Malé nádory, střední modely, velké naděje

ROČNÍK
3
Journal
•
ČÍSLO
of
1
•
11.
ú nora
2011
Clinical Oncology
E D I T O R I A L
Malé nádory, střední modely, velké naděje
Lillian L. Siu, Princess Margaret Hospital, Toronto, Ontario, Canada
Viz související článek na str. 9
Ve svém legendárním článku „An Odyssey in the Land of Small
Tumors“ z roku 1987, který se zabýval léčbou neuroendokrinních
nádorů, nastínil Moertel1 v závěru vizi nádorově specifické terapie
vyhýbající se empirismu. Tato myšlenka se z části naplnila díky lep‑
šímu porozumění genetickým a molekulárním odchylkám, které
se uplatňují v patogenezi neuroendokrinních tumorů.2 Na základě
uvedených poznatků již proběhlo u tohoto typu onemocnění pre‑
klinické a klinické studium řady molekulárně cílených látek. Nej‑
dále v klinickém vývoji pokročily dvě skupiny cílených léčiv, jme‑
novitě inhibitory receptoru pro vaskulární endoteliální růstový
faktor (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) a inhi‑
bitory mTOR (mammalian target of rapamycin – savčí rapamy‑
cinový cílený receptor). Sunitinib, nízkomolekulární multikiná‑
zový VEGFR inhibitor, prokázal v rámci klinické studie fáze III
u pacientů s pokročilými a progredujícími neuroendokrinními
nádory pankreatu v porovnání s placebem zlepšení přežití bez zná‑
mek progrese onemocnění.3 V projektu RADIANT‑3 (RAD001
in Advanced Neuroendocrine Tumor‑3), klinické studii fáze III
zahrnující podobnou populaci nemocných, bylo rovněž zjištěno
statisticky významné zlepšení přežití bez známek progrese one‑
mocnění, vyznívající ve prospěch terapie derivátem rapamycinu
everolimem v kombinaci s podpůrnou péčí v porovnání se samot‑
nou podpůrnou péčí.4
Další úkoly v oblasti systémové terapie neuroendokrinních
nádorů s využitím molekulárních cílených léčiv budou zahrno‑
vat výzkum nových cílových struktur stejně jako hledání racionál‑
ních kombinací již používaných sloučenin s cílem překonání rezi‑
stence či podpory synergického působení. Preklinické hodnocení
nových kombinací léčiv na reprezentativních zvířecích modelech
může sloužit jako mezistupeň pro získání informací, jež se uplatní
v přípravě a realizaci klinických studií. V tomto čísle časopisu Jour‑
nal of Clinical Oncology předložili Chiu a spol.5 zajímavou sestavu
in vivo experimentů s využitím kombinace inhibitoru mTOR rapa‑
mycinu a inhibitoru tyrosinkinázy receptoru pro epidermální růs‑
tový faktor (epidermal growth factor receptor, EGFR) erlotinibu
na modelu RIP‑Tag2 transgenních myší, u nichž se vyvinuly neu‑
roendokrinní tumory pankreatu. U zvířat léčených kombinací cíle‑
ných léčiv bylo v porovnání se skupinou, kde bylo podáváno vehi‑
kulum nebo pouze jedno cílené léčivo, pozorováno výrazné zvýšení
míry apoptózy, snížení proliferační aktivity a prodloužení přežití.
Uplatnění preklinických modelů při testování optimálních
kombinací nových léčiv předtím, než se přesunou do fáze kli‑
nických zkoušek, je spojeno s řadou problémů. Některé z těchto
problémů jsou širšího rázu a zobecnitelné pro většinu solidních
Journal of Clinical Oncology, Vol 28, No 29 (October 10), 2010: pp 4407–4409
nádorů, zatímco další jsou jedinečné pro skupinu neuroendokrin‑
ních tumorů. V současnosti je pro preklinické hodnocení dostupné
široké spektrum in vivo modelů, pohybujících se od syngenních
myší, přes xenoštěpy lidských nádorů až po transgenní modely při‑
pravené technologiemi genetického inženýrství.6 Bez ohledu na slo‑
žitost preklinických modelů je většina z nich schopna přinejlepším
pouze částečně předpovídat výsledky u lidí. Pro potvrzení klinic‑
kého významu laboratorních pozorování, jež učinili Chiu a spol.,5
je nutno počkat na výsledky následné klinické studie fáze II se stej‑
nou kombinací léčiv u pacientů s progresivními neuroendokrin‑
ními tumory nízkého stupně malignity.7 Jednou z dobře známých
překážek dalšího rozvoje poznání v oblasti gastroenteropankreatic‑
kých neuroendokrinních nádorů je neexistence prověřeného zví‑
řecího modelu s dobrou korelací s klinickými výsledky. RIP‑Tag2
myši exprimují T‑antigen opičího viru 40, který je pod kontro‑
lou promotorové oblasti myšího inzulinového genu, což v buň‑
kách Langerhansových ostrůvků pankreatu iniciuje mnohastup‑
ňový proces kancerogeneze. Ačkoli se tento model hodí ke studiu
řady významných kroků v procesu tumorigeneze, včetně angiogen‑
ního přepnutí a přechodu z hyperplazie do neoplazie,8 skutečnost,
že výše uvedený antigen se při vývoji lidských neuroendokrinních
nádorů neúčastní, nastoluje otázku o klinickém významu zmíně‑
ného modelu.9 Navíc relativně vysoké procento proliferujících nádo‑
rových buněk v myším RIP‑Tag2 modelu nemusí odpovídat biolo‑
gickému chování neuroendokrinních nádorů, které vykazují nízký
proliferační index Ki‑67. Poptávka po vhodných zvířecích mode‑
lech, kde by se upřednostňovalo klinické hledisko, je v případě vzác‑
ných tumorů zvláště naléhavá vzhledem k tomu, že pacientů, kteří
by byli vhodní pro časné fáze klinického hodnocení, je malý počet
a jsou roztroušeni po mnoha centrech. Nakonec je nutno uvést, že
při testování nových kombinací léčiv na preklinických modelech
tohoto onemocnění by měl být klíčovým sledovaným parametrem
terapeutický index. Vzhledem k tomu, že přirozený průběh vět‑
šiny dobře a středně diferencovaných neuroendokrinních tumorů
je indolentní, dlouhodobý profil bezpečnosti a snášenlivosti jaké‑
koli lékové kombinace je stejně důležitý jako její protinádorová
účinnost. Tento bod je velmi dobře ilustrován příznivějším tera‑
peutickým indexem nízké dávky erlotinibu v porovnání s dávkou
vysokou, když je podáván v kombinaci s rapamycinem u myšího
RIP‑Tag2 modelu nádorové regrese.5
Za racionální strategii kombinované léčby s cílem maxima‑
lizovat terapeutickou účinnost je považováno ovlivnění více uzlů
v komplexní síti procesů proliferace a buněčného přežití. Pro svůj
preklinický výzkum zvolili Chiu a spol.,5 na základě vědeckého
© 2010 by American Society of Clinical Oncology 1
Editorial
odůvodnění, inhibici dvou základních signálních drah – mTOR
a EGFR. Bylo prokázáno, že rapamycin inhibicí mTORC1, jednoho
ze dvou multiproteinových komplexů, které tvoří mTOR kinázu,
navozuje aktivaci Akt prostřednictvím ztráty zpětnovazebné inhi‑
bice IRS‑1.10 Erlotinib je vzhledem k předřazené lokalizaci místa
svého působení v signální dráze MAPK (mitogen‑activated protein
kinase) a rozsáhlému vzájemnému prolínání mezi dráhami MAPK
a mTOR používán k potlačení potenciální rezistence, která je navo‑
zována zvýšením Akt. Dalším důvodem pro použití této kombinace
je skutečnost, že inhibice jedné dráhy může vést ke kompenzační
aktivaci další dráhy a blokáda obou drah tak může mít, za předpo‑
kladu, že toxicita takto kombinované léčby je normálními tkáněmi
tolerovatelná, výraznější protinádorový účinek. Význam mTOR
coby terapeutického cíle u neuroendokrinních nádorů byl již ově‑
řen několika studiemi fáze II,11‑13 stejně jako nedávno publikovanou
studií fáze III RADIANT‑3.4 Zdá se, že v klinických podmínkách
vykazují inhibitory EGFR, jako gefitinib, u progredujících neuro‑
endokrinních tumorů primárně cytostatický efekt,14 přičemž toto
zjištění potvrzuje působení erlotinibu u myšího RIP‑Tag2 modelu.5
I když na základě výše zmíněných zdůvodnění představuje erloti‑
nib vhodnou látku do kombinace s rapamycinem, bylo by u tohoto
typu onemocnění možno zvážit i jiná cílená léčiva jako atraktivní
kandidáty pro kombinace s inhibitory mTOR. Výzkum těchto alter‑
nativních kombinací s využitím stejných preklinických modelů
by byl jistě zajímavý. Například blokády hyperaktivace Akt může
být účinně dosaženo zkombinováním inhibitorů mTOR s inhibi‑
tory receptoru pro inzulinu podobný růstový faktor 1 (insulin‑like
growth factor 1, IGF‑1) nebo fosfatidylinositol‑3‑kinázy.10 Nedávná
studie fáze I s analogem rapamycinu ridaforolimem v kombinaci
s protilátkou proti receptoru pro IGF‑1 dalotozumabem prokázala
u pokročilých solidních nádorů dobrou snášenlivost a předběžně
slibnou protinádorovou účinnost.15 Strategie spočívající v ovlivnění
více než jedné aktivované dráhy je z vědeckého hlediska rovněž
přitažlivá. Vzhledem k tomu, že angiogeneze představuje u neu‑
roendokrinních tumorů odůvodněný terapeutický cíl, je pracovní
skupinou Cancer and Leukemia Group B v rámci jejich plánované
studie (CALGB80701) u neuroendokrinních nádorů pankreatu při‑
pravováno hodnocení kombinovaného ovlivnění mTOR a angio‑
genních drah.
Chiu a spol.5 si zaslouží uznání za využití preklinických modelů
k identifikaci vhodných biomarkerů u neuroendokrinních nádorů.
Význam antiapoptotického proteinu survivinu coby prognostického
ukazatele, jež u tohoto typu onemocnění odráží klinické výsledky,
popřípadě jeho význam jako farmakodynamického markeru, který
by sloužil k potvrzení mechanismu působení na molekulární úrovni,
vyžaduje ověření v klinických podmínkách. Prověřování biomar‑
kerů na preklinických modelech poskytuje díky dostupnosti nádo‑
rových tkání v optimálních laboratorních podmínkách skvělou pří‑
ležitost pro inovativní výzkum. Následně lze z těchto biomarkerů
vybrat nejslibnější kandidáty, kteří budou pečlivě prověřeni v kli‑
nických podmínkách, kde je dostupnost nádorových tkání často
omezena. Tento postup spočívající v přenosu vývoje biomarkerů
z preklinických modelů do klinických podmínek představuje dosud
nedoceněný význam zvířecích modelů a lze ho široce aplikovat
na mnoho nádorových typů.
Konečné potvrzení prospěšnosti duální inhibice drah mTOR
a EGFR u neuroendokrinních tumorů bude vyžadovat ověření v kli‑
nických podmínkách. Nejnovější pokusy v oblasti systematického
2 © 2010 by American Society of Clinical Oncology
sekvenování nádorových genomů odhalily, že jednotlivé tumory
často nesou mnohočetné řídicí somatické mutace;16 tato komplex‑
nost představuje další výzvu pro současné terapeutické přístupy.
Bez ohledu na uvedené námitky poskytl pečlivě připravený prekli‑
nický výzkum, jež realizovali Chiu a spol.,5 hlubší pohled na význam
geneticky upravených myších modelů v procesu vývoje léčiv. Dis‑
kuse o přenositelnosti výsledků z myší na člověka bude nejspíše
dále pokračovat, ale v jednom panuje jasná shoda: vzájemná těsná
spolupráce mezi základním výzkumem a klinickou praxí předsta‑
vuje klíčový krok k získání hlubšího pochopení problémů ve sple‑
titém období vývoje molekulární cílené léčby.
PROHLÁŠENÍ AUTORŮ O MOŽNÉM STŘETU ZÁJMŮ
Všichni autoři vyplnili toto prohlášení; následující autoři udali finanční
nebo jiný zájem, který je relevantní pro látku posuzovanou v tomto článku.
Určité vztahy označené písmenem „U“ jsou ty, za něž nebyla obdržena
žádná kompenzace; vztahy označené písmenem „C“ byly kompenzovány.
Pro detailní popis kategorií prohlášení nebo pro více informací o politice
střetu zájmů ASCO odkazujeme čtenáře na Author Disclosure Declaration
a kapitolu Disclosures of Potential Conflicts of Interest v informacích pro
autory.
Zaměstnání nebo vedoucí pozice: Nikdo
Funkce konzultanta nebo poradce: Lillian L. Siu, Merck (C),
Boehringer‑Ingleheim (C)
Vlastnictví akcií: Nikdo
Honoráře: Nikdo
Financování výzkumu: Lillian L. Siu, GlaxoSmithKline, Novartis, Pfizer,
Roche
Znalecký posudek: Nikdo
Jiné odměny: Nikdo
LITERATURA
1. Moertel CG: Karnofsky memorial lecture: An odyssey in the land of small
tumors. J Clin Oncol 5:1502‑1522, 1987
2. Zikusoka MN, Kidd M, Eick G, et al: The molecular genetics of gastroen‑
teropancreatic neuroendocrine tumors. Cancer 104:2292‑2309, 2005
3. Raymond E, Niccoli‑Sire Y, Bang Y, et al: Updated results of the phase III
trial of sunitinib (SU) versus placebo (PBO) for treatment of advanced pancreatic
neuroendocrine tumors (NET). Presented at the 2010 Gastrointestinal Cancers
Symposium, Orlando, FL, January 22‑24, 2010 (abstr 127)
4. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al: Everolimus versus placebo in patients with
advanced pancreatic neuroendocrine tumors (pNET) (RADIANT‑3). Ann Oncol
doi:10.1093/annonc/mdq340
5. Chiu C, Nozawa H, Hanahan D: Survival benefit with proapoptotic
molecular and pathologic responses from dual targeting of mammalian target
of rapamycin and epidermal growth factor receptor in a preclinical model
of pancreatic neuroendocrine carcinogenesis. J Clin Oncol 28:4425‑4433,
2010
6. Teicher BA: Tumor models for efficacy determination. Mol Cancer Ther
5:2435‑2443, 2006
7. Bergsland EK, Venook AP, Ko AH, et al: RAD001 and erlotinib in patients
with neuroendocrine tumors. National Institutes of Health, 2009. http://clinical‑
trials.gov/ct2/show/NCT00843531
8. Hanahan D: Heritable formation of pancreatic beta‑cell tumours in trans‑
genic mice expressing recombinant insulin/simian virus 40 oncogenes. Nature
315:115‑122, 1985
9. Modlin IM, Moss SF, Chung DC, et al: Priorities for improving the manage‑
ment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. J Natl Cancer Inst
100:1282‑1289, 2008
10. O’Reilly KE, Rojo F, She QB, et al: MTOR inhibition induces upstream
receptor tyrosine kinase signaling and activates Akt. Cancer Res 66:1500‑1508,
2006
11. Yao JC, Phan AT, Chang DZ, et al: Efficacy of RAD001 (everolimus) and
octreotide LAR in advanced low‑ to intermediate‑grade neuroendocrine tumors:
Results of a phase II study. J Clin Oncol 26:4311‑4318, 2008
12. Yao JC, Lombard‑Bohas C, Baudin E, et al: Daily oral everolimus activity in
patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cyto‑
toxic chemotherapy: A phase II trial. J Clin Oncol 28:69‑76, 2010
Journal of Clinical Oncology
Editorial
13. Duran I, Kortmansky J, Singh D, et al: A phase II clinical and pharmacody‑
namic study of temsirolimus in advanced neuroendocrine carcinomas. Br J Cancer
95:1148‑1154, 2006
14. Hobday TJ, Mahoney ME, Lloyd R, et al: Preliminary results of a phase II
trial of gefitinib in progressive metastatic neuroendocrine tumors (NET): A Phase
II Consortium (P2C) study. J Clin Oncol 23:334s, 2005 (suppl; abstr 4083)
15. Di Cosimo S, Bendell JC, Cervantes‑Ruiperez A, et al: A phase I study of
the oral mTOR inhibitor ridaforolimus (RIDA) in combination with the IGF‑1R anti‑
www.jco.org
body dalotozumab (DALO) in patients (pts) with advanced solid tumors. J Clin
Oncol 28:235s, 2010 (suppl; abstr 3008)
16. Stratton MR, Campbell PJ, Futreal PA: The cancer genome. Nature 458:
719‑724, 2009
DOI: 10.1200/JCO.2010.31.0094; publikováno online před tiskem
na www.jco.org 7. září 2010
© 2010 by American Society of Clinical Oncology 3