VISINE l.r

Syntetická léčiva
5-členné heterocyklické sloučeniny
Příprava předmětu byla podpořena
projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253
Pětičlenné heterocykly
Pětičlenné heterocykly s 1 heteroatomem
O
S
furan
thiofen
N
H
pyrol
Azoly
N
N
H
pyrol
N
N
H
pyrazol
N
H
imidazol
N N
N
H
1,2,4-triazol
N
N
N
O
O
oxazol
isoxazol
N
S
S
thiazol
isothiazol
N
N
N
H
1,2,3-triazol
N N
N
N
H
tetrazol
Pětičlenné benzoheterocykly
O
O
O
furan
benzofuran
S
S
S
thiofen
benzothiofen
isobenzothiofen
NH
N
H
pyrol
N
H
indol
isoindol
N
N
H
pyrol
isobenzofuran
N N
N
N
H
pyrazol
N
H
imidazol
N
N
H
1,2,4-triazol
N
N
O
O
oxazol
isoxazol
N
S
S
thiazol
isothiazol
N
N
N
H
1,2,3-triazol
N N
N
N
H
tetrazol
Intermezzo - Neurotransmitery
ClMe3N
O
NH 2
HO
O
Me
N
N
H
N
H
acetylcholin
NH 2
serotonin, 5-HT
histamin
K atechol aminy :
OH
OH
NH 2
HO
H
N
NH 2
Me
HO
HO
OH
OH
OH
noradrenalin
norepinefrin
adrenalin
epinefrin
dopamin
Exci tační kyseli ny:
NH 2
HO
O
OH
O
O
glutamová kyselina
NH2
OH
HO
O
asparagová kyselina
Deriváty furanu
O
Furan není příliš často součástí léčiv, často je metabolizován na látky toxické v játrech.
Příklady léčiv obsahujících v molekule furan:
Deriváty nitrofuranu – hlavně s antibakteriálním účinkem; pro poměrně vysokou toxicitu omezené použití.
Nitrofurantoin, furazolidon – antibakteriální látky s použitím hlavně u infekcí močového traktu.
Ranitidin – H2-antihistaminikum
O
O2N
O
N
N
O
NH
O2N
O
N
N
O
nitrofurantoin
furazolidon
NO2
O
Me2N
O
S
N
H
ranitidin
ZANTAC
H2-antihistaminikum
N
H
Me
Deriváty thiofenu
S
Thiofen je známým bioisosterem benzenového jádra a je tedy součástí velkého množství léčiv.
Příklady léčiv obsahujících v molekule thiofen jako bioisoster benzenového jádra:
H
N
H
N
Cl
S
Me
N
Me
Cl
N
N
Me
N
Me
S
N
S
S
dosulepin
PROTHIADEN
antidepresivum
bisulepin
DITHIADEN
H1-antihistaminukum
sedace
N
clozapine
antidepresivum
olanzapine
antidepresivum
O
Me
Cl
S
Me
N
N
N
N
Cl
N
N
S
N
N
N
Br
N
R
loratadin
R = COOEt
desloratadin
R=H
H1-anihistaminikum
ketotifen
H1-anihistaminikum
OCF3
O
fluoxetin
triazolam
hypnotikum
brotizolam
hypnotikum
OH O
O
N
H
Cl
Cl
N
Me
(S)
S
N
H
duloxetin
N
H
N
S
Me
O2
piroxikam
OH O
N
S
R
S
O2
N
N
H
Me
tenoxicam R = H
lornoxikam R = Cl
N
Deriváty thiofenu
S
Tiagabin – antiepileptikum.
S
N
S
COOH
tiagabin
Pro mechanismus účinku je ale důležitý thiofen např. v clopidogrelu a prasugrelu.
COOMe
COOMe
N
S
COOMe
PON1
CYP
S
Cl
HOOC
N
O
Cl
HS
N
Cl
clopidogrel
O
O
O
CES
O
N
O
S
prasugrel
N
O
F
S
HOOC
F
HS
N
F
Deriváty pyrolu




Pyrol je součástí hypolipidemika atorvastatinu – nejúspěšnějšího léčiva všech dob.
Statiny (inhibitory HMG-CoA reduktasy ) jsou jednou ze skupin léčiv snižující hladinu endogenního
cholesterolu.
Statiny jsou buď přírodní (lovastatin), semisyntetické (simvastatin), nebo syntetické (atorvastatin,
rosuvastatin, …).
Pyrol je v atorvastatinu vlastně jako „scafold“ nesoucí příslušné farmakofory.
N
H
HMG-CoA inhibitory – Statiny
HMG-CoA reduktasa redukuje β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA na kyselinu
reakce je rychlost určujícím stupněm biosyntézy cholesterolu.
HO
Me
Me
Me
COOH HMG-CoA reduktasa
O
HO
COOH
OH
SCoA
SCoA
mevalonovou. Tato
COOH
OH
HO
kyselina mevalonová
HMG-CoA
O
O
O P O P
O-
O-
isopentyl pyrofosfat
O
-
O
O
O P O P
O-
O-
O-
dimethylallyl pyrofosfat
Kyselina mevalonová po dekarboxylací, fosforylaci primárního hydroxylu difosfátem a eliminaci
terciárního hydroxylu představuje tzv, aktivní isopren, ze kterého se buduje cholesterol.
Příklady terapeuticky využívaných inhibitorů HMG-CoA reduktasy (statinů)
F
F
cis racemát
OH
OH OH
OH
CO 2Na
N
CO2Ca1/2
N
i-Pr
PITAVASTATIN; Lipalo (Kowa/Nissan; Sankyo/Novartis)
fluvastatin
F
F
OH
OH
CO 2Ca1/2
N
OH
i-Pr
HN
O
atorvastatin
OH
CO2 Ca 1/2
N
Me
N
N
SO2 Me
i-Pr
rosuvastatin
Syntéza atorvastatinu
Paal-Knorrova pyrolová syntéza
OH
O
O
O
H 2N
O
OH
N
H
N
H
O
O
25%
O
N
H
O
O
F
O
O
H2 N
O
O
Ot-Bu
F
N
H
O
O
N
O
Ot-Bu
75%
F
atorvastatin "penultimate"
Deriváty pyrolu – deriváty prolinu
N
H
L-Prolin je přirozenou aminokyselinou, je často přítomen i v biologicky relevantních peptidech.
Příklady léčiv obsahujících v molekule furan:
Příkladem významných léčiv obsahující zbytek prolinu je většina ACE inhibitorů (prilů).

První významně in vitro aktivní ACE inhibitory isolované z toxinu brazilské zmije obsahovaly Pro.

Nejúčinnější byl:
Pyr-Lys-Trp-Ala-Pro

In vivo – teprotide (lead) Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro

Nejkratší peptid s vazbou na ACE – tripeptid.

Bylo zjištěno, že ACE obsahuje Zn2+.

Zavedením SH skupiny byl objeven kaptopril (CAPOTEN).

Měl řadu vedlejších účinků (kovová chuť, kašel, …), krátký poločas > 2-3 x denně.
COOH
N
HS
H
N
O
Me
kaptopril
ROOC
COOH
N
H
N
O
HOOC
Me
enalaprilát (R = H)
enalapril
(R = Et)
lisinopril
proléčivo
COOH
N
O
NH2
COOH
Deriváty pyrolu – deriváty prolinu

Náhradou SH skupiny za druhou COOH skupinu byla vyvinuta řada léčiv (>10 na trhu).

Většinou jsou ve formě prodrugs esterů (jinak příliš disociované).

Lisinopril – nemetabolizuje se. Dávkování 1-2 x denně.

Často v kombinaci s diuretiky (HCT).
EtOOC
COOH
N
H
N
O
EtOOC
Me
ramipril
COOH
N
H
N
O
Me
perindopril
EtOOC
H
N
EtOOC
O
COOH
N
O
N
H
N
O
Me
chinapril
benazepril
OH
N
H
COOH
Deriváty pyrolu – deriváty prolinu
N
H
S
O
O
O
P
O
fosinopril
COOH
N
O
O
S
O
Me
zofenopril
Zofenopril




COOH
N
Funguje jako prodrug, příslušná SH sloučenina – zofenoprilat.
Má také antioxidační vlastnosti a vzhledem k značné lipofilitě má i dlouhý poločas.
Používá se ve formě vápenaté soli.
Kromě hypotenzního účinku má i antiischemický efekt.
COOH
Deriváty pyrazolu



N
H
Deriváty pyrazolonu a pyrazolidindionu jsou účinnými analgetiky/antipyretiky.
Prvním léčivem z řady pyrazolonů byl fenazon.
Použije-li se k syntéze ethyl-2-isopropyl-3-oxo-butanoát, získá se účinné analgetikum a antipyretikum
propyfenazon.
Me
R

R
O
O
∆
OEt
HN
O
R
Me
N
NH
(MeO)2SO2, báze
O
Me
N
N Me
NH2
fenazon
(R = H)
propyfenazon (R = i-Pr)


Od fenazonu byla odvozena řada dalších antipyretik a analgetik. Od jejich používání se však dnes již
většinou upouští pro jejich toxicitu (agranulocytóza, vředová choroba, …)
Dosud se ještě užívá metamizol.
SO3Na
Me
O
N
Me
N
Ph
fenazon
1. NaNO2, H+
2. NaHSO3
H2N
O
Me
N
Me
N
Ph
CH2=O
NaHSO3
Me N
O
Me
N
Me
N
Ph
metamizol (dipyron)
N
Deriváty pyrazolu


Podobně jako deriváty pyrazolonu jsou dnes na ústupu i pyrazolidin-3,5-diony.
Nejznámějším zástupcem této skupiny je fenylbutazon
O
Bu
Bu
OEt
O
báze
OEt
HN
Ph
H
N
Ph
O
O
N Ph
N
Ph
fenylbutazon
N
H
N
Deriváty pyrazolu


Pyrazol je ve fromě kondenzovaných heterocyklů přítomen v řadě léčiv.
Příkladem může být Z-hypnotikum zaleplon a veterinární analog benzodiazepinů zolazepam.
CN
N
N
N N
O
N
N
N
Et
N
Ac
zaleplon
F
zolazepam
N
H
N
N
Deriváty imidazolu

Imidazol je obsažen v histaminu - biogenním aminu tvořeném v organismu dekarboxylací histidinu
enzymem histidindekarboxylasou, který je poté skladován v mastocytech.
N
HN
COOH
NH 2
histidin




N
H
histidin dekarboxylasa
N
NH 2
HN
histamin
Je známo několik typů histaminových receptorů, H1-H4.
Histaminové H1 receptory jsou součástí imunitního systému, H1 antihistaminika jsou zcela odlišné struktury
než histamin.
Histaminové H2 receptory se vyskytují v žaludeční sliznici a ovlivňují sekreci žaludečních šťáv. H2
antihistaminika byla odvozena od struktury histaminu.
Látky interagující s H3 a H4 receptory jsou v současné době ve vývoji jako léčiva a často mají ve své
struktuře imidazol.
N
Deriváty imidazolu
H
N
H
N
NH 2
histamin
S
H
N
H
N
N
H
N
Me
S
metiamid
účinný, agranulocytosa
klinicky testován
S
N
H
N
HN
Me
NH
N
Me
H
N
H
N
N
Me
H
N
H
N
N
NH 2
N-guanylhistamin
N
H
N
N
H
S
burimamid
neúčinný in vivo
H
N
N
S
N
H
N
HN
Me
N
Me
cimetidin
Vývoj cimetidinu je uváděn jako příklad „rational drug design:
1)
2)
3)
4)
5)
Me
Racionální myšlenka existence neznámého subtypu (H2)
Obměna přirozeného ligandu
Nalezení „lead“ – N-guanylhistamin
Obměna struktury vedoucí k burimamidu … metiamidu (pak)
Odstranění nežádoucích účinků záměnou thiomočoviny za guanidin
N
N
Deriváty imidazolu
N
H
Léčiva interagující s H3 receptory
H3- receptory – jsou v mozku a fungují jako inhibiční autoreceptory v presynaptické části neuronů, kde
zpětně regulují syntézu a uvolňování histaminu.
H3- receptor agonisté

Mají sedativní účinky, sledovány i jako analgetika – např. BP-2.94.

Zatím jen v preklinickém hodnocení.
H3- receptor antagonisté

Ciproxifan, thioperamid - zvažují se k léčbě narkolepsie a nutkání k dennímu spánku (hlavně u
starších osob).

Zkouší se také pro zlepšení AD.
N
OH
N
O
NH
NH
H
N
NH
N
N
S
O
BP-2.94
H3-agonista
Inserm
N
ciproxifan
H3-antagonista
Inserm
thioperamid
H3-antagonista
Inserm
N
Deriváty imidazolu
N
H
Léčiva interagující s H4 receptory
H4- receptory – jsou v mozku a fungují jako inhibiční autoreceptory v presynaptické části neuronů, kde
zpětně regulují syntézu a uvolňování histaminu.
H4- receptor agonisté

4-Methylhistamin, VUF-8430.
H4- receptor antagonisté

JNJ-7777120 a JNJ10191584 – studují se jako potenciální protizánětlivé látky, popř. analgetika.
Cl
NH2
N
N
H
Me
4-methylhistamin
H4 agonista
NH
H2 N
S
H
N
NH2
NH
VUF-8430
H4 agonista
Inserm
X
O
N
H
N
N
Me
X = CH; JNJ 7777120
X = N; JNJ 10191584
H4 antagonista
N
Deriváty imidazolu
N
H
Angiotensin II AT1 antagonisté – sartany, ARBs (Angiotensin Receptor Blockers)
Cl
N
Bu
OH
N
N
N N
N
N K
losartan
COZAAR
O
N
O
Bu
N N
HN
N
irbesartan
APROVEL
COOH
N
Bu
valsartan
DIOVAN
N N
HN
N
Angiotensin II AT1 antagonisté – sartany, ARBs (Angiotensin Receptor Blockers)
Cl
N N
NK
N
N
Bu
N
OH
Dose: 50–100 mg
t1/2 : 2 h
biodostupnost: 33%
O
O
Bu
O
N
N N
N
N
O
O
N
N
N
Pr
NH
O
losartan potassium
N
N
OH
Dose: 10–40 mg
t1/2: 14-16 h
biodostupnost: 29%
olmesartan medoxomil
N
NH
N
N
OEt
Dose: 150–300 mg
t1/2 : 11-15 h
biodostupnost: 70%
O
O
O
N
Me
O
N
NH
Dose: 4–32 mg
t1/2: 9 h
biodostupnost: 15%
O
candesartan cilexetil
irbesartan
N
O
Bu
N
O
N
N
OEt
N
NH
Dose: 80–320 mg
t1/2 : 6 h
biodostupnost: 25%
OH
O
O
O
N
N
N
O
K
Dose: 40–80 mg
t1/2: 11 h
biodostupnost: 60%
O
O
O
azilsartan (ka)medoxomil
valsartan
N
N
S
Pr
N
N
N
COOH
Dose: 40–80 mg
t1 /2 : 24 h
biodostupnost: 42-58%
Bu
Dose: 400–800 mg
t1/2: 5 h
biodostupnost: 13%
N
O
OH
OH
O
telmisartan
eprosartan
N
Deriváty imidazolinu
N
H
α1-Adrenergika
Fenylefrin
Vasokonstrikcí cév v periférii potlačuje např. překrvení sliznic. Součást
kombinovaných přípravků COLDREX, RHINOPRONT, RHINOTUSSAL.
Oxymethazin
Selektivní α1-adrenergikum s částečným α2-adrenergním účinkem. Součásti
přípravku NASIVIN (nosní) nebo VISINE LR (oční).
VISINE AC obsahuje nespecifické α-adrenergikum tetrahydrozolin
VISINE A obsahuje nespecifické α-adrenergikum nafazolin
NH
OH
H
N
H
N
N
NH
N
N
OH
(R )-fenylefrin
OH
oxymethazin
tetrahydrozolin
nafazolin
N
Deriváty imidazolinu
N
H
α2-Adrenergika (nepřímá antiadrenergika)
Stimulací α2 - adrenergních receptorů v řídicí části vegetativního nervového systému potlačují
zpětnou vazbou uvolňování noradrenalinu v periférii.
Používají se jako:
 Antihypertenziva - methyldopa, klonidin
 Centrálně působící svalový relaxant – tizanidin (SIRDALUD, ZANAFLEX) – „off label“ léčba
migrénz
 Léčba glaukomu - brimonidin (ALPHAGAN)
 Xylazin v kombinaci s ketaminem k analgesii velkých zvířat.
COOH
Příklady:
Cl
H2N Me
HO
OH
Cl
H
N
N
N
N S
tizanidin
H
N
Br
N
N
H
N
N
klonidin
methyldopa
Cl
H
N
H
N
H
N
N
brimonidin
Me
H
N
N
Me
xylazin
S
N
Deriváty imidazolu a triazolu
N
H
Azolová antimykotika


Syntetické antifungální azoly vykazují široké spektrum aktivity zahrnující téměř všechny druhy
patogenních hub. Mechanismus účinku těchto farmak spočívá v inhibici syntézy fungálních lipidů.
Prvním léčivem tohoto typu byl clotrimazol je účinný proti většině kožních a vaginálních mykóz.
H
N
Cl
Cl
CH3
Cl2, hν
CCl3
2 C6H6
AlCl3
Cl
Cl
N
NEt3
Cl
N
klotrimazol
N
N N
N
H
N
Deriváty imidazolu a triazolu
N
H
Azolová antimykotika

Podobné indikace jako klotrimazol mikonazol, ekonazol, fentikonazol ,enilkonazol a
sulkonazol .
H
N
Me
O
O
Br
Br2
AcOH Cl
Cl
N
N
Cl
R
N
Cl
NEt3
OH
N
Cl
NaBH4
Cl
Cl
Cl
O
N
N
O
N
R
Cl
Cl
R
Cl
Cl
mikonazol
Cl ekonazol
Cl
S
fentikonazol
Cl
N
Cl
N
Cl
N
N
S
Cl
Cl
Cl sulkonazol
CH=CH2
enilkonazol
N N
N
H
Deriváty imidazolu a triazolu
Azolová antimykotika

Z triazolových derivátů jsou nejrozšířenější flukonazol, vorikonazol a nejnovější posakonazol
N
N
N
N
N
F HO
N
N
F HO
N
N
N N
F
F
flukonazol
Me
F
vorikonazol
N
N
N
F
O
F
O
O
N
N
posakonazol
N
N
N
OH
N
N
H
N N
N
H
N
Deriváty imidazolu a triazolu
N
H
Azolamy
Me
Me
N
N
Cl
N
N
N
Cl
Me
N
N
F
alprazolam
midazolam
NEUROL, XANAX
VERSED, DORMICUM
anxiolytikum
anxiolytikum, sedativum
hypnotikum, antikonvulsivum,
má i myorelaxaèní úèinky,
v kombinacích jako i.v. anestetikum
N
N
Cl
Me
N
N
N
N
Cl
triazolam
HALCION, SOMNITOL
hypnotikum
Br
N
COOMe
N
remimazolam
ve fázi III
úvod do anestezie
N N
N
H
Deriváty 1,2,3-triazolu



1,2,3-Triazoly jsou snadno dostupné addicí acetylenů na azidy, jejíž varianta se nazývá Click
reakcí.
Proto lze předpokládat, že látky s touto strukturou se budou více uplatňovat i jako léčiva.
V různých fázích vývoje jsou například níže uvedené látky:
N
N
N
H
N
N
N
H
Deriváty 1,2,3-triazolu

Z dosud zavedených léčiv se používá inhibitor β-laktamasy tazolactam nebo antibiotikum
cefatriazin.
H O O
S CH
3
N
O
N
OH
S
N
O
OH
O
H
N H
O
N
O
sulbaktam

N
N
CH3
O
NH2
O
O
S
H
O
tazobaktam
OH
N
N N
cefatriazin
V současné době je podána žádost o registraci orexinového antagonisty suvorexantu.
Cl
N
N
N
O N
N N
O
suvorexant
orexin antagonista
hypnotikum
N N
N
N
H
Deriváty tetrazolu




Tetrazoly lze připravit adicí azidů na nitrilovou skupinu, jsou tedy poměrně dobře dostupné.
Tetrazoly jsou často používanou bioisosterní skupinou.
1-Nesubstituovaný tetrazol je nejčastěji používanou skupinou bioisosterní s karboxylovou
skupinou.
Nejznámějším příkladem jsou antagonisté angiotensinu II - sartany.
Cl
N N
NK
N
N
Bu
N
OH
Dose: 50–100 mg
t1/2 : 2 h
biodostupnost: 33%
O
Bu
O
N
N N
N
N
O
O
N
N
N
Pr
NH
O
losartan potassium
N
N
OH
O
Dose: 10–40 mg
t1/2: 14-16 h
biodostupnost: 29%
olmesartan medoxomil
N
NH
N
N
OEt
Dose: 150–300 mg
t1/2 : 11-15 h
biodostupnost: 70%
O
O
O
N
Me
O
N
NH
Dose: 4–32 mg
t1/2: 9 h
biodostupnost: 15%
O
candesartan cilexetil
irbesartan
N
O
Bu
N
O
N
N
OEt
N
NH
Dose: 80–320 mg
t1/2 : 6 h
biodostupnost: 25%
OH
O
O
O
N
N
N
O
K
Dose: 40–80 mg
t1/2: 11 h
biodostupnost: 60%
O
O
O
azilsartan (ka)medoxomil
valsartan
N
N
S
Pr
N
N
N
COOH
Dose: 40–80 mg
t1 /2 : 24 h
biodostupnost: 42-58%
Bu
Dose: 400–800 mg
t1/2: 5 h
biodostupnost: 13%
N
O
OH
OH
O
telmisartan
eprosartan
SHRNUTÍ
Během této lekce jsme si objasnily následující okruhy:
 Základní rozdělení pětičlenných heterocyklů
 Deriváty furanu
 Deriváty thiofenu
 Deriváty azolů
 Pyrol
 Diazoly (pyrazol, imidazol)
 Triazoly
 Tetrazoly
DĚKUJI ZA POZORNOST