Agomelatin, melatoninové a noradrenalinové/dopaminové

nové trendy ve farmakoterapii ❙
Agomelatin, melatoninové
a noradrenalinové/dopaminové
antidepresivum – mechanismus
účinku a klinické důsledky
Prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc.; doc. MUDr. Pavel Mohr, Ph.D.* ❙ Psychiatrická klinika FN, Brno; *Psychiatrické centrum Praha, 3. LF UK, Praha
Souhrn
Klíčová slova
Švestka J, Mohr P. Agomelatin, melatoninové
a noradrenalinové/dopaminové antidepresivum –
mechanismus účinku a klinické důsledky. Farmakoterapie
2012;8(3):256–264.
Agomelatin je antidepresivum s novým mechanismem
účinku, působící primárně jako agonista melatoninových
receptorů MT-1 a MT-2 a antagonista serotoninových receptorů 5-HT2C. Článek se zaměřuje na noradrenalinové/
dopaminové působení agomelatinu a jeho účinky v animálních a klinických studiích, kromě vlastního antidepresivního
působení. Díky augmentaci noradrenalinové a dopaminové
neurotransmise agomelatin posiluje pozitivní emoce a afekty u nemocných s depresí a redukuje negativní emoce,
přičemž nevyvolává emoční oploštělost, pozorovanou
po léčbě SSRI. Blokáda serotoninových receptorů 5-HT2C
a částečně i agonizace melatoninových receptorů MT-1
a MT-2 vysvětluje anxiolytické účinky agomelatinu. Antagonizace receptorů 5-HT2C nepřímo aktivuje dopaminovou
neurotransmisi, což má za následek zlepšení anhedonie.
Agonizace melatoninových receptorů MT-1 a MT-2 vede
k synchronizaci cirkadiánních rytmů, spánku a bdělosti,
lokomotorické aktivity a tělesné teploty. Agomelatin u depresivních pacientů upravuje spánek a na rozdíl od antidepresiv ze skupiny SSRI nenarušuje spánkovou architekturu. Blokáda receptorů 5-HT2C zvyšuje zastoupení
pomalovlnného non-REM spánku, aniž by však agomelatin vyvolával ranní nebo denní ospalost. Farmakodynamické vlastnosti agomelatinu jsou pravděpodobně zodpovědné za nízkou frekvenci sexuálních dysfunkcí, jež jsou
běžně pozorovaným příznakem deprese i vedlejším účinkem ostatních antidepresiv. Neuroprotektivní účinky
a neurogeneze po podání agomelatinu byly zaznamenány
zatím pouze ve studiích na zvířatech. Porozumění mechanismu účinku agomelatinu může pomoci při cílené indikaci léku v terapii depresivní poruchy.
agomelatin, antidepresiva, melatonin, serotonin,
katecholaminy, cirkadiánní rytmy
256
Summary
Švestka J, Mohr P. Agomelatine, a melatonin and
norepinephrine/dopamine antidepressant – mechanism
of action and clinical consequences. Farmakoterapie
2012;8(3):256–264.
Agomelatine is an antidepressant with novel mechanism
of action, acting primarily as an agonist of melatonin MT-1
and MT-2 receptors and antagonist of serotonin 5-HT2C
receptors. The paper reviews norepinephrine/dopamine
action of agomelatine and its consequences in animal and
clinical studies, beyond antidepressive effects. Through
augmentation of norepinephrine and dopamine neuro­
transmission agomelatine enhances positive emotions and
affects in depressed patients and reduces negative
emotions, without inducing emotional blunting associated
with SSRI treatment. Blockade of serotonin 5-HT2C receptors
and agonism of melatonin MT-1 and MT-2 receptors are
responsible for anxiolytic effects of agomelatine. 5-HT2C
antagonism indirectly activates dopamine neurotransmission
that improves anhedonia. MT-1 and MT-2 receptor agonism
synchronizes circadian rhythms, sleep and vigility, motor
activity, and body temperature. Agomelatine in depressed
patients improves sleep and unlikely SSRI does not impair
sleep architecture. Blockade of 5-HT2C receptors increases
slow-wave non-REM sleep, without morning or day
somnolence. Pharmacodynamics of agomelatine is very
likely responsible for low rate of sexual impairments,
frequently associated with both depression and
antidepressant treatment. Neuroprotective effects and
neurogenesis after agomelatine administration have been
so far observed in animal studies only. Understanding of
www.farmakoterapie.cz
❙ nové trendy ve farmakoterapii
mechanism of action of agomelatine may help us in
targeted indication of the drug in therapy of depressive
disorder.
Key words
agomelatine, antidepressants, melatonin, serotonin,
catecholamines, circadian rhythms
Úvod
Agomelatin je prvním lékem v terapii deprese se skutečně novým mechanismem účinku od uvedení specifických
inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) na trh před 13 lety. Byl vyvíjen od devadesátých
let v laboratořích firmy Servier s cílem nalézt látku, která by
synchronizovala cirkadiánní rytmus a snadno prostupovala
hematoencefalickou bariérou. V roce 2009 EMEA registrovala agomelatin v zemích EU pod názvem Valdoxan nebo
Thymanax. V roce 2010 byl uveden na trh v Austrálii, o rok
dříve v Kanadě a mnoha státech Jižní Ameriky a v dalších
částech světa. V USA jej distribuuje firma Novartis, podání
registrační žádosti FDA se předpokládá v roce 2012.
Dosavadní přehledy se vedle farmakologických vlastností agomelatinu zaměřovaly především na důkazy o jeho
antidepresivní účinnosti a jeho snášenlivosti a bezpečnosti.1,2 Tento text je cílen na dosud víceméně opomíjené nor­
adrenalinové/dopaminové působení agomelatinu a jeho
koreláty v klinice vedle vlastního antidepresivního působení, tj. na ovlivnění anhedonie, úzkosti, nejen negativních,
ale i pozitivních emocí, denní vigility a denní aktivity, na resynchronizaci cirkadiánních rytmů a rytmů spánku/bdění
a další. Článek se pokouší osvětlit souvislost mezi komplexním mechanismem působení agomelatinu v regulaci afektivity na příkladech animálních a klinických studií.
Farmakodynamické vlastnosti
agomelatinu
Agomelatin je syntetický analog melatoninu, naftalenový derivát chemické struktury N[2(7-methoxy-1-naftyl)
ethyl]acetamid. Pro svůj farmakologický profil, agonismus
melatoninových receptorů a antagonismus serotoninových
receptorů 5-HT2C, se pro agomelatin a obdobná antidepresiva navrhuje označení celé této skupiny jako MASSA
(melatonin agonist and selective serotonin antagonist) nebo
NDDI + MA (norepinephrine and dopamine disinhibitor and
melatonin agonist).3
Agomelatin působí specificky na melatoninové a serotoninové receptory; jiné receptory nebo transportéry ne­
ovlivňuje. Obě skupiny receptorů jsou lokalizovány především v suprachiasmatickém jádře (SCN – nucleus
suprachiasmaticus). Ze skupiny melatoninových receptorů
agonizuje receptory MT-1 a MT-2 s poněkud vyšší afinitou
k podtypům MT-1 (Ki: MT-1 0,13 µM a MT-2 0,47 µM).4
Afinita agomelatinu k melatoninovým receptorům je přibližně 100krát vyšší než k zakončení 5-HT2C (Ki: MT-1 0,10 nM;
MT-2 0,12 nM; Ki 5-HT2C 710 nM).5 Disociace agomelatinu
2012;8(3):253–364
z receptorů MT-1 a MT-2 je velmi rychlá oproti pomalé disociaci ze zakončení 5-HT2C.6 Receptory MT-1 inhibují aktivitu neuronů SCN a podtypy MT-2 mění cirkadiánní rytmus.7 Melatoninové receptory jsou spojeny s G-proteinovým
komplexem a snižují tvorbu cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP). Stimulací melatoninových receptorů agomelatin normalizuje narušené cirkadiánní rytmy, jako je střídání
spánku a bdění, lokomotorická aktivita, tělesná teplota,
krevní tlak a puls, hormonální sekrece aj.7
Agomelatin je současně antagonistou receptorů
5-HT2B.5 Tyto receptory jsou v CNS zastoupeny málo a jejich
funkce není známa.5 Nejvyšší koncentrace receptorů 5-HT2C
se nachází v limbickém systému, frontálním kortexu, amygdale, hippocampu a septu.8 Funkčně blokáda receptorů
5-HT2C zvyšuje uvolňování noradrenalinu a dopaminu
ve frontokortikálních okruzích, ale nikoliv ve striatu nebo
nucleus accumbens.5,9 Proto Millan a spol.5 a další autoři
označili agomelatin jako desinhibitor noradrenalinu a dopaminu (NDDI) v periferní i centrální části nervového systému.10 Zvýšení noradrenalinové transmise vede ke zlepšení
funkcí učení, paměti, pozornosti a emocí11 a dopaminové
transmise ke zlepšení nálady, úzkosti, motivace, hedonie,
pozornosti, exekutivních funkcí, denní vigility, emoční
oploštělosti a sexuálních funkcí.12 Všechny léky zvyšující
dopaminovou transmisi mohou zvyšovat mechanismus odměny.13 Při podávání agomelatinu zdravým dobrovolníkům
nebylo zjištěno riziko vzniku závislosti (SPC Valdoxan, 2012).
Blokáda zakončení 5-HT2C zvyšuje zastoupení pomalovlnného non-REM spánku. Naopak samotná blokáda 5-HT2C
nevede ke zvýšení hmotnosti, protože k ní je zapotřebí
ješte blokáda histaminových H1 a muskarinových receptorů.14 Receptory 5-HT2C blokují také další antidepresiva
(např. mianserin, mirtazapin). Na rozdíl od nich agomelatin
neblokuje tvorbu fosfatidylinositolu (Pi), a proto jde o tzv.
neutrálního antagonistu, oproti jiným antidepresivům, působícím jako inverzní antagonisté.15 Tento rozdíl může být
vysvětlením, proč agomelatin zrychluje frontokortikální, ale
nikoliv subkortikální dopaminovou transmisi.
Ovlivnění negativních a pozitivních
emocí u depresivních nemocných
Veškeré emoce či afekty u nemocných s depresí je
možno rozdělit na negativní, jako jsou smutek, anxieta,
pocity viny, osamělost, hostilita, iritabilita aj., a pozitivní,
ke kterým řadíme hedonii, energii, motivovanost, zájem,
sebevědomí, entuziasmus, denní aktivitu aj.16,17
Antidepresiva zvyšující noradrenalinovou a dopaminovou neurotransmisi významně zlepšují pozitivní emoce/
afekty u depresivních nemocných.16 Tím lze vysvětlit skutečnost, že agomelatin redukuje negativní a posiluje pozitivní emoční odpověď, zatímco antidepresiva ze skupiny
SSRI redukují jen negativní afektivní příznaky.18–23 Dle této
úvahy by měl být agomelatin, stejně jako jiná noradrenalinová/dopaminová antidepresiva, indikován především při
absenci pozitivních emocí, v přítomnosti afektivních příznaků, jako jsou anhedonie, anergie, amotivovanost, nezájem,
257
nové trendy ve farmakoterapii ❙
únava a ospalost přes den.16 Dle některých autorů mohou
antidepresiva typu SSRI dokonce redukovat pozitivní emoce/afekty, a pak hovoříme o emoční oploštělosti, jak je
uvedeno níže.
V testu rozpoznávání emocí, kdy jsou probandům předkládány standardizované sady obrázků obličejů s různými
emočními výrazy, depresivní nemocní ve srovnání se zdravými dobrovolníky rozeznávají častěji smutné a méně často
šťastné výrazy.24,25 Léčba SSRI/SNRI redukuje nadměrné
rozpoznávání smutných tváří.21,26 Agomelatin snižuje rozpoznávání počtu smutných tváří a současně zvyšuje počet
rozpoznaných šťastných tváří.27 Nakolik je tento test rozpoznávání emočních výrazů různých tváří validní, není známo,
stejně tak jako nakolik odráží zpracování emocí nebo kognitivní funkce.
Při léčbě SSRI pacienti popisují určitou emoční oploštělost a zúžení spektra emočních reakcí.28–30 Price a spol.31 se
domnívají, že emoční oploštělost může vzniknout i při léčbě
SNRI nebo lithiem. Léčení popsali sníženou schopnost pláče
(60 %), rozčilení (47 %), překvapení, zlosti či obav, ztrátu
motivace, apatii, nižší kreativitu (50 %), ztrátu erotických
snů (53 %), sexuálního potěšení (80 %) nebo sexuálního
zájmu (93 %). Někteří pacienti se cítí jako „roboti“ nebo
„zombie“.31 Mají pocit snížené schopnosti sympatie a empatie, pokles zájmů a motivace, pocit změny osobnosti.
Dochází k redukci pozitivních emocí (např. pocitu štěstí,
potěšení, vzrušení, entusiazmu) i negativních emocí (např.
smutku, úzkosti, obav, agresivity). Padala a spol.29 pozorovali výskyt emoční oploštělosti po SSRI u 20 % léčených
s depresivní, úzkostnou nebo obsedantně-kompulzivní poruchou. Stav je přechodný, po vysazení SSRI vymizí. Přičinou
může být hypodopaminový stav vyvolaný SSRI nebo také
organickými přičinami, např. Parkinsonovou chorobou.
Příznivé ovlivnění emoční oploštělosti při léčbě agomelatinem bylo v otevřené dlouhodobé studii pozorováno
u 70 % depresivních pacientů.19 Ve dvojitě zaslepené studii
bylo léčeno 324 pacientů s depresivní poruchou agomelatinem (25–50 mg) nebo escitalopramem (10–20 mg)
po dobu 24 týdnů.20 Obě antidepresiva redukovala depresi
(měřenou poklesem celkového skóre [CS] HAMD [Hamilton
Depression Rating Scale]) a obdobný počet léčených dosáhl
remise (69,6 % vs. 63,1 %). Ráno po spánku se cítili pa­
cienti svěžejší po agomelatinu než po escitalopramu
(p = 0,025). Při léčbě agomelatinem byla méně často pozorována emoční oploštělost než při podávání escitalopramu,
i když rozdíl nedosáhl statistické významnosti (28 % vs.
60 %; p = 0,063).
Agomelatin a anxieta
Agonisté a antagonisté receptorů 5-HT2C působí anxiogenně, respektive anxiolyticky.5 Například mianserin a mirtazapin, které jsou antagonisty receptorů 5-HT2C, působí
anxiolyticky u zvířat i lidí.32 Ve studiích na zvířatech agomelatin účinkoval anxiolyticky ve všech třech modelech anxiety: v testu vyvýšeného bludiště (elevated plus maze), Vogelově konfliktním testu (Vogel conflict procedure) a testu
258
ultrasonické vokalizace.33 Ve zvířecích modelech byl anxiolytický účinek agomelatinu srovnatelný s účinkem clorazepatu.32 Agomelatin také potencoval anxiolytický účinek diazepamu u potkanů.34,32 Mechanismus anxiolytického
působení agomelatinu je tedy zprostředkován jak antagonizací 5-HT2C, tak agonizací melatoninových receptorů.
Klinický anxiolytický účinek agomelatinu u lidí byl zkoumán ve třech 6–8týdenních studiích jako druhotný cíl při
léčbě nemocných s depresivní poruchou a komorbidní anxietou.35–37
Do první z nich, dvojitě zaslepené osmitýdenní studie,
bylo zařazeno 405 nemocných s depresivní poruchou, kteří
byli léčeni buď agomelatinem (25 mg), nebo paroxetinem
(20 mg), nebo jim bylo podáváno placebo.35 Celkové skóre
(CS) na stupnici HAMA (Hamilton Anxiety Rating Scale)
signifikantně pokleslo jak po léčbě agomelatinem, tak po
léčbě paroxetinem oproti placebu (p < 0,05; p < 0,004).
Skóre jak pro psychickou, tak pro somatickou anxietu významně pokleslo po terapii oběma antidepresivy.
Do druhé osmitýdenní studie bylo zařazeno 504 ambulantních nemocných se závažnou depresivní poruchou
(CS HAMD-17 ≥ 25, CGI-S [Clinician's Global Impressions-Severity] ≥ 4).36 Pacienti byli léčeni buď agomelatinem
(25–50 mg), nebo fluoxetinem (20–40 mg). Obě antidepresiva významně redukovala CS HAMA a skóre psychických
a somatických příznaků anxiety oproti iniciálním hodnotám
a oba léky se v anxiolytické účinnosti mezi sebou nelišily.
Ve třetí studii, která byla šestitýdenní, bylo léčeno
312 ambulantních pacientů s depresí buď agomelatinem
(25–50 mg), nebo sertralinem (50–100 mg).37 Agomelatin
měl významně větší anxiolytickou účinnost než sertralin,
hodnoceno dle poklesu CS HAMA (p = 0,017) a dle skóre
psychických a somatických příznaků anxiety (p = 0,031;
p = 0,028).
V poslední fázi ověřování anxiolytického účinku agomelatinu byla provedena 12týdenní dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie se 121 nemocnými s diagnózou
generalizované úzkostné poruchy (GAD – generalized anxiety
disorder).38 Anxiolytické působení agomelatinu (25–50 mg)
bylo signifikantně vyšší než u placeba v poklesu CS HAMA
(p = 0,040) a subskóre pro somatickou anxietu (p = 0,014),
ale nikoliv v ovlivnění psychických projevů úzkosti. Anxiolytické působení agomelatinu bylo patrné od 6. týdne terapie. Po léčbě agomelatinem dosáhlo odpovědi 70,7 % léčených, kdežto po placebu jen 47,3 % (p = 0,026).
Agomelatin v porovnání s placebem významně lépe upravil
sociální funkce ve všech třech položkách stupnice SDS
(Sheehan Disability Scale): rodinný život (p = 0,042), práce
(p = 0,039) a společenský život (p = 0,038). Současně byl
účinnější než placebo v úpravě poruch spánku: ztížené
usínání (p < 0,001), kvalita spánku (p = 0,002) a ranní
probouzení (p < 0,0001).
Ve 26týdenní studii byla zkoumána účinnost agomelatinu (25–50 mg) v prevenci relapsů GAD.39 Po dobu prvních
15 týdnů byl agomelatin v otevřeném uspořádání podáván
477 nemocným a poté bylo 228 responderů převedeno
do dvojitě zaslepené fáze s podáváním agomelatinu nebo
www.farmakoterapie.cz
nové trendy ve farmakoterapii ❙
placeba. Při terapii agomelatinem byly zaznamenány relapsy u 19,7 % léčených a při podávání placeba u 31,7 %
(p = 0,046). Autoři uzavírají, že agomelatin byl úspěšný
v prevenci relapsů GAD.
Agomelatin a anhedonie
Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že podkladem
anhedonie je nedostatečná aktivita dopaminové dráhy
z ventrálního tegmenta do limbického systému, nucleus
accumbens a amygdaly. Tato dráha zprostředkovává odpověď na odměnu, emoční procesy a motivované jednání. Její
dysregulace se předpokládá nejen u afektivních poruch, ale
také u schizofrenie a látkových závislostí.40 Inhibice receptorů 5-HT2C vede k tonické inhibici dopaminových neuronů
a inhibice receptorů 5-HT2A k tonické inhibici noradrenalinových receptorů.41 Příčinou může být také snížená glutamátová transmise v prefrontální oblasti.42
Podle Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN-10) je anhedonie jedním ze tří základních symptomů vyžadovaných
pro diagnózu depresivní poruchy a musí být přítomna i pro
diagnostikování těžké depresivní epizody. Anhedonie je
definována jako ztráta zájmu a radosti z aktivit, které jedince obvykle těší. Jedná se o soubor příznaků, k nimž patří
ztráta zájmu a emoční reaktivity, oploštělost afektu, apatie
a anergie.43 Vyskytuje se až u 95 % nemocných s depresivní
poruchou.40 Přítomnost anhedonie predikuje málo úspěšný
výsledek léčby antidepresivy skupiny SSRI po 12 měsících
a často zůstává jako reziduum po této léčbě.44,45
Agomelatin je jedním z antidepresiv, která zvyšují aktivitu dopaminového systému blokádou receptorů 5-HT2C.
Jeho účinek na anhedonii byl zkoumán ve dvou studiích.
V první z nich byl agomelatin (25–50 mg) otevřeně podáván po dobu 8 týdnů 30 ambulantním pacientům s depresivní poruchou.45 Studii dokončilo 24 léčených (80 %). Výsledkem léčby bylo významné snížení deprese, anxiety
a anhedonie dle CS HAMD, HAMA a SHAPS (Snaith Hamilton Pleasure Scale) (ve všech případech p < 0,05) a 60 %
pacientů dosáhlo remise onemocnění.
V druhé studii bylo 60 pacientů s depresí randomizovaně léčeno buď agomelatinem (25–50 mg), nebo venlafaxinem (75–150 mg) po 8 týdnů.46 Průměrné CS na stupnicích
HAMD a HAMA bylo při léčbě oběma antidepresivy signifikantně sníženo. Anhedonie byla významně redukována dle
CS škály SHAPS jen po terapii agomelatinem (p < 0,05),
nikoliv venlafaxinem (p = 0,08). Při vzájemném srovnání
obou antidepresiv byl agomelatin v potlačení anhedonie
významně účinnější než venlafaxin (p < 0,05).
Agomelatin a poruchy spánku a další cirkadiánní rytmy
V experimentech na zvířatech agomelatin resynchronizoval cirkadiánní rytmus u potkanů držených ve stálé tmě,
a to v přímé závislosti na plazmatických koncentracích.47
Agomelatin stejně jako melatonin upravoval syndrom opožděného spánku u potkanů po trypanosomové infekci.48 Ob-
260
dobně působil v modelu předcházejícího se spánku.49 U starších křečků obnovil závislost cirkadiánního rytmu spánku
a bdění na období tmy; po vysazení léku korelace opět vymizela.50,51 Agomelatin dokázal synchronizovat i cirkadiánní rytmy lokomotorické aktivity a tělesné teploty.50,52 Podílel
se také na procesu učení a paměti u myší.53
Cirkadiánnímu rytmu podléhá jak exprese melatoninových receptorů, tak exprese receptorů 5-HT2C.10,54,55 Selektivní antagonisté receptorů 5HT2C brání inhibičnímu účinku
světla na melatoninovou syntézu.56
Depresivní porucha je u 80 % nemocných provázena
poruchami spánku a 90 % pacientů má kvalitu spánku
zhoršenou.57 Z toho insomnie je přítomna u 70 % a hypersomnie u přibližně 10 % nemocných.58 Insomnie je
u 40–60 % nemocných prvním příznakem nastupující depresivní epizody.59 Poruchy spánku se při depresích projevují zejména ztíženým usínáním, probouzením v noci a předčasným ranním probuzením, zkrácením celkové doby
spánku a snížením jeho kvality, tj. neosvěžujícím spánkem.
Zároveň je narušena architektura spánku: je zkrácena latence
REM, zvýšena denzita REM a snížen pomalovlnný non-REM
spánek.60 Depresivní porucha, zejména melancholie, je dle
některých autorů provázena sníženou sekrecí melatoninu.61
Antidepresiva ze skupiny SSRI a SNRI často vyvolávají
insomnii a snižují účinnost spánku. Zároveň narušují architekturu spánku: sice snižují zastoupení REM spánku, prodlužují REM latenci, ale potlačují pomalovlnný non-REM
spánek.62 Výjimkou jsou jen antidepresiva blokující současně receptory 5-HT2C (trazodon, mirtazapin), jež sice
zvyšují spánkovou účinnost a zastoupení non-REM spánku, současně však vyvolávají ranní a denní ospalost, únavu
a nesoustředivost.63
Agomelatin navozuje a upravuje spánek agonizací melatoninových receptorů MT-1 a MT-2, přímo indukujících
spánek.64 Blokáda receptorů 5-HT2C agomelatinem navozuje spánek pomalovlného non-REM typu. Účinnost agomelatinu byla hodnocena jako sekundární cíl několika dvojitě
zaslepených a otevřených studií. Zvolenými parametry
ovlivnění spánkových poruch byly subskóre škály HAMD
týkající se spánku (usínání, noční probouzení, předčasné
ranní probuzení), v jiných studiích výsledky stupnice LSEQ
(Leeds Sleep Evaluation Questionnaire) a také změny
po léčbě zjištěné polysomnograficky.
Poolovaná analýza tří studií hodnotila účinnost agomelatinu dle tří položek škály HAMD (tabulka 1).65 Analýza
zahrnovala 721 nemocných ze tří dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií, trvajících 6–8 týdnů. Výsledky prokázaly vyšší účinnost agomelatinu oproti placebu
ve zkrácení spánkové latence (p < 0,001), nižším počtu
nočních probouzení (p = 0,015) a předčasných ranních
probuzení (p = 0,006). V další šestitýdenní studii byl agomelatin (25 mg) účinnější než venlafaxin (75 mg) dle celkového skóre subškály poruch spánku stupnice HAMD
(p < 0,044).18 Naopak v ovlivnění ztíženého usínání nebyl
agomelatin účinější než sertralin.37
Ve čtyřech šesti- až osmitýdenních studiích byla použita
škála LSEQ k posouzení hypnotického účinku agomelatinu
www.farmakoterapie.cz
❙ nové trendy ve farmakoterapii
tabulka 1 Zlepšení insomnie po léčbě agomelatinem nebo placebem ve třech 6–8týdenních dvojitě zaslepených
randomizovaných studiích (Podle 65)
Položka HAMD
Placebo (n = 363)
Agomelatin 25–50 mg (n = 358)
p (vs. placebo)
Iniciálně
Závěrem
Iniciálně
Závěrem
Ztížené usínání
1,4 ± 0,7
0,7 ± 0,8
1,4 ± 0,7
0,5 ± 0,7
0,001
Noční probouzení
1,5 ± 0,6
0,9 ± 0,8
1,6 ± 0,6
0,7 ± 0,8
0,015
Předčasné ranní probuzení
1,4 ± 0,8
0,8 ± 0,8
1,4 ± 0,8
0,6 ± 0,8
0,006
Vysvětlivky
HAMD – Hamilton Depression Rating Scale
u 1 697 nemocných s depresivní poruchou.18,66–68 Ve třech
studiích byl agomelatin účinnější než placebo v úpravě ztíženého usínání, ve zlepšení kvality spánku a v lepším pocitu
při probuzení a v jedné studii v položce chování po probuzení (denní spavost). Agomelatin v šesti- až osmitýdenních
studiích byl účinnější než sertralin v kvalitě spánku a ve
svěžesti po probuzení a proti venlafaxinu v usínání, kvalitě
spánku a svěžesti po probuzení.18,37
V otevřené šestitýdenní studii s 15 depresivními nemocnými léčenými agomelatinem v dávce 25 mg pro die bylo
použito polysomnografické vyšetření.69 Po léčbě došlo
k normalizaci distribuce pomalovlnného spánku a prodloužení jeho trvání (p = 0,022), přičemž REM spánek nebyl
ovlivněn. Agomelatin potlačoval noční probouzení
(p = 0,041) a zvyšoval účinnost spánku (p = 0,05).
Ve dvojitě zaslepené 24týdenní polysomnografické studii
bylo 138 pacientů léčeno agomelatinem (25–50 mg) nebo
escitalopramem (10–20 mg).70 Agomelatin významně zkracoval spánkovou latenci, prodlužoval celkovou dobu spánku
a zvýšil jeho účinnost. Počet spánkových cyklů byl při terapii
agomelatinem zachován, kdežto po escitalopramu byl snížen (rozdíly byly signifikantní). Escitalopram inhiboval REM
spánek a prodlužoval REM latenci na rozdíl od agomelatinu,
který zvyšoval REM spánek a jen mírně prodloužil REM latenci. Po probuzení se pacienti při léčbě agomelatinem cítili
svěžejší a přes den méně unavení než při léčbě escitalopramem (p = 0,067; p = 0,069). V ostatních parametrech se obě
antidepresiva statisticky významně nelišila.
V jednoduše zaslepené studii bylo srovnáno 15 depresivních nemocných a 15 kontrolních osob bez deprese
a bez poruch spánku.71 Iniciálně bylo pozorováno vyšší narušení non-REM spánku u depresivních nemocných oproti
kontrolám. Po jednom a šesti týdnech léčby agomelatinem
(25 mg) došlo k normalizaci non-REM spánku, která korelovala se zmírněním depresivní symptomatologie (hodnoceno pomocí stupnice MADRS [Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale]) a klinickou úpravou spánku (hodnoceno
pomocí LSEQ).
U 8 zdravých dobrovolníků bez poruch spánku a bez
deprese byl ve zkříženém uspořádání podáván agomelatin
(50 mg) nebo placebo vždy v 18.30 h.72 Po 14 dnech podávání agomelatinu došlo k předsunutí cirkadiánního rytmu
tělesné teploty, koncentrace kortizolu a TSH, v bdělém
stavu ke zvýšení koncentrací růstového hormonu a prolaktinu. Normální rytmus spánku nebyl změněn.
2012;8(3):253–364
Souhrnně agomelatin zkracoval usínání, snižoval počet
nočních probouzení a předčasného ranního probuzení
a zvyšoval spánkovou účinnost. Po probuzení zlepšil pocit
osvěžení a potlačoval denní ospalost. Agomelatin normalizoval non-REM spánek, neměnil zastoupení REM spánku,
mírně prodlužoval REM latenci a neměnil počet spánkových
cyklů. Lze shrnout, že agomelatin zlepšoval kontinuitu
i kvalitu spánku.
Cirkadiánní zhoršení nálady je dle nové klasifikace
MKN-10 i DSM-IV zjišťováno u 22 % depresivních pacientů, ale jen u pacientů s melancholií a závažnou depresí.
Z této skupiny nemocných 32 % popsalo zhoršení nálady
ráno, 19,5 % odpoledne a 48,5 % večer.73 Snížení výskytu
ranních pessim nálady nastalo proto, že mezi depresivní
poruchy byly zařazeny i neurotické a jiné lehké formy depresí. Nebyly provedeny žádné studie s agomelatinem cílené na nemocné s ranními pessimy deprese.
Agomelatin a sexuální dysfunkce
Sexuální dysfunkce se vyskytuje u přibližně 50–70 %
depresivních pacientů, častěji u žen než u mužů.74,75 Frekvence výskytu sexuálních poruch závisí nejen na pohlaví, ale
i na tíži deprese a druhu používaného antidepresiva. V analýze všech publikovaných studií s léčbou antidepresivy
u nemocných s depresivní poruchou bylo zjištěno, že se­
xuální poruchy se nejvíce vyskytují při podávání léků ze
skupiny SSRI (26–78 %) i SNRI (41–79 %), a to významně
častěji než při placebu (10 %) (tabulka 2). 76 Bupropion
(20 %) a mirtazapin (25 %) se od placeba významně nelišily a jen agomelatin způsoboval sexuální dysfunkce signifikantně méně často než placebo (3,94 %).
Rovněž dle poolované analýzy všech studií s agomelatinem byl výskyt sexuální dysfunkce zaznamenán u 0,7 %
nemocných léčených agomelatinem (n = 3 792), 1,1 %
pacientů, jimž bylo podáváno placebo (n = 826), 2,4 %
nemocných léčených SSRI (n = 892) a 1 % pacientů léčených venlafaxinem (n = 307)77.
Ve dvojitě zaslepené studii s 276 depresivními pacienty
byl sledován vliv agomelatinu (50 mg) oproti venlafaxinu
(150 mg) po dobu 12 týdnů.78 Sexuální dysfunkce se vyskytly významně méně často po agomelatinu (8,2 %)
v porovnání s venlafaxinem (15,2 %; p < 0,0001) dle škály
SEQ (Sex Effects Questionnaire).
261
nové trendy ve farmakoterapii ❙
tabulka 2 Procento nemocných se sexuální dysfunkcí při léčbě jednotlivými antidepresivy: metaanalýza (Podle 76)
Antidepresivum
Podíl nemocných se sexuální dysfunkcí
Hodnota p (proti placebu
nebo proti výchozí hodnotě)
n (antidepresivum/placebo)
Sertralin
80,30 %
0,00001
970/0
Venlafaxin
79,83 %
0,00001
559/0
Citalopram
78,59 %
0,00001
654/0
Paroxetin
71,48 %
0,00001
1 261/120
Fluoxetin
70,60 %
0,00001
1 718/150
Duloxetin
71,48 %
0,00001
1 261/120
Escitalopram
37,04 %
0,00001
305/256
Fluvoxamin
25,81 %
0,00001
244/123
Mirtazapin
24,48 %
0,12
49/0
Bupropion
10,38 %
0,10
645/401
Agomelatin
3,94 %
0,0004
228/117
Agomelatin (25 mg, 50 mg) byl srovnán s paroxetinem
(20 mg) u 92 zdravých dobrovolníků (jen mužů) ve dvojitě
zaslepené osmitýdenní studii.79 Sexuální dysfunkce byla
zaznamenána významně méně často při léčbě agomelatinem v dávkách 25 mg (22,7 % pacientů) a 50 mg (4,8 %)
než při léčbě paroxetinem (85,7 %; p < 0,0001). Při podávání placeba se vyskytla sexuální dysfunkce u 8,7 % zdravých dobrovolníků, hodnoceno dle stupnice PRSDQ (Psychotropic Related Sexual Dysfunction Questionnaire).
V české otevřené studii bylo 20 depresivních pacientů
léčeno agomelatinem (25–50 mg) po 6 týdnů.80 Po léčbě
agomelatinem došlo k významnému zmírnění sexuální
dysfunkce dle dotazníku CSFQ (Changes in Sexual Functions Questionnaire) a významnému poklesu počtu pacientů
se sexuální dysfunkcí (p < 0,003).
Agomelatin přitom neblokuje zvýšení ACTH ani glukokortikoidní receptory po stresu.87,89,91 Dle některých autorů zvýšení neurogeneze, neuroprotektivity a exprese BDNF bylo
prokázáno nejen v hippocampu, ale i v amygdale a prefrontálním kortexu.92 Na behaviorální úrovni se tyto účinky
agomelatinu projevily zlepšením rozpoznání nových objektů u potkanů, tedy prokognitivním působením.93
Chronické podávání agomelatinu, ale nikoliv melatoninu, brání uvolnění glutamátu v prefrontálním/frontálním
kortexu u potkanů v modelech stresu.94 V modelech stresu
byla obdobně účinná i další antidepresiva – fluoxetin, venlafaxin a desipramin.91
Dosavadní údaje pocházejí zatím z experimentů na zvířatech, na rozdíl od jiných antidepresiv dosud nejsou známa žádná data o neuroprotektivním vlivu agomelatinu
nebo ovlivnění neurogeneneze agomelatinem u lidí.
Agomelatin a neuroprotektivita/neurogeneze
Diskuse a závěr
Depresivní porucha je často provázena zmenšením objemu hippocampu, způsobeným stresem a zvýšenou sekrecí glukokortikoidů.81 V současnosti existuje dostatek důkazů svědčích o tom, že antidepresiva posilují neuroplasticitu
a mají neuroprotektivní a neurotropní účinky.82,83
Agomelatin ve studiích na zvířatech stimuloval proliferaci buněk v hippocampu a neurogenezi a při chronickém
podávání prodlužoval dobu přežití neuronů u hlodavců.84–86
Agomelatin u myší zvyšoval přežití nově formovaných
buněk v hippocampu a bránil blokádě proliferace hipokampálních buněk a exprese BDNF. Dle Banasra a spol.86 agomelatin zvyšoval proliferaci buněk a neurogenezi ve ventrální části gyrus dentatus. V testech chronického stresu
agomelatin normalizoval aktivitu hippocampu a zvyšoval
neurogenezi.87,88 Agomelatin obnovil proliferaci buněk
hippocampu u myší, jimž byly podávány kortikosteroidy.89
Zvýšení neurogeneze a neuroprotektivity při chronickém
podávání agomelatinu je možno vysvětlit jak agonizací
melatoninových receptorů, tak antagonizací receptorů
5-HT2C, protože jen melatonin (agonista melatoninových
receptorů) nebo jen antagonista 5-HT2C nejsou účinné.85,90
Znalost farmakologických vlastností agomelatinu, jeho
unikátní farmakodynamický profil, nám pomáhá lépe porozumět jeho klinickým účinkům. Hypotetizované účinky na
základě agonismu melatoninových receptorů MT-1 a MT-2
a blokády receptorů 5-HT2C byly potvrzeny ve studiích
na zvířatech i v klinických studiích s depresivními pacienty.
Agomelatin, obdobně jako ostatní látky zvyšující nor­
adrenalinovou a dopaminovou neurotransmisi, posiluje
pozitivní emoce a afekty u nemocných s depresí a redukuje
negativní emoce. Tím se liší od antidepresiv typu SSRI nebo
SNRI, která redukují jen negativní emoční příznaky. Zlepšení
pozitivních emocí je také pravděpodobným vysvětlením
skutečnosti, že agomelatin není spojován s emoční oploštělostí, pozorovanou po léčbě SSRI.
Blokáda serotoninových receptorů 5-HT2C a částečně
i agonizace melatoninových receptorů MT-1 a MT-2 pak
vysvětluje anxiolytické účinky agomelatinu. Tento účinek,
původně pozorovaný v animálních modelech úzkosti, se
potvrdil i v kontrolovaných klinických studiích s depresivními pacienty s komorbidní úzkostí a u pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou.
262
www.farmakoterapie.cz
❙ nové trendy ve farmakoterapii
Nepřímým mechanismem blokády receptorů 5-HT2C
také dochází ke zvýšené aktivaci dopaminové a noradrenalinové neurotransmise z ventrálního tegmenta do limbického systému, nucleus accumbens a amygdaly. To má za následek posílení odpovědi na odměnu a motivace, což se
u nemocných s depresivní poruchou projevuje jako zmírnění anhedonie, neschopnosti prožít radost.
Agonizace melatoninových receptorů MT-1 a MT-2 vede
k synchronizaci cirkadiánních rytmů, spánku a bdělosti, lokomotorické aktivity a tělesné teploty. U depresivních pa­
cientů pak především upravuje spánek a na rozdíl od anti­
depresiv SSRI nenarušuje spánkovou architekturu, navíc
blokáda receptorů 5-HT2C zvyšuje zastoupení pomalovlnného non-REM spánku, aniž by agomelatin vyvolával ranní
nebo denní ospalost.
Literatura
1 Š vestka J, Mohr P. Agomelatin – antidepresivum s novým
mechanizmem působení. Psychiatrie 2010;14:98–108.
2 Švestka J. Agomelatin – nové melatonergní a serotonergní
antidepresivum. Psychiatrie 2005;9:303–10.
3 Stahl M. Novel mechanism of antidepressant action:
norepinephrine and dopamine disinhibition (NDDI) plus
melatonergic agonism. Int J Neuropsychopharmacol 2007;10:
575–8.
4 Bourin M, Mocaër E, Porsolt R. Antidepressant-like activity of
S20098 (agomelatine) in the forced swimming test in rodents:
involvement of melatonin and serotonin receptors.
J Psychiatry Neurosci 2004;29:126–33.
5 Millan MJ, Gobert A, Lejeune F, et al. The novel melatonin
agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at
5-hydroxytryptamine 2C receptors, blockade of which
enhances the activity of frontocortical dopaminergic and
adrenergic pathways. J Pharmacol Exp Ther 2003;306:954–64.
6 Racagni G, Riva M, Molteni R,, et al. Mode of action of
agomelatine: synergy between melatonergic and 5-HT(2C)
receptors. World J Biol Psychiatry 2011;12:574–87.
7 De Berardis D, Acciavatti T, Di Iorio G, et al. The melatonergic
system: effect on sleep and implications for the treatment of
psychiatric disorders. Chronophysiol Ther 2011;1:59–67.
8 De Bodinat C, Guardiola-Lemaitre B, Mocaër E, et al.
Agomelatine, the first melatonergic antidepressant: discovery,
characterization and development. Nature Reviews Drug
Discovery 2010;doi:10.1038/brd3140.
9 San L, Arranz B. Agomelatine: A novel mechanism of
antidepressant action involving the melatonergic and the
serotonergic system. Eur Psychiatry 2008;23:396–402.
10 Fornaro M, Prestia D, Colicchio S, et al. A systematic, updated
review on the antidepressant agomelatine focusing on its
melatonergic modulation. Curr Neuropsychopharmacol
2010;8:287–304.
11 Blier P, Briley M. The noradrenergic symptom cluster: clinical
expression and neuropharmacology. Neuropsychiatr Dis Treat
2011;7(Suppl 1):15–20.
12 Tran P, Skolnick P, Czobor P, et al. Efficacy and tolerability of
the novel triple reuptake inhibitor amitifadine in the treatment
of patients with major depressive disorder: A randomized,
double-blind, placebo-controlled trial. J Psychiatr Res
2012;46:64–71.
13 Giorgetti M, Tecott L. Contributions on 5-HT2C receptors to
multiple actions of central serotonin systems. Eur J Pharmacol
2004;488:1–9.
14 Hartfield AW, Moore NA, Clifton PG. Serotonergic and
histaminergic mechanisms involved in intralipid drinking?
Pharmacol Biochem Behav 2003;76:251–8.
15 Millan M, Marin P, Kamal M, et al. The melatonergic agonist
and clinically active antidepressant, agomelatine, is a neutral
antagonist at 5-HT2C receptors. Int J Neuropsychopharmacol
2011;14:768–83.
16 Nutt D, Demyttenaere K, Janka Z, et al. The other face of
depression, reduced positive affect: the role of catecholamines
in causation and cure. J Psychopharmacol 2007;21:461–71.
17 Watson D, Clark L. Positive and negative affectivity and their
relation to anxiety and depressive disorders. J Abnormal
Psychology 1988;97:346–53.
18 Lemoine P, Guilleminault C, Alvarez E. Improvement in
subjective sleep in major depressive disorder with a novel
2012;8(3):253–364
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
Uvedený farmakodynamický profil je také velmi pravděpodobně zodpovědný za nízkou frekvenci sexuálních dysfunkcí při léčbě agomelatinem, jež jsou jinak běžně pozorovaným příznakem deprese i vedlejším účinkem ostatních
antidepresiv. Neuroprotektivní účinky a neurogeneze
po podání agomelatinu byly zaznamenány pouze ve stu­
diích na zvířatech, data z klinických studií u lidí dosud nejsou k dispozici.
Dobrá znalost mechanismu účinku agomelatinu nám
může pomoci v cílené indikaci tohoto léku v terapii depresivní poruchy. Vhodně zvolený profil individuálního kandidáta léčby agomelatinem zvyšuje šanci na terapeutický
úspěch a přispívá tak k personalizované terapii depresivní
poruchy.
antidepressant, agomelatine: Randomized, double-blind
comparison with venlafaxine. J Clin Psychiatry 2007;68:1723–32.
Laux G, Steinmann C. Long-term antidepressant treatment
with agomelatine: results of the noninterventional study
VIVALDI follow-up 12 months. EPA European Congress of
Psychiatry 2012;2012:P-530.
Corruble E, Bélaidi C, Goodwin G. Agomelatine versus
escitalopram in major depressive disorders: A randomized
double-blind, long term study focusing on sleep satisfaction
and emotional blunting. Eur Psychiatry 2011;26(Suppl 1):
P02–24 (Abstract).
Hammer C, Sjelley N, Cowen P, et al. Increased positive versus
negative affective perception and memory in healthy
volunteers following selective serotonin and norepinephrine
reuptake inhibition. Am J Psychiatry 2004;161:1256–63.
Hammer C, Mackay C, Reid C, et al. Antidepressant drug
treatment modifies the neural processing on nonconscious
threat cues. Biol Psychiatry 2006;59:816–20.
Hammer C, O´Sullivan U, Favaron E, et al. Effect of acute
antidepressant administration on negative affective bias in
depressed patients. Am J Psychiatry 2009;166:1178–84.
Bourke C, Douglas K, Porter R. Processing of facial emotion
expression in major depression: a review. Aust NZ J Psychiat
2010;44:681–96.
Surguladze S, Brammer M, Keedwell P, et al. A differential
pattern of neural response toward sad versus happy facial
expression in major depressive disorder. Biol Psychiatry
2005;57:201–9.
Tranter R, Bell D, Gutting P, et al. The effect of serotoninergic
and noradrenergic antidepressant on face emotion processing
in depressed patients. J Affect Disorders 2009;118:87–93.
Hammer C, Cowen P, Goodwin G. Efficacy markers in
depression. J Psychopharmacol 2010;25:1148–1158.
Opbroek A, Delgado P, Laukes C, et al. Emotional blunting
associated with SSRI-induced sexual dysfunction. Do SSRI
inhibit emotional response? Int J Neuropsychopharmacol
2002;5:147–151.
Padala P, Padala K, Monga V, et al. Reversal of SSRI-associated
apathy syndrome by discontinuation of therapy. Ann
Pharmacother 2012;46;e8.
Hoehn-Saric L, Lipsey J. McLeod D. Apathy and indifference in
patients on fluvoxamine and fluoxetine. J Clin Psychopharmacol
1990;10:343–5.
Price J, Cole V, Goodwin G. Emotional side-effects of selective
serotonin reuptake inhibitors: qualitative study. Br J Psychiatry
2009;195:211–7.
Millan MJ, Brocco M, Gobert A, et al. Anxiolytic properties of
agomelatine, an antidepressant with melatoninergic and
serotonergic properties: role of 5-HT2C receptor blockade.
Psychopharmacology 2005;177:448–58.
Papp M, Litwa E, Gruca P, et al. Anxiolytic-like activity of
agomelatine and melatonin in three animal models of anxiety.
Behav Pharmacol 2006;17:9–18.
Loiseau F, Le Bihan C, Hamon M, et al. Effects of melatonin
and agomelatine in anxiety-related procedures in rats:
Interaction with diazepam. Eur Neuropsychopharmacol 2006;
16:417–428.
Loo H, Hale A, D´haenen H. Determination of the dose of
agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT2C
antagonist, in the treatment of major depressive disorder:
a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol
2002;17:239–47.
36 H
ale A, Corral R, Mencacci C, et al. Superior antidepressant
efficacy results of agomelatine versus fluoxetine in severe
MDD patients: a randomized, double-blind study. Int Clin
Psychopharmacol 2010;25:305–14.
37 Kasper S, Hajak G, Wulff K, et al. Efficacy of the novel
antidepressant agomelatine on the circadian rest-activity cycle
and depressive and anxiety symptoms in patients with major
depressive disorder: a randomized, double-blind comparison
with sertraline. J Clin Psychiatry 2010;71:109–20.
38 Stein D, Ahokas A, de Bodinat C. Efficacy of agomelatine in
generalized anxiety disorder. A randomized, double-blind,
placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2008;28:561–6.
39 Stein D, Ahokas A, Allgulander C, et al. Long-term treatment
with agomelatine: prevention of relapse in patients with
generalized anxiety disorder over 6 months. Eur Psychiatry
2012;27(Suppl 1):6(Abstract).
40 Dichter G. Anhedonia in unipolar major depressive disorder:
A review. Open Psychiatr J 2010;4:1–9.
41 Blier P, Briley M. The noradrenergic symptom cluster: clinical
expression and neuropharmacology. Neuropsychiatr Dis Treat
2011;7(Suppl 1):15–20.
42 Walter M, Henning A, Grimm S, et al. The relationship
between aberrant neuronal activation in the pregenual
anterior cingulate, altered glutamatergic metabolism, and
anhedonia in major depression. Arch Gen Psychiatry
2009;66:478–86.
43 Snaith P. Anhedonia: a neglected symptom of psycho­
pathology. Psychol Med 1993;23:957–66.
44 McMakin D, Olino T, Porta G, et al. Ahedonia predicts poorer
recovery among youth with selective serotonin reuptake
inhibitor treatment-resistatnt depression. J Am Acad Child
Adolesc Psychiatry 2012;51:404–11.
45 Giannantonio M, Di Iorio G, Guglielmo R, et al. Major
depressive disorder, anhedonia and agomelatine: An openlabel study. J Biol Regul Homeostatic Agents 2011;25:109–14.
46 Martinotti G, Sepede G, Di Nicola M, et al. Agomelatine
versus venlafaxine in the treatment of anhedonia in major
depressive subjects: a pilot study. Eur Psychiatry 2012;27(Suppl 1):
P0-35(Abstract).
47 Martinet L, Guardiola-Lemaitre B, Mocaër E. Entrainment of
circadian rhythms by S-20098, a melatonin agonist, is dose
and plasma concentration dependent. Pharmacol Biochem
Behav 1996;54:713–8.
48 Armstrong S, McNully O, Guardiola-Lemaitre B, et al.
Successful use of S20098 and melatonin in an animal model
of delayed sleep-phase syndrome. Pharmacol Biochem Behav
1993;46:45–9.
49 Redman J, Guardiola-Lemaitre B, Brown M, et al. Dose
dependent effect S-20098, a melatonin agonist, on direction
of re-entrainment of rat circadian activity rhythms.
Psychopharmacology 1995;118:385–390.
50 Van Reeth O, Weibel L, Olivares E, et al. Melatonin or
melatonin agonist corrects age-related changes in circadian
response to environmental stimulus. Am J Physiol Regul Integr
Comp Physiol 2001;280:1582–91.
51 Racagni G, Riva M, Popoli M. The interaction between the
internal clock and antidepressant efficacy. Int Clin
Psychopharmacol 2007;22(Suppl. 2):S9–S14.
52 Kräuchi K, Cajochen C, Möri D, et al. Early evening melatonin
and S-20098 advance circadian phase and nocturnal
regulation of core body temperature. Am J Physiol
1997;272:R1178–88.
263
nové trendy ve farmakoterapii ❙
53 L arson J, Jessen R, Uz T, et al. Impaired hippocampal
long-term potentiation in melatonin MT2 receptor-deficient
mice. Neurosci Letters 2006;393:23–6.
54 Holmes M, French K, Seckl J. Modulation of serotonin and
corticosteroid receptor gene expression in the rat
hippocampus with circadian rhytm and stress. Brain Res Mol
Brain Res 1995;28:186–92.
55 Holmes M, French K, Seckl J. Dysregulation of diurnal rhythms
of serotonin 5-HT2C and corticosteroid receptor gene
expression in the hippocampus with food restriction and
glucocorticoids. J Neurosci 1997;17:4056–65.
56 Kennaway D, Moyer R, Voultsios A, et al. Serotonin, excitatory
amino acids and the photic control of melatonin rhythms and
SCN c-FOS in the rat. Brain Res 2001;897:36–43.
57 Srinivasan V, Pandi-Perumal S, Trakht I, et al. Pathophysiology
of depression: role of sleep and the melatoninergic system.
Psychiatry Res 2009;165:201–14.
58 Thase M, Murck H, Post A. Clinical relevance of disturbances
of sleep and vigilance in major depressive disorder: A review.
Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2010;12:e1–10.
59 Ohayon M, Roth T. Place of chronic insomnia in the course of
depressive and anxiety disorders. J Psychiatry Res 2003;37:9–15.
60 Kupfer DJ. Depression and associated sleep disturbances:
patient benefits with agomelatine. Eur Neuropsychopharmacol
2006;16(Suppl 5):639–43.
61 Antonioli M, Rybka J, Carvalho L. Neuroimmune endocrine effects
of antidepressants. Neuropsych Dis Treatment 2012;8:65–83.
62 Zammit K. Antidepressants and insomnia. Prim Psychiatry
2008;15:61–9.
63 Jindal R, Thase M. Treatment of insomnia associated with
clinical depression. Sleep Med Rev 2004;8:19–30.
64 Cajochen C, Kräuchi K, Wirz-Justice A. Role of melatonin in
the regulation of human circadian rhythms and sleep.
J Neuroendocrinol 2003;15:432–7.
65 Quera-Salva M, Lemoine P, Guilleminault C. Impact of the
novel antidepressant agomelatine on disturbed sleep-wake
cycles in depressed patients. Hum Psychopharmacol Clin Exp
2010;25:222–9.
66 Zajecka J, Schatzberg A, Stahl S, et al. Efficacy and safety of
agomelatine in the treatment of major depressive disorder.
A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled
trial. J Clin Psychopharmacol 2010;30:135–44.
67 Stahl S, Fava M, Trivedi M, et al. Agomelatine in the treatment
of major depressive disorder: An 8-week, multicenter,
randomized, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2010;
71:616–26.
68 Montgomery S, Kasper S. Severe depression and antidepressants:
focus on a pooled analysis of placebo-controlled studies of
agomelatine. Int Clin Psychopharmacol 2007;22:283–291.
264
69 Q
uera-Salva M, Vanier B, Laredo J, et al. Major depressive
disorder, sleep EEG and agomelatine: an open-label study. Int
J Neuropsychopharmacol 2007;10:691–6.
70 Quera-Salva MA, Hajak G, Philip P, et al. Comparison of
agomelatine and escitalopram on nighttime sleep and
daytime condition and efficacy in major depressive patients.
Int Clin Psychopharmacol 2011;26:252–62.
71 Lopes M, Quera-Salva M, Guilleminault C. Non-REM sleep
instability in patients with major depressive disorder:
subjective improvement and improvement of non-REM sleep
instability with treatment (Agomelatine). Sleep Medicine
2007;9:33–41.
72 Leproult R, Van Onderbergen A, L'hermite-Balériaux M, et al.
Phase-shifts of 24-h rhythms of hormonal release and body
temperature following early evening administration of the
melatonin agonist agomelatine in healthy older men. Clin
Endocrinol 2005;63:298–304.
73 Morris D, Rush A, Jain S, et al. Diurnal mood variation in
outpatients with major depressive disorder: Implications for
DSM-IV from an analysis of the sequenced treatment
alternatives to relieve depression study data. J Clin Psychiatry
2007;68:1339–47.
74 Galecki P, Florkowski A, Depko A, et al. Characteristic and
treatment of sexual dysfunctions in depresion (part I). Pol
Merkur Lekarski 2011;31:193–6.
75 Angst J. Sexual problems in healthy and depressed persons.
Clin Pharmacol 1998;13:S1–4
76 Serretti A, Chiesa A. Treatment-emergent sexual dysfunction
related to antidepressants. A meta-analysis. J Clin Psychopharmacol
2009;29:259–66.
77 Kennedy SH, Rizvi SJ. Agomelatine in the treatment of major
depressive disorder: potential for clinical effectiveness. CNS
Drugs 2010;24:479–99.
78 Kennedy S, Rizvi A, Fulton K, et al. A double-blind comparison
of sexual functioning, antidepressant efficacy, and tolerability
between agomelatine and venlafaxine XR. J Clin
Psychopharmacol 2008;28:329–33.
79 Montejo A, Majadas S, Rizvi SJ, Kennedy SH. The effects of
agomelatine on sexual function in depressed patients and
healthy volunteers. Hum Psychopharmacol 2011;26:537–42.
80 Žourková A, Holanová M, Novotná J. Sexuální funkce při léčbě
depresivní poruchy agomelatinem. Psychiatrie pro praxi
2012;13:32–4.
81 Païzanis E, Renoir T, Lelievre V, et al. Behavioural and
neuroplastic effects of the new-generation antidepressant
agomelatine compared to fluoxetine in glucocorticoid
receptor-impaired mice. Int J Neuropsychopharmacol 2010;
13:759–74.
82 Hunsberger J, Austin DR, Henter ID, et al. The neurotrophic
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
and neuroprotective effects of psychotropic agents. Dialogues
Clin Neurosci 2009;11:333–48.
Castrén E, Rantamäki T. The role of BDNF and its receptors in
depression and antidepressant drug action: Reactivation of
developmental plasticity. Rev Neurobiol 2010;70:289–97.
Païzanis E, Hamon M, Lanfumey L. Hippocampal neurogenesis,
depressive disorders, and antidepressant therapy. Neural Plast
2007;2007:73754.
Soumier A, Benasr M, Lortet S, et al. Mechanism contribuing
to the phase-dependent regulation of neurogenesis by the
novel antidepressant, agomelatine, in the adult rat
hippocampus. Neuropsychopharmacology 2009;34:390–403.
Banasr M, Soumier A, Hery M, et al. Agomelatine, a new
antidepressant, induces regional changes in hippocampal
neurogenesis. Biol Psychiatry 2006;59:1087–96.
Dagyté G, Trentani A, Postema F, et al. The novel antidepressant
agomelatine normalizes hippocampal neuronal activity and
promotes neurogenesis on chroniccaly stressed rats. CNS
Neurosci Therapeut 2010;16:195–207.
Dagyté G, Crescente I, Postema F, et al. Agomelatine reverses
the decrease in hippocampal cell survival induced by chronic
mild stress. Behav Brain Res 2011;218:121–8.
Rainier Q, Xia L, Guilloux J, et al. Beneficial behavioural and
neurogenic effects of agomelatine in a model of depression/
anxiety. Int J Neuropsychopharmacol 2011;doi:10.1017/
S1461145711000356.
Molteni R, Calabrese F, Pisoni S, et al. Synergistic mechanism
in the modulation of the neurotrophin BDNF in the rat
prefrontal cortex following acute agomelatine administration.
World J Biol Psychiatry 2010;11:148–53.
Musazzi L, Milanese M, Farisello P, et al. Acute stress increases
depolarization-evoked glutamate release in the rat prefrontal/
frontal cortex:The dampening action of antidepressants. Plos
ONE 2010;5:e8566.
Ladurelle N, Gabriel C, Viggiano A, et al. Agomelatine
(S20098) modulates the expression of cytoskeletal
microtubular proteins, synaptic markers and BDNF in the rat
hippocampus, amygdala and PFC. Psychopharmacology
2011;doi 10.1007/s00213–011-2597–5.
Bertaine-Anglade V, Drieu-La-Rochelle C, Mocaër E, et al.
Memory facilitating effects of agomelatine in the novel
subject recognition memory paradigm in the rat. Pharmacol
Biochem Behav 2011;98:511–7
Tardito D, Milanese M, Bonifacino T, et al. Blockade of stressinduced increase of glutamate release in the rat prefrontal/
frontal cortex by agomelatine involves synergy between
melatonergic and 5-HT2C receptor-dependent pathways. BMC
Neurosci 2010;doi:10.1186/1471-2202-11-68.
www.farmakoterapie.cz