Tato léčba představuje jedinou kauzální léčbu alergie na včelí či vosí jed. Je indikována u
pacientů po generalizované alergické reakci po bodnutí s jednoznačně prokázanou alergií na
včelí či vosí jed. Optimální doba trvání této léčby je 5 let.
Schéma indikace imunoterapie jedem blanokřídlých (dle Müllera)
Poslední alergická reakce
těžká reakce (stupeň III-IV)
Diagnostické testy
pozitivní
negativní
Rozhodnutí o imunoterapii
ano
ne
mírná reakce (stupeň I-II)
děti
dospělí
pozitivní/negativní
pozitivní
velká lokální reakce
neobvyklá reakce
negativní
pozitivní/negativní
pozitivní/negativní
obvykle ne
individuální rozhodnutí,
obvykle ano
ne
ne
ne
Závěr:
Pro pacienty po anafylaktické reakci po hmyzím bodnutí je potvrzení alergie a jednoznačné
rozlišení mezi alergií na včelí či vosí jed klíčové s ohledem na následnou indikaci a výběr
jedu pro imunoterapii. Zlatým standardem vyšetření zůstává pečlivá anamnéza, provedení
kožních testů a vyšetření specifických IgE protilátek k extraktům včelího a vosího jedu.
Zlepšení diagnostiky umožňuje využití dalších diagnostických metod, zejména diagnostiky
pomocí složek alergenů a testu aktivace bazofilů. Diagnostika pomocí složek alergenů je
nejmodernější diagnostickou metodou v oblasti alergie na jed blanokřídlého hmyzu, která je
předmětem intenzivního výzkumu a velkým příslibem do budoucna.
References:
1.Bilo MB, Rueff F, Mosbech H, Bonifayi F, Oude Elbering JNG et al. EAACI position paper
– Diagnosis of Hymenoptera Venom Allergy
http://www.eaaci.net/attachments/886_Hymenoptera%20PP%20%20Diagnosis%20(Part%20I).pdf
2. Bonifazi F., Jutel M, Bilo MB, Birnbaum J, Muller U et al. EAACI position paperPrevention and treatment of hymenoptera venom allergy¨
http://eaaci.net/attachments/887_Hymenoptera%20PP%20%20Prevention%20&%20Treatment%20(Part%20II).pdf
3. R.G.Hamilton Diagnosis and treatment of allergy to hymenoptera venoms. Curr Opin in
Allergy and Clinical Immunology 2010, 10:323-329
4. Alergologie V.Špičák, P.Panzner,Galen 2004
5. Hymenoptera venom allergy, The European Academy Allergy Monographs, Ancona, Italy
2009
http://content.yudu.com/Library/A1s21e/EAACIAnconaBooklet20/resources/7.htm