OH - UP

Medicínské využití
prenylovaných fenolů
KAREL ŠMEJKAL
Department of Natural Drugs,
Faculty of Pharmacy, UVPS
Brno, Palackého 1-3, 612 42,
Brno, Czech Republic;
[email protected]
• Prenylované fenolické sloučeniny
– Sekundární rostlinné metabolity
– Několik kategorií – společný fenolický hydroxyl na skeletu
rozdílného biosyntetického původu substituovaném
prenylovou skupinou:
• Flavonoidy, chalkony, xanthony, stilbeny, kumariny, chinony, ftalidy,
aromatické organické kyseliny, acylfloroglucinoly
– Biologická aktivita prenylovaných fenolů je široká a
modifikovaná jak charakterem skeletu látky, tak substitucí
prenylem/prenylu
• Prenylované fenolické sloučeniny
– Výskyt – chemotaxonomicky omezený, zejména na čeledi:
•
•
•
•
•
•
Paulowniaceae (Paulownia spp.)
Leguminosae (Sophora spp.)
Guttiferae (Garcinia spp.)
Rutaceae (Neoreaputia spp.)
Cannabaceae (Cannabis and Humulus spp.)
Moraceae (Morus, Maclura, Artocarpus spp.)
Mevalonátová cesta
Deoxyxylulosová cesta
Prenyltransferasy:
Aktivní ve fromě difosfátu
Obálka plastidů
Prenylované polyfenoly
H2N
C
Deriváty kyseliny šikimové
via cinnamoyl-CoA
OH
Acetátová cesta
(polyketidy)
•
Modifikace postranního řetězce
– Oxidace, methylace, cyklizace
– Nejběžnější způsob připojení
prenylu
•
•
•
•
O
3-methyl-2-butenyl
3-methyl-3-butenyl
3-methyl-1-butenyl
Cyklizace ze sousedním hydroxylem
za vzniku 2,2-dimethyl-pyranu nebo
furanu
O
– Další modifikace
•
•
•
•
Substituce
Adice vody - hydroxyl
Tvorba karbonylu
Další změny na uhlících prenylu
– Podobné nebo stejné změny
jsou pozorovány i na
geranylových nebo
farnesylových postranních
řetězcích
OH
*
*
OH
OH
OH
OH
OH
• Více lipofilní charakter než „obyčejné“ fenolické látky
− Snadnější penetrace do buňky přes lipofilní membrány
− Snadnější absorpce přes kožní bariéru (topické využití)
− Snadnější absorpce z trávicího traktu (biodostupnost)
• Vyšší potenciál interakce s organismem – vyšší
terapeutický potenciál
• Potenciální toxicita
• Nejčastěji popisované biologické aktivity
− Antibakteriální
− Cytotoxická
− Protizánětlivá
Cannabis spp.
• Cannabis indica Lam., C. sativa L., C.
ruderalis Janisch.
• Shen-nung (2737-2697 B.C.)
– malarie, zácpa, reumatismus, gynekologické obtíže
• Víno s konopnou pryskyřicí
– Anesthesie v chirurgii
• Evropská lidová medicína
–
–
–
–
asthma, léčba kašle
epilepsie, poruchy spánku, křeče
Léčba bolesti a reumatických obtíží
zevně
• Kožní záněty a infekce
• Dnešní aplikace
– glaukom
• Snížení nitroočního tlaku
– nausea, zvracení, anorexie
– rakovina (in vitro a in vivo spouští apoptózu malignant glioma, breast cancer)
– Parkinsonova choroba a sclerosis multiplex
– Immunomodulace – Crohnova choroba
– Antibakteriální a antivirotické účinky
R5
OH
OH
R1
R4
R3
R3 O
OH
R1
R1
O R3
CBG-type cannabinoids
CBC-type cannabinoids
OH
H
R2
O
R3
delta9-trans-THC-type cannabionoids
O
O
R1
R1
R1
H
OH
H
H
R2
CBD-type cannabinoids
HO
H
OH
H
R2
O
R2
H
R1
R2
R1
H
H
R2
O
O
delta8-trans-THC-type cannabionoids
CBL-type cannabinoids
R2 O
R1
OH
R3
CBE-type cannabinoids
R3
O
R2
HO
CBN-type cannabinoids
OH
R3
OH
O
HO
OMe
OH
HO
R1
CBND-type cannabinoids
O
R4
OH
O
O
HO
CBT-type cannabinoids
OH
O
Humulus lupulus
•
Humulus japonicus
–
•
•
•
Žádné prenylové sloučeniny
Humulus lupulus
Šištice samičího květenství
Nativní v Evropě a Asii
• V současnosti pěstovaný celosvětově
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
•
Czech Republic - chmel
Chines/Japanese - bijuhua, xianhshema
English - hop
French - houblon, vigne du Nord
German - hopfen
Italian - luppolo
Latin - Strobili Lupuli, Humuli
Native American - Chan iyuwe
Slavic -hmejl
Spanish - betiguera, hombecillo
Phytochemické složení
– Těkavé látky
– Hořké sloučeniny (5-20 %)
– Prenylované flavonoidy
http://www.swsbm.com/NGSImages/Humulus_lupulus.jpg
OH
HO
OH
O
HO
O
OH
Humulone
OH
HO
HO
O
OH
Cohumulone
OH
O
HO
O
Lupulone
O
OH
O
HO
Colupulone
OH
OMe O
Adlupulone
OH
OH
HO
O
OH
OMe O
Xathohumol
β-kyseliny
O
OH
HO
α-kyseliny
O
OH
Adhumulone
O
OH
HO
O
OH
O
Isoxanthohumol
O
Prenylchalconaringenin
OH
OH
O
HO
O
HO
OH
O
6-prenylnaringenin
8-prenylnaringenin
OH
O
Prenylované
chalkony a
flavonoidy
• Prenylované flavonoidy a chalkony
– In vitro testy:
• Antineoplastický efekt
– Xanthohumol – nejvíce cytotoxický prenylflavonoid chmele
– Modifikace struktury (cyklizace prenylu, demethylace a isomerizace chalkonu)
vede k částečné ztrátě aktivity
• Antikancerogení efekt
– Inhibice cytochromu P-450
– Indukce chinon-reduktázy
– Prenylace posiluje efekt
OH
OH
HO
• Estrogenní efekt
–
–
–
»
»
Protichůdné informace
Xanthohumol - kompetitivní antagonista estrogenních receptorů
Inhibice kostní resorpce
Xanthohumol - pro-estrogenní látka (metabolizace stravní mikroflorou)
Antiradikálová aktivita, inhibice interleukin-1 produckce v osteoklastech
OMe O
• Efect na metabolismus lipidů
– Inhibice diacylglycerol acyltransferázy
• Antimikrobiální efect
–
–
–
–
–
Houby Trichophyton mentagrophytes and T. rubrum
Houba Mucor rouxianus
Staphylococcus aureus
Žádná aktivita proti Candida albicans, Fusarium oxysporum
Žádná aktivita proti Escherichia coli
OH
O
HO
– In vivo testy:
• „In vivo estrogenic comparisons of Trifolium pratense (red clover),
Humulus lupulus (hops), and the pure compounds isoxanthohumol and
8-prenylnaringenin“
OH
O
Garcinia spp. (Guttiferae)
•
•
•
•
•
Keře nebo stromy, vždyzelené
Výskyt převážně v jihovýchodní Asii
Použití: jedlé plody jako ovoce, olej ze semene – technika a potravinářství, pryskyřice
a latex používané jako barvivo, v lidové medicíně jako laxans
Geranylované a prenylované sloučeniny v latexu
Fytochemicky prozkoumané druhy:
– Garcinia cambogia
– Garcinia hanburyi
– Garcinia mangostana
http://en.wikipedia.org/wiki/File:Koeh-063.jpg
http://www.swsbm.com/Illustrations/Garcinia.gif
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/02/Mangosteen.jpeg
HO
HO
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
OH
O
OH
O
Gamboic acid
OH
Gaudichauic acid
OH
HO
HO
O
O
O
HO
O
HO
OH
O HO
Garcinol
γ-mangostine
•
•
•
Protirakovinný efekt
– „Caged“ prenylované xanthony
• 4-oxa-tricyclo[4.3.1.03.7]dec-2-one
• Gambogic acid
– Pro-apoptotický účinek, efekt na depolimerizaci mikrotubulů
– Potenciace aktivity dalších cytotoxických látek
– Prochází přes hemato-encefalickou barieru
– Dobrý poměr aktivity normální/rakovinné buňky
– Klinické testy v Číně
Antibakteriální aktivita
– Mangostiny
• Acne-forming bacteria (Propionibacterium acnes, Staphyloccocus
epidermidis)
• VRE, MRSA
• Synergistická aktivita s klinicky užívanými antibiotiky (ampicillin, minocyclin)
• Nízká aktivita proti Gram negativním bakteriím
– Morellic acid
• Aktivní proti MRSA
Protizánětlivá aktivita
– Mangostiny
• inhibice NO a PGE2 produkce
• inhibice synthesy dalších prostaglandinů (inhibice COX-2)
Epimedium spp. (Berberidacae)
• Více než 60 bylin
–
–
–
–
–
E. grandiflorum
E. sagittatum
E. bravicornum
E. wushanense
Mnoho z nich endemity
jižní Číny
– Některé z nich v Evropě, i
jiné části Asie
• Horny goat weed
• Fytochemie:
– Prenylované flavonoidy
• Ikariin a jeho deriváty
OMe
Glc
O
O
OMe
O Rha
OH
Glc
O
O Rha-Glc
Icariin
OH
OMe
Glc
O
O
O
Epimedin A
OMe
OMe
Glc
O
HO
OH
OH
O
O
O
O
O Rha-Xyl
O Rha
O
OH
OH
O
Icariside I
O
Epimedin B
Icariside II
OMe
OMe
Glc
O
O
O
HO
O Rha-Rha
OH
OH
OH
O
Epimedin C
OH
O
HO
Icaritin
O
OH
O
HO
O
HO
OH
OH
OH
OH
O
Desmethylicaritin
O
Breviflavon
•
Prenylované flavonoidy Epimedium:
– Estrogenní vlastnosti
• Stimulace estrogenních receptorů, posílení na estrogenu závislé
buněčné proliferace
• Ovlivnění osteoblastické/osteoklastické aktivity
• Protektivní efekt na neurony (potkan)
– Icariin
• Vykazuje silnou inhibici lidské fosfodiesterázy-5
• Indukuje expresi NO-syntázy v hladkých svalech corpus
cavernosum
• Aktivuje expresy cytokinů pod působením NF-κB
– Inhibiční aktivita na P-gp effluxní funkce a signifikantní downregulace exprese P-gp
– Studie na zvířatech
• podávání ikariinu a Epimedium flavonoidů
–
–
–
–
–
inhibice kostní resorpce
stimulace kostní formace
prevence osteoporózy u potkanů s ovariektomií
zlepšení stresem-indukovaných změn chovaní a změn neurosekrece
Zlepšení erektilní funkce u potkanů a králíků
– Serie semisynthetických derivátů
Paulownia tomentosa
•
•
•
•
Scrophulariaceae → Paulowniaceae
Domácí v Číně
– celosvětově pěstovaný jako
okrasný strom
– pěstovaný plantážním způsobem
pro kvalitní dřevo
Tradiční čínská medicína
– antifungální, adstringentní
– infekční kožní choroby, bradavice
– používán zejména extrakt z kůry
nebo plodů
Fytochemie:
– fenylpropanoidy
• plody a dřevo
– lignany
• plody a dřevo
– prenyl a geranyl flavonoidy
• plody
http://www.paulownia.co.nz/paulownia.jpg
http://1.bp.blogspot.com/_oH7YVmRWh-s/SDrojqneetI/AAAAAAAABfc/uBEAc0s_Ti8/s400/
Paulownia+tomentosa+seed+pods.jpg
R
R
O
HO
R
R
OH
O
• Cytotoxická aktivita
•
•
Smejkal et al. J. Nat. Prod. 73, 568–572 (2010)
Smejkal et al. Planta Med. 74, 1488-1491 (2008).
• Antibakteriální aktivita
•
Smejkal et al. J. Nat. Prod. 71, 706–709 (2008)
• Antileishmaniální aktivita
•
Nesuta el al. Under review
•
Hosek et al. Folia Biol. (Praha) 56, 124-130 (2010)
• Protizánětlivá aktivita
• Antiradikálová aktivita
•
•
Zima et al. Molecules 15, 6035-6049 (2010)
Nesuta et al. J. Nat. Pharm. 2, 15-19 (2011)
• Neuroprotektivní aktivita
•
Smejkal et al., In preparation.
• Sezonní změny v koncentracích látek
•
Holubova, Smejkal. J. Liquid Chrom. Rel. Tech. 34, 276-288 (2010)
Ovlivnění differenciace erythrocytů
OMe
OH
10 μM
OH
O
HO
OMe
5-10 %
OH
OH
O
O
OH
O
HO
7%
HO
1 μM
60- 70 %
Ara-C
Šmejkal et al. Planta Med. 74, 1488-1491 (2008).
OH
O
HO
HO
•
OH
O
Kollar et al. Brit. J. Pharmacol. 162, 1534–1541 (2011)
OMe
OH
O
HO
HO
•
OH
O
Kollar et al. Brit. J. Pharmacol. 162, 1534–1541 (2011)
OMe
Morus spp. (Moraceae)
•
•
•
•
Celosvětově rozšířený strom
– M. alba
- východní Asie
– M. nigra
- západní Asie
– M. rubra - východní část Severní Ameriky
Potrava pro Bombix mori (zdroj hedvábí)
Použití v lidové medicíně
– Plody
• Expektorans, laxativum, antihypertensivní efekt
hepatoprotektivum
– Listy
• Snížení hladiny krevního cukru
• Léčba pancreatitidy
– Kůra a větve
• Protizánětlivý efekt, diuretikum, antipyretikum
Fytochemie - kořen, kůra kořene
– Prenyl a geranylované flavonoidy
– Benzofurany
– Diels-Alder adukty
HO
• Antibakteriální aktivita
• Cytotoxická aktivita
HO
•
Smejkal et al. J. Nat. Prod. 73, 568–572 (2010)
•
Hosek et al. J. Nat. Prod. 74, 614-619 (2011)
O
OH O
OMe
Shrnutí
• Prenylované sloučeniny – látky se zajímavou biologickou
aktivitou:
• Antimikrobiální
• G+ bacteria
• Leishmania
• Cytotoxické
• Několik buněčných linií
• Ovlivnění buněčného cyklu
• Protizánětlivé
• Inhibice COX/LOX
• Inhibitce TNF-α
• Inhibice NF-κB
Poděkování
Department of Natural Drugs
Ph.D studenti
Spolupracující pracoviště
Děkuji za pozornost