(Olea europaea) je účinný u pacientů s hypertenzí stadia 1

(Olea europaea) je účinný u pacientů s hypertenzí stadia 1

G Model
PHYMED-50935;
Počet stran 8
Phytomedicine xxx (2010) xxx-xxx
Obsah je k dispozici na Science Direct
Phytomedicine
internetové stránky časopisu: www.elsevier.de/phymed
Extrakt z listů olivovníku evropského (Olea europaea) je účinný u pacientů s
hypertenzí stadia 1: srovnání s kaptoprilem
Endang Susalita,1, Nafrialdi Agusb,2, Imam Effendia,1, Raymond R. Tjandrawinatac*, Dwi
Nofiarnyc,3, Tania Perrinjaquet-Moccettid,4, Marian Verbruggend,4
* Nephrology & Hypertension Division, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, University of Indonesia/Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital,
Jl. Diponegoro 71, Jakarta 10430, Indonésie
b
Pharmacology and Therapeutics Department, Faculty of Medicine, University of Indonesia/Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital,
Jl. Salemba 6, Central Jakarta, Indonésie
c
Dexa Medica Group, Indonesia, Titan Center, 3rd Floor,Jl. Boulevard Bintaro, Block B7/B1, No. 5, Bintaro Jaya Sector 7, Tangerang 15224, Indonésie
d
Frutarom Switzerland Ltd., Rütiwisstrasse 7, CH-8820 Wädenswil, Švýcarsko
ČLÁNEK
INFO
Klíčová slova:
List olivovníku
Olivovník evropský
Oleuropein
Kaptopril
Hypertenze
Stadium 1
Krevní tlak
Dvojitě zaslepená, randomizovaná studie
ABSTRAKT
Dvojitě zaslepená, randomizovaná studie s paralelními skupinami a aktivní kontrolou byla
provedena s cílem vyhodnotit antihypertenzívní účinek a rovněž toleranci extraktu z listů
olivovníku v porovnání s kaptoprilem u pacientů s hypertenzí ve stadiu 1. Kromě toho tato studie
také hodnotila hypolipidemické účinky extraktu z listů olivovníku u těchto pacientů. Studie se
skládala ze vstupní fáze trvající 4 týdny s následnou 8týdenní léčebnou fází. Extrakt z listů
olivovníku (Olea europaea L.) (EFLA®943) byl podáván orálně v dávce 500 mg dvakrát denně
v plošném režimu dávkování v průběhu 8 týdnů. Kaptopril byl podáván v dávce 12,5 mg dvakrát
denně na začátku. Po 2 týdnech, v případě potřeby, by dávka kaptoprilu byla titrována na 25 mg
dvakrát denně podle odpovědi subjektu na léčbu. Primární cílový ukazatel účinnosti bylo snížení
systolického krevního tlaku od výchozího stavu do 8. týdne léčby. Sekundární cílové ukazatele
účinnosti zahrnovaly změny systolického krevního tlaku a rovněž diastolického krevního tlaku v
každém časovém bodě hodnocení a zlepšení lipidového profilu. Hodnocení krevního tlaku bylo
prováděno každý týden po dobu 8 týdnů léčby; zatímco lipidový profil byl hodnocený ve
4týdenním intervalu. Průměrný systolický krevní tlak při výchozím stavu byl 149,3 ± 5,58 mmHg
ve skupině olivovníku a 148,4 ± 5,56 mmHg ve skupině kaptoprilu; a průměrný diastolický
krevní tlak byl 93,9 ± 4,51 a 93,8 ± 4,88 mmHg, v uvedeném pořadí. Po 8 týdnech léčby došlo v
obou skupinách k výraznému snížení systolického i diastolického krevního tlaku oproti výchozí
hodnotě; zatímco tato snížení se významně nelišila mezi oběma skupinami. Průměrná snížení
systolického krevního tlaku od výchozího stavu do konce studie byla -11,5 ± 8,5 a -13,7 ± 7,6
mmHg ve skupině olivovníku a kaptoprilu, v uvedeném pořadí; a snížení diastolického krevního
tlaku byla -4,8 ± 5,5 -6,4 ± 5,2 a mmHg, v uvedeném pořadí. Významné snížení hladiny
triglyceridů bylo pozorováno ve skupině olivovníku, ale nikoliv ve skupině kaptoprilu. Závěrem
lze říci, že extrakt z listů olivovníku (Olea europaea) v dávce 500 mg dvakrát denně, byl
podobně účinný při snížení systolického a diastolického krevního tlaku u pacientů s hypertenzí
stadia 1 jako kaptopril podávaný v účinné dávce 12,5 - 25 mg dvakrát denně.
© 2010 Elsevier GmbH. Všechna práva vyhrazena.
Úvod
Hypertenze postihuje asi 50 miliónů lidí ve Spojených státech a asi 1
miliardu jedinců na celém
* Korespondující autor. Tel.: +62 21 7454111; fax: +62 21 7453 111.
E-mail: [email protected], [email protected] (R.R.
Tjandrawinata).
1
Tel.: +62 21314 9208; fax: +62 21315 2278.
2
Tel: +62 21 319 30481; fax: +62 21392 0947.
3
Tel.: +62 21 7454111; fax: +62 21 7453 111.
4
Tel.: +41 44 7826464; fax: +41 44 7826466.
0944-7113/$ - see front matter© 2010 Elsevier GmbH. Všechna práva
vyhrazena. doi:10.1016/j.phymed.2010.08.016
světě. Při stárnutí populace se bude výskyt hypertenze zvyšovat ještě
více, pokud nebudou zavedena rozsáhlá a účinná preventivní opatření
(Chobanian et al. 2003). Vynikající data z klinických studií dokazují,
že snížení krevního tlaku dosažené pomocí několika tříd
antihypertenzív, které jsou v současnosti k dispozici, včetně
inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), blokátorů
receptoru pro angiotenzin (ARB), alfablokátorů, blokátorů
kalciových kanálů (CCB) a thiazidových diuretik, sníží komplikace
hypertenze (Chobanian et al. 2003). Nicméně, většina pacientů s
hypertenzí vyžaduje dva nebo více antihypertenzívních léků pro
dosažení svých cílových hladin krevního tlaku (<140/90 mmHg nebo
<130/80 mmHg pro pacienty s cukrovkou nebo chronickým
onemocněním ledvin) (Black et al. 2001; Cushman et al. 2002), což
na jedné straně také znamená zvýšené riziko nežádoucích účinků a
zvýšení nákladů na léčbu.
G Model
PHYMED-50935;
Počet stran 8
2
E. Susalit et al. / Phytomedicine xxx (2010) xxx-xxx
Jedna důležitá alternativa pro překlenutí účinnosti a léčebných
nákladů je - využití potenciálních fytofarmak.
Listy olivovníku (Olea europaeaL.) byly používány již od starých
dob proti vysokému krevnímu tlaku, ateroskleróze a diabetu a pro
jiné lékařské účely (Jänicke et al. 2003). Antihypertenzívní účinky a
účinky na snížení hladiny cholesterolu u listů olivovníku jsou dobře
zdokumentovány (Cherif et al. 1996; Bennani-Kabchi et al. 1999,
2000; De Pasquale et al. 1991; Khayyal et al. 2002). List olivovníku
obsahuje účinné látky oleuropein (polyfenolický iridoid glykosid)
(Panizzi et al. 1960), oleacein (Somova et al. 2003) a kyselinu
oleanolovou (Hansen et al. 1996). EFLA®943, stabilní extrakt z listů
olivovníku, který je standardizován na oleuropein, byl předklinicky
hodnocen s ohledem na bezpečnost a antihypertenzívní účinky
(Khayyal et al. 2002). V předběžné klinické studii provedené u 20
dospělých jednovaječných dvojčat s mírnou hypertenzí v Německu
bylo prokázáno, že léčba pomocí EFLA®943 v dávce 500 nebo 1000
mg denně po dobu 8 týdnů vedla k významnému snížení systolického
a diastolického krevního tlaku, které bylo vyšší než u kontrolní
skupiny (bez léčby). Při dávce 1000 mg denně byl extrakt jasně lepší
než doporučení týkající se změny životního stylu pro snižování
průměrné hladiny krevního tlaku od výchozího stavu. Studie také
ukázala, že obě dávky extraktu poskytly významné snížení hladiny
LDL cholesterolu(Perrinjaquet-Moccetti et al. 2008).
Na základě pozitivních výsledků pozorovaných v preklinických
studiích a ve studiích u člověka byla současná klinická studie
navržena tak, aby v prvé řadě potvrdila antihypertenzívní účinek
extraktu z listů olivovníku EFLA®943 v porovnání s kaptoprilem
jako jednoho ze standardních typů léčby hypertenze u pacientů s
hypertenzí stadia 1. Sekundární cíle studie zahrnovaly vyhodnocení
hypolipidemických účinků extraktu z listů olivovníku a vyhodnocení
bezpečnosti a snášenlivosti extraktu z listů olivovníku u pacientů s
hypertenzí stadia 1. Je široce známo, že změny stravování hrají
důležitou roli v léčbě krevního tlaku. U vysoce motivovaných
subjektů jsou dietní změny účinné při snížení a kontrole krevního
tlaku, a slouží jako počáteční léčba před farmakoterapií u
nekomplikované hypertenze stadia 1 (Appel et al. 1997, 2009; He
and MacGregor 2004; Mulrow et al. 2008). S ohledem na tuto
skutečnost a předchozí důkaz, že antihypertenzívní účinek extraktu
listů olivovníku prokázal lepší účinky než doporučené změny
životního stylu (Perrinjaquet-Moccetti et al. 2008), byla
dvouramenná, randomizovaná, kontrolovaná studie zahrnující
subjekty nereagující na samotnou dietu s použitím účinné
antihypertenzívní látky jako kontroly považována za vhodnou pro
odpověď na cíle studie.
Materiál a metody
Protokol, dokument souhlasu a informace pro pacienta byly
přezkoumány a schváleny nezávislou etickou komisí (University of
Indonesia, Jakarta, Indonésie), před zahájením studie.
Studie byla provedena v souladu s Helsinskou deklarací a
Správnou klinickou praxí. Písemný informovaný souhlas každého
subjektu studie byl získán před veškerými aktivitami souvisejícími se
studií a zkoušející si uschoval dokumenty souhlasu.
Plán studie
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii
s aktivní kontrolou, která zahrnovala 4týdenní jednoduše zaslepenou
vstupní fázi (samotná dieta) s následnou 8týdenní dvojitě zaslepenou
léčebnou fází s: aktivním kontrolním lékem (kaptopril) nebo
extraktem z listů olivovníku. Vstupní fáze byla důležitá, aby byl
proveden screening těch pacientů, kteří dobře reagovali na samotnou
dietu.
Subjekty, které byly zařaditelné do studie, měly hypertenzi stadia
1 definovanou podle systolického krevního tlaku 140 - 159 mmHg
měřeného v ordinaci s diastolickým krevním tlakem buď
<90mmHg (klasifikované jako izolovaná hypertenze, ISH) nebo mezi
90 a 99 mmHg, při screeningu a po návštěvě pro vstupní fázi a byli to
buď
naivní
pacienti
nebo
pacienti
léčení
jakýmkoli
antihypertenzívem ve věku mezi 25 a 60 lety při screeningu. Tyto
subjekty, které byly na antihypertenzívní léčbě, byly požádány, aby
přestaly užívat své léky během své účasti ve studii a byly zařazeny na
základě svého souhlasu.
Kritéria pro vyloučení zahrnovala: anamnézu sekundární
hypertenze, jako je hyperaldosteronismus, feochromocytom, stenózu
renální tepny, Cushingův syndrom, přítomnost poškození cílového
orgánu (selhání ledvin, srdeční selhání, infarkt myokardu nebo cévní
mozková příhoda 6 měsíců před studií), srdeční blok druhého nebo
třetího stupně, chlopenní srdeční vadu; subjekty s diabetem,
poruchou funkce jater, jakýmkoli onemocněním, které by podle
posouzení zkoušejícím mohlo ovlivnit účast ve studii nebo hodnocení
studie, známou nebo suspektní alergii na hodnocený přípravek nebo
související produkty a účast v jiných klinických studií v 30 dnů před
screeningem. Těhotné a kojící ženy se studie nemohly účastnit.
Pacienti byli vyřazeni ze studie podle rozhodnutí zkoušejícího,
pokud nedodržovali procedury studie nebo v důsledku
bezpečnostních obav. Pacient byl také vyřazen, pokud: (1) po 4
týdnech vstupní fáze byl jeho systolický TK <140 nebo >159 mmHg
nebo diastolický TK >99 mmHg, nebo (2) kdykoli během studie,
pokud bylo pozorováno zvýšení systolického TK >15 mmHg v
porovnání s výchozí hodnotou (po vstupní fázi) nebo pokud byl
systolický TK >170 mmHg nebo diastolický TK >110 mmHg.
Vhodní pacienti byli zařazeni do studie a informováni, aby během
své účasti ve studii dodržovali dietní rady. Po 4týdenní vstupní fázi
by pacienti, kteří byli stále vhodní podle vstupních a výstupních
kritérií, dostali randomizační číslo při přiřazení buď do aktivní
kontroly nebo do hodnoceného léku a byly by naplánovány jejich
týdenní kontrolní návštěvy. Při každé návštěvě by všichni pacienti
měli přinést deník a zbývající hodnocené léky (včetně použitých a
nepoužitých lahviček-balení), které byly předány při předchozí
návštěvě. Po celou dobu studie byly zařazené subjekty informovány,
aby dodržovaly dietu s nízkým obsahem tuku (s nízkým obsahem
saturovaných tuků a nízkou celkovou hladinou tuku, nízkou hladinou
cholesterolu, s příjmem soli <2,4 g denně). Každý subjekt obdržel
deník pro záznam své denní stravy a odchylek od doporučené diety.
Také jim byl poskytnut informační leták, který jednoduše uváděl,
jaké typy diety by měly být dodržovány a co omezit v průběhu
studie.
V této studii byly týdenní návštěvy také považovány za nejlepší
způsob pro minimalizaci šancí na nedodržování léčby a rovněž
příhod ztráty pro další sledování. Dva zkoušející týmy byly cíleně
určeny pro důkladné a rutinní sledování toho, zda zařazené subjekty
dodržují protokol studie. Taková monitorování compliance subjektů
bylo prováděno tím způsobem, že se subjektům připomínaly
instrukce ohledně diety a kontrolovalo se, zda užívaly svou studijní
léčbu správně či nikoli a to jak telefonicky tak při návštěvě u nich
doma mezi studijními návštěvami.
Cílové ukazatele účinnosti a bezpečnosti
Primární cílový ukazatel účinnosti byl snížení klinického
systolického krevního tlaku od výchozího stavu do týdne 8.
Sekundární cílové ukazatele účinnosti byly (1) snížení klinického
systolického a diastolického krevního tlaku od výchozího stavu do
každé návštěvy po léčbě (2) zlepšení lipidového profilu (změny
hladin LDL, HDL, celkového cholesterolu a triglyceridů v plasmě
nalačno) od výchozího stavu do týdne 4 a 8.
Bezpečnostní cílové ukazatele byly klinicky významné změny
laboratorních parametrů, jako jsou běžné hematologické parametry,
hladiny sérových elektrolytů (sodík, draslík, chloridy), funkce jater
(sérová
alaninaminotransferáza,
ALT
a
sérová
aspartátaminotransferáza, AST), renální funkce (hladina kreatininu v
séru) a nežádoucí účinky hlášené buď subjekty nebo pozorované
zkoušejícím.
G Model
PHYMED-50935;
3
Počet stran 8
E. Susalit et al. / Phytomedicine xxx (2010) xxx-xxx
Hodnocená léčba a režim
Hodnocená léčba během léčebné fáze byla: (1) Extrakt z
olivovníku - jedna potahovaná tableta (Livitens®, Dexa Medica)
obsahuje 500 mg extraktu Benolea® (EFLA®943) a pomocné
tabletovací látky; nebo (2) Captopril (Dexacap®, Dexa Medica)
tablety v dávce 12,5 mg. Extrakt získávaný od společnosti Frutarom
Switzerland Ltd., byl vyráběn ze sušených listů Olivovníku
evropského L při použití extrakčního postupu s aplikací ethanolu (80
% m/m). Po patentovaném filtračním procesu (EFLA®Hyperpure)
byl hrubý extrakt vysušen. Na závěr byl přidán 15 % (m/m) Acaciae
Gummi Ph. Eur jako nosič spolu s <0,5 % (m/m) koloidního
bezvodého oxidu křemičitého Ph. Eur. Charakteristická složka v
extraktu je 16 - 24 % (m/m) oleuropein a použitá šarže měla obsah
19,9 % (m/m).
Hodnocená léčba byla podávána ve dvojitě zaslepeném režimu s
placebovým dvojníkem. Placebové dvojníky každého léku
obsahovaly stejné složky jako příslušné účinné přípravky, ale bez
účinných látek. Veškeré léky (systémové podání), včetně
rostlinných přípravků jiných než hodnocené léky, které byly
považovány za léky ovlivňující aktivitu hodnoceného léku, jako
jsou antihypertenzíva a látky snižující hladinu tuků a
kortikosteroidy,
nebyly
v
průběhu
studie
povoleny.
Antikoagulancia nebo léky působící proti krevním destičkám
mohou být s opatrností podávány současně s hodnocenou léčbou.
Ve 4týdenní vstupní fázi (týden -4 týden 0) byl placebový
dvojník extraktu z listů olivovníku podáván v dávce 1 tableta
denně. Během 8 týdnů léčebné fáze byl podáván extrakt z listů
olivovníku v plošném režimu dávkování 500 mg dvakrát denně.
Kaptopril byl podáván v úvodní dávce 12,5 mg dvakrát denně po
dobu prvních 2 týdnů. V obou skupinách byla odpověď pacienta
na léčbu hodnocena po 2 týdnech léčby, kdy v případě, že měl
pacient systolický tlak již <140 mmHg nebo pokud došlo k
minimálnímu snížení systolického tlaku o 5 mmHg od výchozího
stavu, by pacient zůstal na úvodní dávce. Jinak by byl placebový
dvojník kaptoprilu (u non-respondérů ve skupině olivovníku)
nebo kaptopril (u non-respondérů ve skupině kaptoprilu) titrován
na dávku 25 mg (nebo dvě tobolky) dvakrát denně po zbývající
dobu studie.
V případě závažných nežádoucích příhod bylo užívání
hodnoceného léku ihned ukončeno a pacient byl léčen vhodnou
léčbou/léky.
Statistická analýza
Hypotéza zájmu pro primární proměnné účinnosti byla ta, že
průměrné snížení systolického krevního tlaku měřeného v ordinaci
u pacientů užívajících extrakt z listů olivovníku bylo minimálně
stejné jako u kaptoprilu.
Odhad velikost vzorku byl vypočtený na základě nezávislého
t-testu s využitím primárního cílového ukazatele účinnosti. Studie
udávala změnu systolického krevního tlaku měřeného na klinice 9
mmHg během 1 roku léčby kaptoprilem (Materson et al. 1993). S
využitím standardní odchylky (SD) 11 mmHg (Materson et al.
1993), statistické hladiny 0,05 a statistické síly 80 % pro detekci
maximálního klinicky nevýznamného rozdílu 5 mmHg mezi
skupinami olivovníku a kaptoprilu bylo výsledkem, že 144
subjektů (72 subjektů v ramenu) muselo dokončit studii.
V analýzách primárního cílového ukazatele účinnosti byl
použit nezávislý t-test předpokládající normální rozložení údajů
mezi skupinami. Změny ve všech dalších sekundárních
parametrech byly také uvedeny v tabulce a statisticky
analyzovány mezi skupinami pomocí nezávislého t-testu.
Analýza před a po léčbě (výchozí stav a konec léčby) obou
primárních a sekundárních cílových ukazatelů byla provedena
ve skupině pomocí párového t-testu.
V průběhu analýzy mohly být proměnné logaritmicky
transformovány tak, aby splnily základní distribuční
předpoklady statistických modelů; nebo byl použit odpovídající
neparametrický test. Všechny statistické testy byly na 5%
hladině významnosti.
Do bezpečnostní analýzy byli zařazeni všichni pacienti, kteří užili
minimálně jednu dávku hodnoceného přípravku. Hodnocení
bezpečnosti byla založena na laboratorních vyšetřeních (včetně
hematologických parametrů, elektrolytů, funkce jater a ledvin) a
hlášených/pozorovaných
nežádoucích
příhodách.
Všechny
laboratorní parametry před a po léčbě byly zaznamenány do tabulky
podle skupin a analyzovány jednotlivě pomocí párového t-testu nebo
Wilcoxonova modelu, pokud nebyly údaje normálně rozloženy.
Nežádoucí příhody byly shrnuty podle třídy orgánového systému a
WHO ARD preferovaného termínu. Souhrn v tabulce obsahoval
počet subjektů s příhodou, procento exponovaných příhodě a počet
příhod. Dále byl uveden seznam jednotlivých pacientů a rovněž
seznam všech jednotlivých nežádoucích příhod spolu s
odpovídajícími atributy, jako je frekvence, závažnost a vztahu k
hodnocenému léku.
Pro analýzy byl použit SPSS verze 14.0.
Výsledky
Dispozice pacientů
Od října 2007 do srpna 2008 bylo zařazeno do studie 232
pacientů odeslaných na Oddělení nefrologie a léčby hypertenze na
Klinice vnitřního lékařství na Lékařské fakultě v Indonésii. Z nich
dokončilo studii 162 (69,8 %) subjektů, 16 (6,9 %) jich bylo
vyřazeno ze studie z různých důvodů uvedených na Obr. 1, a 54
(23,3 %) nemělo žádné údaje po léčbě. Mezi těmito subjekty, které
dokončily studii, bylo 14 (6,0 %), které nedodržovaly studijní léčbu
(spotřeba studijní léčby <80 %), což vedlo k počtu 148 (63,8 %)
pacientů, kteří byli hodnotitelní v analýze účinnosti dle protokolu.
Mezi subjekty bez dostupných údajů po léčbě byl jeden subjekt se
selháním screeningu; u zbývajících došlo ke snížení systolického
tlaku na normální rozmezí (43 osob), nebo se krevní tlak zvýšil na
hypertenzi stadia II (10 osob) po prvním 4týdenním období a proto
byly vyřazeny ze studie. Celková dispozice pacientů je shrnuta na
Obr. 1
Demografické a výchozí charakteristiky
Jak je uvedeno v Tabulce 1, měly obě skupiny srovnatelné
demografické a výchozí charakteristiky. Průměrný věk účastníků ve
skupině olivovníku a kaptoprilu byl 51,5 ± 5,8 a 49,7 ± 6,8 roku, v
uvedeném pořadí, a obě skupiny byly převážně zastoupeny ženami
(85,4% a 87,6%, v uvedeném pořadí). S ohledem na kategorii BMI
mělo pouze 2 - 3 % pacientů v každé skupině normální body mass
index, přičemž subjekty s podváhou, nadváhou a obézní subjekty
byly rovnoměrně rozděleny mezi oběma skupinami. LDL a celkový
cholesterol na začátku studie byly poněkud vyšší ve skupině
olivovníku než ve skupině kaptoprilu a podíl subjektů s vysokou
hladinou LDL cholesterolu (>130 mg/dl) byl také vyšší ve skupině
olivovníku. Avšak porovnány byly rozdíly při výchozím stavu a na
konci studie, namísto výsledků na konci studie a proto mírně odlišné
výchozí hodnoty by příliš neovlivnily hodnocení.
Hodnocení účinnosti
Výsledky účinnosti jsou uvedeny v Tabulkách 2 - 4. Všechny
cílové ukazatele účinnosti byly analyzovány na základě PP
populace zahrnující 148 pacientů.
Účinky na krevní tlak
Na konci studie bylo 28 (36,8 %) subjektů ve skupině
kaptoprilu, jejíž režim dávkování musel být titrován na 25 mg
dvakrát denně. Zatímco ve skupině olivovníku byl zamaskovaný
kaptopril titrován
G Model
PHYMED-50935; Počet stran 8
4
E. Susalit et al. / Phytomedicine xxx (2010) xxx-xxx
Obr. 1. Dispozice pacientů ITT, intent-to-treat; SBP, systolický tK; SF, skrínované selhání; WD, vyřazení.
až na dvě tablety dvakrát denně u 35 (48,6 %) subjektů (Obr. 1).
Extrakt z listů olivovníku prokázal srovnatelný antihypertenzívní
účinek (-11,5 ± 8,6 a -4,8 ± 5,5 mmHg pro systolický a diastolický
krevní tlak, v uvedeném pořadí), než u kaptoprilu (-13,7 ± 7,6 a -6,4
± 5,2 mmHg pro systolický a diastolický krevní tlak, v uvedeném
pořadí), viz Tabulka 2. Rozdíly mezi skupinami ve smyslu snížení
systolického a diastolického krevního tlaku byly zjištěny jako
statisticky a klinicky nevýznamné (p>0,05).
Účinky na lipidový profil
Užívání extraktů z listů olivovníku také vedlo ke zlepšení
lipidového profilu, což se projevilo jako výrazné snížení hladin
celkového cholesterolu a triglyceridů a mírné snížení LDL
cholesterolu oproti výchozí hodnotě; ale nebyl pozorován žádný vliv
na HDL cholesterol. Takovéto příznivé účinky na hladiny
cholesterolu nebyly zjištěny ve skupině kaptoprilu. Snížení LDL
cholesterolu oproti výchozímu stavu do týdne 8 léčby bylo
významně vyšší (p = 0,032) ve skupině olivovníku (-3,89 ± 19,40
mg/dl) než ve skupině kaptoprilu (2,14 ± 14,20 mg/dl) (Tabulka 2).
Dále bylo zjištěno významné snížení hladiny triglyceridů vlivem
extraktu z listů olivovníku -11,90 ± 46,17 mg/dl ve srovnání s téměř
žádnou změnou při léčbě kaptoprilem (-1,26 ± 43,31 mg/dl). V
podskupině pacientů s vysokou výchozí hladinou trilyceridů (> 200
mg/dl) byl účinek extraktu z listů olivovníku ještě výraznější (Obr.
2): hladina triglyceridů se snížila až na 23,2 % (-53,13 ±58,71
mg/dl) od výchozí hladiny ve srovnání se snížením 13,9 % (-38,44 ±
53,53 mg/dl) ve skupině kaptoprilu. Rozdíl mezi skupinami u
analýzy podskupiny nebyl statisticky významný, protože statistická
síla této podskupiny byl příliš nízká k odhalení takového rozdílu.
Bezpečnostní hodnocení
Bezpečnostní laboratorní údaje před a po léčbě jsou uvedeny v
Tabulce 4.
Na konci léčby bylo zjištěno, že následující laboratorní parametry
byly statisticky odlišné od výchozího stavu: ALT, hematokrit,
Obr. 2. Hladiny triglyceridů v plasmě v průběhu studie u podskupiny s výchozí
hladinou triglyceridů vyšší než 200 mg/dl. Počet subjektů ve skupinách olivovníku
a kaptoprilu byl 15 a 9, v uvedeném pořadí, *, výrazně odlišný (p <0,05) s výchozí
hodnotou, **, výrazně odlišný (p <0,01) s výchozí hodnotou, TG, triglyceridy, Wk,
týden, konec studie (po 8 týdnech léčby). Žádné významné rozdíly mezi
skupinami, zvláště v důsledku nízké statistické síly.
G Model
PHYMED-50935;
Počet stran 8
E. Susalit et al. / Phytomedicine xxx (2010) xxx-xxx
5
Tabulka 1
Demografické a výchozí charakteristiky.
Charakteristika
PP(N=148)
Olivovník (n = 72)
Věk (y) - průměr (SD)
Pohlaví
Muž - n (%)
Žena - n [%)
BMI (kg/m2) - průměr (SD)
BMI kategorie
Podváha - n (%)
Normální - n (%)
Nadváha - n (%)
Obezita - n(%)
Kouření cigaret
Nic - n (%)
Abstinent-n (%)
Kuřák- n(%)
Alkoholismus
Nic - n(%)
Abstinent - n (%)
Alkoholik - n (%)
Při screeningu
Systolický krevní tlak (mm Hg) - průměr (SD)
Diastolický krevní tlak (mm Hg) - průměr (SD)
Délka hypertenze (roky) - průměr (SD)
FPG (mg/dl) -průměr (SD)
LDL-C (mg/dl) - průměr (SD)
HDL-C (mg/dl) - průměr (SD)
TC (mg/dl) - průměr (SD)
TG (mg/dl) - průměr (SD)
Kaptopril (n = 76)
P
51.5(5.8)
49.7 (6.8)
N/A
12(16.7)
60(83.3)
26.2(4.15)
10(13.2)
66(86.2)
26,7 (4,40)
N/A
27(37.5)
2(2.8)
18(25.0)
25(34.7)
21(27.6)
2(2.6)
21(27.6)
32(42.1)
N/A
57(73.6)
8(11.1)
11(15.3)
53(69.7)
5(6.6)
18(23.7)
N/A
65(90.3)
5(6.9)
2(2.8)
68(89.5)
6(7.9)
2(2.6)
147.9(6.17)
93.5 (4.90)
2.98 (5.59)
91.6(10.12)
128.9(29.20)
51.0(11.01)
190.1 (31.16)
113.2(59.80)
149.5 (5.93)
93.9 (4.46)
2.55 (5.77)
90.8 (9.85)
141,1(31,50)
50,5(11,81)
206,2 (33,6)
126,2(51,75)
N/A
N/A
0.194
0.825
0.732
0.627
0.015
0.807
0.003*
0.053
Při výchozím stavu (po 4týdenní vstupní fázi)
144.7 (4.45)
145.0(5.00)
Systolický TK (mm Hg) - průměr (SD)
0.850
89,8 (6,60)
91.3(5.14)
Diastolický TK (mmHg) - průměr (SD) LDL-C
0.286
122,3(25,73)
136.4(32.18
(mg/dl) - průměr (SD)
0.004*
49(65.5)
) 34(47.2)
Normální LDL-C- n (%)
0.026*
38(52.8)
27(35.5)
Vysoký LDL-C (>130 mg/dl) - n (%)
48.3(11.30)
47.9(9.13)
HDL-C (mg/dl) - průměr (SD) TC
0.819
183.6(27.47)
202.2 (34,6)
(mg/dl) - průměr (SD) TG (mg/dl) <0.001
*
140.2 (68,15)
119.5(63.04)
průměr (SD)
0.055
62(86,1)
70(92.1)
Normální TG - n (%)
0.182
10(13,9)
6(7.9)
Vysoké TG (>200 mg/dl) - n (%)
PP, analýza podle protokolu; TK, krevní tlak; FPG, glykémie nalačno; AST, aspartát aminotransferáza v séru; ALT, alanin aminotransferáza v séru; LDL-C, cholesterol o
nízké hustotě; HDL-C, cholesterol o vysoké hustotě; TC, celkový cholesterol; TG, triglyceridy.
*
Významně odlišný (na α = 0,05) mezi skupinami.
hladiny trombocytů a draslíku ve skupině olivovníku, ALT, kreatinin
v séru, hemoglobin, hematokrit, erytrocyty a leukocyty ve skupině
kaptoprilu. Tyto změny však nejsou klinicky významné, protože
absolutní hodnoty jednotlivých parametrů na konci léčby byly
všechny stále v mezích svých normálních hodnot, a došlo pouze k
mírnému posunu od jejich výchozích hodnot (Tabulka 4). Další
laboratorní bezpečnostní parametry neprokázaly žádný rozdíl na
konci léčby ve srovnání s výchozím stavem.
Bylo hlášeno celkem 1 057 nežádoucích příhod u 168 (94,4 %)
hodnocených subjektů, 83 subjektů (49,4 %) patřilo do skupiny
olivovníku a 85 (50,6 %) do skupiny kaptoprilu. Většina nežádoucích
příhod byla mírná (99,8 %) a srovnatelná mezi skupinami. Mezi
nejčastější nežádoucí příhody, které přispěly k více než 5 %
celkového počtu příhod zaznamenaných v průběhu studie, patřily
kašel (4,6 % ve skupině olivovníku a 7,0 % ve skupině kaptoprilu) a
závratě (5,9 % ve skupině olivovníku a 6,3 % ve skupině kaptoprilu).
Méně často byly hlášeny svalové potíže, bolesti hlavy, únava,
malátnost, bolest svalů a svalové křeče a byly srovnatelné mezi
skupinami při výskytu do 5 % z celkového počtu příhod. Jedna
příhoda (ve skupině olivovníku) splnila kritéria závažné nežádoucí
příhody. Tento subjekt měl závažnou anémii po přetrvávající
menorhagii. Subjekt byl hospitalizovaný až do zotavení se z anémie a
stabilizace stavu. Na základě anamnézy pacientky týkající se potratu
a kyretáže, lze dojít k závěru, že neexistuje žádný vztah mezi touto
nežádoucí příhodou a hodnocenou léčbou. Jen kašel pravděpodobně
souvisel s kaptoprilem, protože tento nežádoucí účinek je všeobecně
známý při užívání kaptoprilu, zejména u starších pacientů. Závratě,
svalové potíže a bolest hlavy byly považovány za pravděpodobně
související s extraktem z listů olivovníku a s kaptoprilem. Všechny
nežádoucí příhody na konci studie vymizely. Na konci studie všechny
nežádoucí příhody u subjektů buď vymizely nebo se stabilizovaly.
Diskuze
Antihypertenzívní a cholesterol snižující účinek extraktu z listů
olivovníku (EFLA®943) byl dříve prokázán v klinické studii
provedené u 20 párů jednovaječných dospělých dvojčat s mírnou
hypertenzí (systolický tlak 120 - 160 mmHg a diastolický tlak 80 - 95
mmHg) provedené v Německu (Perrinjaquet-Moccetti et al. 2008). V
souladu s výsledky německé studie u dvojčat dospěla tato studie také
k příznivému výsledku u extraktu u pacientů s hypertenzí stadia 1 (s
výchozí hladinou systolického krevního tlaku vyšší než 140, ale nižší
než 160 mmHg). Ve skupině olivovníku i kaptoprilu došlo k
výraznému snížení systolického i diastolického krevního tlaku po 8
týdnech léčby ve srovnání s výchozím stavem (Tabulka 3). U
subjektů s hypertenzí stadia 1 prokázal extrakt z listů olivovníku v
denní dávce 2 x 500 mg snížení krevního tlaku, a to jak systolického
a diastolického, u kterého bylo prokázáno, že je účinně srovnatelný se
snížením dosaženém u
G Model
PHYMED-50935; Počet stran 8
E. Susalit et al. / Phytomedicine xxx (2010) xxx-xxx
6
Tabulka 2
Cílové ukazatele účinnosti v obou skupinách.
Parametry
Olivovník (n = 72) Průměrný (SD)
Kaptopril (n = 76) Průměrný (SD)
95% Interval spolehlivosti
p
Snížení diastolického krevního tlaku od výchozího stavu, po x týdnu léčby (mmHg)
1
2
3
4
5
6
7
8
-3.4(8.1)
-5.8 (9.6)
-7.4(8.8)
-9.3 (8.8)
-8.8(8.7)
-9.2 (9.4)
-9.4(8.5)
-11,5(8,6)
Snížení diastolického krevního tlaku od výchozího stavu, po x týdnu léčby (mmHg)
1
0,1 (5,7)
2
-1.1 (5.8)
3
-1.5(5.6)
4
-2.1 (6.3)
5
-2.9(5.1)
6
-3.0(6.1)
7
-2.9(5.8)
8
-4.8 (5.5)
Změna lipidového profilu od výchozího stavu, po x týdnu léčby (mg/dl)
LDL-C
4
-1.8(19.6) 3.9(19.4)
HDL-C
4
0.0 (4.9)
0.1 (5.7)
8
TC
4
-4.1 (19.8) 5.8 (22.2)
TG
8
4
-10.0(37.5) 11.9(46.2)
-6.2(8.1)
-8.5 (9.0)
-8.5(10.2)
-11.0(9.2)
-10.8(10.1)
-12.5(8.9)
-11.9(9.1)
-13.7(7.7)
0.038*
0.082
0.493
0.270
0.205
0.029*
0.085
0.098
0,157 až 5,443
-0,340 až 5,682
-2,022 až 4,174
-1,282 až 4,548
-1,093 až 5,048
0,350 až 6,277
-0,355 až 5,380
-0,413 až 4,861
-1.1 (5.5)
-1.9(4.6)
-2.7 (5.4)
-3.4(8.1)
-3.7 (4.7)
-4.4 (4.7)
-4.3 (5.5)
-6.4 (5.2)
0.329
0.182
0.071
0.344
0.134
0.134
0 065
-0,859 až 2,545
-0,574 až 3,003
-0,137 až 3,304
-0,828 až 2,359
-0,422 až 3,112
-0,437 až 3,247
-0 101 až 3 384
0.214
0.032*
-9,052 až 2,045
-11,536 až -0,531
0.548
-1,113 až 2,088
0.264
-0,775 až 2,810
0.311
-8,734 až 2,802
0.058
-12,690 až 0,217
0.292
-17,215 až 5,219
0.150
-25,176 až 3,897
1.7(13.8)
2.1 (14.2)
-0.5 (5.0)
-0.9 (5.4)
-1.1(15.6)
0.5(17.4)
-4.0(31.4)
-1.3(43.3)
SBP, systolický krevní tlak; DBP, diastolický krevní tlak; LDL-C, cholesterol o nízké hustotě; HDL-C, cholesterol o vysoké hustotě; TC, celkový cholesterol; TG, triglyceridy.
*
Významně odlišné na α = 0,05.
Kaptopril byl podáván v dávce 12,5 nebo 25 mg (dávka byla
upravena podle odpovědi subjektu) dvakrát denně (Tabulka 2).
Mechanismus účinku, kterým extrakt z listů olivovníku vykazuje
své
antihypertenzívní
působení,
je
trvale
studován.
Antihypertenzívní účinky aktivních složek v extraktu z listů
olivovníku, jako je oleuropein a oleacein, by mohly souviset s
inhibicí ACE: tyto složky mohly být štěpeny ß-glukosidázou na
deriváty s vysokou inhibiční aktivitou na ACE (Hansen et al. 1996).
Oleuropein byla uznán jako jedna ze zodpovědných složek odvaru z
listů s vazodilatačním účinkem na izolované preparáty aorty potkana
(Zarzuelo et al. 1991). Bylo prokázáno, že degradační produkt
oleuropeinu, 3,4-dihydroxy-fenyl-etanol, má přímý antagonistický
účinek na kalcium (Rauwald et al. 1994). V poslední preklinické
studii, ve které byla použita izolovaná králičí srdce a potkaní
kardiomyocyty bylo hlášeno, že extrakt z listů olivovníku (Olea
europaea) potlačoval L-typ kalciového kanálu přímo a reverzibilně
(Scheffler et al. 2008). Proto proti vysokému krevnímu tlaku spočívá
účinek extraktu z listů olivovníku patrně v jeho obsahu oleuropeinu,
který působí synergicky s jinými účinnými látkami jednak inhibici
ACE a kalciového kanálu. Stále však je potřeba více studií, které by
přesvědčivě potvrdily antihypertenzívní mechanismus extraktu z listů
olivovníku, protože tato studie nebyla navržena tak, aby poskytla
odpověď na takovou otázku.
Kromě jeho příznivých účinků na systolický a diastolický krevní
tlak bylo také prokázáno, že extrakt z listů olivovníku má hodnotný
vliv na zlepšení lipidového profilu u hypertoniků ve stadiu 1. Při
studijním režimu dávkování (500 mg dvakrát denně po dobu 8 týdnů)
bylo zjištěno, že extrakt významně snižoval hladinu celkového
cholesterolu a rovněž hladinu triglyceridů u subjektů hodnocení a to
o 2,8 % a 7,8 %, v uvedeném pořadí (Tabulka 3). Bylo zde také
hraniční významné snížení hladiny LDL cholesterolu (2,9 %)
pozorované ve skupině olivovníku (Tabulka 2). Výsledek je v
souladu s výsledkem německé studie u dvojčat, která prokázala
významné snížení hladiny LDL cholesterolu při léčbě extraktem z
listů olivovníku (Perrinjaquet-Moccetti et al. 2008). Takovýto
příznivý účinek na hladinu cholesterolu nebyl zjištěn ve skupině
kapotprilu. U podskupiny subjektů s výchozí hladinou triglyceridů
vyšší než je optimální hladina >200 mg/dl (Obr. 2), bylo snížení ve
skupině olivovníku ještě pozoruhodnější (23,2 %). Ačkoli rozdíl
mezi skupinami nebyl statisticky významný, prokázala analýza před
a po nepochybně efekt na snížení hladiny triglyceridů ve skupině
olivovníku (Obr. 2). Tento nález ukazuje, že čím vyšší je výchozí
hladina triglycerdů v plasmě, tím větší by bylo snížení. Takové
snížení bylo dokonce pouze mírně nižší než je snížení u fenofibrátu,
který má silný účinek na snížení hladiny triglyceridů (Keating and
Croom 2007).
Duální účinek extraktu z listů olivovníku jak na snížení krevního
tlaku tak na zlepšení lipidového profilu je výhodný, protože nižší
hladiny
Tabulka 3
Výchozí hodnoty a hodnoty krevního tlaku na konci studie, hladina celkového
cholesterolu a triglyceridů.
Parametry
Skupina olivovníku (n = 72)
Systolický TK (mm Hg)
Diastolický TK (mm Hg)
TC (mg/dl)
TG (mg/dl)
Výchozí průměrný
(SD)
Koncový průměrný
(SD)
p
145.0(5.0)
91.3(5.1)
202.2 (34.6)
140.3 (68.2)
133.5 (10.4)
86.6 (6.9)
196.4(32.0)
128.4(63.8)
0.001**
0.001**
0.033*
0.032*
144.7 (4.5)
89.9 (6.6)
183.6(27.5)
119.5(63.0)
130.9 (9.3)
83.4(7.1)
184.1 (30.2)
118.2(67.7)
<0,001**
<0,001**
0.808
0.800
Skupina kaptoprilu (n = 76)
Systolický TK (mm Hg)
Diastolický TK (mm Hg)
TC (mg/dl)
TG (mg/dl)
SBP, systolický TK; DBP, diastolický TK; TC, celkový cholesterol; TG, triglyceridy; V,
návštěva; Ukončení studie (po 8 týdnech léčby).
*
Významně odlišné na α = 0,05.
**
Významně odlišné na α= 0,01.
G Model
PHYMED-50935; Počet stran 8
E. Susalit et al. / Phytomedicine xxx (2010) xxx-xxx
7
Tabulka 4
Hodnoty laboratorních bezpečnostních parametrů před-po léčbě.
Bezpečnostní
parametry
Skupina olivovníku
(n = 89)
Průměr(SD)
Skupina kaptoprilu (n = 89)
Průměr(SD)
p
p
Hladina AST při výchozím stavu (U/l)
Hladina AST na konci léčby (U/l)
21.3 (5.9)
20.5 (5.5)
0.092
19.4(5.8)
18.6(5.0)
0.165
Hladina ALT při výchozím stavu (U/l)
Hladina ALT na konci léčby (U/l)
20.0(11.0)
18.2(9.4)
0.016*
18.5(9.6)
17.1 (9.5)
0,035*
0.81 (0.68)
0.76(0.16)
Cr při výchozím stavu (mg/dl)
CR na konci léčby (mg/dl)
Hb při výchozím stavu (g/dl)
Hb na konci léčby (g/dl)
13.5(1.4)
13.3(1.4)
Ht při výchozím stavu (%)
Ht na konci léčby(%)
40,0(3,7)
39,0(3,8)
0.511
0.70(0.16)
0.74(0.16)
<0,001**
0.003**
13.3(1.3)
12.9(1.3)
<0,001**
0.001**
39.5 (3.4)
38.5 (3.4)
<0,001**
Leukocyty při výchozím stavu (103/uJ)
Leukocyty na konci léčby(103/jxl)
8.3(1.8)
8.1 (1.6)
0.107
8.3(1.9)
8.0(1.8)
0.023*
Erytrocyty při výchozím stavu (103/uJ)
Erytrocyty na konci léčby(103/jxl)
4.7 (0.4)
4.6 (0.4)
0.110
4.7 (0.4)
4.6 (0.4)
0.006**
3
Trombocyty při výchozím stavu (10 /|xl)
Trombocyty na konci léčby(103/jxl)
+
Na př výchozím stavu (mmol/l)141,3(1,9)
Na+ na konci léčby (mmol/l)141,5(2,0)
K+ př výchozím stavu (mmol/l)4,1(1,9)
K+ na konci léčby (mmol/l)
Cl~ při výchozím stavu (mmol/l)103,7(1,8)
Cl~ na konci léčby (mmol/l)103,3(1,9)
341.2(82.2)
324.6 (77.6)
0.001**
141.3(1.9)
141.5(2.0)
0.313
4.0 (0.4)
4.0 (0.4)
0.043
103.7(1.8)
103.3 (1.9)
0.072
*
348.7 (73.9)
342.6(79.5)
0.185
141.2(1.8)
141.4(2.1)
0.386
4.0 (0.4)
4.0 (0.4)
0.351
103.5(1.9)
103.6(2.1)
0.516
ALT, alaninaminotransferáza; AST, aspartátaminotransferáza; Cr, kreatinin; Hb, hemoglobin; Ht, hematokrit; Na+, ionty sodíku; K+, ionty draslíku; Cl~, ionty chloridu; CI,
interval spolehlivosti rozdílu.
*
Významně odlišné na α = 0,05.
**
Významně odlišné na α= 0,01.
jsou cílem pro snížení rizika kardiovaskulárních onemocnění. V
analýze podskupiny takové snížení triglyceridů bylo také zjištěno ve
skupině kaptoprilu, ačkoli s menší velikostí než u listů olivovníku
(Obr. 2). Předchozí klinické studie s kaptoprilem u
hyperlipidemických subjektů s hypertenzí udávali spíše
nekonzistentní účinky na lipidový profil. Některé udávaly přínos
(Costa et al. 1988; Ferrara et al. 1993; Scemama et al. 1995), zatímco
jiné neprokázaly ani výhody ani nevýhody (Catalano et al. 1992;
Lacourcière et al. 1990; Lind et al. 1994; Schulz et al. 2000),
odpovídá výsledkům současné studie.
Na základě laboratorního bezpečnostního hodnocení jsme
pozorovali, že podání extraktu z listů olivovníku hypertonikům ve
stadiu 1 neovlivnilo jaterní a renální funkce. Nedošlo ani k ovlivnění
hematologických parametrů a elektrolytové rovnováhy účastníků
studie. I když některé bezpečnostní laboratorní parametry se
statisticky lišily od výchozích hodnot, zůstaly všechny v normálním
rozmezí na konci studie, a proto tyto změny nejsou klinicky
relevantní. Hodnocení bezpečnostních parametrů a výskytu
nežádoucích příhod prokázalo, že extrakt z listů olivovníku byl
bezpečný a tolerovaný u pacientů s hypertenzí stadia 1.
Závěry
Extrakt z listů olivovníku (Olea europaea L.) v dávce 500 mg
dvakrát denně (1 000 mg denně) účinně snižoval systolický a
diastolický krevní tlak u pacientů s hypertenzí stadia 1.
Antihypertenzívní aktivita extraktu byla srovnatelná s kaptoprilem
podávaným ve své účinné dávce 12,5 - 25 mg dvakrát denně. Studie
také prokázala bezpečnost a toleranci extraktu podávaného orálně v
dávce 500 mg dvakrát denně.
Kromě toho byly v této studii výrazně naznačeny příznivé účinky
extraktu na lipidový profil, zvláště na snížení hladiny LDL
cholesterolu, celkového cholesterolu a hladiny triglyceridů. Další
studie zahrnující zvláště subjekty s dyslipidémií jsou nutné pro
potvrzení účinku extraktu na lipidový profil.
Poděkování
Tato studie byla podpořena společnostmi PT Dexa Medica a
Frutarom Switzerland Ltd. Velice děkujeme všem subjektům, které
se účastnily studie. Velice oceňujeme pomoc, kterou poskytli Liana
W. Susanto a MBiomed (PT Dexa Medica) u statistické analýzy,
stejně jako u přípravy návrhu rukopisu. Velmi si také vážíme Dr.
Elysabeth, Dr. Melita, Dr. Ratih Indriani Hapsari, Dr. Meta Ardiana,
Dr. Kurnia Pujiastuti za jejich podporu a pomoc při provádění studie.
Odkazy
Appel, L.J., Moore, T.J., Obarzanek, E., Vollmer, W.M., Svetkey, L.P., Sacks, F.M., Bray,
G.A., Vogt, T.M., Cutler, J.A., Windhauser, M.M., Lin, P.H., Karanja, N., 1997. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. DASH collaborative
research group. N. Engl.J. Med.336,1117-1124.
Appel, L.J., American Society of Hypertension Writing Group, Giles, T.D., Black, H.R.,
Izzo Jr., J.L., Materson, B.J., Oparil, S., Weber, M.A., 2009. ASH position paper:
dietary approaches to lower blood pressure. J.Clin. Hypertens. (Greenwich) 11,
358-368.
Bennani-Kabchi, N., Fdhil, H., Cherrah, Y., Kehel, L., el Bouayadi, F., Amarti, A., Saïdi,
M., Marquié, G., 1999. Effects of Olea europea var. oleaster leaves in hypercholesterolemic insulin-resistant sand rats. Therapie 54, 717-723.
Bennani-Kabchi, N., Fdhil, H., Cherrah, Y., El Bouayadi, F., Kehel, L., Marquie, G.,
2000. Therapeutic effect of Olea europea var. oleaster leaves on carbohydrate
and lipid metabolism in obese and prediabetic sand rats (Psammomys obesus).
Ann. Pharm. Fr. 58, 271-277.
G Model
PHYMED-50935;
8
Počet stran 8
E. Susalit et al. / Phytomedicine xxx (2010) xxx-xxx
Black, H.R., Elliott, W.J., Neaton, J.D., Grandits, G., Grambsch, P., Grimm Jr., R.H., Hansson, L., Lacoucière, Y., Muller, J., Sleight, P., Weber, M.A., White, W.B., Williams,
G., Wittes, J., Zanchetti, A., Fakouhi, T.D., Anders, R.J., 2001. Baseline characteristics and early blood pressure control in the CONVINCE trial. Hypertension 37,
12-18.
Catalano, M., Cislaghi, C., Carzaniga, G., Aronica, A., Seregni, R., Libretti, A., 1992.
Effects of treatment with verapamil SR and Captopril on the lipid profile of
hypertensive patients. Drugs 44 (Suppl. 1), 88-93.
Cherif, S., Rahal, N., Haouala, M., Hizaoui, B., Dargouth, F., Gueddiche, M., Kallel, Z.,
Balansard, G., Boukef, K., 1996. A clinical trial of a titrated Olea extract in the
treatment of essential arterial hypertension. J. Pharm. Belg. 51,69-71.
Chobanian, A.V., Bakris, G.L., Black, H.R., Cushman, W.C., Green, L.A., Izzo, J.L., Jones,
D.W., Materson, B.J., Oparil, S., Wright, J.T., Roccella, E.J., National High Blood
Pressure Education Program Coordinating Committee, 2003. The seventh report of
the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment
of high blood pressure. JAMA 289, 2560-2572.
Costa, F.V., Borghi, C., Mussi, A., Ambrosioni, E., 1988. Use of Captopril to reduce
serum lipids in hypertensive patients with hyperlipidemia. Hypertension 1 (3
Pt.3), 221S-223S.
Cushman, W.C., Ford, C.E., Cutler, J.A., Margolis, K.L., Davis, B.R., Grimm, R.H., Black,
H.R., Hamilton, B.P., Holland, J., Nwachuku, C., Papademetriou, V., Probstfield, J.,
Wright Jr., J.T., Alderman, M.H., Weiss, R.J., Piller, L., Bettencourt, J., Walsh, S.M.,
ALLHAT Collaborative Research Group, 2002. Success and predictors of blood
pressure control in diverse North American settings: the antihyperten-sive and
lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). J. Clin. Hypertens.
(Greenwich) 4,393-404.
DePasquale, R., Monforte, M.T., Trozzi, A., Raccuia, A., Tommasini, S., Ragusa, S., 1991.
Effects of leaves and shoots of Olea europaea L. and oleuropein on experimental
hypercholesterolemia in rat. Plantes Med. Phytother. 25,134-140.
Ferrara, L.A., Di Marino, L., Russo, O., Marotta, T., Mancini, M., 1993. The doxazosinCaptopril in hypercholesterolemic hypertensives study doxazosin and Captopril
in mildly hypercholesterolemic hypertensive patients. Hypertension 21,97-104.
Hansen, K., Adsersen, A., Christensen, S.B., Jensen, S.R., Nyman, U., Smitt, U.W.,
1996. Isolation of an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor from Olea
europaea and Olea lancea. Phytomedicine 2 (4), 319-325.
Jänicke, C., Grünwald, J., Brendler, T., 2003. Handbuch Phytotherapie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart.
He, F.J., MacGregor, G.A., 2004. Effect of longer-term modest salt reduction on blood
pressure. Cochrane Database Syst. Rev. 3, 004937.
Keating, G.M., Croom, K.F., 2007. Fenofibrate. A review of its use in primary dyslipidaemia, the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. Drugs 67,
121-153.
Khayyal, M.T., El-Ghazaly, M.A., Abdallah, D.M., Nassar, N.N., Okpanyi, S.N., Kreuter,
M.H., 2002. Blood pressure lowering effect of an olive leaf extract (Olea
europaea) in L-NAME induced hypertension in rats. Arzneim. Forsch./Drug Res. 52,
797-802.
Lacourcière, Y., Poirier, L., Boucher, S., Spenard, J., 1990. Comparative effects of diltiazem sustained-release and Captopril on blood pressure control and plasma
lipoproteins in primary hypertension: a randomized, double-blind, crossover
study. J. Hum. Hypertens. 4 (5), 553-556.
Lind, L., Pollare, T., Berne, C., Lithell, H., 1994. Long-term metabolic effects of antihypertensive drugs. Am. Heart J. 128 (6 Pt. 1), 1177-1183.
Materson, B.J., Reda, D.J., Cushman, W.C., Massie, B.M., Freis, E.D., Kochar, M.S.,
Hamburger, R.J., Fye, C., Lakshman, R., Gottdiener, J., Ramirez, E.A., Hender-son,
W.G., forthe Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on
Anthypertensive Agents, 1993. Single-drug therapy for hypertension in men -a
comparison of six antihypertensive agents with placebo. N. Engl. J. Med. 328, 914921.
Mulrow, C.D., Chiquette, E., Angel, L., Grimm, R., Cornell, J., Summerbell, C.D., Anagnostelis, B.B., Brand, M., 2008. Dieting to reduce body weight for controlling
hypertension in adults. Cochrane Database Syst. Rev. 4, CD000484.
Panizzi, L., Scarpati, M.L., Oriente, G., 1960. The constitution of oleuropein; a
bitter glucoside of the olive with hypotensive action. Gazz. Chim. Ital. 90, 14491485.
Perrinjaquet-Moccetti, T., Busjahn, A., Schmidlin, C., Schmidt, A., Bradl, B., Aydo-gan,
C., 2008. Food supplementation with an olive (Olea europaea L.) leaf extract reduces
blood pressure in borderline hypertensive monozygotic twins. Phytother. Res.
22, 1239-1242.
Rauwald, H.W., Brehm, O., Odenthal, K.P., 1994. Screening of nine vasoactive medicinal plants fortheir possible calcium antagonistic activity. Strategy of selection
and isolation for the active principles of Olea europaea and Peucedanum
ostruthium. Phythother. Res. 8,135-140.
Scemama, M., Février, B., Beucler, I., Dairou, F., 1995. Lipid profile and antihypertensive efficacy in hyperlipidemic hypertensive patients: comparison of
rilmenidine and Captopril. J. Cardiovasc. Pharmacol. 26 (Suppl. 2), S34-39.
Scheffler, A., Rauwald, H.W., Kampa, B., Mann, U., Mohr, F.W., Dhein, S., 2008.
Olea europaea leaf extract exerts L-type Ca(2+) channel antagonistic effects. J.
Ethnopharmacol. 120, 233-240.
Schulz, E., Bech, J.N., Pedersen, E.B., Zavala, R., Ruiz, M., Müller, G.A., 2000. Tolerability and antihypertensive efficacy of Losartan vs Captopril in patients with
mild to moderate hypertension and impaired renal function: a randomised,
double-blind, parallel study. Clin. Drug Invest. 19 (3), 183-194.
Somova, L.I., Shode, F.O., Ramnanan, P., Nadar, A., 2003. Antihypertensive,
antiatherosclerotic and antioxidant activity of triterpenoids isolated from
Olea europaea, subspecies aftricana leaves. J. Ethnopharmacol. 84, 299-305.
Zarzuelo,A., Duarte,J., Jiménez,J., Gonzalez, M., Utrilla, M.P., 1991. Vasodilator effect of
olive leaf. Planta Med. 57, 417-419.