Prezentace aplikace PowerPoint

Patofyziologie získaných intrahepatálních
cholestatických syndromů
Doc. MUDr. Libor Vítek, PhD, MBA
IV. Interní klinika a
Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky
VFN a 1. LF UK v Praze
Osnova
™ Cholestáza:
definice, rozdělení
™ Molekulární mechanismy transportu žlučových lipidů a
pigmentů
™ Jednotlivé získané syndromy intrahepatální cholestázy
™
™
™
™
™
™
™
Toxické vlivy (léky obecně, estrogeny, phalloidin)
Intrahepatální cholestáza těhotných
Virové hepatitidy
Sepse
Alkoholická hepatitida
Parenterální výživa
Posttransplantační cholestáza
™ Terapie
Cholestáza - definice
Cholestáza - porucha tvorby žluči v játrech nebo jejího toku
mezi sinusoidální membránou hepatocytu a Vaterskou
papilou
™ Intrahepatální cholestáza - porucha na úrovni
intrahepatálních žlučovodů nebo na kanalikulárním pólu
žlučovodu.
™ Histologicky nacházíme nahromadění žluči v jaterních
buňkách a žlučových vývodech
™ Klinicky znamená cholestáza retenci všech látek, které se
normálně vylučují žlučí, v krvi. V séru nacházíme zvýšené
hladiny žlučových kyselin, konjugovaného bilirubinu,
cholesterolu, zvýšené aktivity cholestatických enzymů ALP a
GMT
™
Intrahepatální cholestáza
™
™
Intrahepatální cholestatické syndromy (ICS) zahrnují onemocnění jater a
žlučových cest, jejichž příčina tkví
™
v hepatocytech (tzv. kanalikulární typ cholestázy) nebo
™
v drobných intrahepatálních žlučovodech (tzv. duktální typ
cholestázy)
Klasifikace podle etiologie:
™
ICS doprovázející záněty jater
™
ICS vyvolané autoimunitními mechanismy
™
ICS vyvolané léky a hormony
™
ICS v důsledku infiltrace jaterní tkáně nádorovými buňkami či
materiálem při střádavých nemocích
™
ICS doprovázející sepsi
™
celkovou parenterální výživu
™
ICS v těhotenství
™
v pediatrii a částečně i v adultní hepatologii pak vrozené
cholestatické syndromy na podkladě genetického defektu
transportu žlučových lipidů do žluče.
Rozdělení intrahepatálních cholestáz
podle věku manifestace
převážně v dospělosti
™ v dětském věku
™
Intrahepat
ální cholest
ázy s manifestac
Intrahepatální
cholestázy
manifestacíí
v dosp
ělosti
dospělosti
™
™
™
Primární biliární cirhoza (PBC)
Primární sklerotizující cholangitis (PSC)
Intrahepatální cholestáza těhotných (ICP)
™ hypertyreóza
™
™
TPN
hemolýza, léky, infekční hepatitis, sarkoidóza, amyloidóza
Intrahepat
ální cholest
ázy s manifestac
Intrahepatální
cholestázy
manifestacíí
vd
ětském v
ěku
dětském
věku
Poruchy syntézy žlučových kyselin
™ Syndrom benigní rekurentní intrahepatální cholestázy (BRIC)
™ Syndromy progresivní familiární intrahepatální cholestázy
(PFIC)
™ Atrézie intrahepatálních žlučovodů (Alagillův syndrom,
Zellwegerův syndrom)
™ Ageneze intrahepatálních žlučovodů
™ Deficience α1-antitrypsinu
™
Získané ICS
™
™
™
ICS, kde jsou vnějším podnětem ovlivněny transportní
systémy pro žlučové lipidy a pigmenty na úrovni
hepatocytu
Jde o relativně častá onemocnění a klinické stavy,
jejichž mechanismus je poměrně složitý a v řadě
detailů ještě není zcela objasněn
Jedná se zejména o působení estrogenů, bakteriálního
endotoxinu, alkoholu, virové infekce, cholestatické
účinky organických jedů i dalších xenobiotik
Jaterní transport organických aniontů
Faktory ovlivňující transport organických aniontů
™
™
™
ŽK, prozánětlivé cytokiny, oxidační stres, retinoidy, různé léky a hormony, atd.
ovlivňují expresi jaterních přenašečů (Physiol Rev 2003)
Regulace jaterních přenašečů pomocí nukleárních receptorů (skupina ligandy
aktivovaných transkripčních faktorů)
Nejdůležitější: farnesoid X receptor (FXR), pregnan X receptor (PXR) a
konstitutivní androsteronový receptor (CAR)
™ FXR - ic. senzor pro ŽK, zvyšuje expresi BSEP (JBC 2001). Přes tzv. SHP
(short heterodimer partner) se navíc podílí na snížení exprese NTCP při
cholestáze (Gastro 2001)
™ FXR také reguluje expresi Mrp2 (JBC 2002) a působením na 7α-hydroxylázu
reguluje syntézu žlučových kyselin (JBC 2000)
™ PXR stimuluje stejně jako FXR expresi Mrp2, dále Oatp2 transportující
žlučové soli a organické anionty, a rovněž 3α-hydroxylázu, která se podílí na
hydroxylaci ŽK (PNAS 2001)
™ CAR se účastní regulace exprese jaterních transportérů Mrp2 a Mrp3 a
regulace UGT1A1 (Science 2001)
Nukleární receptory a transport organických aniontů
ICS vyvolané toxickým poškozením
™
Hepatotoxicita vyvolaná léky se dělí do 3 skupin:
™
cholestatická (estrogeny, perorální kontraceptiva, androgeny, v menší
míře pak pro cyklosporin A, tamoxifen, griseofulvin, glibenclamid…)
™
hepatocelulární
™
smíšeného typu (též nazývaná cholestatická hepatitida (chlorpromazin,
psychotropní látky, erythromycin, kyseliny klavulanová a NSAID´s)
™
ICS vyvolaná léky, je zodpovědná za přibližně 2% veškerých ICS. Klasickým
lékem vyvolávajícím ICS je chlorpromazin, který vyvolává ICS až u 5% všech
nemocných užívajících tento lék. U většiny ostatních léku je toto riziko menší
než 1:1000.
™
Ačkoli ve většině případů lékově navozená cholestáza vzniká záhy po podání
léku, může dojít k rozvoji ICS dokonce i po 1 měsíci po vysazení léku (např.
amoxycilinu/kyseliny klavulanové, klindamycinu či fluxocalinu).
™
Častá periferní eosinofílie, transaminázy až 10x zvýšeny. Cholestáza
většinou odezní po vysazení léku, i když byly popsány i případy
prolongovaného ikteru.
Mechanismy cholestatického působení léků
1.
Hypersensitivní reakce spouštějící neadekvátní imunitní odpověď
namířenou proti jaterní tkáni a někdy spojenou i s přítomností
sérových autoprotilátek (ANA, AMA) vyvolává imunoalergickou
hepatitidu. Př.: neuroleptika, sulindac, fenylbutazon,
indometacin, fenoprofen, tiklopidin a některá antibiotika
(erythromycin, amoxicilin-klavulanát) (Eur J Drug Metab Pharm 1998).
2.
Druhým mechanismem je přímé poškození žlučovodů (α-naftylisothiokyanát, paraquat, 5-floxuridin a sporidesmin)
3.
Selektivní interference léku s transportními proteiny bazolaterální
a kanalikulární membrány hepatocytu. Př.- inhibice Bsep
cyklosporinem A, rifampicinem, glibenclamidem, endotelinovým
antagonistou bosentanem nebo troglitazonem (Gastro 2000).
Cholestáza vyvolaná estrogeny
™
U predisponovaných žen mohou estrogeny vyvolat reverzibilní
ICS během těhotenství (ICP), při zahájení terapie perorálními
kontraceptivy nebo substitučními hormony po menopauze
(Hepatology 1983).
™
Poprvé popsána již v padesátých letech minulého století (Acta
Gynekol 1954).
™
Za cholestatický účinek přirozeně se vyskytujících estrogenů
mohou jejich specifické konjugované formy s kyselinou
glukuronovou, jako například estradiol 17β- glukuronid (J
Pharmacol Exp Ther 1980).
™
Zablokování glukuronidace pomocí UDCA pak může být jedním
z mechanismů, kterým tato látka působí proti cholestáze
vyvolané estrogeny (viz také dále) (J Pharmacol Exp Ther 2003).
Příčina/predispozice k ICP
™
Vrozený defekt transportních mechanismů v jaterní buňce
spočívající v defektu kanalikulárního přenašeče pro
fosfolipidy MDR3 (Lancet 1999)
™
Ten zahrnuje široké spektrum hepatobiliárních onemocnění
od progresivní familiární intrahepatální cholestázy (PFIC3)
přes ICP až po biliární cirhózu dospělých a cholesterolovou
cholelitiázu (PNAS 1998)
Intrahepatální cholestáza těhotných (ICP)
výskyt
Incidence 100-1500/100 000 (Evropa)
™ nejvyšší incidence ve Scandinávii a Jižní
Americe (Chile 16%, Arauncanians 28%)
™
Intrahepatální cholestáza vyvolaná
perorálními kontraceptivy
Prevalence
Manifestace
Predispozice
1:10 000
Do několika měsíců po nasazení
MDR3/MRP2 deficience
Klinický obraz
Ikterus, svědění, světlá stolice a tmavá moč
Chybějí příznaky imunoalergické reakce
Játra nezvětšena
↑ bilirubin a žlučové kyseliny, mírně zvýšené
ALT, AST, ALP a GMT, normální PTT
Labor. nálezy
Histologie
Prognóza
Intraheptální cholestáza s minimální
zánětlivou složkou bez známek fibrózy
Dobrá, ústup do 2 měsíců po vysazení
Deficit ABCB4 (MDR3) - fenotyp
™
Progresivní familiární intrahepatická cholestáza (PFIC
3) s vysokou aktivitou GGT v seru
mutace heterozygotně i homozygotně
™
Intrahepatální a žlučníková cholesterolová litiáza
mutace heterozygotně i homozygotně
™
Intrahepatální cholestáza v těhotenství
mutace heterozygotně
Cholestáza vyvolaná phalloidinem
™
™
™
™
™
Intrahepatální cholestáza často doprovází toxické poškození jater
při otravě Amanitou phalloides
Toxinem je phalloidin, cyklický peptid urychlující polymerizaci
globulárního aktinu na filamentární a inhibující depolymerizaci
aktinových filament (Int J Pept Prot Res 1983)
Podání phalloidinu má za následek změny v jaterním parenchymu
zahrnující dilataci žlučových kanálků, zánik mikroklků a zmnožení
mikrofilament obklopující žlučový kanálek
Funkčně nacházíme snížení toku žluči a transportu cholesterolu
s fosfolipidy do žluči, zatímco sekrece žlučových kyselin není
ovlivněna
Pokles koncentrací cholesterolu a fosfolipidů ve žluči a jejich
zvýšení v kanalikulární membráně hepatocytů vede ke snížení
fluidity kanalikulární membrány
Virové hepatitidy
™
™
™
U akutních infekcí viry hepatitidy je cholestáza zastižena
v histologickém obrazu velmi často (pokud je provedena
jaterní biopsie), méně často, avšak stále poměrně frekventně
je cholestáza s protrahovaným ikterem a pruritem
dominantním klinickým symptomem akutních infekcí viry
hepatitidy.
Protrahovaná cholestáza v souvislosti s infekcí virem
hepatitidy A i B, i u cytomegalové hepatitidy.
Asi u 20% pacientů po transplantaci jater pro chronickou
hepatitidu B dochází k rozvoji cholestatické hepatitidy
v transplantovaných játrech v důsledku přímého
cytopatického účinku nekontrolované replikace a antigenní
produkce viru hepatitidy B.
Intrahepatální cholestáza při sepsi I
™
™
™
™
Poprvé popsána již v r. 1837 (S Med Surg J 1837)
Prevalence 1 až 34%
Nejčastěji doprovází pneumonie, pyelonefritidy, endokarditidy a
intraaabdominální infekce
Cholestáza většinou způsobena bakteriálními toxiny G- bakterií,
které
™ indukují IL-1, IL-6, TNFα
™ snižují spolu s prozánětlivými cytokiny expresi MRP2 (Am J
Physiol 1995), podobný efekt cytokinů i na expresi Ntcp (Gastro
1996) a Bsep (Hepatology 1998)
™ zvýšují expresi adhezních molekul na sinusoidálním pólu
hepatocytů, což vede k infiltraci portálních polí zánětlivými
buňkami (J Surg Res 1993)
™ indukují NO syntázu a produkci reaktivních dusíkatých látek
(Gastro 2003)
Intrahepatální cholestáza při sepsi II
™
Cholestáza na základě endotoxémie může vzniknout i bez
příznaků zjevné sepse při translokaci střevních baktérií do
tenkého střeva (Hepatology 1989)
™
Z důvodů relativně selektivní inhibice MRP2 se u pacientů v
sepsi
setkáváme
s
různě
těžkou
konjugovanou
hyperbilirubinémií, často bez známek pruritu a s ALP < 3násobek normy. Transaminázy bývají často v normě, mortalita
však bývá vysoká (Rev Infect Dis 1985)
™
Konjugovaná hyperbilirubinémie také u Weilovy choroby,
zatímco smíšená hyperbilirubinémie s elevací transamináz
doprovází
systémové
projevy
legionářské nemoci či břišního tyfu
toxoplazmózy,
malárie,
Intrahepatální cholestáza při sepsi III
Disproporciální elevace konjugovaného bilirubinu
vzhledem k ALP a transaminázám by měla být vždy
považována jako varující znak systémové infekce, a
to dokonce i při absenci jiných systémových
známek infekce, jako jsou horečka, leukocytóza,
elevace CRP, apod. (Clin Liv Dis 2004)
Alkoholická hepatitida
™
™
™
™
™
Podobná etiologie cholestázy jako u sepse
Alkoholická hepatitis je doprovázena endotoxémií v
portálním i systémovém řečišti velmi často střevní
etiologie (Hepatology 1981)
Aktivace Kupferových buněk alkoholem je příčinou
zvýšené produkce prozánětlivých cytokinů (Hepatology 1994)
Alkohol může také přímo inhibovat bazolaterální
transportéry ŽK (Clin Liv Dis 1999)
Pentoxifylin, inhibitor syntézy TNFα, je perspektivním
lékem alkoholické hepatitidy (Gastro 2000), podobně jako
léčba anti-TNFα protilátkami (J Hepatol 2003)
Cholestáza při celkové parenterální výživě
™
Pacienti na TPN jsou zvýšeně ohroženi rozvojem ICS.
™
Toto riziko stoupá s délkou parenterální výživy a je znásobováno dalšími
rizikovými faktory, jako jsou například afekce postihující distální ileum
(Crohnova choroba, postiradiační ileitis, resekce či bypass ilea), které
vedou malabsorpcí žlučových kyselin v ileu ke zvýšené enterohepatální
cirkulaci a biliární hypersekreci bilirubinu.
™
Riziko cholestázy je obzvláště vysoké u novorozenců v důsledku
nezralosti transportních mechanismů pro žlučové lipidy a bilirubin.
Existují práce, které dokazují, že u novorozenců na celkové parenterální
výživě přesahující 3 měsíce dochází až u 50% jedinců k rozvoji portální
fibrózy a až u 30% z nich dojde k rozvoji jaterní cirhózy.
™
U dospělých jsou tato čísla výrazně nižší (zhruba 5% incidence jaterní
cirhózy), nicméně i takový výskyt je alarmující.
Cholestáza při TPN - patogeneze
™ Chybění
humorálních stimulů ze střeva v důsledku přerušeného
perorálního podávání potravy, což vede ke snížení biliární sekreci žluče.
™ Oblenění
střevní motility vede dále ke zvýšené EHC a následně biliární
hypersekreci bilirubinu, který je základem žlučového bláta a
pigmentových i cholesterolových žlučových kamenů často přítomných u
pacientů na dlouhodobé parenterální výživě (Eur J Clin Invest 2003).
™ Současně
dochází k přerůstání střevních baktérií do proximálních částí
zažívacího traktu s jejich translokací do systémového řečiště a může tak
docházet i ke vzniku sepse, která dále zhoršuje cholestázu (Am J Clin Nutr
1985).
™ Roli
hraje také složení a osmolarita roztoků a emulzí používaných
k parenterální výživě.
™ Léčebné
přístupy jsou založeny zejména na zamezení
hyperglykemických stavů, optimalizaci příjmu celkové energie a obsahu
aminokyselin v infuzích, doporučováno je spíše cyklické než kontinuální
podávání a dále časné zahájení enterální výživy.
Cholestáza po transplantaci jater
™
Ischemicko-reperfuzního poškození vedoucí ke zvýšené
produkci prozánětlivých cytokinů (Liv Transpl 2003)
™
Posttransplantační sepse (prevalence až 20%), cholangitis
(prevalence až 70%) (Hepatobil Pancr Dis Intern 2002)
™
CMV hepatitis (prevalence 30-50%) (Ann Intern Med 1997)
™
Drug-induced cholestasis – CyA, FK 506, azathioprin,
kotrimoxazol (Liv Transpl 2003)
™
ABO inkompatibilita vedoucí k biliárním strikturám (Ann Surg 1993)
™
Akutní i chronická rejekce transplantátu (Liv Transpl Surg 1998)
™
Rekurence hepatitidy B a C vedoucí k fibrotizujícící
cholestatické hepatitidě
™
Rekurence PBC (8-16% během 5 let) či PSC (8-25% během 5 let)
(Liv Transpl 2003)
Pooperační ikterus
Etiologie multifaktoriální
™ Hemolýza erytrocytů z extravaskulárních
kompartmentů
™ Tranfúze
™ Hepatotoxicita (anestetika, TTC, CHLO, Ery,
Aug, PAS, INH, chlorpromazin)
™ Hypotenze, šoková játra
™ Sepse
™ Iatrogenní poškození žlučovodů
Kyselina ursodeoxycholová (UDCA) I
™
™
™
™
™
Hydrofilní ŽK (3α, 7β−dihydroxy-5β-cholanoová kyselina), poprvé
izolovaná ze žluče čínských černých mědvědů (J Biochem 1927), struktura
zjištěna v r. 1936 (Z Physiol Chem 1936).
Fyziologicky se vyskytuje v lidské žluči pouze minoritně (<3% ze všech
ŽK)
Denní farmakologická dávka UDCA 13 až 15 mg/kg způsobí obohacení
žluči touto kyselinou z původních 3% na 40-50% (Eur J Gastroeneterol Hepatol
2005).
Poprvé s úspěchem použita v 70. letech 20. stol.
Hlavní mechanismy účinku:
™ ochrana cholangiocytů před toxickými účinky hydrofobních žlučových
kyselin (Aliment Pharmacol Ther 1999).
™ stimulace hepatobiliární sekrece
™ ochrana hepatocytů před apoptózou vyvolanou hydrofobními ŽK
(Hepatology 2002).
™ antioxidační účinky (Biochem Pharmacol 2002).
™ imunomodulační a protizánětlivý efekt UDCA způsobený aktivací
glukokortikoidního receptoru (Eur J Gastroeneterol Hepatol 2005).
Kyselina ursodeoxycholová (UDCA) II
™
Při cholestáze dochází k retenci ŽK a dalších potenciálně
toxických látek v játrech. UDCA stimuluje biliární sekreci
ŽK a dalších organických aniontů a snižuje jejich hladinu
v séru ovlivněním exprese Bsep a Mrp2) (Gastro 2001).
™
Toxické působení hydrofobních žlučových kyselin je
omezeno na místa jejich vysoké koncentrace, tedy na
žlučové vývody. Obohacení žluči UDCA znamená zvýšení
jejích hydrofilních vlastností a snížení cytotoxicity.
Nové přístupy v léčbě cholestázy
1.
Silymarin - působí v experimentech přímo proti cholestatickým
účinkům estradiol 17β- glukuronidu či monohydroxy žlučovým
kyselinám choleretickými účinky závislými i nezávislými na
žlučových kyselinách. Kromě těchto účinků také například stimuluje
alternativní dráhy biotransformace žlučových kyselin v játrech, jako
je např. 6β-hydroxylace (Biochem Pharmacol 2003).
2.
S-adenosyl methionin - benefit u pacientek s těhotenskou
cholestázou, cholestáz doprovázejících akutní hepatitidy, jaterní
cirhózu i PBC (Gastro 1990). Tato látka facilituje sulfataci 17β
estradiolu, čímž zabraňuje jeho cholestatickému působení (J Hepatol
2001)
3.
Agonisté nukleárních receptorů CAR (konstitutivní androstanový
receptor), PXR (pregnan X receptor) a FXR (farnesoid X receptor),
které ovlivňují aktivitu enzymů biotransformujících hydrofobní
žlučové kyseliny i bilirubin, stejně tak jako expresi jaterních
transportérů (OATP2, MDR2, MRP transportéry).
Nové přístupy v léčbě cholestázy
4.
Agonistou CAR je např. fenobarbital, agonistou PXR receptoru
například atorvastatin (Hepatology 2005), což dále naznačuje nové
perspektivy léčby cholestatických syndromů.
5.
Léčba agonistou FXR receptorů minimalizovala jak histologické, tak
biochemické známky cholestázy na experimentálním modelu (J Pharm
Exp Ther 2005).
6.
Fibráty, agonisté nukleárního receptoru PPARα (peroxisome
proliferator-activated receptor α), snižují zánětlivou reakci vznikající
v důsledku cholestázy (Nature 1996) a navíc zvyšují expresi MDR-3
proteinu na jaterní buňce, čímž působí cholereticky (Biochem J 1996).
Podobné výsledky byly dosaženy i v klinických studiích s fibráty
podávaných pacientům s primární biliární cirhózou (World J Gastro
2004).
Z
ávěr
Závěr
Získané syndromy IHC jsou po
etiopatogenetické stránce velmi heterogenní
skupinou onemocnění
™ Jejich etiologie je velmi různorodá a
diferenciální diagnostika někdy obtížná
™ S prudkým rozvojem molekulárně
biologických metod lze očekávat posun v
diagnostice i terapii těchto onemocnění
™