Rivaroxaban v prevenci TE komplikací u pacientů s FS

Rivaroxaban – NOAC více tváří:
Prevence TE komplikací FS, léčba
hluboké žilní trombózy a plicní
embolizace
Novinky v kardiologii pro praxi
Miloš Táborský
Olomouc
24.01.2013
Působení rivaroxabanu v koagulační kaskádě
Rivaroxaban – univerzální NOAC ?
Pozn: ACS – dle TIMI 51 – není v současné době schválenou indikací !!!
I. Farmakokinetika
Závislost plazmatické hladiny
rivaroxabanu na věku a pohlaví
Urbánek K: Klinická farmakologie a
farmacie 2012;26:135-138.
Závislost plazmatické hladiny
na hmotnosti pacienta
Urbánek K: Klinická farmakologie a
farmacie 2012;26:135-138.
Plazmatická koncentrace rivaroxabanu
u renální a hepatální insuficience
Urbánek K: Klinická farmakologie a
farmacie 2012;26:135-138.
Rivaroxaban a komedikace: Vliv
na cytochrom P 450 3A4 a PGP
Strong inhibitors of
both CYP3A4 and
P-gp
Moderate to strong
CYP3A4 and/or Pgp inhibitors
Strong inducers of
CYP3A4
Substrates of
CYP3A4 and/or Pgp
Effect on rivaroxaban
plasma concentration
Increase rivaroxaban
plasma concentration
Increase plasma
concentrations but
the effect is not
clinically relevant
Decrease rivaroxaban
plasma concentration
No clinically relevant
effect on rivaroxaban
plasma concentration
Drugs
HIV protease
inhibitors
Azole-antimycotics
(Ketoconazole
Itraconazole
Voriconazole
Posaconazole)
Dronaderone
Fluconazole
Erythromycin
Clarithromycin
Amiodarone
Verapamil
Rifampicin
Phenobarbital
Phenytoin
Carbamazepine
St John’s wort
Digoxin
Atorvastatin
Midazolam
Recommendation
Not recommended
Permitted
use with caution in
patients with renal
impairment and
increased risk of
bleeding
Permitted
use with caution
Permitted
CYP, cytochrome P450; P-gp, P-glycoprotein.
Turpie AGG et al: Trombosis
Hemostasis 2012;5:876-881.
II. FS – standardy
antikoagulační léčby 2013
Indikace AK terapie a volba AK
Čihák R: Cor Vasa 2012:6
III: Indikace prevence TE
komplikací u fibrilace síní
ROCKET AF
– Primární účinnostní endpoint
CMP + systémová embolizace
Kumulativní výskyt příhod (%)
6
Warfarin
HR 0.79 (0.66, 0.96)
5
p<0.001 (non-inferiorita)
4
3
Rivaroxaban
2
1
0
0
Počet pacientů v riziku
Rivaroxaban
6958
Warfarin
7004
120
240
480
600
360
Dnů od randomizace
720
840
6211
6327
5786
5911
2472
2539
1496
1538
Per-protocol populace – on treatment
Patel, N Engl J Med.
2011;365(10):883-891.
5468
5542
4406
4461
3407
3478
ROCKET AF – Závěr
 Jednou denně podávaný rivaroxaban ve fixní dávce je
noninferiorní vůči warfarinu (v prevenci CMP a systémové
embolie).
 Při léčbě rivaroxaban snižuje riziko CMP a
systémové embolizace o 21%
 Bezpečnost:
 Stejný výskyt základních cílů – závažného („major“) a
klinicky významného méně závažného krvácení (CRNMB).
 Snížení výskytu fatálního, intrakraniálního krvácení a
krvácení do kritického orgánu.
 Zvýšení rizika podání transfuze a poklesu Hb (hlavně GIT
krvácení)
 Podskupiny:
 Nezávisle věku, pohlaví, hmotnosti, renálních funkcích
Patel, N Engl J Med.
2011;365(10):883-891.
DÁVKOVÁNÍ Fibrilace síní
 UŽÍVAT S JÍDLEM !!!
 Délka léčby: individuální – zhodnocení
rizika a přínosu léčby
Spc přípravku Xarelto
Dávkování v perioperačním
období
 Xarelto vysadit nejméně 24 hodin před
výkonem
 Nasadit jak to klinický stav dovolí po
nastolení hemostázy
 Pokud výkon odložit nejde, hrozí
zvýšené riziko krvácení
Spc přípravku Xarelto
Populace s vysokým rizikem
krvácení
Renální insuficience
Jaterní nedostatečnost
Komedikace (ovlivnění P4503A4 a PGP)
Další poruchy krvácení
•
•
•
•
•
•
•
•
Poruchy srážení krve
Dekomp. hypertenze
Akutní nebo subakutní vředová choroba GIT
Retinopatie
Nedávné mozkové krvácení
Cévní abmormity CNS
St.p. operace mozku
Bronchiektazie nebo anamn. hemoptýzy
Management krvácení u nemocných
s novými antikoagulancii
Čihák R: Cor Vasa 2012:6
Monitorace
 Plazmatická hladina a AUC přípravku nejsou významně
ovlivněny věkem, hmotností, pohlavím a po redukci
dávky ani clearence,
 Potvrzeno subanalýzami studií III. Fáze
 Nebyla prokázána závislost komplikací na testech
koagulace
Rutinní monitorace
není doporučována
Spc přípravku Xarelto
Laboratorní vyšetření
 Indikace laboratorních vyšetření:




Compliance
Krvácení
Urgentní výkon
Kritické stavy
 Orientačně:



PT test (assay Neoplastin) – nikoli INR !
Anti-Faktor Xa chromogenní assay
INR JE VÝZNAMNĚ OVLIVNĚNO, ALE HODNOTY NEDÁVAJÍ ŽÁDNÝ
SMYSL
 Jakékoli vyšetření musí být hodnoceno s ohledem na dobu užití
přípravku Xarelto (max. plazmatické koncentrace 2-4 h po užití
tablety), poločas 5-13 hodin
Tel. lab. HOK FNOL: 588 443 296
Vývoj antidota pro skupinu NOAC anti Xa:
www:portola.com
Podmínky úhrady plátců ZP
 sekundární prevence CMP u u nevalvulární fibrilace síní
 primární prevence CMP u nevalvulární fibrilace síní s ≥ 2 rizikovými
faktory jako je
- městnavé srdeční selhání
- hypertenze
- věk ≥ 75 let
- DM




při současné kontraindikaci warfarinu:
nemožnost pravidelných INR kontrol
nežádoucí účinky při léčbě warfarinem
nemožnost udržet INR 2-3 (2 ze 6 měření nejsou v terapeutickém
rozmezí)
rezistence na warfarin (dávka nad 10mg)
http://cmp-manual.wbs.cz/8104Rivaroxaban.html
IV: Žilní trombóza
Závažné dlouhodobé následky HŽT
POSTTROMBOTICKÝ SYNDROM (PTS)
1/3
pacientů s trombózou vyvine
posttromb. sy. během 5 let1
 (bez kompresivních punčoch až 60%)(2)
1/10
pacientů má závažnou formu
PTS1
 Míra postižení není závislá na lokalizaci a rozsahu
trombózy(1)
1. Prandoni et al. Ann Intern Med.
1996;125:1-7. 2. Brandjes et al.
Lancet. 1997;349:759-762.
Cumulative event rate (%)
EINSTEIN DVT: Primární účinnostní cíl
- doba do první příhody
4.0
Enoxaparin/VKA (n=1,718)
3.0
Rivaroxaban (n=1,731)
2.0
1.0
0
0
30
60
90
120 150 180 210 240 270
Time to event (days)
300 330 360
Number of
subjects at risk
Rivaroxaban 1,731 1,668 1,648 1,621 1,424 1,412 1,220 400
369
363
345
309
266
Enox/VKA
362
337
325
297
264
1,718 1,616 1,581 1,553 1,368 1,358 1,186 380
The EINSTEIN Investigators. N Engl J
Med 2010;363:2499–2510.
ACCP guidelines 2012: doporučená
antikoagulace pro léčbu TEN
Fáze antikoagulace
Úvodní
Dlouhodobá
Extenze
Doporučená antikoagulancia
0 ~7 dní
Léčebné dávky
UFH, LMWH,
fondaparinux nebo
rivaroxaban
do 3 měsíců
VKA (INR2.0-3.0)
nebo LMWH, dabigatran nebo rivaroxaban
Kearon C et al. Chest 2012.
>3 měsíce a dál (i trvale) s pravidelným
(např. ročním) stanovením
rizika/benefitu
VKA (INR2.0-3.0)
nebo LMWH, dabigatran nebo rivaroxaban
„Single drug“ princip
Současná léčba TEN : 2 antikoagulancia
LMWH sc*
VKA
Nutné současné
podání a převod
Rivaroxaban
2 x 15 mg denně 3 týdny, pak 1 x 20 mg denně
‘
V: Plicní embolizace
EINSTEIN PE: study design
Randomized, open-label, event-driven, non-inferiority study
 Up to 48 hours’ heparins/fondaparinux treatment permitted
before study entry
 88 primary efficacy outcomes needed
 Non-inferiority margin: 2.0
Predefined treatment period of 3, 6, or 12 months
Day 1
Objectively
confirmed
PE ± DVT
N=4833
Day 21
Rivaroxaban
Rivaroxaban
15 mg bid
20 mg od
R
Enoxaparin bid for at least 5 days,
30-day
post-study
treatment
period
plus VKA INR 2.5 (range 2.0–3.0)


Primary efficacy outcome: first recurrent VTE
Principal safety outcome: first major or nonmajor clinically
relevant bleeding
Cumulative event rate (%)
EINSTEIN PE: principal safety outcome –
major or non-major clinically relevant bleeding
Enoxaparin/VKA
N=2405
15
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Rivaroxaban
N=2412
0
30
60
90
120
150
Rivaroxaban
n/N (%)
Enoxaparin/VKA
n/N (%)
HR (95% CI)
p-value
249/2412
(10.3)
274/2405
(11.4)
0.90 (0.76–1.07)
p=0.23
180
210
240
270
300
330
360
Time to event (days)
Number of patients at risk
Rivaroxaban
2412 2183
2133
2024
1953
1913
1211
696
671
632
600
588
313
Enoxaparin/VKA
2405 2184
2115
1990
1923
1887
1092
687
660
620
589
574
251
Safety population
Cumulative event rate (%)
EINSTEIN PE: major bleeding
3.0
Rivaroxaban
n/N (%)
Enoxaparin/VKA
n/N (%)
HR (95% CI)
p-value
2.5
26/2412
(1.1)
52/2405
(2.2)
0.49 (0.31–0.79)
p=0.0032
Enoxaparin/VKA
N=2405
2.0
1.5
1.0
Rivaroxaban
N=2412
0.5
0.0
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
330
360
Time to event (days)
Number of patients at risk
Rivaroxaban
2412 2281
2248
2156
2091
2063
1317
761
735
700
669
659
350
Enoxaparin/VKA
2405 2270
2224
2116
2063
2036
1176
746
719
680
658
642
278
Safety population
EINSTEIN PE: conclusions
 In patients with acute symptomatic PE with or
without DVT, rivaroxaban showed:
 Non-inferiority to LMWH/VKA for efficacy: HR=1.12
(0.75–1.69);
pnon-inferiority =0.0026 for non-inferiority margin of 2.0
 Similar findings for principal safety outcome:
HR=0.90
(0.76–1.07); p=0.23
 Superiority for major bleeding: HR=0.49 (0.31–0.79)
p=0.0032
 Consistent efficacy and safety results irrespective of
age, body weight, gender, kidney function and cancer
 No evidence for liver toxicity
VI: Akutní koronární
syndromy
Mega JL, et al. N Engl J Med.
2012;366:9-19.
a. Wallentin L, et al. N Engl J Med.
2009;361:1045-1057. b. Mega JL, et
al. N Engl J Med. 2012;366:9-19.
Steg PG, et al.
Dávkování rivaroxabanu
v různých indikacích
Indikace
Dávkování
Poznámka
Fibrilace síní –
prevence TE
20 mg 1 x denně
resp. 15 mg 1 x
denně při významné
ren. insuficienci
rivaroxaban
noninferiorní proti
VKA
Žilní trombóza
2 x 15 mg denně po
dobu 3 týdnů, poté
20 mg 1 x denně
rivaroxaban noninfer
iorní proti
enoxaparinu
Plicní embolizace
2 x 15 mg denně po
dobu 3 týdnů, poté
20 mg 1 x denně
rivaroxaban noninfer
iorní proti
enoxaparinu
(Akutní koronární
syndromy)
2.5/5.0 mg 1 x
denně
kombinace ASA +
klopidogrel +
rivaroxaban
VII: Závěry
Souhrn update guidelines FS
ESC 2012
 U pacientů s CHA2DS2-VASc score ≥2 jsou všechna
nová antitrombotika superiorní vůči warfarinu s
pozitivním net clinical benefitem, nezávisle na riziku
krvácení.
 Nová perorální antitrombotika nabízejí lepší
účinnost, bezpečnost a pohodlí ve srovnání s
orálními antikoagulancii s antagonisty vitaminu K.
 Pokud jsou doporučena perorální antikoagulancia,
jedno z NOAC by mělo být zváženo namísto
inhibitorů vitaminu K (VKA).
 První data o snížení celkové a kardiovaskulární
mortality ve prospěch NOAC.
Závěry
 Výběr antitrombotika  vždy individuální (riziko TE x
riziko krvácení, compliance, dávkování, prevence
pozdních komplikací, benefit pro pacienta)
 Rivaroxaban je ze všech prezentovaných NOAC
nejuniverzálnější molekulou
 Věnujte pozornost dávkování v různých indikacích
 Dodržujte SPC a limitace plátců zdravotní péče pro
úhradu NOAC
O
O
N
O
N
O
Cl
H
N
Rivaroxaban O
S
Cíl antikoagulační léčby u FS
VIII: Otázky
Otázka č. 1:
60 letý muž, hypertonik, bez strukturálního postižení
myokardu, opakovaně minutové palpitace v posledních 5
měsících. Na urgentním příjmu dokumentovaná FS,
spontánní verze na SR do 10 min ještě před podáním AA.
1.
2.
3.
4.
5.
Co doporučujete k redukci TE rizika a minimalizaci
rizika krvácení ?
ASA
Warfarin
Rivaroxaban
Klopidogrel
Nepředepsal bych ani protidestičkovou ani antikoagulační
terapii, zahájil bych AA léčbu a doporučil zvážení ablace
Otázka č. 2:
72 letá pacientka s permanentní nevalvulární FS na
warfarinu. V anamnéze CMP s reziduálním neurologickým
nálezem. Dlouhodobě nedosahuje cílových hodnot INR
(kolísá od 1,2 do 8,6) a to i přes provedené
farmakogenomickévyšetření (VKOR a CYP).
Co doporučíte pro minimalizaci rizika recidivy CMP ?
1.
2.
3.
4.
Zopakovat farmakogenomické vyšetření a na základě výsledů
optimalizovat dávkování warfarinu
Kombinovat nízké dávky warfarinu s klopidogrelem
Kombinovat nízké dávky warfarinu s prasugrelem nebo
ticagrelorem
Převést pacientku na některé z nových antikoagulancií za
stanovení HASBLED skóre a kontroly renálních a jaterních funkcí
Otázka č. 3:
80 letý pacient, hypertonik, diabetik, na chronické terapii
rivaroxabanem pro permanentní FS a anamnézu periferní
embolizace řešené úspěšně embolektomií.
Jak uvažujete monitorovat efektivitu jeho nově
zavedené antikoagulační terapie v praxi ?
1.
2.
3.
4.
alespoň 1 x měsíčně odeberu INR
alespoň 1 x měsíčně provedu základní koagulační panel –
INR,aPTT,antiXa,trombocyty
standardně pacienta nevyšetřuji při absenci krvácivých
komplikací a sleduji ho pouze klinicky
při event. krvácivé komplikaci vyšetřím okamžitě ukončuji
terapii rivaroxabanem, odeberu PT a anti Xa, odešlu pacienta
na specializované pracoviště
Otázka č. 4:
1.
2.
3.
4.
5.
67 letá nemocná ICHS, EF LK 0.30, srdeční selhání NYHA
II-III na standardní léčbě, s CHADS2VASCDS2 skóre 3,
sympt. parox/perzistující fibrilace síní, zatím na BB,
které jsou však neefektivní v prevenci recidiv FS. ClCr
0.89. Je dlouhodobě na léčbě rivaroxabanem 1 x 20 mg
denně, je indikována k léčbě amiodaronem (strategie
kontroly rytmu).
Jaké AA můžete u takovéto pacientky zvolit ?
propafenon v dávce 3 x 150 mg
žádné AA, doporučím ablaci FS v Třinci
zvolím raději strategii kontroly frekvence + digoxin, BB
dronaderon
amiodaron – s pečlivou monitorací renálních funkcí
(zvýšení plazm. hladiny rivaroxabanu)
Otázka č. 5:
58 letý nemocný, kuřák, CHOPN, váhový úbytek 8 kg v
posledních 3 měsících, přijat pro hlubokou žilní trombózu
lýtka LDK. Nejsou klinické zn. plicní embolizace, D dimer
negat., echo nález v normě.
Jak takového pacienta mám správně léčit ?
1. Hospitalizuji, podám fondaparinux s warfarinem a
převádím na VKA
2. Mohu zvolit ambulantní režim, podám rivaroxaban v
dávce 2 x 15 mg denně 3 týdny a poté 20 mg 1 x denně
3. S ohledem na anamnézu nemocného doplním cíleně
komplexní vyšetření k vyloučení malignity
back up slides
Metaanalýza nových
antikoagulancií I
Dentali F: Circulation 2012: DOI:
10.1161/CIRCULATIONAHA.112.115
410.
Metaanalýza nových
antikoagulancií II
Dentali F: Circulation 2012: DOI:
10.1161/CIRCULATIONAHA.112.115
410.
Metaanalýza nových
antikoagulancií III
Dentali F: Circulation 2012: DOI:
10.1161/CIRCULATIONAHA.112.115
410.
Prevence CMP u pacientů s FS a CHRI
Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation
Guidelines 2012 Focused Update
Guidance for antithrombotic therapy of patients
with chronic kidney disease is provided in relation
to estimated GFR as follows:
Skanes AC, et al. Can J Cardiol.
2012;28:125-136.
Prevence CMP u pacientů s FS a CHRI
Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation
Guidelines 2012 Focused Update
Skanes AC, et al. Can J Cardiol.
2012;28:125-136.
„Big Three“: Srovnání studií III
RE–LY
 Primary efficacy evaluation: Stroke or non-CNS embolism
 Non-inferiority: intention to treat
 Superiority: intention to treat
ROCKET AF
 Primary efficacy evaluation: Stroke or non-CNS embolism
 Non-inferiority: Protocol-compliant on treatment
 Superiority: On-treatment, then by intention to treat
ARISTOTLE
 Primary efficacy evaluation: Stroke or non-CNS embolism
 Non-inferiority: intention to treat
 Superiority: intention to treat
RE–LY AND ARISTOTLE used intention to treat for both noninferiority and superiority testing; ROCKET AF used on-treatment
analysis for first tests of non-inferiority and superiority
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med.
2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl J
Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl
J Med. 2011;365:981-992.
NOAC: Základní charakteristika
Usman MH, Ezekowitz MD. Curr Treat Cardiovasc Med.
2008;10:388-397.
Piccini JP, et al. Curr Opin Cardiol. 2010;25:312-320.
„Big Three“: Srovnání studií I
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med.
2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl J
Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl
J Med. 2011;365:981-992.
„Big Three“: Srovnání studií II
*RE–LY included patients with CHAD2 = 0 while ARISTOTLE did not
†Includes systemic embolism
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med.
2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl J
Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl
J Med. 2011;365:981-992.