lysosomů

Lysosomy a lysosomální onemocnění
Eukaryotní buňka
Alberts et al : Molecular biology of the cell 6th edition
Lysosomes





Image M.H.
Degradation of macromolecules
Calcium store
Cholesterol homeostasis
Lysosomal exocytosis - plasma
membrane repair
Cell death
Lysosomy
Organely s kyselým obsahem ohraničené jednoduchou
membránou
Odbourávání makromolekul
Alberts et al : Molecular biology of the cell 6th edition
Lysosomální („střádavá“) onemocnění
Deficity lysosomálních enzymů vedou ke střádání
materiálu v lysosomech
Lysosomální („střádavá“) onemocnění
Poruchy transportu enzymů do lysosomu nebo
substrátů (např. v důsledku poruchy vesikulárního
transportu) uvnitř buňky vedou také ke střádání
materiálu v lysosomech
Lysosomální onemocnění
Dědičná onemocnění vedoucí ke střádání v
lysosomech
1. Poruchy odbourávání glykanů
2. Poruchy odbourávání lipidů
3. Poruchy odbourávání proteinů
4. Poruchy lysosomálních transportních proteinů
5. Poruchy transportu proteinů do lysosomů
Lysosomy
Lysosomy
Vesikuly ohraničené jednoduchou membránou
Kyselý obsah (pH 4.5-5.5)
Účastní se vesikulárního transportu v buňce
interaguje s endosomy, Golgiho aparátem,
plasmatickou membránou, endoplasmatickým
retikulem
„Klasické“ lysosomy jsou hlavním buněčným
“degradativním” kompartmentem
Maturation of lysosomes
Late endsosome
Endolysosome
Hydrolase
Endolumenal
vesicle
Phagosome
(autophagosome)
Lysosome
adapted from Alberts et al. Molecular cell
biology
Lysosomy - pokračování
Lysosomy obsahují solubilní hydrolasy s kyselým
pH optimem
V lysosomální membráně se nachází
glykosylované membránové proteiny (receptory,
vakuolární protonová pumpa, transportní proteiny
a další)
Lysosomální membrána má odlišné složení
lipidů - je bohatá na kyselinu lysobisfosfatidovou
Kyselé prostředí uvnitř lysosomu udržuje ATPdependentní protonová pumpa (vakuolární
ATPasa)
Lysosomy jsou součástí toku
membrán a proteinů v buňce
endocytosa
fagocytická
vacuola
EE
M6PR „scavenger
pathway“
chaperony zprostředkovaná
autofagie
LE
NC
EE – časný endosom
LE – pozdní endosom
M6PR – mannoso-6-fosfátový
receptor
LY – lysosome
NC - jádro
LY
exocytosa
M6PR
sekreční
vesikula
Golgiho aparát
autofagická
vakuola
LYSOSOMY,
které
ZABÍJÍ !!!
… a jejich příbuzní
Sekreční lysosomy /Lysosomům
příbuzné organely
V některých buňkách hematopoetického původu jsou
organely, které mají vlastnosti jak lysosomů, tak i
sekrečních granul
- kyselé pH
- lysosomální membránové a lumenální proteiny
- v odpovědi na stimul jsou schopny exocytosy
Lysosomům příbuzné organely (LRO)
-lytická granula (NK buňky and cytotoxické Tlymfocyty)
-azurofilní granula
-melanosomy
-“externí“ lysosom osteoklastů
- delta-granula krevních destiček
Lysosmům příbuzné organely osteoklast
„zvrásněná“ membrána
H+
H
+
„těsnící“ zóna
kost
H+
„těsnící“ zóna
Multiple pathways deliver material to lysosomes
endocytosis
macropinocytosis
phagocytosis
EE
M6PR „scavenger
pathway“
chaperone
mediated
autophagy
LE
LY
exocytosis
M6PR
NC
secretory
vesicle
Golgi
autophagy
Image M.H.
EE – early endosome
LE – late endosome
M6PR – mannosa-6-phosphate
receptor
LY – lysosome
NC - nucleus
Autofagie
Makroautofagie
Mikroautofagie
Chaperony zprostředkovaná autofagie
proteiny obsahující specifickou signální sekvenci
translokace proteinů přes lysosomální membránu se
účastní chaperony
internalizace pomocí receptoru LAMP2a v
lysosomální membráně
Lysosomální membránový protein LAMP2 je
receptorem, který se účastní fůze autofagických
vakuol s lysosomy
Autophagie je proces při kterém buňka odbourává
části vlastní cytoplasmy nebo organely
Autophagosomy s dvojitou membránou obkrouží organely nebo
části cytosolu a sfůzují s lysosomy
V postmitotických buňkách (neurony, myokard) probíhá autofagie
konstitutivně
Autofagie je upregulována v odpovědi na:

nedostatek živin

nedostatek růstových faktorů

ER stress

infekce patogeny
Mizushima, Genes and Development, 2007
Morfologie of autofagosomu a autolysosomu



Šipky: autofagosomy
Dvojité šipky:
autolysosomy/amfisomy
Hlavičky šipek: fragmenty
endoplasmatického retikula v
autofagosomu
Mizushima, Genes and Development, 2007
Import lysosomálních proteinů do
lysosomu
Luminální lysosomální proteiny:
– mannosa-6 fosfátový receptor
Lysosomální membránové proteiny:
- signály v C-terminnálním konci proteinu
- signály jsou rozpoznávány adaptorovými proteiny
(AP3..) v trans-Golgiho aparátu
Některé lysosomální proteiny jsou transportovány alternativními
transportery (sortilin, LIMP2)
prosaposin : sortilin,
glukocerebrosidáza: LIMP-2(SCARB2)
a další ...
Obecné patogenetické mechanismy u
lysosomálních onemocnění
Poruchy metabolických, signálních a
transportních cest u lysosomálních chorob

Akumulace sekundárních metabolitů

Poruchy kalciové homeostázy

Volné radikály a oxidativní stress

Neuroinflammace

Aktivace autofagie
Poruchy metabolických, signálních a
transportních cest u lysosomálních chorob




Akumulace sekundárních metabolitů
U mnoha lysosomálních onemocnění se hromadí sekundární
metabolity, velmi často lipidy
Často se akumulují např. gangliosidy GM3, GM2, cholesterol … i
když enzymatický aparát pro jejich odbourávání je přítomen
Příklad: u mukopolysacharidos (poruch odbourávání komplexních
polysacharidů) dochází v mozku ke střádání glykolipidů gangliosidů GM2 a GM3
Poruchy metabolických, signálních a
transportních cest u lysosomálních chorob





Poruchy kalciové homeostázy
Porucha kalciového signálování je důležitou patobiochemickou
poruchou u lysosomálních onemonění
Příklad:
Glukosylceramid – glykolipid střádaný u Gaucherovy choroby
moduluje funkci ryanodinových receptorů v mozku a vede k většímu
efluxu Ca++ do cytosolu ER v neuronech
U dalších lysosomálních nemocí také jsou poruchy kalciového
signálování - jiné mechanismy
Poruchy metabolických, signálních a
transportních cest u lysosomálních chorob




Volné radikály a oxidativní stress
u řady lysosomálních onemocnění lze prokázat známky
oxidativního stresu a zvýšené produkce kyslíkových
radikálů
mechanismus není zřejmý - zřejmě se jedná o sekundární
zvýšení, např. v důsledku stresu endoplasmatického
retikula
Předpokládá se, že se oxidativní stress může podílet na
patogenesi lysosomálních nemocí, zvláště v mozku
Poruchy metabolických, signálních a
transportních cest u lysosomálních chorob

Neuroinflamace
Známky neuroinflamace jsou přítomny u prakticky všech
lysosomálních chorob s postižením CNS

Aktivace imunitního systému - mikroglie

Podobné známky jsou přítomné u “klasických“
neurodegenerativních chorob jako je Parkinsonova nebo
Alzheimerova choroba

Aktivace mikroglie u lysosomálních onemocnění přispívá
zřejmě k poškození neuronů

Poruchy metabolických, signálních a
transportních cest u lysosomálních chorob
Abnormální autofagie

vakuolární mechanismus pro odbourání poškozených
organel a dlouhověkých proteinů

zvýšená autofagie je přítomna u řady lysosomálních
nemocí, může vést k poškození buňky a buněčné smrti

mechanismus není jasný, ale může přispívat k patogenesi


u Danonovy choroby - akumulace autofagických vakuol
Transport solubilních lysosomálních
proteinů pomocí manosa-6fosfátových receptorů
Třídění proteinů obsahujících M6P
Většina solubilních (luminálních)
proteinů, tj. naprostá většina
lysosomálních hydrolas, je
transportována do lysosomu
prostřednictvím mannosa-6-fosfátového
receptoru
M6P signál je vytvářen na N-vázaných oligosacharidech
glykoproteinů Glc Nac phosphotransferasou in cis-Golgi
N-acetylglucosamine
phosphotransferasa (GlcNac
phosphotransferasa) rozpoznává
3-D strukturu na lysosomálních
proteinech
Hydrolase carrying
M6P moiety
Chránící skupina (GlcNac) group
enzymaticky odstraněna v transGolgi, M6P se tím obnaží
GlcNac
GlcNac
phosphotransferase
GlcNac diphospho uridine
Hydrolase with N-linked
oligosaccharide
UMP
Image M.H.
Třídění lysosomálních proteinů
obsahujících M6P
protein-M6P-M6PR
lysosom
protein-M6P
protein
protein
trans-Golgi
Sekreční cesta
MP6 receptory vychytávají lysosomální enzymy receptoremzprostřdkovanou endocytosou na plasmatické membráně
endocytosis
phagocytic
vacuole
EE
M6PR „scavenger
pathway“
EE – early endosome
LE – late endosome
M6PR – mannosa-6-phosphate
receptor
LY – lysosome
NC - nucleus
chaperone
mediated
autophagy
LE
LY
exocytosis
M6PR
NC
secretory
vesicle
Golgi
autophagic
vacuole
Lysosomální hydrolasy a jejich
aktivátory
Lysosomální enzymy
30 enzymů, jejichž dědičné deficity způsobují lidská
onemocnění
Střádáné substráty/nemoci:
lipidy – lipidosy, včetně sphingolipidos
glykosaminoglycany – mukopolysacharidosy
N-glykany, oligosacharidy – glycoproteinosy
glykogen – glykogenosa typu II (Pompeho choroba)
proteiny – proteinosy
N-acetyltransferase activity
n=5
n=22
n=103
R412X/wt
Patients
Heterozygotes
Controls
Aktivátory lysosomálních hydrolas
Glykosidasy, které odbourávají
glykosfingolipidy s kratší oligosacharidovou
částí (méně než 3 cukerné zbytky),
vyžadují aktivátorové proteiny. Aktivátory
umožňují katalytickým proteinů přístup ke
glykolipidu, který je svou lipidovou částí
zanořen v membráně.
Aktivátory lysosomálních hydrolas
Saposiny A,B,C,D
Vznikají proteolytickým štěpením prekursorového proteinu
prosaposinu.
Deficity saposinů vedou k variantním formám deficitů hydrolas,
které aktivují
(např. : metachromatická leukodystrofie je způsobena deficitem arylsulfatasy A. Arylsulfatasa A
je aktivována saposinem B. Deficit saposinu B způsobuje variantní metachromatickou
leukodystrofii
GM2 ativátor
aktivuje hexosaminidasu A
Proteolytické procesován prosaposinu
Předpokládaný mechanismus účinku
GM2 aktivátoru
Lysosomální membránové proteiny
Lysosomální membrána obsahuje proteiny podílející se na fůzi a rozpojování vakuol,
transportní proteiny pro aminokyseliny, sacharidy ... , proteiny podílející se na transportu
lysosomálních proteinů, V-ATPasu a řadu proteinů o neznámé funkci
LAMP2 je receptor pro autofagii
Přehled lysosomálních onemocnění
LIPIDOSES
n=9
2006
lysosome
expanded by
storage
NA
cbgl
uk
os
NA
am
c-b
-gl
in
uk
id
os
as
am
e
in i
B
 -g
d
ase
alak
tosi
das A
eA
a-neu
ramin
idase
e
ceramidas
e
das*
i
m
a
se
lcer
a
y
n
s
li
cto
e
a
l
y
a
 -g
om A
g
hin
se
p
a
t
s
lfa
u
yls
ar
lysosomal storage
disorders Ia
se
a
MPS
t
e
s
lfa
a
u
n=10
id f a t s
ase
d
n
i
in
ro osul
m
a
u
s
sf.
k ron
o
n
a
k
r
u
t
bgl u
Ac-glu
N
id
d
D
i
amin
c-a
s
A
o
k
N
u
:a-gl
A
o
fatase
l
C
u
s
t
a
6-sulf
c
A
N
c
Gl
GalNAc-6-sulfat sulfa
tase
GalNA
c-4s
u
l
f
* atsulfatase
* Nh-yaaluron
* asp cetyl-aidase (hya
luro
ar
-ga
nic a
ty
lac
cid)
lg
tos
lu
am
ko
ini
da
sa
se
m
in
id
as
e
ase
d
i
s
o
nn
ase
b-Ma
d
i
s
no
n
a
a-M
ylp
pa
lm
ito
yl
GSD IIa
th
ioe
cid
a-1
ste
,4-g
ra
luc
o si s e
das
e
acid lip
ase
 -glukosylceram
idase
mutant
enzyme
protein
(n=30)
hep
a- aran
LN-s
id
ulf
ur
ata
on
se
id
as
e
D
in
I
e
ep
th
as
ka
tid
ep
tid
pr
ot
ein
sidase
o
t
c
la
a
g

NCL1,2,kong.
* a-Fukosidase
p
pe
tri
enzymopathies
GLYKOPROTEINOSES
n=7
hydrolases 29
transferase 1
Lipidosy – 9 typů
Gaucherova choroba – deficit glukocerebrosidasy
Fabryho choroba – deficit alfa-galaktosidasy A
Niemann-Pickova choroba typu A/B – deficit kyselé
sfingomyelinasy
Krabbeho choroba – deficit beta-galactosylceramidasy
Metachromatická leukodystrofie – deficit
arylsulfatasy A
etc.
Oligosacharidová část glykosfingolipidů je postupně
odbourávána sadou vysoce specifických
lysosomálních exoglykosidas.
Fabryho choroba – deficit alfagalaktosidasy A
X-vázané onemocnění
Lysosomální střádání glykolipidů s
terminální alfa-galaktosou, hlavním
střádaným substrátem je
globotriaosylceramide
Střádání v endotelu cév, hladkém svalu cév,
kardiomyocytech, glomerulech a tubulech
ledvin a dalších buněčných typech
Fabryho choroba – klinický obraz
Hypertrofická kardiomyopatie, arytmie
Chronické progredující ledvinnému
onemocnění a k ledvinnému selhání
TIA, parestesie
Angiokeratomy, cornea verticilata
X-vázané onemocnění
U heterozygoních žen je onemocnění
většinou mírnější než u mužů stejného věku,
fenotyp zřejmě závisí na X-inaktivaci
Example of arrythmia in Fabry disease :Atrial fibrillation with slow ventricular response and a heart rate of 56 bpm. Criteria
for LVH with diffuse abnormal repolarization.
http://www.lysosomalstorageresearch.ca/Fabry_eClinic/electrocardiography-ecg.html
Gaucherova choroba
Lysosomální střádavé onemocnění
Deficit glukocerebrosidasy (kyselé betaglukosidasy)
Akumulace glukosylceramidu přednostně v
lysosomech buněk makrofágového původu
(Gaucherovy buňky)
Multisystémové onemocnění
Hepatomegalie, splenomegalie, kostní
onemocnění, trombocytopenie, anemie, infiltrace
plic
U 2. a 3. typu onemocnění postižení CNS
Značná klinická variabilita, chronicky progredující
onemocnění
Typ 1: chronický non-neuropatický
Typ 2: akutní neuronopatický
Typ 3: chronický neuronopatický
genzyme
Niemann-Pickova choroba typu C

Porucha intracelulárního transportu lipidů, zejména
cholesterolu
Neuroviscerální onemocnění : velmi variabilní klinický obraz

prolongovaná neonatální žloutenka nebo cholestáza,
isolovaná splenomegalie nebo hepatosplenomegalie

později progredující neurologické příznaky_ ataxie,
neobratnost, pády. spasticita, křeče, dysarthie nebo dysfagie,

typické: obrna pohledu vzhůru, gelastická kataplexie

psychiatrické příznaky: presenilní kognitivní porucha,
demence, paranoia (halucinace, ...)

Vanier 2010
Niemann-Pickova choroba typu C
Porucha intracelulárního transportu lipidů, zejména
cholesterolu

akumulace neesterifikovaného cholesterolu a glykolipidů v
pozdních endosomech/lysosomech

Porucha transportu LDL cholesterolu

porucha fůze pozdních endozomů a lysosomu


mutace v dvou proteinech podílejících se na transportu
cholesterolu - NPC1 a NPC2
Intracelulární transport LDL
cholesterolu
Funkce NPC1 a NPC2

Solubilní NPC2 váže cholesterol odvozený od LDL a
předává NPC1

NPC1 zřejmě zajistí přesun cholesterolu přes
glycocalyx

V NPC1 je vázán cholesterol na N-terminální doménu
hydroxylem dovnitř, v NPC2 je to naopak
Mukopolysacharidy
Mukopolysacharidy (glykosaminoglykany) jsou
polysacharidy
s lineárními řetězci, ve který se opakuje disacharidová jednotka (složená z glukosaminu a uronové kyseliny).
Glykosaminoglykany jsou často hojně acetylované a sulfatované.
běžné typy glykosaminoglykanů:
Heparan sulfát
Dermatan sulfát
Keratan sulfát
Chondroitin sulfát
Heparin má strukturu podobnou heparan sulfátu
Glykosaminoglykany jsou součástí proteoglykanů
Glykosaminoglykany jsou
postupně odbourávány
lysosomálními glykosidasami
v sériii na sebe navazujících kroků
Mukopolysacharidosy
11 onemocnění
Nejběžnější:
MPS I – morbus Hurler – deficit alfa-iduronidasy, AR
dědičnost
MPS II- morbus Hunter - deficit iduronátsulfát
sulfatasy. X-vázané onemocnění.
Běžné příznaky:
Progredující psychomotorická regrese,
hepatosplenomegalie, faciální dysmorfie (“obličej
chrliče”), kostní onemocnění (dysostosis multiplex),
zákaly rohovky, srdeční onemocnění
Mukopolysacharidosy
Heparan sulfát, dermatan sulfát
MPS I (Hurler, Scheie) 4p16.3
MPS II (Hunter)
Xq28
alfa-lduronidasa
Iduronát sulfatasa
Heparan sulfát
MPS IIIa (SanfilippoA) 17q25.3
MPS IIIb (Sanfilippo B) 17q21
MPS IIIc(SanfilippoC) 8p11.1
MPS IIID (Sanfilippo D) 12q14
Heparan N-sulfatasa
N-acetyl glukosaminidasa
Acetyl-CoA transferasa
N-acetyl glukosamine 6-sulfatasa
Keratan sulfát
MPS IVA (Morquio A) 16q24.3
MPS IV B (Morquio B) 3p31.33
Galaktosa 6-sulfatasa
beta-galaktosidasa
Deramatan sulfát
MPS VI
MPS VII (Sly)
5q11-13 N-Acetylgalaktosamine 4-sulfatasa
7q21.11 beta-glukuronidasa
Hyaluronová kyselina
MPS IX
3p21.3
Hyaluronidasa
Mukopolysacharidosa III, MPS III
Sanfilippova choroba
Zprvu normální vývoj
V cca 2 – 6 letech se objevuje nápadný
psychomotorický neklid, poruchy spánku, vývojové
opoždění
Hrubé obličejové rysy
drsné vlasy, malé
zvětšení jater a sleziny,
Spasticita, demence,
smrt mezi 15 - 25 lety
Glykoproteinosy jsou způsobeny deficit
enzymů, které se podílí na odbourávání
sacharidové části N-vázaných
glykoproteinů. Klinické symptomy
jsou podobné mukopolysacharidosám.
I-cell disease (mukolipidosa II)
Porucha transportu proteinů obsahujících M6P signál
způsobená mutacemi v N-acetylglukosamin 1fosfotransferáze
Zvýšené aktivity lysosomálních proteinů v
extracelulární tekutině (a v plasmě)
Snížené aktivity mnoha lysosomálních enzymů ve
tkáních
Zvětšené lysosomy díky lysosomálnímu střádání :
I-cell = Inclusion cell disease
|Mukolipidosa II
(I-cell disease)
Hrubé obličejové rysy,
Ztluštělé dásně
Malá hepatomegalie
a splenomegalie
Kosní onemocnění – dysostosis
multiplex
Psychomototická retardsace
Zvýšené aktivity lysosomálních hydrolas v
plasmě, nízké aktivity ve tkáních
Vakuolizace lymfocytů („inkluzní buňky“) =
střádající lysosomy
Velmi vzácná choroba
Mutace v genu pro N-acetylglukosamin 1-fosfotransferázu
cis-Golgi
Lysosomal proteins do not
contain M6P signal
endoplasmatické retikulum
Mutace v genu pro N-acetylglukosamin-1-fosfotransferázu
lysosom
protein-M6P-M6PR
protein
Proteiny normálně transportované
M6PR nejsou směřovány do lysosomu
protein
sekrece
... ale jsou sekretovány mimo
buňku.
cis-Golgi
Figure 1 A lymphocyte with many vacuole-like inclusions (original magnification, x900).
van der Meer, W et al. J Clin Pathol 2001;54:724-726
Copyright ©2001 BMJ Publishing Group Ltd.
Figure 3 Electron microscopic image of lymphocytic vacuoles containing round osmiophilic
structures (original magnification, x15 000).
van der Meer, W et al. J Clin Pathol 2001;54:724-726
Copyright ©2001 BMJ Publishing Group Ltd.
Kostní změny
u I-cell disease
Danonova choroba – deficit LAMP2
Lamp 2 se podílí na fůzi lysosomů s autofagosomy
Kardiomyopatie – obvykle hypertrofická , ale může být i dilatační.
Arrytmie – typicky syndrom preexcitace - Wolf-Parkinson-White
U mužů někdy intelektový deficit
Další symptomy
X-vázané onemocnění U žen obvykle mírnější průběh
Akumulace autofagických vakuol
zejména v srdečním a kosterním
svalu
X-vázaná dědičnost u Danonovy choroby
Deficity transportních proteinů v
lysosomání membráně
Cystinosisa – deficit cystinosinu
ledvinné onemocnění s Fanconiho
syndromem
renální selhání – transplantace ledvin
krystaly v rohovce,
fotofobie
Porucha růstu
hypothyreosa
normální inteligence
Isolovaná oční forma
Sialurie – deficit sialinu
cystin
cysteamin
Cystinosa
cystin
cysteamin
Cystinosa
Poruchy biogenese a funkce
lysosomům příbuzných organel
Skupina nemocí obvykle spojená s těmito příznaky:
- albinismus (v důsledku dysfunkce melanosomu)
- porucha viděnís
- zvýšená krvácivost (dysfunkce
krevních destiček)
- zánětlivé střevní onemocnění
- plicní fibrosa
- imunodeficit
- v tkáních “obrovské” lysosomy
Syndromy Heřmanského-Pudláka,
Griscelliho, Chediak-Higashiho aj.
heatherkirkwood.blogspot.cz
Léčba a diagnostika lysosomálních
onemocnění
Transplantace kostní dřeně
Transfer hematopoetických kmenových buněk
Pro:
Na rozdíl od náhrady enzymu může ovlivnit postižení CNS
Proti:
Vysoká morbidita a mortalita
Lysosomální onemocnění
Mukopolysacharidosa I
Transplantace mění průběh onemocnění
Časná léčba může předejít postižení CNS
Residuální nemoc
Jiné mukopolysacharidosy
MPS III – žádná změna v prgresi neurologického onemocnění
- od transplantací bylo pro proto u MPS III upuštěno
Jiná lysosomální onemocnění
Peroxisomální onemocnění
X-ALD
http://www.bmtinfonet.org/bmt/bmt.
book/chapter.1.html#p13
Třídění proteinů nesoucích M6P
protein-M6P-M6PR
lysosom
protein-M6P
protein
protein
cis-Golgi
Sekreční cesta
Léčba náhradou enzymu u
Gaucherovy choroby
Receptorem zprostředkovaná endocytosa
Glukocerebrosidasa modifikovaná působením
exoglykosidas
Vychytávána mannosovým receptorem
(makrofágy, endotel, hepatocyty)
Původně glukocerebrosidas izolovaná z lidských placent (Ceredase,
Genzyme)
Nyní rekombinantní enzym Cerezyme
(Genzyme) – produkce v Cho cells
Nepřekračuje hematoencefalickou bariéru
Vysoké náklady (miliony Kč/rok)
Léčba náhradou enzymu
Náhrada deficitního enzymu v pravidelných infusích
Gaucherova choroba (glucocerebrosidasa)
Fabryho choroba (alfa-galactosidasa A)
Pompeho choroba (kyselá alfa-glukosidasa)
MPS I (alfa-iduronidasa)
MPS II (alfa-iduronát sulfatasa)
MPS VI, Maroteaux-Lamy (arylsulfatasa B)
Niemann-Pick disease B (kyselá sfingomyelinasa)
MPS IVA, Morquio A, ...
Produkce rekombinantních enzymů
Genzyme, TKT, Biomarin, Shire, Inotech, Protalix ...
Léčba omezením tvorby substrátu (Substrate reduction therapy) pro Gaucherovu
chorobu
Inhibice syntézy glykosfingolipidů
Miglustat (OGT 918, SC-48334, N-butyldeoxynojirimycin,
Zavesca(Actelion)): iminocukr, orální podávání
Inhibuje glukosyceramid synthasu
Mutantní enzymy mají často zbytkovou aktivitu
J. Clin. Invest. 103(4): 497505 (1999).
Diagnostika
Stanovení metabolitů
Měření enzymové aktivity
Analýza mutací
Morfologická diagnostika