Ženy, muži a imunita

Transkript

Ženy, muži a imunita
aneb
odraz sexuálního dimorfismu v imunitě
Jindřich Lokaj
Ústav klinické imunologie a alergologie, LF MU Brno
XVIII. ČASOMIL – Biolife s.r.o. – Pribylina 11. 6. -13. 6. 2014
PŘEDPOKLADY AKTIVITY IMUNITNÍHO SYSTÉMU
IMUNOLOGICKÁ
KOMPETENCE
IMUNOLOGICKÁ ZDATNOST
(„FITNESS“)
IMUNITNÍ SYSTÉM JE SOUČÁSTÍ ORGANISMU
nervový systém
metabolismus
endokrinní systém
IMUNITNÍ SYSTÉM
epigenetické vlivy
Rozdílné pojímání muže a ženy
je hluboce zakořeněno
v každé lidské kultuře
„Bůh stvořil člověka.
Jako muže a ženu je stvořil.“
Cranach
ADAM A EVA
L
(Bible, ekumenický překlad, Praha 1985)
1513-1515
„Males and females may have the same
general habits of life, but differ in structure,
color, or ornament“.
Darwin C:
On the origin of species by means of
natural selection
(John Murray, London: 1859)
Sexuální dimorfismus
Rozdílnost v morfologických, fyziologických,
hormonálních, psychických, behaviorálních znacích
a vlastnostech mezi mužem a ženou.
• Projevuje se sexuální dimorfismus
také v imunitním systému?
• Jak významné jsou rozdíly
v imunologické reaktivitě žen a mužů?
Sex
Gender:
Personalizovaná (individualizovaná) medicína
Model medicíny, kdy pro výběr optimální léčby je
zdůrazněno systematické zpracování co nejširšího
spektra především laboratorních parametrů
konkrétního pacienta : „Správná léčba správnému
jedinci ve správný čas“.
Personalizace terapie i specifické prevence
(vakcinace) se musí opírat už o rozdíly v pohlaví.
Ženy a muži
v demografických údajích
Ženy a muži
v biomedicínském výzkumu
Celkem:
Mužů:
Žen:
úrad Slovenskej republiky (2011)
5 440 078
2 643 878
2 796 200
(
"
é republiky

C
D
afická ročenka
em:
10 506 813
Mužů :
5 157 197
Žen:
5 349 616
P
čet lidí na naší planetě podle OSN (2008):
Celkem: 6 670 581 000
Mužů:
3 354 241 000
Žen:
3 316 340 000
V
T
he official journal of the
Organization for the Study of Sex Differences
l. 1 : 2010
Pohlaví má vliv na všechny životní projevy,
a tedy i na reakci na choroboplodné činitele.
Mnohé nemoci jsou častější u mužů a jiné
zase u žen, aniž je příčina tohoto jevu v
každém jednotlivém případě dostatečně
známá.
Robert Hegglin:
Differentialdiagnose innerer Krankheiten
Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1969
Podobně jako je tomu u jiných savců,
ženy jsou zdravější a žijí déle než muži.
Aspinall R: Longevity and the immune response. Biogerontology 2000; 1: 273-278)
ALE
80% pacientů s autoimunitními chorobami jsou ženy,
více než 60% pacientů s asthmatem jsou ženy,
v celosvětovém měřítku umírají na infekci virem
influenzy H5N1 ženy 2-6x častěji
S: Endocrinology 2012; 135(6): 2544-2550)
Vyšší vnímavost mužského pohlaví k infekčním
agens je evidentní již od narození:
• náchylnost k septikemii, meningitidě
• vyšší incidence tuberkulózy
• častější a závažnější infekce, vyvolané např.
RSV, parainfluenza viry, Staphyloccocus sp.,
Escherichia coli, Campylobacter sp. Legionella
pneumophila.
Riziko úmrtí na karcinomy je u mužů 1,6x vyšší
&
%
$
#
!
C et al. Nat Rev Immunol 2010; 10: 594-604,
Cook MB et al: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011; 20: 1629-1637
Rozdíly v imunologické reaktivitě na základě
pohlaví se týkají jak vrozené, tak adaptivní
imunity a odrážejí se
-
ve výskytu vrozených imunodeficiencí
v prevalenci autoimunitních chorob
v prevalenci a na průběhu alergických chorob
v odlišné odpovědi na vakcíny
p
q
Poměr muži/ženy u primárních imunodeficiencí
je mezi 1,4: 1 a 2: 1; pravděpodobně proto, že mnoho těchto
chorob je podmíněno mutacemi genů na chromosomu X.
/
.
-
,
+
*
)
'
S
EJH, Gathmann B, van Hout RWNM, dr Vries E et al (E. Hlavackova, P. Ciznar):
The PedPAD study: Boys predominate in the hypogammaglobulinemia registry of the
ESID on line database
(Clin exp Immunol 2014; 175 (3) …)
Byla analyzován data od 2076 z 3191 dětí, které
jsou registrovány s diagnózou hypogamaglobulinemie
(s vyloučením X-vázaných).
Většinu (n=1292, tj 63%) tvořili chlapci.
U chlapců bylo též zaznamenáno více komplikací
než u dívek (12% vs 5%).
Sekundární imunodeficience:
Trauma – imunitní odpověď – pohlaví
• Posttraumatická imunosuprese je výraznější u
chlapců, ovariektomizovaných a starších žen.
6
5
1
4
3
2
1
0
• Imunitní funkce u žen v reprodukčním věku
jsou i po rozsáhlých traumatech a krvácení
zachovány.
MA et al.: Injury 2007; 38(12): 1382 - 1391
Autoimunitní choroby
V současné době je rozeznáváno cca 80 nosologických
jednotek .
Autoimunitní choroby se vyskytují u 7-10% populace.
Mezi nemocnými převažují ženy (78%).
U žen jsou autoimunitní choroby pátou nejčastější
příčinou smrti.
;
8
8
7
:
9
7
8
8
7
M
MP et al:
Role of Environment and Sex Differences in the Development of Autoimmune diseases: A Roundtable Meeting
Report (J Women´s Health 2013; 22(7): 578 -586)
A
<
@
?
>
=
<
J
Šterzl: Imunitní systém a jeho fyziologické funkce
(Česká imunologická společnost Praha, 1993)
Antinukleární protilátky:
prevalence a sociodemografické koreláty
Y
X
W
U
R
Q
O
N
K
I
H
F
H
E
G
F
E
B
& Rheumatism
Volume 64, Issue 7,
-2327, 26 JUN 2012 DOI: 10.1002/art.34380
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.34380/full#fig1
^
]
[
\
[
Z
Výskyt autoimunitních chorob podle pohlaví
ou E et al.: Clinical Immunology 2013; 149,(2):13 182 - 191
r
o
d
a
d
n
m
l
k
a
j
i
h
g
f
`
e
d
c
b
a
`
_
Vliv pohlaví na autoimunitní choroby
Asthma bronchiale
u
x-specific genetic architecture of human diseases
(Nat Rev Genet 2008; 9(12): 911-922)
|
{
z
y
x
u
w
v
u
t
s
Manifestace autoimunitních
chorob v USA a v Evropě
Autoimunitní choroby v těhotenství
• SLE: častější vzplanutí
• Sclerosis multiplex: méně relapsů
• Revmatoidní arthritida: během těhotenství remise,
po porodu zhoršení
• Thyroiditida: po porodu manifestace latentních forem
• Autoimunitní hepatitis: v posledních dvou trimestrech
zlepšení, po porodu zhoršení
• Myasthenia gravis: klinický průběh různý

~
}
PA et al: Sexual dimorphism in autoimmune disease
Current Molecular Medicine 2009; 9: 1058 -1079
Alergické choroby se vyskytují u 35%
celkové populace a počet pacientů
s alergickými chorobami v posledních
desetiletích vzrůstá.
Alergická rhinitida
Asthma bronchiale
Atopická dermatitida
Potravinová přecitlivělost
EUROPEAN ALLERGY WHITE PAPER
Allergic Diseases as a Public Health Problem

Vliv pohlaví na asthma brochiale
Asthma bronchiale

x-specific genetic architecture of human diseases
(Nat Rev Genet 2008; 9(12): 911-922)

Manifestace autoimunitních
chorob v USA a v Evropě
Alergické choroby a pohlaví
I když jsou imunologické mechanismy, vedoucí k uvolnění
mediátorů a následným projevům časné přecitlivělosti, stejné,
jasné klinické rozdíly mezi alergickými pacienty mužskými a
ženskými jsou evidentní.
¤
£
¥
¤
£
¢
¡
V dětském věku je riziko alergie větší u chlapců, od dospívání je,
pokud se atopických chorob týká, nevýhodou být ženou: asthma
bronchiale, alergie na potraviny, anafylaxe jsou u žen častější.
Přesto, že existuje nápadný vliv pohlaví na alergické choroby
zprostředkované IgE, povědomí veřejnosti o tomto faktu zůstává
stále ještě minimální.
-Jarolim E, Untersmayr E: Allergy 2008; 63(5): 610 – 615)
Imunologická reakce na vakcíny
je výraznější u žen
¬
«
ª
©
¨
§
¦
Po očkování proti chřipce, žluté zimnici, zarděnkám,
spalničkám, VHS 2, vzteklině, variole, dengue je u žen
protekční protilátková odpověď dvakrát vyšší než u
mužů.
Podobné je to i s imunitní reakcí celulární.
U žen se častěji vyskytují závažnější vedlejší reakce:
bolest v místě vpichu, lokální zánětlivá reakce, zvýšená
teplota.
Poland GA, Vaccine 2013;31:2599-2600
Příčiny odlišností imunologické reaktivity
podle pohlaví
•
Genetické rozdíly (chromosom X a Y)
•
Rozdíly v pohlavních hormonech
(estrogeny, progesteron, testosteron)
•
Rozdíly kulturně vytvářené (gender)
Chromosom X
Je na něm lokalizováno cca 1100 genů, většina se liší
od genů na chromosomu Y, kterých je méně než 100.
(Na chromosomu Y je tzv. sex-determinující oblast (SRY),
kde je kódován vývoj testes a produkce testosteronu.
Geny na chromosomu X ovlivňují imunologickou
reaktivitu:
kódují receptory a asociované proteiny, proteiny,
které mají vztah k imunitním reakcím a také proteiny,
které se účastní transkripčních a translačních procesů.
®

Mutované geny u primárních imunodeficiencí mohou být
nezbytné např. pro mikrobicidní schopnosti fagocytů (CYBB: CGD)
nebo diferenciaci lymfocytů (BTK: X-LA)
Geny chromosomu X, autosomální geny a pohlavní
hormony ovlivňují imunitní reakce individuálně i
společně.
Estrogeny ovlivňují imunologickou
kompetenci aktivací receptorů (ER),
které jsou přítomny na buňkách T,
B, dendritických, NK, makrofázích,
neutrofilech.
²
±
°
¯
Hladiny pohlavních steroidů v plasmě
C et al: Sex-specific genetic architecture of human diseases
(Nat Rev Genet 2008; 9(12): 911-922)
³
Fish EN: The X-files in immunity, Nature Rev Immunology 2008; 8: 737 – 744)
¹
¸
·
¶
µ
´
Fáze menstruačního cyklu, hladina pohlavních steroidů,
ovlivnění buněk vrozené imunity v genitálním traktu žen
LM et al:Mucosal Immunology 2013; 6: 859-875
Ã
»
Â
Á
¼
À
¿
¾
½
¼
»
º
Hormonální změny v těhotenství ovlivňují
lymfocyty T
The Lancet Infectious Diseases 2010; 10 (5): 338 – 349
Æ
Å
Ä
Estrogeny: prozánětlivé a protizánětlivé účinky
aub RH: Endocrine Rev 2007; 28(5): 521-574
É
È
Ç
Vliv 17!-estradiolu na tvorbu cytokinů
aub R H Endocrine Reviews 2007;28:521-574
©2007 by Endocrine Society
Ú
Ù
Ø
×
Ö
Õ
Ô
Ï
Ó
Ò
Ñ
Ð
Ï
Î
Í
Ì
Ë
Ê
between reproductive status in a woman and incidence rate (extent of
autoimmune phenomena) in a given autoimmune disease.
R H Endocrine Reviews 2007;28:521-574
Estrogeny regulují dělení kmenových buněk
(Nakada D et al: Oestrogen increases haematopoietic stem-cell self-renewal
in females and during pregnancy (Nature 2014; 505: 505 – 558)
Androgeny, podobně jako estrogeny,
ovlivňují imunologickou reaktivitu
aktivací receptorů, které jsou přítomny v
cytoplasmě i jádru buněk imunitního
systému. Vedle signalizace „genomické“ byly
popsány i dráhy „negenomické“.
Testosteron má účinek protizánětlivý
à
ß
Þ
Ý
Ü
Û
Testosteron snižuje hladinu prozánětlivých
molekul - leptinu, CRP, IL-1RA, GM-CSF,
IL-5.
Zánětlivý profil koreluje s hladinou
fosforylovaných proteinů STAT3.
CJ et al: The effect of testosterone replacement on endogenous inflammatory
cytokines and lipid profiles in hypogonadal men
(J Clin Endocrinol Metabol 2004; 89(7): 3313-3318)
Testosteron má účinek imunosupresivní
æ
å
ä
ã
â
á
Autoři identifikovali shluk genů které se účastní
biosyntézy lipidů. Testosteron zvyšuje jejich expresi.
Důsledkem byla snížená tvorba neutralizačních
protilátek proti viru chřipky.
Výraznější protilátková odpověď žen byla provázena
také vyššími hladinami proinflamačních molekul leptinu, CRP,IL-1RA, GM-CSF, IL-5.
D et al: Systems analysis of sex diferences reveals an immunosuppressive
role for testosterone in the response to influenza vaccination
(PNAS 2014, doi/10.1073/pnas.1321060111)
ì
B Flak et al. Science 2013;339:1044-1045
Published by AAAS
ë
è
ê
é
è
ç
, microbes, and disease.
Male puberty leads to changes in the gut microbiota that reinforce testosterone production,
which is protective against the development of T and B cell functions linked to autoimmune
disease.
Personalizovaná vakcinologie
• Imunologická odpověď na vakcíny je v lidské
populaci heterogenní a interindividuálně
variabilní.
• Očekává se přínos od „vakcinomiky“ a systémové
biologie, které umožní poznat „signaturní profily“
a navrhnout biomarkery, odhalující odpovídavost
na vakcíny.
• Ve většině případů ženy reagují na vakcinaci
výraznější tvorbou protilátek, rozdíly v celulární
imunologické reakci jsou zatím kontroverzní.
Rowley MJ, Mackay IR: Measurement of antibody-producing capacity in man.
I. The normal response to flagellin from Salmonella adelaide
(Clin exp Immunol 1969; 5: 407-418)
ö
î
õ
ô
ï
ó
ò
ñ
ð
ï
î
í
Rozdíly v imunologické reaktivitě při vakcinacizávislost na pohlaví
The Lancet Infectious Diseases 2010; 10 (5): 338 – 349
Imunologická reakce na vakcíny
je výraznější u žen
ý
ü
û
ú
ù
ø
÷
Po očkování proti chřipce, žluté zimnici, zarděnkám,
spalničkám, VHS 2, vzteklině, variole, dengue je u žen
protekční protilátková odpověď dvakrát vyšší než u
mužů.
Podobné je to i s imunitní reakcí celulární.
U žen se častěji vyskytují závažnější vedlejší reakce:
bolest v místě vpichu, lokální zánětlivá reakce, zvýšená
teplota.
Ani při ochranném očkování neplatí
„stejná velikost padne všem“!
Poland GA, Vaccine 2013;31:2599-2600
„Proč nemůže žena být spíš jako muž?“
profesor Jindřich Hradský
přemítá nad Lízou Ďulínkovou
þ
„My Fair Lady
ze Zelňáku“
. B. Show: Pygmalion
ÿ
Tož proč:
Tož taky proto, že má inó imunitu!
V kuloárech při My Fair Lady ze Zelňáku).
Y
Yin a Yang jsou na sobě závislé;
jedno nemůže existovat bez druhého.
(I Ching, cca 700 BC)
ang