Optimální využití lokálních kortikoidů a imunomodulátorů v

❙ farmakoterapeutické postupy
Optimální využití lokálních
kortikoidů a imunomodulátorů
v dlouhodobé léčbě atopické
dermatitidy
MUDr. Nina Benáková ❙ Dermatoalergologická ordinace NZZ, Praha;
Dermatovenerologická klinika 1. LF UK, Praha
Souhrn
Benáková N. Optimální využití lokálních kortikoidů
a imunomodulátorů v dlouhodobé léčbě atopické
dermatitidy. Farmakoterapie 2022;7(5):595–600.
Atopická dermatitida (AD) je chronické onemocnění
s kolísavým průběhem. Léčba AD se řídí závažností projevů;
má být komplexní, diferencovaná a individualizovaná.
Vzhledem k tomu, že na patogenezi AD se podílí řada
faktorů, je zásadním principem kombinovaná terapie, která
může být aplikována současně či sekvenčně. Jejím prostřednictvím lze dosáhnout nejen zvýšení účinnosti, ale
i bezpečnosti léčby. U mírných forem AD má léčba charakter reaktivní, zatímco u středně těžké až těžké AD je výhodnější léčba proaktivní, s dlouhodobou udržovací terapií
kortikoidy nebo imunomodulátory, v níž má své místo intervalová léčba. Nezastupitelnou roli v léčbě AD mají pravidelné kontroly u lékaře, nezbytná je též srozumitelná a opakovaná edukace pacienta o léčebném postupu.
Klíčová slova
atopická dermatitida, kombinovaná léčba, sekvenční
léčba, intervalová léčba, kortikoidy, lokální
imunomodulátory
Summary
Benáková N. Optimal use of topical corticoids and
immunomodulators in long-term therapy of atopic
dermatitis. Farmakoterapie 2022;7(5):595–600.
Atopic dermatitis (AD) is a chronic disease with fluctuating
clinical course. The management of AD is determined by the
severity of symptoms; it should be comprehensive,
differentiated and individualized. Many factors contribute to
the pathogenesis of AD, therefore the basic principle is
combination therapy that can be administered simultaneously,
or sequentially. The use of combinations of several agents
may increase both the efficacy and safety of the applied
2011;7(5):485–600
agents. The therapy of mild forms is reactive in nature, while
proactive approach is more advantageous in moderate to
severe AD, usually continued as maintenance therapy with
corticoids or immunomodulators; in the latter, the role of
interval treatment is frequently appropriate. Irreplaceable
role in the therapy of AD is represented by regular physician
follow-ups that should include understandable and repeated
patient education about the therapeutic procedure as its
essential component.
Key words
atopic dermatitis, combination therapy, sequential
therapy, interval therapy, corticoids, topical
immunomodulators
Úvod
Léčba atopické dermatitidy (AD) je pro pacienta i lékaře
náročná – u středně těžké a těžké AD se jedná o výrazně
chronické onemocnění, léčebné možnosti jsou omezené,
resp. vyvolávajících faktorů je řada. Důsledné dodržování
preventivních opatření a pravidelné ošetřování kůže vyžaduje od pacienta značnou dávku disciplíny a vytrvalosti, což
dlouhodobě není každý schopen či ochoten dodržovat.
Lékař musí při volbě léčby stále vybalancovávat požadavky
na účinnost s aspekty bezpečnosti, opakovaně pátrat
a s pacientem probírat možné vyvolávající příčiny a hledat
rezervy v prevenci i léčbě. To vše je pro obě strany nelehké
a často frustrující.
Léčba má být komplexní, diferencovaná (dle fáze,
věku, lokalizace), kombinovaná a individualizovaná.
Ke komplexní péči a léčbě pro dlouhodobé zvládání AD
patří prevence vyvolávajících faktorů, včetně režimových
opatření, pravidelná a individualizovaná péče o kůži, snížení mikrobiální kolonizace kůže a sliznic a tlumení zánětu
správným používáním lokálních kortikoidů či imunomodulátorů. Předpokladem jsou nejen znalosti, resp. vhodná
595
farmakoterapeutické postupy ❙
obrázek 1 Algoritmus léčby atopické dermatitidy dle mezinárodního konsensu z roku 2003 (Podle 7)
volba účinných látek a galenických forem, ale i strategie
a režimy jejich používání pro dlouhodobé udržení choroby
pod kontrolou. Tak lze dosáhnout zlepšení průběhu choroby a kvality života nemocných a částečně i snížení rizika
atopického pochodu, tedy rozvoje dalších atopických chorob. Vzhledem ke chronicitě a kolísavému průběhu je třeba
samotného pacienta naučit, jak může chorobu v různých
fázích onemocnění sám zvládat – tzv. self-management.2,12
Atopická dermatitida zaznamenala v posledních padesáti letech čtyřnásobný nárůst v evropské, resp. západním
způsobem žijící populaci. Dochází tak ovšem i k nárůstu
počtu atopiků v dospělém věku a také k vyššímu výskytu těžších forem než dříve – rozsáhlých, úporných, s častými relapsy či s kontinuálním nepříznivým průběhem.
Vzhledem k omezeným možnostem léčby je třeba vytipovávat vhodné algoritmy léčby a pro pacienty mít k dispozici
dobré edukační a instruktážní materiály. Poslední mezinárodní konference zaměřená na léčebné strategie u AD se
konala v roce 2003. Mezinárodní expertní skupina zhodnotila současný stav a shrnula optimální léčebné postupy
do přehledného algoritmu (obrázek 1), jehož výhodou je
snadné zprostředkování pro pacienty. Srozumitelná a účinná strategie léčby by měla minimalizovat riziko vyhledávání
alternativních a neprověřených léků, tento přístup by měl
pomoci standardizovat a slaďovat léčbu pacientů mezi
dermatology i v jiných specializacích (dermatologie, alergo-
596
logie, oftalmologie, pediatrie atd.) a konečně – tento algoritmus umožňuje větší individualizaci léčby s ohledem
na pacientovy potřeby.7 Protože ale pochází z roku 2003,
nejsou v něm zachyceny nové poznatky a strategie, zejména koncept proaktivní léčby a možnosti kombinované léčby
lokálními kortikoidy a imunomodulátory, na které se v tomto článku zaměříme.
Kombinovaná léčba
U chorob, kde se na patogenezi podílí více příčin a faktorů, je zásadním principem kombinovaná léčba. Zasahuje na více místech patogenetického řetězce, tudíž mívá
vyšší účinnost než monoterapie. Některé kombinace mají
účinky aditivní – příznivé účinky se sčítají, některé kombinace dokonce působí synergicky, kdy je výsledný účinek ještě
vyšší. V případě léků s nežádoucími účinky (např. kortikoidů) lze kombinací s jiným lékem (např. imunomodulátorem)
dosáhnout i zlepšení bezpečnosti. Kombinovaná léčba
může také vést ke snížení spotřeby jednoho či obou léků.
To jsou obecné zásady, jež platí nejen v dermatologii.5,10,16
V odborné literatuře lze najít studie, v nichž se podává
souběžně, tedy v jeden časový moment, lokální kortikoid
a imunomodulátor.15 Předběžné výsledky ukazují na synergické působení, patrně díky zlepšení penetrace imunomodulátoru.6 Zatím však není současná kombinace dostatečně
www.farmakoterapie.cz
❙ farmakoterapeutické postupy
obrázek 2 Obecné schéma sekvenční léčby
v dermatologii
Po zahájení silným, účinným, byť méně bezpečným prvním
lékem se sekvenčně přes přechodnou fázi, kdy se redukuje první
lék a zavádí lék druhý, dlouhodobě bezpečnější, byť méně silný,
přechází na udržovací fázi.
A samozřejmě by kombinována léčba měla být pro pacienta volena tak, aby byla dobře snášená a proveditelná,
a nezhoršovala tak spolupráci (compliance), která bývá
u každé zevní léčby, a zvláště u atopiků, již tak chabá. První
schéma na obrázku 2 obecně shrnuje princip a provedení
sekvenční léčby: počáteční fáze se zahajuje silným, účinným, byť méně bezpečným lékem a sekvenčně se přes
přechodnou fázi, kdy se redukuje první lék a zavádí lék
druhý – dlouhodobě bezpečnější, byť méně silný, přechází
na udržovací fázi.
Lokální imunomodulátory
A V přechodné fázi se z 1. léku přímo přejde na 2. lék
B V přechodné fázi se z 1. léku postupně, překryvně,
přejde na 2. lék
C V přechodné fázi se současně, souběžně, používá 1. a 2. lék
a pak se pokračuje jen 2. lékem
prověřena z hlediska dlouhodobější bezpečnosti, takže je
v kategorii „off label use“.
Sekvenční léčba
Pro kombinovanou léčbu, kde se dle fáze postupně
přechází z jednoho přípravku na druhý, se používá termín
sekvenční léčba (obrázek 2). Jejími výhodami jsou rychlý
nástup účinku, snížení dlouhodobých rizik a celkové zlepšení léčebných výsledků.10 Sekvenční léčba je řadu let známá,
používaná a literárně zdokumentovaná u jiné chronické
dermatózy – u psoriázy.8 Zde se takto kombinují jak celkové, tak lokální léky. V případě lokální léčby se jedná o kombinace kortikoidů s analogy vitaminu D3 – v přechodné fázi
se přechází rovnou či postupně na analog vitaminu D3 nebo
se souběžně hned používá jak kortikoid, tak analog vitaminu D3. Pro posledně zmíněnou možnost již u některých léčiv existují tzv. fixní kombinace – dvě účinné látky současně
v jednom přípravku. Podobně se tento postup používá
u akné, kde se rozděleně či fixně kombinují antibiotika či
benzoylperoxid s retinoidy. Kombinace vedou ke zlepšení
účinnosti a bezpečnosti léčby jak v indukční, tak v udržovací léčbě.5,8
S termínem sekvenční léčba se dosud u AD příliš nesetkáváme,5,9,16 v praxi se však v různých modifikacích používá. Dermatolog, který má v péči pacienty s těžší AD a který
je schopen a ochoten se náročnějším případům věnovat, se
dříve či později ke kombinované, resp. sekvenční léčbě
uchýlí. Jde však o to, aby se jednalo o kombinace smysluplné – aby nedocházelo k nežádoucí interferenci mechanismů účinku z hlediska snížení jak účinnosti, tak bezpečnosti.
2011;7(5):485–600
S uvedením lokálních imunomodulátorů (TIM), inhibitorů kalcineurinu, jako jsou pimecrolimus a tacrolimus, se
otevřela možnost moderní kombinované léčby, která je pro
pacienta i kosmeticky přijatelná. Do té doby byly ke kombinacím s kortikoidy jako diferentní externa k dispozici pouze
dehty – ichthamol, event. i pix lithantracis. Ty lze používat
i nadále, ale vzhledem k jejich pachu a barvě (u kameno­
uhelného dehtu i kvůli iritativnímu potenciálu) patří k lékům druhé volby. Sekvenční léčba u AD je logická – umožňuje pružnou úpravu dle fáze onemocnění, reakce na léčbu,
průběhu i snášenlivosti léčby. Nepředstavuje nic nepochopitelného – jedná se vlastně o podrobnější rozvedení principu
proaktivní léčby5,18 v dlouhodobé léčebné strategii, vhodné
zejména pro těžší případy k dlouhodobému zvládání choroby a zmírnění průběhu. V akutní fázi choroby se k akutnímu zklidnění zánětu i pruritu zahajuje léčba počáteční
(clearing phase) a přes přechodnou fázi (transitional phase)
se pokračuje léčbou udržovací do zhojení či stabilizace
(maintenance phase).5 A při prvních známkách aktivace se
opět léčba zintenzivňuje – jak z hlediska volby přípravku,
tak z hlediska frekvence jeho používání (obrázek 3).
V ambulantní praxi používám kombinovanou sekvenční léčbu kortikoidy a lokálními imunomodulátory
u pacientů s těžší AD již řadu let. Vycházela jsem jak obecně z odborné literatury a přednášek na mezinárodních
dermatologických kongresech, tak z klinické praxe a také
ze zpětné vazby od pacientů. K sepsání tohoto článku jsem
byla motivována pacienty i kolegy s cílem zpřehlednění situace a zlepšení výsledků léčby. Když jsem se na něj připravovala, byla jsem příjemně překvapena skutečností, kolik
seriózních referencí jsem v zahraniční odborné literatuře
k tomuto tématu našla. Nejedná se tedy o empirii, ale
o teoreticky i prakticky podložené režimy léčby. Níže jsou
uvedena schémata, která zachycují léčbu v dlouhodobém
průběhu choroby. V článku se z důvodu prostoru a přehlednosti nebudeme zabývat volbou lokálního kortikoidu či
imunomodulátoru (typ, síla, koncentrace, vehikulum),
v tomto ohledu odkazuji na rozsáhlou odbornou literaturu
zahraniční i českou.1,2,5,12
Reaktivní a proaktivní léčba
Pod pojmem středně těžká až těžká AD se pro běžnou
praxi, bez vypočítávání indexu SCORAD či jiných škál, rozu-
597
farmakoterapeutické postupy ❙
obrázek 3 Léčba mírné a těžší atopické dermatitidy (I reaktivní, II proaktivní)
U mírné AD (část I) se kortikoidy zavádějí jen při exacerbaci, používají se nárazově denně, po výrazném zlepšení
se postupně vysazují a po zhojení se pak pokračuje jen v udržovací péči o bariéru emoliencii. U středně těžké až těžké AD
(část II) se po zvládnutí akutní fáze zvolí dle průběhu, reakce na léčbu i snášenlivosti lokální kortikoid nebo
imunomodulátor, s nímž se též ustupuje a který se pak používá k intervalové léčbě.
mí především AD s těžkým průběhem – s častými relapsy,
kontinuálně probíhající nebo léčebně refrakterní – a dále
AD v rizikových lokalizacích či u nemocných v rizikovém
věku. Pro porovnání je na obrázku 3 uvedeno i schéma
léčby mírné AD (část I), která má charakter „reaktivní“.
Kortikoidy se zavádějí jen při exacerbaci (v anglické terminologii „flare“), používají se nárazově denně, po výrazném
zlepšení se postupně (pozvolna či rychleji – dle průběhu)
vysazují a po zhojení se pak pokračuje jen v udržovací péči
o bariéru emoliencii. Není zde tedy třeba dlouhodobé udržovací léčby kortikoidy nebo imunomodulátory. U středně
těžké až těžké AD (část II) má dlouhodobá udržovací léčba
charakter proaktivní, kdy se po zvládnutí akutní fáze
zvolí dle průběhu, reakce na léčbu i snášenlivosti lokální
kortikoid nebo imunomodulátor, který se pak používá
k udržovací, stabilizační léčbě.
Intervalová léčba
V dlouhodobé udržovací léčbě se u středně těžké až
těžké AD v uvedených schématech pracuje u lokálních
imunomodulátorů i kortikoidů s termínem intervalová léčba, obvykle 2x týdně (obrázek 3 a 4). To je v souladu
s mezinárodním konsensem, kde je v algoritmu pro udržovací léčbu uvedena intermitentní léčba kortikoidy (obrázek 1),
jež znamená použití kortikoidů nejen nárazově při zhoršení, ale u těžkých případů se rozumí i léčba intervalová
(fakticky i terminologicky). Výraz „intermitentní“ je totiž
dle slovníku cizích slov vykládán jako střídavý, přerušovaný,
občasný, nesouvislý a též periodický – což v našem případě
598
odpovídá termínu intervalový. Je prokázáno, že intervalová
léčba 2–3x týdně jak lokálními kortikoidy,4,11,13,17 tak imunomodulátory3,5–7,10,13,14,18 vede ke snížení vzniku relapsů,
a tím ke zmírnění průběhu choroby.17,18 U sekvenční léčby
lokálním imunomodulátorem a kortikoidem byl prokázán
větší účinek v porovnání s kombinací kortikoid + emoliens.9
Studie porovnávající v dlouhodobé udržovací léčbě třetí
variantu, tedy lokální kortikoid + imunomodulátor vs. lokální imunomodulátor + emoliens, se v literatuře zatím neobjevila, podle mechanismů účinku a účinnosti zmíněných
léků lze však očekávat obdobný výsledek.
Intervalová léčba může mít obecně řadu modifikací,
u psoriázy např. víkendová léčba jako puls kortikoidů
a všední dny analoga vitaminu D3. U AD se víkendová léčba
kortikoidy neosvědčuje – nejsou o ní ani literární, ani praktické reference. Příčinou je nejspíše velmi proměnlivý průběh choroby, kde nestačí puls kortikoidů, ale udržení pomyslné hladiny, tedy koncentrace léku v kůži, což interval
2x týdně (např. pondělí a čtvrtek) umožňuje.
Na obrázku 4 je podrobněji rozveden postup sekvenční léčby, kdy se po akutním zklidnění přechází postupně
z lokálního kortikoidu na imunomodulátor, a to především
z důvodu snížení rizika iritace po inhibitoru kalcineurinu,
tedy zlepšení snášenlivosti. Z odborné literatury i praxe je
známo, že inhibitory kalcineurinu mají zejména v akutních
fázích AD a na počátku léčby mírný iritativní potenciál.
Namísto možného přímého přechodu z jednoho léku
na druhý je zde proto vhodný přechod postupný, a to formou aplikace léku ob den.5 Tento princip se úspěšně po­
užívá v kombinované lokální léčbě psoriázy, částečně též
z důvodů lepší snášenlivosti (iritativní potenciál analog vita-
www.farmakoterapie.cz
❙ farmakoterapeutické postupy
obrázek 4 Detailní schéma sekvenční léčby u středně těžké až těžké atopické dermatitidy
Snahou udržovací léčby je dosáhnout stability při snížení podávání imunomodulátoru na 2x týdně. Pokud stav není
stabilní, lze na přechodnou dobu zařadit intervalovou léčbu kortikoidy 2x týdně. Jestliže při udržovací léčbě dojde k mírné
aktivaci choroby, postačí obvykle zvýšit frekvenci aplikace imunomodulátoru. Dojde-li v udržovací léčbě k výrazné aktivaci
choroby, je obvykle nutné zařadit kortikoid a po zklidnění přejít na kombinovanou léčbu. V ní se po dalším zklidnění
ustupuje s kortikoidem, který je nahrazován imunomodulátorem, s nímž se ustupuje na intervalovou léčbu.
minu D3), ale především pro zvýšení účinnosti léčby a její
dlouhodobé udržení. V této přechodné fázi se pak dále
postupně snižuje frekvence aplikace kortikoidu, který je
nahrazován imunomodulátorem. V udržovací fázi se poté
v optimálním případě používá pouze imunomodulátor –
z denní aplikace, pokud se stav nadále zlepšuje, lze přes
ústupovou léčbu přejít na léčbu intervalovou. Po dosažení
zhojení a dlouhodobé stability choroby je možno imunomodulátor i zcela vysadit. Obvykle je však u těžké AD třeba
intervalové udržovací léčby, u ní pak jsou k dispozici dvě
varianty (viz schéma na obrázku 4):
I. intervalová léčba imunomodulátorem 2x týdně:
– v případě mírné aktivace s přechodným zvýšením frekvence aplikace imunomodulátoru, po stabilizaci ústup na původní intervalovou léčbu;
– v případně výrazné aktivace s přechodným, intermitentním zařazením kortikoidu, tedy stejné schéma jako
u akutní léčby. Čím dříve se akutní léčba kortikoidem
zahájí, tím je jeho používání kratší a lze poměrně rychle
přecházet na imunomodulátor.
II. intervalová léčba imunomodulátorem denně 5x týdně
a lokálním kortikoidem 2x týdně – při nestabilním průběhu,
kde samotné imunomodulátory nestačí stav udržet pod
kontrolou:
– s přechodným zvýšením frekvence aplikace kortikoidu
v případě aktivace;
– s dlouhodobým záměrem kortikoid vyřadit, používat ho
jen nárazově při zhoršení a jinak chorobu udržovat jen
imunomodulátorem denně – viz varianta I.
Opět se nejedná o zásadně nové principy, ale o analogické uplatnění léčebných strategií z léčby kortikoidy obec-
2011;7(5):485–600
ně a z kombinované léčby psoriázy a jiných chronických
dermatóz.
Zásadní pro úspěch je pacienta srozumitelně, výstižně
a opakovaně o postupu informovat. Jakmile si ho osvojí,
akutní i přechodná fáze léčby je obvykle podstatně kratší
a lze záhy přejít do udržovací fáze. Zlepšuje se tak účinnost
i bezpečnost léčby a má to příznivý vliv i na průběh choroby. Pro pochopení strategie mohou napomoci instruktážní
letáčky a podobné materiály. Nezastupitelnou roli však
hrají pravidelné kontroly u lékaře, zpravidla po měsíci, doplněné v mezidobí případně o telefonické konzultace, kdy
si pacient s lékařem vzájemně ujasní postup. Pravidelné
kontroly vedou též ke zlepšení spolupráce pacienta
ve smyslu pravidelnosti léčby, lékař může pomocí dotazů
zjistit spotřebu extern, a tím i nepřímo odhadnout, zda se
pacient dostatečně a správně léčí a zda spotřeba kortikoidů
z hlediska bezpečnosti není neúměrná. Po stabilizaci lze
pak kontroly ponechat dle potřeby pacienta.
Závěr
Tato schémata nejsou univerzální ani rigidní – každý
dermatolog může tyto postupy modifikovat pro konkrétního pacienta a dle svých konkrétních zkušenosti. Umožňují
dostatečnou individualizaci, která je v léčbě atopické dermatitidy vhodná a žádoucí. Jsou použitelná pro dospělé
i pro děti. Vizualizací postupu umožňují lepší porozumění
a orientaci nejen pro lékaře, ale po úpravě i pro pacienta,
který je pak sám schopen pružně upravit léčbu dle fáze
choroby. Základním předpokladem je však ochota pacienta
599
farmakoterapeutické postupy ❙
léčit se a o svou kůži se starat – ale to je jiná kapitola.
Existují však také případy velmi těžké, kde se i přes veškerou snahu lékaře i pacienta nedaří chorobu dostat pod
kontrolu. Vždy je sice třeba jako obvykle při selhání léčby
hledat rezervy v prevenci (pátrání po provokačních faktorech) a v provedení léčby, pokusit se o hospitalizaci či
Literatura
1B
enáková N. Ekzémy a dermatitidy. 2. vydání. Praha: Maxdorf,
2009.
2 Benáková N. Atopická dermatitida v roce 2009. Čs dermatol
2009;2:65–86.
3 Breneman D, Fleischer AB, Abramovits W, et al. Intermittent
therapy for flare prevention and long-term disease control in
stabilized atopic dermatitis: a randomized comparison of
3 times weekly application of tacrolimus ointment versus
vehicle. J Am Acad Dermatol 2008;58:990–9.
4 Hanifin J, Gupta AK, Rajagopalan R. Intermittent dosing of
fluticason propionate for reducing the risk of relapse in atopic
dermatitis patiens. Br J Dermatol 2002;147:528–37.
5 Del Rosso J, Friedlander SF. Corticosteroids: options in the era
of steroid-sparing therapy. J Am Acad Dermatol 2005;53:50–8.
6 Di Ruggiero DC, Smith J. Atopic dermatitis: Employing a new
treatment paradigma. Skin Aging 2004;12:1–2.
7 Ellis C, Luger T, Abeck D, et al. International consensus
conference on atopic dermatitis II: clinical update and current
treatment strategies. Br J Dermatol 2003;48(Suppl 63):3–10.
600
dlouhodobější stacionární léčbu, avšak pokud ani ty nevedou po ukončení k větší stabilitě, je nutno přistoupit k systémové imunosupresivní léčbě.
Do budoucna je zapotřebí studií, které by vytipovaly
optimální dávkování při kombinované léčbě a také dlouhodobou bezpečnost v případě souběžného podávání.
8 L ebwohl M. Combination, rotational and sequential therapy.
In: Weinstein DG, Gottlieb AB, editors. Therapy of moderate-to-severe psoriasis. 2nd ed, New York: Marcel Dekker, 2003.
9 Nakahara T, Koga T, Fukagawa S, et al. Intermittent topical
corticosteroid/tacrolimus sequential therapy improves lichenification and chronic papules more efficiently than intermittent
topical corticosteroid/emollient sequential therapy in patiens
with atopic dermatitis. J Dermatol 2004;31:524–8.
10 Norris DA. Mechanism of action of topical therapies and
rationale for combination therapy. J Am Acad Dermatol
2005;53:S17–25.
11 Peserico A, Stadtler G, Sebastian M, et al. Reduction of
relapses of atopic dermatitis with methylprednisolon aceponate
cream twice weekly in addition to maintenance treatment
with emollient: a randomized, multicentre, double-blind,
controlled study. Br J Dermatol 2008;158:801–7.
12 Ring J, Brockow K, Abeck D. The therapeutic concept of
„pacient management“ in atopic eczema. Allergy 1995;
51:206–15.
13 Schmitt J, von Kobyletzki L, Svensson A, et al. Efficacy and
tolerability of proactive treatment with topical corticosteroids
14
15
16
17
18
and calcineurin inhibitors for atopic eczema: systematic
review and meta-analysis of randomized controlled trials. Br J
Dermatol 2011;164:415–28.
Thaci D, Reitamo S, Gonzales Ensenat MA, et al. Proactive
disease management with 0,03% tacrolimus ointment for
children with atopic dermatitis: results of a randomized,
multicentre, comparative study. Br J Dermatol 2008;159:1348–56.
Torok HM, Maas-Irslinger R, Slayton RM. Clocortolone
pivalate crem 0,1% used concomitantly with tacrolimus
ointment 0,1% in atopic dermatitis. Cutis 2003;72:161–6.
Tzung TY. Combination therapy in atopic dermatitis. US
Dermatology Review 2006:1–3.
Williams HC. Twice weekly topical corticosteroid therapy may
reduce atopic dermatitis relapses. Arch Dermatol 2004;
140:1151–2.
Wollenberg A, Reitamo S, Atzori F, et al. Proactive treatment
of atopic dermatitis in adults with 0,1% tacrolimus ointment.
Allergy 2008; 63:742–50.
www.farmakoterapie.cz