1/2010 - Česká společnost pro hypertenzi

Hypertenze
Hypertenze
Hypertenze
bulletin
eské spole nosti pro hypertenzi
Obsah
HeartScore nově v české pc verzi (str. 3)
Ohlédnutí za konferencí v Mikulově (str. 6)
Mikulov, 1. – 3. října 2009
Pozvání do Mariánských Lázní (str. 9)
Mariánské Lázně, 7. – 9. října 2010
Přehodnocení evropských doporučení pro diagnostiku
a léčbu arteriální hypertenze (str. 11)
Výsledky velkých klinických studií (str. 14)
KYOTO HEART Study (str. 14)
HEAAL (str. 19)
RE-LY a PLATO (str. 22)
ONTARGET (str. 26)
ARBITER 6-HALTS (str. 32)
Letní škola hypertenze ESH (str. 34)
Zámek Smolenice, Slovensko, 19. – 25. září 2009
ESH Advanced Course on Hypertension (str. 36)
St. Moritz, Švýcarsko, 6. – 13. března 2010
Kalendář akcí (str. 38)
XIII. ročník
1/2010
1/2010
1/2010
Vážené kolegyně, vážení kolegové,
Dostáváte první číslo letošního bulletinu České společnosti pro hypertenzi.
Jeho součástí je CD s interaktivním programem HeartScore v české verzi. Tento program
Vám jednoduchým způsobem umožní stanovit a graficky zobrazit absolutní riziko
kardiovaskulárního onemocnění u Vašich pacientů. Přehledně je znázorněn příspěvek
ovlivnitelných rizikových faktorů k celkovému riziku.
Naleznete v něm i tradiční ohlédnutí za výroční konferencí naší společnosti, která se konala
v příjemném prostředí Mikulova v říjnu loňského roku.
Na podzim roku 2009 vydala Evropská společnost pro hypertenzi přehodnocení stanoviska
k některým aspektům doporučených postupů diagnostiky a léčby arteriální hypertenze.
Stručně Vám tento materiál představíme.
Prezentujeme i výsledky některých zajímavých klinických studií jako je KYOTO HEART
Study, HEAAL, představíme i studie RE-LY, PLATO, ARBITER 6-HALTS a nabídneme
retrospektivní analýzu vztahu systolického krevního tlaku k riziku kardiovaskulárních
příhod ze studie ONTARGET.
Vážené kolegyně, vážení kolegové, je mou milou povinností pozvat Vás všechny na výroční
konferenci naší společnosti do Mariánských lázní (7.–9. října 2010). Věřím, že se Vám
program konference v příjemném lázeňském prostředí bude líbit a budu se těšit na setkání
s Vámi.
Prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc.
předseda České společnosti pro hypertenzi
V Praze dne 25. srpna 2010
www.hypertension.cz
Navštivte internetové stránky České společnosti pro hypertenzi!
2
HeartScore
NOVĚ
V ČESKÉ PC VERZI
Renata Cífková
Program HeartScore® v české verzi představuje elektronickou a interaktivní verzi tabulek rizika SCORE,
které byly vytvořeny pro Českou republiku na základě mortalitních dat ÚZIS a údajů o základních rizikových
faktorech kardiovaskulárních onemocnění, získaných vyšetřením reprezentativních vzorků populace v rámci
studií Czech MONICA a Czech post-MONICA.
HeartScore nově v české PC verzi
Program HeartScore® odhaduje riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin vzhledem k věku, pohlaví, kuřáctví,
systolickému krevnímu tlaku a hodnotám celkového cholesterolu nebo poměru celkového cholesterolu
a HDL-cholesterolu.
Technické požadavky a doporučení
►► Samostatný program HeartScore® je určen výhradně k použití na PC.
►► Program HeartScore® byl vyvinut k použití na webovém prohledávači Internet Explorer 6 a vyšší verze,
a pro obrazovku s rozlišením 1 024 x 768 pixelů.
►► Program HeartScore® je pro zdravotníky zdarma.
3
Jak HeartScore® instalovat?
Pokyny pro instalaci programu jsou v angličtině, proto uvádíme stručný návod v češtině.
►► Vložte instalační CD do mechaniky počítače.
►► Některé operační systémy vyžadují potvrzení spuštění programu, v takovém případě se řiďte pokyny
operačního systému a instalaci potvrďte.
►► Po krátké úvodní sekvenci se na Vašem monitoru objeví uvítání instalace programu HeartScore®.
Pokračujte kliknutím na tlačítko Next (obrázek č. 1).
►► V dalším kroku můžete vybrat cílovou složku, do níž bude program nainstalován. Nejste-li si jisti,
kam chcete program nainstalovat, nebo jste spokojeni s automaticky vybraným umístěním, pokračujte
kliknutím na tlačítko Install (obrázek č. 2).
Obrázek č. 1
Obrázek č. 2
►► Během několika málo sekund proběhne instalace programu. Po jejím úspěšném dokončení pokračujte
kliknutím na tlačítko Next (obrázek č. 3).
►► Instalace je tímto dokončena, chcete-li program ihned spustit (doporučeno), nechte zatrženo pole
Run HeartScore now a klikněte na tlačítko Finish (obrázek č. 4).
►► Při úvodním spuštění programu budete vyzváni k provedení volby základního nastavení. Toto provedete
jednoduchým vybráním položky Czech Republic v rozbalovací nabídce a kliknutím na tlačítko OK. Tímto
krokem přecházíte do české verze programu HeartScore®.
Obrázek č. 3
4
Obrázek č. 4
Doporučení
pro pacienta
Absolutní riziko KVO je zobrazeno
ve sloupcovém grafu a příspěvek
ovlivnitelných rizikových faktorů
k celkovému riziku na kruhovém
grafu.
Očekávaný účinek intervence se
vypočítává na základě údajů
z velkých randomizovaných klinických studií v oblasti hypertenze
a hypercholesterolémie.
Na konci vyšetření může lékař
vytisknout pacientovi doporučení
odpovídající jeho aktuálnímu rizikovému profilu (obrázek č. 5).
Pravidelné aktualizace budou
k dispozici na adrese:
www.HeartScore.org
Obrázek č. 5
5
OHLÉDNUTÍ
ZA KONFERENCÍ
V MIKULOVĚ
Mikulov, 1. – 3. října 2009
Miroslav Souček
studie Czech post-MONICA. Pracovní skupina Srdeční
selhání sestavila sekci nazvanou Srdeční selhání
a ICHS.
Sesterská sekce sestávala ze čtyř bloků, v nichž zaznělo
celkem 16 přednášek. Dále bylo prezentováno
16 posterů, obsahující vlastní sdělení mladých lékařů.
Začátkem října se v atraktivních prostorách mikulovského zámku konala XXVI. konference České
společnosti pro hypertenzi (ČSH) a současně XVIII.
konference pracovní skupiny Preventivní kardiologie
České kardiologické společnosti (ČKS) a XIV. konference pracovní skupiny Srdeční selhání ČKS. Užitečné
poznatky pro klinickou praxi si zde předávali nejen
lékaři, ale čtvrtým rokem také sestry, pracující v těchto
oborech.
Úvodní blok přednášek zahájili prof. MUDr. Miroslav
Souček, CSc., předseda organizačního výboru konference, a prof. MUDr. Jiří Widimský jr, CSc., předseda
České společnosti pro hypertenzi (ČHS). Současně zde
poprvé prezentovali výsledky společné studie KOHYBA.
Prof. V. Monhart se věnoval úrovni kontroly hypertenze u pacientů s chronickým onemocněním ledvin.
Kolektiv autorů z IKEM Praha (M. Bürgelová) prezentoval výsledky 5letého sledování žijících dárců ledvin,
jehož cílem bylo ozřejmit výskyt hypertenze a případných orgánových komplikací. Podle autorů je dárcovství
ledviny bezpečné, i přes výskyt hypertenze (v celém
souboru bylo na začátku 30 % a na konci 52 % hypertoniků). V přednášce Maligní hypertenze v 21. století
upozornil J. Ceral na to, že i v dnešní době, přestože
Zájem o diagnostiku a léčbu hypertenze, která patří
k nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním,
potvrdila svou účastí i řada zahraničních odborníků.
Ukazuje se, že dosažení cílových hodnot krevního tlaku
patří i v 21. století stále k aktuálním medicínským
problémům.
Odborný program
Odborný program byl sestaven z jednotlivých sekcí:
Léčba hypertenze, Hypertenze, Diabetes mellitus
a metabolický syndrom, HOT lines, Experimentální
hypertenze, Sekundární hypertenze, Varia. Preventivní
kardiologii byly věnovány dva bloky: Současné
postavení neinvazivní diagnostiky ICHS a Výsledky
6
Slavnostní zahájení konference prof. MUDr. Miroslavem Součkem, CSc.
za přítomnosti MUDr. Oldřicha Ryšavého, člena rady Krajského úřadu
Jihomoravského kraje, a starosty města Mikulova Rostislava Koštiala.
v uplynulém roce. První místo obsadila J. Seidlerová
(Plzeň): Adducin a jeho vztah ke kardiovaskulárnímu
systému. Na druhém místě se umístili O. Šeda (Praha)
a B. Štrauch (Praha) a na třetím místě Z. Vaňourková
(Praha). V rámci slavnostního bloku přednesla
R. Cífková přednášku s názvem Prevalence, znalost, léčba
a kontrola hypertenze v ČR. Dlouhodobé trendy a současný
stav. Ze zahraničních hostů vystoupil J. Fodor (Ottawa,
Kanada): Jak vysvětlit kanadský úspěch v léčbě hypertenze.
Výsledky z provincie Ontario, dále A. Januszewicz
(Varšava, Polsko): National Polish Registry of Pheochromocytoma, B. Stanek (Vídeň, Rakousko): Estrogens
and the endothelium a J. Strametz-Juranek (Vídeň,
Rakousko): Women’s hypertension – do we treat women
properly?
Sesterská sekce v Sala terrena.
se jedná spíše o vzácnost, se lze s touto nejtěžší formou
těžké hypertenze s orgánovým postižením v klinické
praxi setkat.
Ve druhém dopoledním bloku zazněly přednášky
s problematikou diabetes mellitus a metabolického
syndromu (D. Krusová, J. Málková, B. Nussbaumerová, E. Sovová, J. Špác, T. Šuláková).
V bloku HOT lines byla představena studie BEAUTIFUL
(J. Vítovec) a studie ONTARIO I a II (J. Špinar).
První blok pracovní skupiny Preventivní kardiologie
nesl název Současné postavení neinvazivní diagnostiky
ICHS. Byly předneseny následující přednášky:
EKG zátěžové testy (K. Lefflerová), Echokardiografie
(A. Linhart), Nukleární kardiologie (O. Lang),
CT a MR (M. Aschermann). Na závěr bloku proběhla
panelová diskuze.
V odpoledním bloku preventivní kardiologie byly
prezentovány výsledky studie Czech post-MONICA
(R. Cífková, A. Linhart, J. Filipovský, P. Wohlfahrt,
J. Bruthans).
Sobotní dopoledne bylo věnováno přednáškám v bloku
Varia (J. Rosa, J. Seidlerová, J. Widimský, V. Teplan,
O. Mayer jr., P. Vysočanová, T. Seeman, O. Mayer sr.).
Sesterská sekce je pořádána na těchto konferencích
již čtvrtým rokem a stala se tedy v podstatě tradicí.
Tento trend bude organizátory i nadále podporován.
V letošním roce bylo přes 90 zájemců. Přednášky
probíhají vždy druhý den. Původně šlo jen o dopolední
program, ale zájem byl natolik velký, že byl vymezen
větší časový prostor, nyní se jedná o celodenní sekci.
V letošním roce bylo prezentováno celkem 16 sdělení.
V sekci Srdeční selhání a ICHS zazněly přehledové přednášky (L. Špinarová, L. Hošková, J. Špinar) a výsledková sdělení (E. Ozábalová, J. Godava, Š. Farský,
P. Hanuš, O. Ludka, M. Felšöci, J. Widimský sr.).
Druhý den byl zahájen přednáškami z oblasti experimentální hypertenze (A. Hlaváčová, L. Kopkan,
M. Pravenec, M. Pintérová, J. Zícha, B. Majtan).
Následoval blok Sekundární hypertenze se sledem přednášek (Z. Musil, R. Holaj, T. Zelinka, Z. Šomlóová,
B. Štrauch, O. Petrák).
Slavnostní blok ČSH
Brodovu přednášku s názvem Přínos profesora Broda
k patogenezi a terapii hypertenze v odstupu padesáti let
přednesl K. Horký. Poté následovalo předávání cen ČSH
za nejlepší publikovanou práci nebo soubor prací
Společenský program
Společenský program probíhal po oba dny v prostorách
mikulovského zámku a díky výborné atmosféře končil
vždy v pozdních hodinách.
7
Závěr
Na celé konferenci bylo registrováno 550 účastníků,
z toho téměř 100 sester; dále necelých 100 zástupců
firem.
Organizačně vše dobře zvládla pořádající firma
Meritis s.r.o. Patří jí poděkování za velmi dobrou
organizaci celé konference.
Na závěr bychom rádi poděkovali následujícím
partnerům a sponzorům konference:
Generální sponzor
KRKA ČR s.r.o.
Hlavní sponzoři
(v abecedním pořadí)
Abbott Laboratories, s.r.o.
Berlin-Chemie Menarini Group
Sponzoři
(v abecedním pořadí)
Boehringer Ingelheim, spol. s r.o.
Celimed, s.r.o.
Pfizer, spol. s r.o.
Sanofi-aventis, s.r.o.
SERVIER, s.r.o.
ZENTIVA, a.s.
8
Vystavovatelé
(v abecedním pořadí)
Apotex (ČR), spol. s r.o.
AstraZeneca Czech Republic, s.r.o.
BTL zdravotnická technika, a.s.
EGIS, s.r.o.
HARTMANN-RICO a.s.
HOSPIMED s.r.o.
HYPERTENZE.EU, s.r.o.
Lázně Libverda, a.s.
Medica Healthworld, a.s.
Medical Tribune CZ, s.r.o.
medisap, s.r.o.
Medopharm s.r.o.
MERCK SHARP & DOHME IDEA, INC.
Novartis Czech Republic s.r.o.
NYCOMED s.r.o.
Orion Oyj, organizační složka
PRO.MED.CS Praha, a.s.
Gedeon Richter
Solvay Pharma s.r.o.
POZVÁNÍ
DO MARIÁNSKÝCH
LÁZNÍ
XXVII. konference České společnosti pro hypertenzi
XIX. konference pracovní skupiny Preventivní kardiologie ČKS
XV. konference pracovní skupiny Srdeční selhání ČKS
Mariánské Lázně, 7. – 9. října 2010
Vážené kolegyně, vážení kolegové,
dovolte mi, abych Vás pozval na XXVII. konferenci
České společnosti pro hypertenzi, kterou již tradičně
pořádáme ve spolupráci s pracovními skupinami
Preventivní kardiologie a Srdečního selhání České
kardiologické společnosti.
Konference se bude konat v prostorách Casina
v Mariánských Lázních, stejně jako v r. 2006. Mariánské
Lázně nabízejí ideální podmínky pro naši odbornou
konferenci, především dostatek prostoru pro odborný
program i firemní prezentace a kvalitní ubytování.
Věřím, že se sem rádi přijedete podívat a oceníte také
klidné lázeňské prostředí a krásné městské parky, kde
si můžete odpočinout po absolvování náročného pracovního programu.
Program bude sestávat z výsledkových i souhrnných
sdělení a bude zařazen také blok nejžhavějších novinek
v našem oboru. Naším dlouhodobým záměrem je
pořádat konference ve spolupráci s dalšími společnostmi, abychom se mohli věnovat mezioborové problematice. V letošním roce přijala naše pozvání Česká
nefrologická společnost, která připraví jeden programový blok. Jsme rádi, že budeme moci mezi sebou
uvítat také významné zahraniční hosty. Svou účast
přislíbil Stéphane Laurent, bývalý prezident Evropské
společnosti pro hypertenzi, významný farmakolog
a hypertenziolog. Dalším hostem bude Gérard London,
přední světový nefrolog českého původu a jeden
z průkopníků studia tepenných vlastností u hypertenze
a ledvinného selhání. Program bude dále zahrnovat již
tradiční tematické okruhy a věřím, že bude zajímavý
pro lékaře mnoha oborů: internisty, kardiology, nefrology, endokrinology a další specialisty a v neposlední
řadě také praktické lékaře, kteří se starají o většinu
nemocných s arteriální hypertenzí a na nichž
do značné míry záleží, jak úspěšná je kontrola hypertenze v celé populaci. V minulých letech byla věnována
9
►► edukace nemocného a role výživy při kardiovaskulárním onemocnění
►► diabetes mellitus a onemocnění ledvin ve vztahu
ke kardiovaskulárním chorobám
►► péče o nemocné s chronickým srdečním selháním
►► varia
Organizační výbor
Prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc.
předseda organizačního výboru
velká pozornost nemocným s hypertenzí a vysokým
kardiovaskulárním rizikem a velké studie z poslední
doby poskytly významné poznatky o léčbě těchto
nemocných. V současnosti se pozornost obrací také
k časným stádiím hypertenze a snažíme se hledat
odpovědi na otázky, kdy a jak zahájit léčbu, jak
předcházet rozvoji hypertenze a jejím orgánovým
komplikacím, jak účinně uplatňovat režimová opatření
v celospolečenském měřítku. Také této problematice se
bude věnovat naše konference.
Součástí konference bude také sekce pro nelékařské
pracovníky, jíž se mohou zúčastnit zdravotní sestry,
nutriční terapeutky, fyzioterapeuti, laborantky a další.
Tito pracovníci hrají důležitou roli v péči o nemocné
s chronickým kardiovaskulárním onemocněním a také
v prevenci těchto nemocí. Jsme rádi, že tato část konference, která se mimochodem poprvé uskutečnila právě
v Mariánských Lázních, je již plně zakotvena a že její
úroveň je velmi dobrá.
Vážené kolegyně a kolegové, věřím, že naše konference
pro Vás bude zajímavá a že přispějete k její tradičně
dobré úrovni velkým počtem svých aktivních příspěvků.
Těším se na shledání v Mariánských Lázních.
Prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc.
předseda pracovní skupiny Srdečního selhání ČKS
Prof. MUDr. Renata Cífková, CSc.
předsedkyně pracovní skupiny Preventivní kardiologie ČKS
Možnosti přihlášení
►► on-line: www.gsymposion.cz
►► e-mailem: [email protected]
►► faxem: 222 516 013
►► poštou: GALÉN-SYMPOSION s.r.o.,
Břežanská 10, 100 00 Praha 10
Organizační zajištění konference
GALÉN-SYMPOSION s.r.o.
Břežanská 10, 100 00 Praha 10
tel.: 222 518 535, fax: 222 516 013
e-mail:[email protected]
[email protected]
www.gsymposion.cz
Hana Středová – organizace kongresu
Miroslava Kubátová - organizace kongresu
Andrea Pastorčáková, Pavel Dubitzký – registrace, ubytování
Předběžná témata
Informace o vlakovém a autobusovém spojení na www.idos.cz
►► léčba hypertenze
►► hypertenze a ledviny
►► hypertenze a tepny
►► srdce a hypertenze
►► endokrinní aspekty hypertenze
►► experimentální hypertenze
►► prevence hypertenze a jejích orgánových komplikací
►► epidemiologie hypertenze
►► preventivní kardiologie
►► srdeční selhání
►► varia
Výstava
Témata pro nelékařské
pracovníky
Prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc.
►► metody měření krevního tlaku, vyšetřovací metody
u nemocného s hypertenzí
10
Součástí kongresu je výstava farmaceutických firem
a vydavatelů odborné literatury, která bude probíhat
po celou dobu kongresu ve Společenském domě CASINO.
Společenský program
7. října 2010 – slavnostní večer, Společenský dům Casino
8. října 2010 – společenský večer, Společenský dům Casino
předseda organizačního výboru
Přehodnocení
evropských doporučení
pro diagnostiku a léčbu
arteriální hypertenze
Jiří Widimský jr.
Evropská společnost pro hypertenzi (ESH) uveřejnila v loňském listopadovém čísle časopisu Journal
of Hypertension (2009;27:2121-2158) své stanovisko
týkající se přehodnocení některých aspektů léčby arteriální hypertenze. Důvodem pro přehodnocení evropských doporučení z roku 20071 bylo publikování řady
zajímavých studií během posledních dvou let, z nichž
některé potvrzovaly dřívější stanoviska, jiné rozšiřovaly
či modifikovaly stávající názory na terapii vysokého
krevního tlaku (TK).2–8 Cílem přehodnocení doporučení
léčby hypertenze ESH bylo tedy zainkorporovat nejdůležitější novinky a vytvořit tak přípravný materiál pro
vydání nových doporučení ESH v budoucnu (nejspíše
v roce 2011). Podobně jako v případě posledních ESH
guidelines léčby hypertenze představuje i nynější text
rozsáhlou stať publikovanou na 30 stránkách s dalšími
8 stránkami literatury. Zde stručně představujeme jen
nejdůležitější závěry pro klinickou praxi.
Vyhodnocování
kardiovaskulárního rizika
a subklinické orgánové poškození
Autoři textu podrobněji analyzují klinické přístupy
k vyhodnocování celkového kardiovaskulárního rizika
a rovněž se zabývají subklinickým orgánovým
poškozením (SOP) . Nedávné prospektivní studie
prokázaly pozitivní prognostický význam některých
novějších ekg kritérií hypertrofie levé komory pro
predikci kardiovaskulárních příhod (voltážová
i zátěžová kriteria současně, výška kmitu R ve svodu
a VL). Zvýšená rychlost pulzové vlny (jako ukazatele
tuhosti velkých tepen) nad 12 m/s je provázena
i významným zvýšením rizika kardiovaskulárních
příhod. Zdá se, že pro predikci kardiovaskulárního
rizika je přínosnější vypočítávat glomerulární filtraci
(GF) podle vzorce MDRD, a nikoliv podle Cockrofta
a Goulta. Přítomnost SOP typu hypertrofie LKS, aterosklerotických plátů v karotických tepnách, ztluštění
intimy-medie, zvýšení tuhosti velkých tepen, mikroalbuminurie/proteinurie či snížení GF významně zvyšuje
u hypertenze celkové kardiovaskulární riziko. Na druhé
straně samotný nález známek SOP u normotenzních
osob nemusí nutně znamenat významné zvýšení
rizikového profilu daného pacienta. Jednoduše proveditelná vyšetření na přítomnost SOP (ekg, mikroalbu-
minurie, výpočet GF) by se měla provádět nejen při
screeningu, ale i v průběhu léčby hypertenze.
Léčba hypertenze
Zahajování farmakologické léčby
Zahájení farmakologické léčby hypertenze je ve shodě
s dřívějšími guidelines1 doporučováno v případě
středně těžké a těžké hypertenze. U mírné hypertenze
může být zahájení farmakologické léčby načasováno
podle úrovně KV rizika. U nemocných s vysokým
normálním TK (130-139/85-89 mm Hg) nejsou k dispozici dostatečné důkazy o příznivém ovlivnění kardiovaskulárního rizika antihypertenzní léčbou. Jedinou
vhodnou indikací zahájení farmakologické antihypertenzní léčby je u vysokého normálního TK přítomnost
diabetes mellitus se současnými známkami SOP.
Podávání antihypertenziv může však u vysokého
normálního TK oddálit rozvoj hypertenze. Z výsledků
klinických studií není zatím jasné, zda u osob bez
hypertenze po proběhlé kardiovaskulární příhodě je
antihypertenzní léčba prospěšná.
Cílové hodnoty krevního tlaku
u všech stupňů hypertenze je cílová hodnota
TK ≤ 140/90 mm Hg. U starších osob však postrádáme
důkazy o prospěchu snížení systolického TK pod
140 mm Hg. Dřívější doporučení snížit TK pod
130/80 mm Hg u diabetiků či u osob s vysokým kardiovaskulárním rizikem1 není v současnosti jednoznačně
podpořeno klinickými studiemi. Post hoc analýzy těchto
studií sice ukázaly progresivní snížení incidence kardiovaskulárních příhod při snížení TK k hranici
120/75 mm Hg, avšak díky malému aditivnímu přínosu
a post hoc charakteru analýzy dat je jejich interpretace
problematická. Na základě současných důkazů se tedy
zdá být rozumné doporučovat snížení TK u hypertenze
na hodnoty 130–139/80–85 mm Hg.1
Výběr antihypertenziv
Velké metaanalýzy ukazují, že mezi pěti základními
skupinami antihypertenziv (ACE-inhibitory, blokátory
kalciových kanálů, diuretika, betablokátory a anta-
11
gonisté angiotenzinových receptorů/AT1-blokátory)
neexistují významné rozdíly po stránce jejich antihypertenzního účinku či příznivého ovlivnění kardiovaskulárního rizika. Betablokátory jsou díky rozsáhlé
meta-analýze 147 randomizovaných klinických studií9
či recentním datům z dlouhodobého sledování
ve studii UKPDS6 považovány za rovnocennou skupinu
antihypertenziv. Nejdůležitějším kardioprotektivním
opatřením je snížení TK. Jedinou dostupnou novou
skupinou antihypertenziv jsou přímé inhibitory reninu.
Kombinační léčba
U velké většiny osob s hypertenzí je k adekvátní
kontrole TK nezbytné podávat kombinační léčbu
nejméně dvou antihypertenziv. Přidání antihypertenziva z jiné skupiny je z hlediska snížení TK a nižšího
výskytu vedlejších účinků mnohem účinnějších než
zdvojnásobení dávky jednoho léku.10 Kombinace dvou
antihypertenzních látek, zejména používání fixní
kombinace vedoucí ke zlepšení compliance, je vhodnou
léčebnou strategií již při zahajování léčby hypertenze.
Mezi vhodné dvojkombinace díky klinickým studiím
patří ACE-inhibitory + blokátory kalciových kanálů7,11
či ACE-inhibitory s diuretiky.2 Za racionální a vhodnou
alternativu lze rovněž považovat dvojkombinaci
AT1-blokátor + blokátor kalciového kanálu
či AT1-blokátor + diuretikum.
Dvojkombinace diuretik + betablokátorů zvyšuje riziko
nového diabetes mellitus, a je proto nevhodná u osob
s vyšším rizikem vzniku tohoto onemocnění a u pacientů
s již manifestním diabetes mellitus. Podávání dvojkombinace ACE-inhibitor + AT1-blokátor je zatíženo vyšším
rizikem vzniku vedlejších účinků se sporným klinickým
přínosem.3 Vhodnou indikaci pro tuto dvojkombinaci by
mohla představovat přítomnost nefropatie s významnou
proteinurií, klinický význam použití kombinace
ACE-inhibitor + AT1-blokátor u těchto pacientů bude
však vhodné potvrdit většími studiemi. Nejméně 20 %
hypertoniků potřebuje ke kontrole TK alespoň trojkombinaci antihypertenzních látek. Za nejracionálnější
trojkombinaci se považuje blokátor systému
renin-angiotenzin (ACE-inhibitor nebo AT1-blokátor),
blokátor kalciového kanálu a diuretikum.
Léčba hypertenze ve specifických situacích
– starší osoby
Hlavní skupiny antihypertenzních látek (ACE-inhibitory, betablokátory, blokátory kalciových kanálů, diuretika a AT1-blokátory) mají srovnatelný kardioprotektivní
účinek bez ohledu na věk nemocných. Do klinických
studií starších osob s hypertenzí byli zařazeni jen pacienti se vstupním systolickým TK nejméně 160 mm Hg
a v případě prokazatelného přínosu antihypertenzní
léčby nebyly hodnoty dosaženého systolického TK nižší
než 140 mm Hg. Potřebujeme tedy důkazy z dalších
12
studií starších osob s nižším vstupním systolickým TK
(mezi 140 a 160 mm Hg) a nižšími dosaženými cílovými
hodnotami TK (pod 140 mm Hg). Ačkoliv takový důkaz
dosud neexistuje, měl by být cílový systolický TK
u starších osob pravděpodobně rovněž pod 140 mm Hg.
Data ze studie HYVET8 prokázala prospěch antihypertenzní léčby i u hypertoniků ve věku 80 let a více. Je
tedy vhodné pokračovat či nově zahájit antihypertenzní
léčbu u spolupracujících osob i v této věkové skupině.
Léčba hypertenze u diabetes mellitus
Farmakologická léčba hypertenze je u diabetes mellitus
indikována v případě TK ≥ 140/90 mm Hg anebo
u vysokého normálního TK a přítomnosti mikroalbuminurie či jiných známek SOP. Cílové hodnoty TK by
na základě současných důkazů neměly být nižší než
130/80 mm Hg. Kombinační léčba je indikována
u hypertenze a diabetes mellitus ve velké většině
případů; vzhledem k nefroprotektivnímu účinku by
měla vždy obsahovat blokátor systému renin-angiotenzin (ACEI nebo AT1-blokátor). Dobrá kontrola
glykémie (cílové hodnoty HbA1c < 6,5 % dle stanoviska
autorů) je prospěšná, zejména ve vztahu k výskytu
mikrovaskulárních komplikací. Léčba diabetu by měla
být zahajována opatrně s pravidelnou monitorací
účinku jako prevence závažných epizod hypoglykémie.
Antihypertenzní léčba má u diabetes mellitus nefroprotektivní účinky, zatímco data týkající se příznivého
ovlivnění očních a neurologických komplikací jsou
méně přesvědčivá.
Léčba hypertenze v dalších situacích
Současné důkazy z klinických studií u dalších
podskupin pacientů (cerebrovaskulární onemocnění,
ischemická choroba srdeční, chronické srdeční selhání,
fibrilace síní, hypertenze u žen) nevedou k zásadnějším
změnám dřívějších doporučení.1
Komentář autora
Jedná se o vynikající rozsáhlý text spíše typu review
poskytující komplexní komentář k výsledkům posledních studií léčby hypertenze a metaanalýz. Každý
čtenář jistě najde v textu mnoho užitečných poznatků,
výsledků novějších studií, literárních odkazů apod.
Domnívám se však, že text přehodnocení je příliš
obsáhlý, málo názorný a navzdory stručným tabulkám
postrádá mnohdy konkrétní doporučení či jednodušší
návody nebo schémata pro naši každodenní praxi.
Nepochybně velmi diskutabilní, a podle mého názoru
i mylné, je doporučení autorů nerozlišovat antihypertenziva na léky prvé či druhé volby. Naopak vzhledem
k současným důkazům je dle mého názoru nadále
nezbytné považovat ACE-inhibitory, AT1-blokátory,
blokátory kalciového kanálu, diuretika a betablokátory
za léky prvé volby vhodné pro monoterapii i kombinační léčbu arteriální hypertenze.
Za léky druhé volby (převážně pro kombinační léčbu,
jedinou výjimkou z tohoto pravidla je metyldopa
u těhotných hypertoniček) by měly být i nadále považovány centrálně působící látky, alfablokátory a inhibitory reninu vzhledem k absenci důkazů o příznivém
ovlivnění KV mortality a morbidity. V tomto kontextu je
překvapivé, že o centrálně působících látkách a alfablokátorech není prakticky v textu žádná zmínka, jakoby
tyto léky neexistovaly!
Sporným bodem může být také doporučení uspokojivé
kompenzace diabetu u hypertoniků (cílové hodnoty
glykovaného hemoglobinu 6,5 %).
Ve shodě s autory přehodnocení, kteří plánují vydat
nová doporučení až v roce 2011, se domnívám, že ještě
nenazrál čas, aby Česká společnost pro hypertenzi
vydávala zcela nová doporučení léčby hypertenze, prakticky necelé dva roky po prezentaci těch posledních.12
Nicméně je vhodné již nyní zahrnout důležité nové
poznatky o léčbě hypertenze do našich každodenních
praktických postupů.
Literatura
1. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension.
The Task Force for the Management of Arterial Hypertension
of the European Society of Hypertension and of the European
Society of Cardiology. Guidelines Committee. J Hypertens
2007;25:1105-1187.
2. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular
and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes
mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial.
Lancet 2007;370:829-840.
3. ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L,
Copland I, Schumacher H, Dagenais G, Sleight P, Anderson
C. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for
vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547-1559.
5. Sleight P, Redon J, Verdecchia P, Mancia G, Gao P, Fagard
R, Schumacher H, Weber M, Bohm M, Williams B, Pogue J,
Koon T, Yusuf S, ONTARGET investigators. Prognostic value
of blood pressure in patients with high vascular risk in the
Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril
Global Endpoint Trial study. J Hypertens 2009;27:1360-1369.
6. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Neil HA, Matthews DR.
Long-term follow-up after tight control of blood pressure in
type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1565-1576.
7. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V,
Hester A, Gupte J, Gatlin M, Velazquez EJ, ACCOMPLISH
Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med
2008;359:2417-2428.
8. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L,
Dumitrascu D, Stoyanovsky V, Antikainen RL, Nikitin Y,
Anderson C, Belhani A, Forette F, Rajkumar C, Thijs L,
Banya W, Bulpitt CJ, HYVET Study Group. Treatment of
hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med
2008;358:1887-1898.
9. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering
drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations
from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338:16651683.
10.Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP, Wald NJ. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J
Med 2009;122:290-300.
11.Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes
GT, Mehlsen J, Nieminen M, O‘Brien E, Ostergren J, ASCOT
Investigators. Prevention of cardiovascular events with an
antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril
as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as
required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialBlood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre
randomized controlled trial. Lancet 2005;366:895-906.
12.Widimský J jr, Cífková R, Špinar J, Filipovský J et al.
Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální
hypertenze verze 2007. Doporučení České společnosti pro
hypertenzi. Cor Vasa 2008;50:K5-K22.
4. Yusuf S, Diener HC, Sacco RL, Cotton D, Ounpuu S, Lawton
WA, Palesch Y, Martin RH, Albers GW, Bath P, Bornstein N,
Chan BP, Chen ST, Cunha L, Dahlof B, De Keyser J, Donnan
GA, Estol C, Gorelick P, Gu V, Hermansson K, Hilbrich L,
Kaste M, Lu C, Machnig T, Pais P, Roberts R, Skvortsova
V, Teal P, Toni D, VanderMaelen C, Voigt T, Weber M, Yoon
BW, PRoFESS Study Group. Telmisartan to prevent recurrent
stroke and cardiovascular events. N Engl J Med 2008;359:12251237.
13
VÝSLEDKY VELKÝCH KLINICKÝCH
STUDIÍ
KYOTO HEART Study
Renata Cífková
Studie KYOTO HEART byla poprvé přednesena
na Evropském kardiologickém kongresu v roce 2009
v Barceloně, v sekci Hot lines.
Komentář k této studii prezentoval ve stejné sekci
Frank Ruschitzka ze Švýcarska. V úvodu svého sdělení
prohlásil, že výsledky jsou příliš krásné na to, aby byly
pravdivé („the results are too nice to be true“); to znamená,
že studii výrazným způsobem zpochybnil.
Cílem KYOTO HEART Study bylo zjistit, zda přidání
valsartanu k obvyklé antihypertenzní léčbě u vysoce
rizikových japonských pacientů s nedostatečně léčenou
hypertenzí (TK ≥ 140/90 mm Hg) ovlivňuje kardiovaskulární příhody. Na designu a provedení studie se
významným způsobem podílel Björn Dahlöf (Göteborg,
Švédsko), a tak nepřekvapí, že byl použit PROBE design
(Prospective, Randomized, Open-labeled, Blinded Endpoints). Právě otevřený design studie byl předmětem
kritiky Franka Ruschitzky. Tento typ uspořádání studií
byl s úspěchem použit u řady velkých klinických studií
u hypertenze, provedených ve Skandinávii.
Do studie byli zařazeni japonští hypertonici se špatně
léčenou hypertenzí (TK ≥ 140/90 mm Hg) po dobu
nejméně čtyř týdnů, kteří měli současně minimálně
jedno z následujících onemocnění:
►► ICHS (angina pectoris nebo infarkt myokardu
v anamnéze před více než 6 měsíci)
►► cerebrovaskulární onemocnění (CMP nebo TIA
v anamnéze před více než 6 měsíci)
►► ICHDK (bypass nebo PTA nebo gangréna nebo
klaudikace + ABI < 0,8).
Další podmínkou pro zařazení do studie byla
přítomnost alespoň jednoho z následujících rizikových
faktorů KVO:
►► diabetes mellitus 2. typu
►► kouření
►► dyslipidémie (LDL-cholesterol ≥ 140 mg/dl
nebo HDL-cholesterol ≥ 40 mg/dl nebo
triglyceridy ≥ 150 mg/dl nebo užívání hypolipidemik)
►► obezita (BMI ≥ 25 kg/m2)
►► EKG-známky hypertrofie levé komory.
Přidání valsartanu
bez léčby nebo
bez AT1-blokátorů
valsartan
40 – 80 mg
valsartan
160 mg
valsartan 160 mg
+ další antihypertenzivum (mimo ACEI a AT1-blokátory)
obvyklá
dávka
vysoká
dávka
vysoká dávka
+ další antihypertenzivum (mimo ACEI a AT1-blokátory)
Přidání dalšího antihypertenziva
(mimo ACEI a AT1-blokátory)
měsíc
-1
0
randomizace
Obrázek č. 1 Design studie
14
1
2
6
12
18
24
30
36
konec studie
Vstupní charakteristika nemocných
valsartan
n = 1 517
bez AT1-blokátoru
n = 1 514
Věk, roky
66 (11)
66 (11)
Muži/ženy
861/656 (57/43 %)
867/647 (57/43 %)
Současný kuřák
341 (22 %)
332 (22 %)
Obezita (BMI ≥ 25 kg/m2)
593 (39 %)
584 (39 %)
ICHS
355 (23 %)
352 (23 %)
Cerebrovaskulární onemocnění
58 (4 %)
65 (4 %)
Srdeční selhání
84 (6 %)
109 (7 %)
Diabetes
401 (26 %)
406 (27 %)
Dyslipidémie
1065 (70 %)
1079 (71 %)
122 (8 %)
129 (9 %)
Systolický TK (mm Hg)
157 (14)
157 (14)
Diastolický TK (mm Hg)
88 (11)
88 (11)
Srdeční frekvence (tepů/min)
70 (18)
70 (16)
EF (%)
63 (10)
63 (9)
HDL-cholesterol (mg/dl)
55 (15)
55 (15)
LDL-cholesterol (mg/dl)
121 (31)
123 (31)
Triglyceridy (mg/dl)
147 (83)
150 (84)
Glykémie nalačno (mg/dl)
121 (43)
121 (43)
HbA1c (%)
6,1 (2,3)
6,0 (1,3)
0,87 (0,35)
0,84 (0,38)
Sodík (mEq/l)
142 (2,7)
142 (2,5)
Draslík (mEq/l)
4,5 (2,2)
4,3 (2,2)
EKG známky HLK
Sérový kreatinin (mg/dl)
Tabulka č. 1 Hodnoty jsou uvedeny jako průměr ± (SD) nebo počty (%).
BMI = body mass index; HLK = hypertrofie levé komory; TK = krevní tlak; EF = ejekční frakce
15
Medikaci při vstupu do studie
valsartan
n = 1 517
bez AT1-blokátoru
n = 1 514
Inhibitor ACE
289 (19 %)
305 (20 %)
Blokátor kalciových kanálů
825 (54 %)
832 (55 %)
Alfablokátor
45 (3 %)
51 (3 %)
Betablokátor
264 (17 %)
277 (18 %)
Antagonisté aldosteronu
31 (2 %)
26 (2 %)
Thiazidová diuretika
52 (3 %)
45 (3 %)
Jiná diuretika
76 (5 %)
86 (6 %)
Statiny
491 (32 %)
503 (33 %)
Fibráty
35 (2 %)
30 (2 %)
219 (14 %)
202 (13 %)
Antikoagulancia
89 (6 %)
106 (7 %)
Antiagregancia
402 (26 %)
427 (28 %)
Perorální antidiabetika
Tabulka č. 2 Hodnoty jsou uvedeny jako počty (%).
Pacienti splňující kritéria pro zařazení byli náhodným
způsobem rozděleni do skupin, ve kterých byl ke stávající medikaci přidán buď valsartan (v dávce 40–80 mg),
nebo obvyklá antihypertenzní léčba (kromě inhibitorů
ACE a AT1-blokátorů) ve standardní dávce. Pokud
po čtyřech týdnech od randomizace nebylo dosaženo
cílových hodnot TK (< 140/90 mm Hg; 130/80 mm Hg
u pacientů s diabetem nebo renálním onemocněním),
byla dávka valsartanu zvýšena na 160 mg denně.
Ve skupině obvyklé antihypertenzní léčby byla dávka
rovněž zvýšena (obrázek č. 1). Pokud ani po dvou
měsících léčby nebylo dosaženo cílových hodnot, bylo
povoleno k dosavadní léčbě v obou skupinách přidat
další antihypertenziva s výjimkou ACE-inhibitorů
a AT1-blokátorů.
►► akutní infarkt myokardu vyžadující hospitalizaci;
diagnóza potvrzená EKG změnami a pozitivitou
kardiospecifických enzymů
►► nový výskyt nebo progrese anginy pectoris (nutnost
hospitalizace a přítomnost EKG změn a > 75%
stenóza při koronarografii)
►► nový výskyt nebo progrese srdečního selhání
(nutnost hospitalizace + přítomnost symptomů
+ dysfunkce LK potvrzená echokardiograficky)
►► disekující aneurysma aorty (nutnost hospitalizace
+ potvrzení diagnózy zobrazovacími metodami)
►► uzávěr tepen DK
►► akutní trombóza
►► nutnost dialýzy nebo zdvojnásobení sérového
kreatininu
Primární sledované parametry byly definovány
následovně:
►► CMP vyžadující hospitalizaci; diagnóza potvrzena
CT nebo MR
►► TIA vyžadující hospitalizaci a vyšetření CT nebo MR,
neurologický deficit < 24 hod.
Výsledky
16
Tabulka č. 1 ukazuje vstupní charakteristiky 3 031
pacientů, kteří byli randomizováni. Všichni pacienti byli
Japonci a obě skupiny se v žádném ze sledovaných ukazatelů nelišily. Průměrná doba sledování činila 3,27 roku.
Krevní tlak (mm Hg)
200
180
160
140
120
100
80
valsartan
větev bez AT1-blokátorů
průměr ± SD
36
48
60
0
6
12
18
24
30
vstupní TK
STK
DTK
valsartan
157 ± 14
88 ± 11
42
měsíce
TK na konci studie
Non-ARB
157 ± 14
88 ± 11
valsartan
133 ± 14
76 ± 11
54
Non-ARB
133 ± 14
76 ± 10
Pravděpodobnost příhody (%)
Graf č. 1 Krevní tlak během studie
Non-ARB = větev bez AT1-blokátorů
18
16
14
12
10
poměr rizik (HR) = 0,55 (95 % CI: 0,42–0,72); p = 0,00001
snížení poměru rizik = 45 %; NNT = 21
8
6
4
2
valsartan
0
6
12
18
24
30
větev bez AT1-blokátorů
36
42
48
měsíce
Počet pacientů
valsartan
Non-ARB
54
1 517
1 514
1 355
1 377
1 289
1 262
1 217
1 167
1 084
1 048
901
868
768
749
647
631
380
351
220
179
Graf č. 2 Kaplan–Meierovy křivky a vliv léčby na všechny sledované parametry
Non-ARB = větev bez AT1-blokátorů; NNT = number needed to treat
17
valsartan
Non-ARB
počet
pacientů
s příhodou
/ 1000
pacientů
–roků
počet
pacientů
s příhodou
/ 1000
pacientů
–roků
Primární sledovaný
parametr
83 (5,5 %)
18,7
155 (10,2 %)
Akutní IM
7 (0,5 %)
1,6
Angina pectoris
22 (1,5 %)
Srdeční selhání
Poměr rizik
0,25
0,5
1
2
HR
95 % CI
P
35,1
0,55
0,4 – 0,7
0,00001
11 (0,7 %)
2,5
0,65
0,2 – 1,8
0,39466
4,9
44 (2,9 %)
10,0
0,51
0,3 – 0,9
0,01058
12 (0,8 %)
2,7
26 (1,7 %)
5,9
0,65
0,3 – 1,3
0,20857
CMP
25 (1,6 %)
5,6
46 (3,0 %)
10,4
0,55
0,3 – 0,9
0,01488
Disektující aneurysma
aorty
3 (0,2 %)
0,7
5 (0,3 %)
1,1
0,60
0,1 – 2,5
0,69987
Uzávěr tepen DK
11 (0,7 %)
2,5
12 (0,8 %)
2,7
0,99
0,4 – 2,4
0,98106
Nutnost dialýzy nebo
zdvojnásobení
sérového kreatininu
6 (0,4 %)
1,3
14 (0,9 %)
3,2
0,43
0,2 – 1,1
0,34666
Celková mortalita
22 (1,5 %)
4,9
32 (2,1 %)
7,2
0,76
0,4 – 1,3
0,32851
KV úmrtí
8 (0,5 %)
1,8
13 (0,9 %)
2,9
0,66
0,3 – 1,6
0,37121
Nový začátek diabetu
58 (5,2 %)
51,6
86 (7,7 %)
76,7
0,67
0,5 – 0,9
0,02817
Graf č. 3 Poměr rizik a intervaly spolehlivosti adj. na pohlaví, věk, diabetes, kouření, dyslipidémii a současnou antihypertenzní léčbu.
HR = poměr rizik (hazard ratio); CI = konfidenční interval; IM = infarkt myokardu; CMP = cévní mozkové příhody
Tabulka č. 2 ukazuje medikaci při vstupu do studie:
54-55 % pacientů dostávalo blokátory kalciových kanálů,
19-20 % inhibitory ACE, 17-18 % betablokátory, 8-9 %
diuretika a 32-33 % statiny. Dyslipidémii mělo celkem
70,7 % pacientů, z nichž 46,4 % bylo léčeno statiny
a 49 % bylo bez hypolipidemické léčby (s doporučeným
omezením příjmu tuků).
Krevní tlak byl příznivě ovlivněn v průběhu prvních
12 měsíců (graf č. 1). Graf č. 2 ukazuje Kaplan-Meierovy
křivky pro primární sledovaný parametr, který byl zaznamenán v menší míře u pacientů, kterým byl k dosavadní
léčbě přidán valsartan (83; 5,5 % versus 155; 10,2 %).
Rozdíly byly nalezeny zejména ve snížení CMP (25 versus
42) a TIA (6 versus 4) a nižším výskytu anginy pectoris
(22 versus 44) (viz definice primárních sledovaných
parametrů).
Diskuse
Frank Ruschitzka kritizoval, že příznivé výsledky pro
valsartan jsou podloženy relativně „měkkými“ (soft)
primárními sledovanými parametry, kdy měl na mysli
TIA (rozdíly mezi skupinami nebyly signifikantní)
a anginu pectoris, kterou však bylo nutno doložit hospitalizací, změnami na EKG a minimálně 75% stenózou
při koronarografii.
18
Osobně se domnívám, že způsob, jakým Frank
Ruschitzka komentoval výsledky KYOTO HEART Study,
není akceptovatelný, protože autory nepřímo obvinil
z toho, že výsledky nejsou pravdivé.
Závěry
Valsartan snižuje u vysoce rizikové populace japonských
hypertoniků riziko kardiovaskulárních příhod, zejména
cévních mozkových příhod a anginy pectoris. Rozdíly
ve sledovaných příhodách nelze vysvětlit rozdíly
v hodnotách krevního tlaku.
Studie poskytuje cennou informaci pro asijské populace,
které mají obdobnou genetickou predispozici a životosprávu jako japonská populace.
Literatura
1. Sawada T, Yamada H, Dahlöf B, Matsubara H for the KYOTO
HEART Study Group. Effects of valsartan on morbidity and
mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study. Eur Heart J 2009;40:24612469.
Studie HEAAL
Vliv vysoké versus nízké dávky losartanu u srdečního selhání
(Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes
in patients with heart failure; HEAAL study: a randomised, double-blind trial)
Jiří Vítovec, Lenka Špinarová
Léky inhibujících systém renin –
– angiotenzin – aldosteron spolu
s betablokátory jsou u chronického
srdečního selhání základem léčby.
Na prvním místě jsou to inhibitory
ACE nebo blokátory AT1-receptorů pro
angiotenzin II - sartany, zvláště tam,
kde inhibitory ACE vyvolají suchý,
dráždivý kašel, ev. nemocní mají
v anamnéze angioneurotický edém.
Předmětem diskusí je stále velikost
dávky, kdy se na jedné straně řídíme
závěry klinických studií a na straně
druhé možnými nežádoucími účinky,
což v případě srdečního selhání je
hypotenze, pokles renálních funkcí či
hyperkalemie. Jedna z prvních studií
publikovaná Pacherem a spol. srovnávala dvě dávky enalaprilu
(10 vs 40 mg) z hlediska hemodynamiky, funkční klasifikace, zátěže
a neurohumorálních působků po dobu
48 týdnů. Studie nebyla mortalitní,
nicméně ukázala, že vyšší dávka enalaprilu zlepší symptomatologii srdečního selhání, ale co se týče hemodynamiky a neurohumorální aktivity, nebyl
pozorován účinek dávky.1
Protože studie nesledovala úmrtnost,
byla provedena multicentrická, dvojitě
slepá mortalitní studie ATLAS s nízkou
(2,5-5 mg) vs vysokou (35-37,5 mg)
dávkou lisinoprilu. Celková mortalita
nebyla rozdílná, ale v hospitalizacích, hlavně z důvodů zhoršeného
srdečního selhání, byl výrazný přínos
z vysoké dávky.2
Pro sartany taková velká srovnávací
studie zatím chyběla. Tato skutečnost
vedla k zahájení multicentrické randomizované dvojitě slepé studie HEAAL,3
která sledovala podávání vysoké a nízké
dávky losartanu u pacientů se srdečním
selháním a sníženou systolickou funkcí
levé komory rdeční, kteří netolerovali
užívání ACE-inhibitorů.
Vstupní charakteristika nemocných
Losartan
150 mg
Losartan
50 mg
n = 1 921
n = 1 913
66 (56–73)
66 (56–72)
1 338 (70 %)
1 353 (71 %)
535 (28 %)
535 (28 %)
Ischemická choroba srdeční
1 221 (64 %)
1 235 (65 %)
Hypertenze
1 149 (60 %)
1 143 (60 %)
595 (31 %)
604 (32 %)
II
1 327 (69 %)
1 330 (70 %)
III
583 (30 %)
569 (30 %)
IV
10 (1 %)
12 (1 %)
33 % (28–37)
33 % (27–37)
124/77
125/77
97,2 (80,4–115,8)
97,0 (79,7–114,9)
Celkový cholesterol (mmol/L)
4,8 (4,1–5,6)
4,8 (4,1–5,6)
Sartany při screeningu
1 483 (77 %)
1 457 (76 %)
626 (33 %)
602 (32 %)
Antiarytmika
173 (9 %)
224 (12 %)
Betablokátory
1 389 (72 %)
1 374 (72 %)
Blokátory Ca kanálu
212 (11 %)
223 (12 %)
Srdeční glykosidy
810 (42 %)
807 (42 %)
1 478 (77 %)
1 446 (76 %)
Blokátory aldosteronu
728 (38 %)
735 (38 %)
Kyselina acetylsalicylová
959 (50 %)
999 (52 %)
Věk (roky)
Muži
Fibrilace síní
Diabetes mellitus
Třída NYHA
EF (%)
Krevní tlak (mm Hg)
Kreatinin (μmol/L)
Léky při randomizaci
Antitrombotika/antikoagulace
Diuretika
Tabulka č. 1 NYHA = New York Heart Association; EF = ejekční frakce.
19
Pacienti s první příhodou (%)
60
50
poměr rizik (HR) = 0,90 (95 % CI 0,82 – 0,99); p = 0,027
40
30
20
10
Losartan 50 mg
0
1
2
3
4
Losartan 150 mg
5
6
roky
Počet pacientů
Losartan 50 mg
1 646
1 422
1 277
1 126
644
Losartan 150 mg
1 684
1 493
1 344
1 205
711
Graf č. 1 Primární sledovaný parametr: celková mortalita a hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání
HR = poměr rizik (hazard ratio)
Počet nemocných,
jejich charakteristika
a cíle studie
Do studie byli zařazeni pacienti se symptomatickým
srdečním selháním, NYHA II-IV, s ejekční frakcí (EF)
levé komory pod 40 %, kteří nesnášeli podávání
ACE-inhibitorů.
Důvodem pro intoleranci byl v 86 % kašel, v 7 % hypotenze, v 5 % gastrointestinální potíže, ve 3 % vyrážka,
ve 2 % poruchy chuti, v 1 % hyperkalémie a rovněž
v 1 % azotémie. Někteří pacienti měli více než jeden
z těchto symptomů.
Studie zahrnula celkem 3 846 pacientů, kteří byli
randomizováni na nižší a vyšší dávku losartanu: 50 mg
vs 150 mg. Průměrná dávka losartanu v rameni vyšší
dávky byla 129 mg, v rameni nižší dávky 46 mg. Medián
sledování byl 4,7 roku.
Primární kombinovaný parametr byl definován jako
celková mortalita nebo hospitalizace pro srdeční
selhání, a řada dalších jako sekundární cíle. Charakteristika nemocných je uvedena v tabulce 1.
20
Výsledky
Pacienti léčení vyšší dávkou losartanu měli nižší výskyt
primárního sledovaného parametru, tj. celkové mortality nebo hospitalizací pro srdeční selhání (p < 0,027)
(graf č. 1). Nejčastější příčinou úmrtí byla náhlá smrt
(37 %), následovaná úmrtím na progresi srdečního
selhání (24,2 %). Ze sekundárních sledovaných parametrů dosáhly statistické významnosti tyto parametry:
hospitalizace pro srdeční selhání (p < 0,025), kardiovaskulární (KV) hospitalizace (p < 0,023), KV smrt
nebo hospitalizace pro srdeční selhání (p < 0,011), KV
smrt nebo KV hospitalizace (p < 0,034). Nebyl rozdíl
v celkové mortalitě, KV mortalitě, celkových hospitalizacích a kombinovaném parametru mortality a KV
hospitalizace (tabulka 2).
Rovněž u pacientů léčených vyšší dávkou došlo k častějšímu subjektivnímu zlepšení klinického stavu.
Nežádoucí účinky
Ve skupině léčených vyšší dávkou se častěji vyskytla
hypotenze, hyperkalemie či zhoršení renálních funkcí,
avšak tyto nežádoucí účinky nebyly důvodem pro
časnější ukončení studie.
Primární a sekundární sledované parametry
LOS
150 mg
LOS
50 mg
HR
(95% CI)
p
828 (11,1 %)
889 (12,4 %)
0,90 (0,82–0,99)
0,03
Primární sledovaný parametr
Celková mortalita nebo
hospitalizace pro srdeční selhání
Sekundární sledované parametry
Hospitalizace pro srdeční selhání
450 (6,0 %)
503 (7,0 %)
0,87 (0,76–0,98)
0,03
Kardiovaskulární hospitalizace
762 (11,5 %)
826 (12,9 %)
0,89 (0,81–0,98)
0,02
KV úmrtí či KV hospitalizace
942 (14,2 %)
1 003 (15,7 %)
0,91 (0,83–0,99)
0,034
698 (9,3 %)
771 (10,7 %)
0,88 (0,79–0,97)
0,011
1 237 (21,6 %)
1 269 (22,8 %)
0,95 (0,88–1,03)
0,24
Kardiovaskulární úmrtí
448 (5,4 %)
478 (5,9 %)
0,92 (0,81–1,05)
0,2
Všechny hospitalizace
1 079 (18,8 %)
1 097 (19,7 %)
0,96 (0,89–1,05)
0,38
635 (7,6 %)
665 (8,2 %)
0,94 (0,84–1,04)
0,24
KV úmrtí či hospitalizace
pro srdeční selhání
Celková mortalita
nebo hospitalizace
Celková mortalita
Tabulka č. 2 LOS = losartan; HR = poměr rizik (hazard ratio); KV = kardiovaskulární.
Ve skupině léčených dávkou 150 mg losartanu došlo
k poklesu systolického tlaku o 2,2 mm Hg a diastolického tlaku o 2,1 mm Hg, ve skupině léčené dávkou
50 mg to bylo 0,8 a 0,9 mm Hg. Tyto poklesy v krevním
tlaku při srovnání mezi skupinami byly statisticky
významné (p < 0,008 a p < 0,0001).
Ve 12. měsíci se hladina sérového draslíku zvýšila
ve skupině s vyšší dávkou o 0,02 mmol/l, zatímco
ve skupině s nižší dávkou to bylo pouze o 0,01 mmol/l.
Rozdíl mezi skupinami byl statisticky významný
(p < 0,03).
Draslík vyšší než 6 mmol/l však mělo pouze 20 pacientů (1 %) ve skupině s vyšší dávkou a 14 pacientů
(1%) ve skupině s nižší dávkou (p < 0,32).
Ve skupině s vyšší dávkou došlo k poklesu glomerulární filtrace o 6,1 ml/min/1,73 m2, zatímco ve skupině
s nižší dávkou to bylo pouze o 0 1,9 ml/min/1,73 m2
(p < 0,0001).
Po 12 měsících léčby se sérový kreatinin zdvojnásobil
u 19 pacientů s vyšší dávkou (1 %) a u 9 pacientů
(méně než 1 %) u nižší dávky (p < 0,06).
Z důvodů nežádoucích účinků ukončilo léčbu srovnatelné množství pacientů v obou větvích: 148 s vyšší
a 133 s nižší dávkou (p < 0,44).
Závěry
Studie HEAAL představuje první studii, která řeší
vztah mezi dávkou sartanů a klinickým vývojem
u pacientů se srdečním selháním. Potvrdila skutečnost, že nemocní mají dostat maximální dávku, kterou
tolerují z hlediska krevního tlaku, renálních funkcí či
kalémie. Lze tedy shrnout, že u pacientů se srdečním
selháním a sníženou EF levé komory, dosahují vyšší
dávky losartanu, a tedy vyšší inhibice renin-angiotenzinového systému, výrazně lepšího účinku na klinický
vývoj snížené poruchy funkce levé komory s malým
rizikem nežádoucích účinků.
Literatura
1. Pacher R, Stanek B, Globits S et al. Effects of two different
enalapril dosages on clinical, haemodynamic and neurohormonal
response of patients with severe congestive heart failure. Eur
Heart J 1996;17:1223–1232.
2. Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong PW et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting
inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart
failure. Circ 1999;100:2312-2318.
3. Konstam M, Neaton JD, Drexler H et al. Effects of high-dose
versus low-dose losartan on clinical outcomes in patiens with
heart failure (HEAAL study): a randomised, double-blind trial.
Lancet 2009;374:1840-1848.
21
Studie RE-LY a PLATO – budeme přepisovat guidelines?
Kumulativní pravděpodobnost příhody (%)
Jindřich Špinar, Jiří Vítovec
0,05
Doba do výskytu první CMP
nebo embolizace
0,04
RR 0,91
(95 % CI: 0,74–1,11)
p < 0,001 (NI)
p = 0,34 (Sup)
RRR
34 %
0,03
RR 0,66
(95 % CI: 0,53–0,82)
p < 0,001 (NI)
p < 0,001 (Sup)
0,02
0,01
Warfarin
Dabigatran etexilát 110 mg
Dabigatran etexilát 150 mg
0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
roky
Graf č. 1 Výskyt primárního sledovaného parametru ve studii RE-LY
RR = relativní riziko; RRR = snížení relativního rizika; CI = interval spolehlivosti; NI = non-inferioriorita; Sup = superiorita
Rok 2009 přinesl zásadní zlom
v oblasti antikoagulační a antiagregační léčby. Studie RE-LY ukázala, že
možná existuje účinnější a bezpečnější lék než je warfarin u nemoc-
ných s fibrilací síní bez chlopenní
vady, a studie PLATO potvrdila, že
u nemocných po akutním koronárním syndromu existuje účinnější
a bezpečnější antiagregační preparát
než clopidogrel. Obě studie byly
prezentovány na Evropském kardiologickém kongresu v Barceloně
na konci léta 2009 a současně publikovány v prestižních časopisech.
Rozdělení podle typu CMP
D
110 mg
D
150 mg
warfarin
Počet/rok
Počet/rok
Počet/rok
RR
p
RR
p
Ischemická
152
1,3 %
103
0,9 %
133
1,1 %
1,14
0,28
0,76
0,03
Hemoragická
14
0,1 %
12
0,1 %
45
0,4 %
0,31
< 0,001
0,26
< 0,001
Ischemická/ nespecifikovaná
159
1,3 %
11
0,9 %
142
1,2 %
1,11
0,35
0,76
0,03
Typ CMP
Tabulka č. 1 CMP = cévní mozková příhoda; D = dabigatran; RR = relativní riziko
22
D 110 mg
vs warfarin
D 150 mg
vs warfarin
Dabigatran etexilát působí jako
přímý reverzibilní inhibitor
trombinu (faktor IIa) bez antitrombinové aktivity. Po podání je rychle
transformován sérovými esterázami
na dabigatran, s maximálními
plazmatickými koncentracemi
dosahovanými za 0,5–2,0 hodiny
po podání a s biologickým poločasem
12–17 hodin. Ve studii RE-LY1,2 byl
dabigatran v dávkách 110 mg
a 150 mg testován proti warfarinu
u nemocných s fibrilací síní. Jednalo
se o multicentrickou otevřenou
studii III. fáze klinického zkoušení.
Studie se zúčastnilo 44 zemí, 967
center a bylo zařazeno 18 113
nemocných. K léčbě dabigatranem
110 mg bylo randomizováno
6 015 nemocných průměrného věku
Kumulativní pravděpodobnost příhody (%)
RE-LY: Dabigatran
versus warfarin
in patients with atrial
fibrillation
0,02
Čas do výskytu
intrakraniálního krvácení
Warfarin
Dabigatran etexilát 110 mg
Dabigatran etexilát 150 mg
0,01
RRR
60 %
RR = 0,40
(95 % CI: 0,27–0,60)
p<0,001 (Sup)
RRR
69 %
RR = 0,31
(95 % CI: 0,20–0,47)
p<0,001 (Sup)
0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
roky
Graf č. 2 Výskyt intrakraniálního krvácení ve studii RE-LY
RR = relativní riziko; RRR = snížení relativního rizika; CI = interval spolehlivosti;
Sup = superioriorita
Srdeční infarkty, hospitalizace a úmrtí ve studii RE-LY
D
110 mg
D
150 mg
warfarin
D 110 mg
vs warfarin
D 150 mg
vs warfarin
Počet/rok
Počet/rok
Počet/rok
RR
p
RR
p
Infarkt myokardu
0,7 %
0,7 %
0,5 %
1,35
0,7
1,38
0,048
Hospitalizace
19,4 %
20,2 %
20,8 %
0,92
0,003
0,97
0,34
Úmrtí
3,8 %
3,6 %
4,1 %
0,91
0,13
0,88
0,05
Tabulka č. 2 D = dabigatran; RR = relativní riziko
Krvácení ve studii RE-LY
D
110 mg
D
150 mg
warfarin
Počet/rok
Počet/rok
Počet/rok
RR
p
RR
p
Velké krvácení
2,7 %
3,1 %
3,4 %
0,80
0,003
0,93
0,31
Život ohrožující krvácení
1,2 %
1,5 %
1,8 %
0,68
< 0,001
0,81
0,04
Malé krvácení
13,2 %
14,8 %
16,4 %
0,9
< 0,001
0,91
0,005
Typ CMP
D 110 mg
vs warfarin
D 150 mg
vs warfarin
Tabulka č. 3 D = dabigatran; RR = relativní riziko
23
71,4 roku; k léčbě dabigatranem 150 mg 6 076 nemocných průměrného věku 71,5 let, a k léčbě warfarinem
6 022 nemocných průměrného věku 71,6 let. Dvě
třetiny nemocných ve všech větvích představovali muži;
CHADS skóre 0–1 měla jedna třetina nemocných,
CHADS skóre 2 měla další třetina nemocných,
a konečně CHADS skóre > 3 zbývající třetina nemocných. Celkem 16 % nemocných bylo po infarktu
myokardu a 32 % mělo chronické srdeční selhání.
Výsledky můžeme shrnout do následujících bodů:
►► Dabigatran v dávce 110 mg má stejný výskyt CMP
jako warfarin s výrazně nižším počtem velkých
krvácení.
►► Dabigatran v dávce 150 mg má výrazně nižší počet
CMP než warfarin se stejným výskytem krvácení.
►► Obě dávky dabigatranu ve srovnání s warfarinem
snižují riziko mozkového krvácení.
►► Obě dávky dabigatranu neměly známky hepato- či
nefrotoxicity, avšak zvyšují procento dyspepsií
a krvácení do zažívacího traktu.
►► Mírně vyšší výskyt infarktů myokardu zatím nemá
vysvětlení.
Výskyt (%)
Dabigatran je v České republice registrován pod názvem
PRADAXA v indikaci primární prevence žilních tromembolií
u dospělých pacientů po elektivní náhradě kyčelního kloubu.3,4
13
12
11
PLATO: Ticagrelor versus
clopidogrel in patients with acute
coronary syndroms
Současná guidelines u pacientů po akutním
infarktu myokardu doporučuji až 12měsíční užívání
duální antiagregační léčby – kyselina acetylsalicylová +
clopidogrel. Ticagrelol (AZD 6140) je perorální reverzibilní inhibitor P2Y12. Do studie PLATO4,5 bylo zařazeno
18 624 nemocných po akutním infarktu myokardu,
kteří byli náhodným způsobem přiděleni k léčbě
clopidogrelem nebo ticagrelolem a současně užívali
kyselinu acetylsalicylovou.
Randomizace byla prováděna do 24 hodin od začátku
symptomů akutního koronárního syndromu.
Primární sledovaný parametr – kardiovaskulární úmrtí,
infarkt myokardu a cévní mozkovou příhodu – ukazuje
graf č. 3.
Sekundární sledované parametry – infarkt myokardu
a kardiovaskulární úmrtí – samostatně ukazuje
graf č. 4.
Primární bezpečnostní sledovaný parametr – velké
krvácení – ukazuje graf č. 5.
Primární souhrnný sledovaný parametr
(KV úmrtí, infarkt myokardu a CMP – čas do první příhody)
11,7
10
9,8
9
8
7
6
HR = 0,84
(95 % CI 0,77–0,92)
p = 0,0003
5
4
3
2
1
0
Clopidogrel
60
120
180
240
300
Ticagrelor
360
dny od randomizace
Počet pacientů
Ticagrelor
Clopidogrel
9 333
8 628
8 460
8 219
6 743
5 161
4 147
9 291
8 521
8 362
8 124
6 743
5 096
4 047
Graf č. 3 Výskyt primárního souhrnného sledovaného parametru ve studii PLATO
24
6
Infarkt myokardu
Výskyt (%)
Výskyt (%)
7
6,9
5,8
5
7
5
4
4
3
3
HR = 0,84
(95 % CI 0,75–0,95)
p = 0,005
2
Kardiovaskulární úmrtí
6
5,1
4,1
HR = 0,79
(95 % CI 0,69–0,91)
p = 0,001
2
1
1
Ticagrelor
Clopidogrel
0
60
120
180
240
300
Clopidogrel
360
0
60
120
dny od randomizace
180
240
Ticagrelor
300
360
dny od randomizace
Počet pacientů
Ticagrelor
Clopidogrel
9 333
8 678
8 520
8 279
6 796
5 210
4 191
9 333
8 294
8 822
8 626
7 119
5 482
4 419
9 291
8 560
8 405
8 177
6 703
5 136
4 109
9 291
8 865
8 780
8 589
7 079
5 441
4 364
Kumulativní incidence velkého krvácení (%)
Graf č. 4 Výskyt sekundárního parametru ve studii PLATO
Výsledky studie PLATO můžeme
shrnout do následujících bodů:
15
Čas do velkého krvácení
11,58
1. Při léčbě 1 000 nemocných
s akutním infarktem myokardu
ticagrelol ve srovnání s clopidogrelem
zabrání:
► 14 úmrtím
► 11 infarktům myokardu
► 7 trombózám ve stentu
nezvýší:
► krvácení
11,20
10
HR = 1,04
(95 % CI 0,95–1,13)
p = 0,434
5
Clopidogrel
0
60
120
180
240
Ticagrelor
300
360
dny od randomizace
Počet pacientů
Ticagrelor
Clopidogrel
9 235
7 246
6 826
6 545
5 129
3 783
3 433
9 186
7 305
6 930
6 670
5 209
3 841
3 479
2. Ticagrelol ve srovnání s clopidogrelem má významně nižší
celkovou i kardiovaskulární
mortalitu.
3. Ticagrelol nezvyšuje velké ani
malé krvácení.
Graf č. 5 Primární bezpečnostní parametr ve studii PLATO
Literatura
1. Ezekowitz MD, Conolly S, Pareth A et al. Rationale and design of
RE-LY randomised evaluation of long term antikoagulant therapy,
warfarin compared with dabigatran. Am Heart J 2009;157:805810.
2. Conolly SJ, Ezekowitz MD, Phil D et al. Dabigatran versus
warfarin in patients with atrial fibrillation. NEJM 2009;361:11391151.
4. Špinar J, Vítovec J. Komu zvoní hrana. Kardiologická revue 2009;
11:197-199.
5. Walentin L, Becker R, Budaj A et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. NEJM
2009;361:1045-1057.
3. Vojáček J. Prevence embolizace u nemocných s fibrilací síní
nabírá nový směr. Komentář ke studii RE-LY. Farmakoterapie
2009;4:372-374.
25
Cílové hodnoty systolického tlaku v léčbě hypertenze
ve světle výsledků studie ONTARGET
30
3
Systolický TK během léčby
25
2,5
20
HR (95 % CI)
Adj. riziko příhody za 4,5 roku (%)
Jiří Widimský sr.
2
15
1,5
10
1
5
0,5
0
0
112
121
126
130
133
136
140
144
149
161
decily (mm Hg)
Graf č. 1 Vztah mezi systolickým krevním tlakem v průběhu léčby a primárním sledovaným parametrem ve studii ONTARGET
HR = poměr rizik (hazard ratio); CI = interval spolehlivosti
Systolický tlak má významnější prognostickou hodnotu
než tlak diastolický. Doporučení pro léčbu hypertenze
se více než 30 let opírala o diastolický tlak. Řada studií
však ukázala, že systolický tlak je u osob starších 50 let
lepším prediktorem kardiovaskulárních komplikací
(ICHS, srdečního selhání, cévních mozkových příhod
a terminálního ledvinného selhání) i celkové mortality
než diastolický tlak.1-3
Diastolický tlak je určován především výší periferního
cévního odporu, a proto se naprostá většina dřívějších
studií léčby hypertenze opírala primárně o snížení
diastolického tlaku – určovaného vazokonstrikcí
a remodelací drobných tepének. Výše systolického
tlaku je určována stavem pružníku, tj. výší elastického
odporu hlavních tepen. Dlouho se považovalo
za přirozené, že systolický tlak stoupá s věkem
paralelně s rozvojem aterosklerózy a že jeho výše je
léčebně neovlivnitelná. Diastolický tlak naproti tomu
stoupá jen do 50 let věku a následně mírně klesá (event.
po krátké fázi plateau).
26
Rozeznáváme systolicko-diastolickou hypertenzi, izolovanou diastolickou hypertenzi a izolovanou systolickou
hypertenzi. Zatímco v mládí a středním věku se vyskytují všechny tři typy hypertenze, od 50 let věku stoupá
výskyt izolované systolické hypertenze, která posléze
tvoří naprostou většinu hypertenze u starších osob.
Význam systolické hypertenze stoupá také proto, že
od 50 let věku také výrazně stoupá kardiovaskulární
riziko. Systolický tlak se projevil také jako nejlepší
samostatný prediktor koronárních i cerebrovaskulárních příhod ve studii Cardiovascular Health Study
zahrnující 5 888 osob ve věku nad 65 let.2
Protože více než 75 % hypertoniků je starších 50 let,
je hlavní zátěž ve věkové skupině nad 50 let a zejména
nad 60 let tvořena převážně systolickou hypertenzí.
Současná guidelines Evropské společnosti pro hypertenzi (ESH) z roku 20074 doporučují zahájení antihypertenzní léčby, méně rychle nebo rychleji u všech
pacientů, jejichž systolický tlak je ≥ 140 mm Hg nebo
diastolický tlak ≥ 90 mm Hg. Dále doporučují
zahájení farmakoterapie u pacientů s diabetem nebo
s anamnézou cerebrovaskulárního onemocnění
nebo ICHS, pokud se systolický tlak pohybuje v rozmezí
130–139 mm Hg nebo diastolický tlak 85–89 mm Hg.
U těchto hodnot krevního tlaku se také doporučuje
zvážit farmakoterapii u pacientů s metabolickým
syndromem a u pacientů, jejichž celkové kardiovaskulární riziko podle SCORE je ≥ 5 %.
Za cíle léčby hypertenze považují současná guidelines
ESH snížení krevního tlaku nejméně pod 140/90 mm Hg
a rovněž doporučují dosáhnout snížení krevního tlaku
pod 130/80 mm Hg u diabetiků, pacientů s metabolickým syndromem, dále pacientů po předchozí cévní
mozkové příhodě nebo TIA, u pacientů po infarktu
myokardu, u pacientů s renálním onemocněním,
a u pacientů s celkovým kardiovaskulárním rizikem
≥ 5 %, i když dosažení tohoto cíle může být obtížné.
Již guidelines ESH z roku 2007 4 a poté jejich nové
přehodnocení5 však zdůraznila, že tato doporučení
se opírají spíše o observační studie než o prospektivní
randomizované, kontrolované studie. Nové přehodnocení guidelines z letošního roku tyto aspekty
zdůraznilo.5
Data podporující cílové hodnoty evropských směrnic
léčby hypertenze lze nalézt především v observační
rozsáhlé studii Prospective Studies Collaborators,6 která
se opírá o data 61 předchozích observačních studií
o krevním tlaku a mortalitě a zahrnuje téměř 1 milion
osob (přesně 958 074) ve věku 40–89 let a 120 000
úmrtí. Krevní tlak vykazoval velice významnou lineární
korelaci s rizikem kardiovaskulární mortality, rizikem
ICHS i cévních mozkových příhod, dokonce i v tzv.
normálním rozmezí, až k hodnotám 115 mm Hg systolického a 75 mm Hg diastolického tlaku.6 Snížení systolického krevního tlaku o 10 mm Hg nebo diastolického
tlaku o 5 mm Hg by ve středním věku mělo dlouhodobě
snížit riziko úmrtí na cévní mozkovou příhodu o 40 %
a riziko úmrtí na koronární příhodu o 30 %.6 Vztah
krevního tlaku k riziku je kontinuální bez jakékoliv
hranice počínaje tlakem 115/75 mm Hg a platí i pro
sedmou a osmou věkovou dekádu. Bohužel se ale jedná
o retrospektivní observační studii, i když provedenou
na obrovském souboru osob.
Evropské guidelines pro léčbu hypertenze doporučují,
aby se u starších osob léčba zahajovala při úrovni
systolického TK ≥ 140 mm Hg. Tato doporučení se však
neopírají o data „evidence-based“ medicíny. V žádné ze
studií léčby izolované systolické hypertenze7–11 nedosáhl
systolický tlak při léčbě hodnot nižších než 140 mm Hg;
je však třeba přiznat, že také žádná z těchto studií si
nekladla za cíl snížit systolický tlak pod 140 mm Hg.
Nedávná menší japonská studie JATOS (Japanese Trial
to Assess Optimal Systolic Blood Pressure in Elderly
Hypertensive Patients)12 porovnala intenzivní a méně
intenzivní léčbu u starších hypertoniků. Tato studie
však nenalezla rozdíl ve výskytu kardiovaskulárních
příhod mezi pacienty, u nichž systolický tlak poklesl
pod 140 mm Hg, a pacienty, u nichž byl systolický tlak
nad 140 mm Hg. Studie však trvala jen 2 roky a počet
příhod byl relativně malý.
Diabetes
U diabetiků existuje pouze jedna studie, která
zkoumala vliv snížení systolického TK u normotenzních
diabetiků – studie ABCD.13 Tato studie však zahrnula
jen 480 pacientů a nedovolovala hodnotit účinek
snížení normálního krevního tlaku na kardiovaskulární
příhody. Navíc definice normotenze v této studii se
opírala jen o diastolický TK, který činil 80–89 mm Hg,
zatímco průměrný systolický TK činil 137 mm Hg,
přičemž zařazovací kritéria dovolovala zařadit
i pacienty se systolickým TK do 160 mm Hg.
Důležitější jsou dvě velké studie – MICRO-HOPE14
a ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease:
Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation
Trial).15 Ve studii MICRO-HOPE14 44 % pacientů nemělo
hypertenzi a účinek ramiprilu údajně nezávisel
na přítomnosti hypertenze, ale hodnoty relativního
rizika nebyly pro normotoniky a hypertoniky uvedeny.
Studie ADVANCE15 zahrnula 11 140 pacientů s diabetem
a s výchozím TK ≥ 140/90 mm Hg. Bohužel pouze
šestina souboru byli normotonici. Snížení relativního
rizika bylo u normotoniků obdobné jako u hypertoniků,
snížení relativního rizika však nebylo u normotoniků
významné.
Z analýzy Zanchettiho a spol.16 vyplývá, že u diabetiků je
snížení kardiovaskulárních komplikací větší při
hodnotách systolického tlaku kolem 140 mm Hg než
při hodnotách systolického tlaku kolem 130 mm Hg.
Sekundární prevence cévní
mozkové příhody nebo TIA
Klíčovou studii, která prokázala příznivý účinek snížení
krevního tlaku u pacientů po cévní mozkové příhodě
nebo TIA, je studie PROGRESS (Perindopril Protection
Against Recurrent Stroke Study).17 V této studii však
byla hypertenze definována tlakem 160/90 mm Hg
a vyšším. Kombinovaná léčba (perindopril + indapamid)
vedoucí k většímu poklesu krevního tlaku než monoterapie perindoprilem vedla k výraznému snížení recidiv
cévních mozkových příhod, ale i koronárních příhod.
Průměrný výchozí krevní tlak souboru studie
PROGRESS činil 147/86 mm Hg. Do této kontrolované
27
30
Systolický TK během léčby
25
2,5
20
HR (95 % CI)
Adj. riziko příhody za 4,5 roku (%)
3
2
15
1,5
10
1
5
0,5
0
0
112
121
126
130
133
136
140
143
149
160
decily (mm Hg)
Graf č. 2 Vztah mezi systolickým krevním tlakem v průběhu léčby a kardiovaskulární mortalitou ve studii ONTARGET
HR = poměr rizik (hazard ratio); CI = interval spolehlivosti
studie byli zařazeni hypertonici (46 %) i normotonici
(54 %). Hypertenze však byla definována jako
TK ≥ 160/90 mm Hg. Systolický krevní tlak klesl
v aktivně léčené skupině průměrně o 9,0 mm Hg,
diastolický tlak klesl průměrně o 4,0 mm Hg.
Snížení krevního tlaku ve studii PROGRESS vedlo
též ke snížení relativního rizika nefatálního infarktu
myokardu o 38 %. Také výskyt srdečního selhání byl
léčbou významně snížen, o 26 %.
Existuje J-křivka pro systolický
tlak? Překvapivé výsledky studie
ONTARGET
V posledních letech platilo, že „čím nižší tím lepší“.
Týkalo se to především vztahu LDL-cholesterolu
a koronárních příhod, nicméně toto tvrzení bylo
rozšiřováno i do problematiky léčby hypertenze.
Další analýza studie PROGRESS18 stratifikovala výchozí
krevní tlak do několika skupin. Tato studie ukázala,
že k významnému snížení recidiv cévních mozkových
příhod došlo ve skupinách s výchozím systolickým
tlakem nejméně 160 mm Hg a také ve skupině pacientů
s výchozím systolickým tlakem 140–159 mm Hg, nikoliv
však u pacientů s nižším výchozím systolickým tlakem.
Data z poslední doby však naznačují určité pochybnosti
nad tvrzením „čím nižší krevní tlak, tím lepší výsledky“.
Zanchetti a spol. 200916 provedli rozbor prospektivních
studií léčby hypertenze a uzavírají na podkladě své
analýzy, že doporučení o snížení krevního tlaku pod
140 mm Hg i u starších osob a pod 130 mm Hg
u diabetiků nebo pacientů s kardiovaskulárními či
ledvinnými nemocemi postrádá přesvědčivé důkazy
z prospektivních, randomizovaných studií.
Naproti tomu ve studii HOPE došlo ke snížení cévních
mozkových příhod i u normotoniků léčených 10 mg
ramiprilu podávaného večer.19
Příznivý nebo alespoň částečně příznivý účinek na
kardiovaskulární komplikace byl u diabetiků prokázán
při dosažení systolického tlaku při léčbě v rozmezí
28
130–139 mm Hg jen těmito studiemi: ABCD-HT,13
MicroHOPE,14 ADVANCE,15 a PROGRESS.17
Celkem 25 588 pacientů účastnících se studie
ONTARGET umožnilo analýzu vztahu systolického
tlaku při léčbě hypertenze a prognózy.20,21 Výchozí
systolický tlak ve studii ONTARGET byl mezi 120,4
a 163,7 mm Hg. Výsledky studie ONTARGET rovněž
zpochybnily nekritickou aplikaci „čím nižší tlak, tím
lépe“.
Pro cévní mozkové příhody a renální dysfunkci
je tvrzení o tom, že „čím nižší je krevní tlak, tím
lépe“ správná. Takový vztah ale neplatí pro infarkty
myokardu, pro chronické srdeční selhání a pro kardiovaskulární mortalitu. Sleight a spol.21 zjistili J-křivku
pro systolický tlak a pro kardiovaskulární mortalitu
s bodem obratu (nadir) J-křivky 130 mm Hg, a pro
infarkty myokardu s bodem obratu (nadir) J-křivky
126 mm Hg. Snížení systolického tlaku pod uvedené
hodnoty bylo spojeno se stoupající kardiovaskulární
mortalitou (a i celkovou mortalitou), důsledkem patrně
snížené koronární a renální perfuze v přítomnosti
skrytých arteriálních stenóz.21
Zjištěná J-křivka vztahu mezi primárními komplikacemi
a při léčbě dosaženým systolickým tlakem (graf č.1)
neznamená kauzální vztah, ani nedovoluje závěr, že
nepřiměřené snížení krevního tlaku vede k nadměrné
morbiditě a mortalitě.
Analýza studie ONTARGET21 ukázala, že příznivé
ovlivnění primárního cíle studie ONTARGET
při snížení systolického tlaku pod 130 mm Hg bylo
způsobeno hlavně snížením cévních mozkových
příhod, avšak infarkty myokardu neklesaly
a kardiovaskulární mortalita se buď neměnila nebo
dokonce stoupala (graf č. 2). Je třeba dalších studií
u vysoce rizikových pacientů, které by se zabývaly
otázkou snížení systolického krevního tlaku z výchozích
hodnot 130-150 mm Hg.21
Více jasna možná přinese studie SPRINT (Systolic
Blood Pressure Intervention Trial), která je randomizovanou multicentrickou studií, která porovná intenzivní
snížení krevního tlaku s cílovou hodnotou systolického
tlaku pod 120 mm Hg se standardní léčbou hypertenze
s cílovou hodnotou systolického tlaku pod 140 mm Hg.
Do studie budou zařazeni pacienti starší 55 let
s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým
faktorem. Studie se soustředí na vysoce rizikové nemocné
jako jsou pacienti s kardiovaskulárním onemocněním
(kromě cévních mozkových příhod), pacienti se stadiem
3 ledvinného onemocnění a pacienti bez klinicky manifestního kardiovaskulárního onemocnění, kteří mají jiné
rizikové faktory, např. nízký HDL-cholesterol.
Dosažení cílových hodnot systolického TK je
obtížnější než dosažení cílových hodnot diastolického
TK a vyžaduje kombinační léčbu. To je nejlépe vidět
z výsledků randomizovaných prospektivních studií
léčby systolicko-diastolické hypertenze. Studie uveřejněné v posledních 10 letech vycházely již ze současné
definice systolicko-diastolické hypertenze ≥ 140 a/nebo
≥ 90 mm Hg. Zatímco cílových hodnot diastolického
tlaku < 90 mm Hg bylo dosaženo u cca 90 % hypertoniků, cílové hodnoty systolického tlaku < 140 mm Hg
bylo dosaženo daleko méně často, většinou kolem 60 %,
nejvíce nad 70 % ve studii VALUE22 nebo ACCOMPLISH.23
Většina pacientů s nekontrolovanou hypertenzí má
izolovanou systolickou hypertenzi. Podle Franklina
a spol. 200124 představuje izolovaná systolická hypertenze nejčastější typ nekontrolované hypertenze v USA
(65 %).
Je třeba říci, že nález J-křivky pro systolický tlak byl získán
pouze post hoc analýzou. Zatím se jedná o ojedinělé
zjištění na rozdíl od J-křivky pro diastolický tlak. Existenci J-křivky pro diastolický tlak a koronární příhody
podporuje celá řada post hoc analýz, např. analýza studie
INVEST provedená Messerlim.25 V této analýze zjistil
J-křivku pro diastolický tlak a koronární příhody. Vztah
diastolického tlaku typu J-křivky byl také nalezen pro
celkovou mortalitu, ale minimálně pro cévní mozkové
příhody. Messerli a spol.25 zdůrazňují, že jejich nálezy
vztahu diastolického tlaku typu J-křivky u pacientů s ICHS
léčených pro hypertenzi nedokazují kauzální vztah ani
nedovolují závěr, že nadměrný pokles diastolického tlaku
způsobený antihypertenzní léčbou způsobuje nadměrnou
morbiditu a mortalitu.
V meta-analýze studií izolované systolické hypertenze
zjistili Staessen a spol.,26 že zatímco celková mortalita
vykazuje pozitivní korelaci s výchozím systolickým
tlakem, vztah k diastolickému tlaku vykazuje negativní
korelaci. Tyto nálezy ukazují důležitost tlakové
amplitudy jako rizikového faktoru a dokládají, že
při jakékoliv úrovni systolického tlaku vykazuje nižší
diastolický tlak vyšší úmrtnost.
Messerli a spol. 2009 analyzovali také výsledky studie
VALUE.27 Zjistili, že hodnoty diastolického tlaku nižší
než 70 mm Hg byly také provázeny zvýšenou mortalitou, zvýšením všech infarktů myokardu a srdečního
selhání, nikoliv však cévních mozkových příhod. Bod
obratu (nadir) činil pro infarkty myokardu 76 mm Hg
a pro cévní mozkové příhody 60 mm Hg. J-křivka
diastolického tlaku byla více vyjádřena u pacientů
s ICHS než u pacientů bez ICHS. Naproti tomu nezjistili
J-křivku diastolického tlaku pro cévní mozkové příhody
bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost ICHS.
Vysvětlení není jednoduché. Nízký diastolický tlak může
vést ke snížení koronární perfuze a k ischémii myokardu.
Nízký diastolický tlak vede také ke zvětšení tlakové
amplitudy, což zhoršuje endoteliální dysfunkci, a posti-
29
žení tepen. Nelze ale také vyloučit, že pacienti s nízkým
diastolickým tlakem jsou více nemocní. Pacienti
ve studii SHEP vykazovali průměrnou hodnotu výchozího diastolického tlaku pouze 77 mm Hg. Studie však
přesto prokázala významné snížení kardiovaskulárních
příhod v aktivně léčené skupině.
Nové přehodnocení doporučení ESH a Evropské
kardiologické společnosti z roku 20095 uvádí
za cílové hodnoty léčby izolované systolické
hypertenze hodnoty < 140/90 mm Hg a u diabetiků
a pacientů s kardiovaskulárními onemocněními
130-139 mm Hg.
Navíc má celá koncepce J-křivky další nedostatek.
Bohužel všechny studie léčby hypertenze se dosud
opíraly o kazuální krevní tlak, tj. TK měřený v ordinaci
lékaře. Je však známo z řady studií, že domácí měření
TK významně lépe koreluje se vznikem kardiovaskulárních komplikací. To bylo pochopitelně potvrzeno
24hodinovým ambulantním monitorováním TK. Oba
tyto způsoby měření TK vylučují hypertenzi bílého
pláště.
Souhrnem lze říci, že cílové hodnoty krevního tlaku
při léčbě hypertenze pod 140/90 mm Hg mají své
opodstatnění. Cílové hodnoty pod 130/80 mm Hg
u diabetiků, dále u pacientů s kardiovaskulárním
onemocněním a s renálním onemocněním jsou
však zpochybňovány a naléhavě potřebují ověření
prospektivními studiemi. Nicméně je třeba připomenout skutečnost, že systolický tlak představuje
u osob starších 50 let hlavní riziko a bylo by chybou
jeho zvýšení ignorovat.
Nedávno uveřejněná data španělského registru hypertenze porovnala u 4 729 léčených hypertoniků hodnoty
kazuálního TK s hodnotami 24hodinového ambulantního monitorování TK28 a ukázala, že plná jedna třetina
hypertoniků, u nichž byla hypertenze považována
za nekontrolovanou, vykazovala normotenzní hodnoty
TK při ambulantním monitorování.
Tyto nálezy o J-křivkách systolického nebo diastolického tlaku zjištěné retrospektivně z několika velkých
studií (INVEST, VALUE, ONTARGET) nedokazují
kauzální vztah, ani nedovolují závěr, že nadměrný
pokles systolického nebo diastolického tlaku u pacientů
s ICHS, navozený antihypertenzní léčbou, způsobuje
nadměrnou morbiditu a mortalitu. Bohužel neexistují
prospektivní randomizované studie, které by zkoumaly
vliv léčby hypertenze cílené na dosažení nízkých hodnot
diastolického tlaku, tj. snížení pod 80, pod 70 a pod
60 mm Hg u pacientů s ICHS. Taková studie by byla
ideální u pacientů s izolovanou systolickou hypertenzí
a s ICHS.
Ve světle zmíněných retrospektivních studií zůstávají
doporučení ESH o snížení krevního tlaku
pod 140/90 mm Hg neotřesena. U pacientů s diabetem
nebo s ICHS lze léčbu zahájit při hodnotách 140 mm Hg
a vyšších. Cílové hodnoty by se měly pohybovat mezi
130–139 mm Hg.
Výjimku tvoří cílové hodnoty systolického tlaku
v primární prevenci cévních mozkových příhod, kde lze
snižovat systolický krevní tlak až do hodnoty 120 mm Hg.
Lze tedy uzavřít, že hodnoty systolického
krevního tlaku mohou být v prevenci cévních
mozkových příhod podstatně nižší než v prevenci
ICHS a kardiovaskulární mortality.
Je třeba připomenout, že TK 170/70 mm Hg je spojen
s vyšším výskytem kardiovaskulárních komplikací než
TK 170/100 mm Hg. U osob starších 50 let představuje
zvýšení systolického tlaku hlavní riziko.
30
Literatura
1. Williams B, Lindholm L, Sever P. Systolic pressure is all that
matters. Lancet 2008;372:2219-2221.
2. Psaty BM, Furberg CD, Kuller LH et al. Association between
blood pressure level and the risk of myocardial infarction, stroke,
and total mortality. Arch Intern Med 2001;161:1183-1192.
3. National High Blood Pressure Education Program Working
Group. National High Blood Pressure Education Program working
group report on hypertension in the elderly. Hypertension
1994;23:275-285.
4. Mancia G et al. The Task Force for the Management of Arterial
Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH)
and of the European Society of Cardiology (ESC) 2007. Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens
2007;25:1105-1187.
5. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E et al. Reappraisal of
European guidelines on hypertension management: a European
Society of Hypertension Task Force document. J Hypertension
2009;27:2121-2158.
6. Prospective Studies Collaborators. Age-specific relevance of
usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of
individual data for one million adults in 61 prospective studies.
Lancet 2002;360:1903-1913.
7. Dahlöf B, Lindholm LH, Hansson L et al. Morbidity and
mortality in the Swedish trial in Old Patients with Hypertension.
(STOP- Hypertension). Lancet 1991;338:1281-1285.
8. MRC Working Party: Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. Br Med J
1992;304:405-412.
9. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by
antihypertensive drug treatment in older persons with isolated
systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in
the Elderly Program (SHEP) JAMA 1991;265:3255-3264.
10.Staessen JA, Fagard R, Thijs L et al, for the Systolic
Hypertension-Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Morbidity
and mortality in the placebo-controlled European Trial on Isolated
Systolic Hypertension in the Elderly. Lancet 1997; 360: 757-764.
11.Liu L, Wang JG, Gong I, Liu G, Staessen JA. Comparison of
active treatment and placebo in older patients with isolated
systolic hypertension. J Hypertens 1998;16:1823-1829.
12.JATOS Study Group. Principle results of the Japanese Trial to
Assess Optimal Systolic Blood Pressure in Elderly Hypertensive
Patients (SATOS). Hypertens Res 2008;31:2115-2124.
13.Estácio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Effect of blood
pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;
23, Suppl. 2:B54-B64.
14.The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study
Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in MICROHOPE substudy. Lancet 2000;355:253259.
15.ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination
of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes (the ADVANCE
trial). Lancet 2007;370:829-840.
16.Zanchetti A, Grassi G, Mancia G. When should antihypertensive drug treatment be initiated and to what levels should systolic
blood pressure be lowered? A critical reappraisal J Hypertens
2009;27:923-934.
17.PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet
2001;358:1033-1041.
18.Arima H, Chalmers J, Woodward M et al. for the PROGRESS
Collaborative Group. Lower target blood pressures are safe and
effective for the prevention of recurrent stroke: the PROGRESS
trial. J Hypertens 2006;24:1201-1208.
19.Bosch J, Yusuf S, Pogue J et al. on behalf of the HOPE Investigators. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial. Br Med J 2002;324:699-702.
20.Teo K, Yusuf S, Sleight P et al, for the ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluating telmisartan, ramipril, and their combination in high-risk patients: the
Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril
Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment
Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease
(ONTARGET/TRANSCEND) trials. Am Heart J 2004;148:52-61.
21.Sleight P, Redon J, Verdecchia P et al, on behalf of the
ONTARGET investigators. Prognostic value of blood pressure in
patients with high vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial study. J
Hypertens 2009;27:1360-1369.
22.Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al, for the VALUE trial group.
Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk
treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the
VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022-2031.
23.Jamerson K, Weber RA, Bakris GK et al, for the ACCOMPLISH
Trial Investigators. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High Risk Patients. N Engl J Med
2008;359:2417-2428.
24.Franklin SS, Jacobs MJ, Wong ND et al. Predominance of
isolated systolic hypertension among moderately aged and
elderly US hypertensives: analysis based on National Health
and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Hypertension
2001;37:869-874.
25.Messerli FH, Mancia G, Conti R et al. Dogma disputed: can
aggressively lowering blood pressure in hypertensive patients
with coronary artery disease be dangerous? Ann Intern Med
2006;144:884-893.
26.Staessen JA, Gasowski J, Wang JG et al. Risks of untreated
and treated isolated hypertension in the elderly: meta-analysis
of outcome trials. Lancet 2001;357:865-872 (Erratum, Lancet
2001;357:724).
27.Messerli FH, Mancia G, Weber MA et al. Low blood pressure
is associated with increased cardiovascular morbidity (J-shaped
curve) in treated hypertensive patients with increased cardiovascular risk: The VALUE Randomized Trial. Proceedings from the
58th Annual Scientific Session of the American College of Cardiology, Orlando, March 29-April 1, 2009. J Am Coll Cardiol 2009;53,
Suppl A: A46.
28.Banegas JR, Messerli FH, Waeber B et al. Discrepancies between
office and ambulatory blood pressure clinical implications. Am J
Med 2009;122:1136-1141.
31
ARBITER 6-HALTS – pohled na výsledky studie
po publikaci finálních výsledků celé populace
Aleš Linhart
Při prvním zveřejnění studie ARBITER 6-HALTS
(Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6: HDL and LDL
Treatment Strategies in Atherosclerosis) koncem roku
2009 se výsledky opíraly o analýzu ne zcela kompletní
populace, i když se jednalo o malou studii. Přesto byla
studie prezentována jako převratný výsledek, vzbudila
až neadekvátní mediální odezvu a její výsledky byly
publikovány v New England Journal of Medicine.1
Změna od výchozí hodnoty CIMT (mm)
Připomeňme si, o co ve studii šlo. Celkem 315
z původně zařazených 363 nemocných léčených statiny
s dosaženým LDL cholesterolem pod 100 mg/dl
(2,6 mmol/l) a HDL pod 50 mg/dl (1,3 mmol/l) u mužů
a pod 55 mg/dl (1,4 mmol/l) u žen bylo náhodným
způsobem rozděleno k podávání niacinu s prodlouženým uvolňováním (cílová dávka 2 000 mg/d) nebo
ezetimibu (10 mg/d). U nemocných byl sledován vývoj
tloušťky intimy a médie (IMT) na karotidách.
0,015
U 208 nemocných bylo nakonec k dispozici 14měsíční
sledování (jejich pozorování bylo důvodem k předčasnému ukončení studie a tvořilo původně publikovaný
soubor) a u zbylých 107 sledování v průměrné délce
7 ± 3 měsíce (jejich sledování je součástí pouze konečné
publikace).
Hlavním výsledkem studie je pozorování, že niacin
snížil průměrnou tloušťku IMT (−0,0124 ± 0,0036 mm;
p = 0,001), zatímco účinek ezetimibu lze považovat
pouze za zabránění progrese zesílení IMT
(−0,0016 ± 0,0024 mm; p = 0,88). Tyto výsledky jsou
jen lehce číselně odlišné od původní publikace a finální
analýza studie tak potvrdila originální výsledky
ukazující lepší účinek niacinu. Nová data však navíc
prokázala, že existuje korelace mezi kumulativní
expozicí léčbě a odpovědí na ni ve smyslu regrese IMT
u niacinu, ale zcela opačný účinek u ezetimibu
(graf č. 1).2
Kumulativní expozice
(dávka x adherence x trvání)
0,010
0,005
0,000
-0,005
-0,010
-0,015
-0,020
Ezetimib
Niacin
-0,025
Kvartila 1.
Kvartila 2.
Kvartila 3.
Graf č. 1 Vztah mezi kvartilami a expozicí léčbě ezetimibem a niacinem a změna CIMT.
CIMT = průměrná tloušťka IMT karotických tepen
32
Kvartila 4.
Jak interpretovat výsledky studie
Jedním z důležitých výsledků této analýzy je
potvrzení výjimečného účinku niacinu na aterosklerotické změny. Tento, léta opomíjený lék, který má
nepochybně hlavní omezení v podobě nepříjemných
nežádoucích účinků, se jeví velmi účinným prostředkem
pro boj s aterosklerózou. Mnozí však výsledek studie
interpretují jako argument proti podávání ezetimibu
a zde je třeba upozornit na některé zásadní nedostatky
takové interpretace:
1. Změny IMT při léčbě nemusí nutně korelovat
s ovlivněním prognózy nemocných – hodnoty
stanovené při zavedené terapii se tak ukazují málo
prediktivní například u studií, které tento
parametr použily u nemocných s arteriální hypertenzí. Výsledek studie sice naznačil nižší počet
kardiovaskulárních příhod při léčbě niacinem, studie
však neměla dostatečnou statistickou sílu, abychom
toto pozorování mohli brát jako relevantní.
2. Rozdíly v IMT pozorované ve studii jsou minimální.
Autorům lze jen závidět uváděnou intraindividuální
variabilitu 0,0011 ± 0,0125 mm. Navíc je nutno si
uvědomit, že krátké trvání studie a její předčasné
ukončení výrazně zesilují podíl chyby měření
na konečném výsledku jakékoli studie hodnotící
obtížně měřitelné biologické struktury. Předčasné
zastavení studie je z tohoto pohledu velkou chybou,
která vede ke zpochybňování jejích výsledků.3
3. Ezetimib byl jednoznačně znevýhodněn zařazovacími
kritérii. V klinické praxi by asi málokterý nemocný
s LDL cholesterolem pod 2,6 mmol/l dostal jako
další lék ezetimib a už vůbec bychom neočekávali, že
další pokles LDL cholesterolu může dále zlepšit stav
tepenného řečiště u pacientů, jejichž průměrný LDL
cholesterol byl dokonce ještě nižší, a to 2,07 mmol/l.
Naopak populace měla nízký HDL cholesterol (kolem
1,09 mmol/l) a zde se logicky otevírá lepší prostor
pro niacin, který má významný potenciál jej zvýšit.
4. Je otázkou, zda pozorované účinky jdou pouze
na vrub změn lipidového spektra dosažených léčbou.
U niacinu se potenciálně může uplatnit i jeho vliv
na výši krevního tlaku.4
5. Analýza dopadu expozice léčbě vedla k nutnosti
rozdělit již tak malou skupinu nemocných na další
podskupiny a její výsledek je proto třeba brát pouze
jako nepřímý důkaz.
Celkově lze tedy shrnout, že studie ARBITER 6-HALTS
je významným pozorováním podporujícím klinické
použití niacinu. Studie potvrdila jeho účinnost
ve smyslu příznivého vlivu na aterosklerózu a podpořila
i hromadící se data o jeho vlivu na klinické komplikace aterosklerózy. Na druhé straně, volba populace
nevhodné pro léčbu ezetimibem (nízký LDL) a nedostatečně dlouhé sledování jednoznačně znevýhodnily
schopnost ezetimibu prokázat případné klinické účinky.
Tato data, podle mého názoru, nepřinášejí dostatečné
důkazy pro to, abychom niacin mohli u pacientů užívajících statiny považovat za lepší než ezetimib.
Literatura
1. Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ, Griffen L, Miller
M, Weissman NJ, Turco M. Extended-release nicotinic acid
or ezetimibe and carotid intima-media thickness. N Engl J Med
2009;361:2113–2122.
2. Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ et al. The ARBITER-6 HALTS
Trial (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects
of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies in
Atherosclerosis). J Am Coll Cardiol 2010;55:2721–2726.
3. Rossi GP, Rizzoni D. Raising HDL Cholesterol Levels: A Flight
of Icarus? Nat Rev Endocrinol 2010;6:245.
4. Bays HE, Maccubbin D, Meehan AG, Kuznetsova O, Mitchel
YB, Paolini JF. Blood pressure-lowering effects of extendedrelease nicotinic acid alone and extended-release nicotinic acid/
laropiprant combination: a post hoc analysis of a 24-week,
placebo-controlled trial in dyslipidemic patients. Clin Ther
2009;31:115–122.
33
Letní škola
hypertenze
Evropské společnosti
pro hypertenzi
Zámek Smolenice, Slovensko, 19. – 25. září 2009
Peter Wohlfahrt, Alena Krajčoviechová, Eduard Němeček
Účastníci Letní školy hypertenze 2009
Ve dnech 19. – 25. září 2009 jsme se zúčastnili Letní
školy hypertenze (LŠH), kterou každoročně pořádá
Evropská společnost pro hypertenzi. Organizací letošní
LŠH byla pověřena doc. Slavomíra Filipová z Bratislavy.
Vedoucí kurzu byla prof. Renata Cífková z Prahy. LŠH
byla uspořádána v malebném prostředí zámku Smolenice
na úpatí Malých Karpat. Kurz byl určen pro mladé lékaře
a vědce, kteří se zabývají epidemiologií, patofyziologií
a léčbou vysokého krevního tlaku. Účastníky z každé
země vybírá národní hypertenzní společnost. Českou
republiku reprezentovali tři účastníci z Prahy: Peter
Wohlfahrt, Alena Krajčoviechová a Eduard Němeček.
34
Ještě před začátkem kurzu jsme obdrželi množství
e-mailů, jejichž přílohou byl značný počet článků
k prostudování. Proto jsme již od počátku očekávali
intenzivní kurz plný nových poznatků, který zkvalitní
naši každodenní práci v oblasti hypertenze. Naše očekávání se naplnila. Zárukou dobré kvality byli přední
evropští odborníci v oblasti hypertenze: Anna Dominiczak (Glasgow), Hermann Haller (Hannover), Sverre
E. Kjeldsen (Oslo), Stéphane Laurent (Paříž), Giuseppe
Mancia (Milán), Krzystof Narkiewicz (Gdaňsk), Peter
Nilsson (Malmö) a další. Velmi pěkná sdělení přednesli
i slovenští kolegové. Kromě odborné stránky byl kurz
dobrou příležitostí k navazování
nových kontaktů a k neformálním
odborným debatám. Odborný
program byl rozdělen do dopoledních a odpoledních bloků, které
zahrnovaly přednášky jak přehledové, tak úzce specializované
a zaměřené na aktuální poznatky.
Po každé přednášce samozřejmě
následovala bouřlivá diskuse.
Ale ne jenom hypertenzí živ je
člověk, a tak zajímavým zpestřením
programu byly výlety po okolí
(Danubia – Muzeum současného
umění, UFO restaurace v pilíři
bratislavského mostu, Dolná Krupá
– místo, kde Ludwig van Beethoven
složil jednu ze svých nejznámějších
skladeb – „Měsíční sonátu“).
Na závěr bychom rádi zdůraznili,
že absolvováním kurzu jsme získali
nejen cenné poznatky o diagnostice
a léčbě arteriální hypertenze pro
vlastní denní praxi, ale především
možnost podělit se o zkušenosti
a znalosti s kolegy z celé Evropy.
Pohled z vrcholu pilíře bratislavského mostu na noční metropoli
Zaujetí v sále
Prof. P. Nilsson při přednášce
35
ESH
Advanced Course
on Hypertension
St. Moritz, Švýcarsko, 6. – 13. března 2010
Jan Václavík, Jitka Seidlerová
Ve dnech 6. – 13. března 2010 jsme se spolu s dalšími
třemi desítkami specialistů z ostatních evropských zemí
zúčastnili Advanced Course on Hypertension, pořádaného Evropskou společností pro hypertenzi ve švýcarském Svatém Mořici.
Kurz probíhal v klidném a příjemném prostředí hotelu
Reine Victoria. Jeho hlavní náplní byly přednášky
předních evropských expertů v oblasti hypertenze. Byly
prezentovány výsledky nejnovějších klinických studií
v léčbě hypertenze a novinky v aktualizovaných guidelines Evropské společnosti pro hypertenzi z roku 2009.
Diskutovaly se nové přístupy ve vyšetřování hypertoniků
a pokroky v laboratorních diagnostických metodách,
jako například nové metody vyšetřování reninu a velmi
„žhavé“, k publikaci připravované výsledky pátrání
po genech kauzálně způsobujících hypertenzi. Řada
36
přednášek byla věnována diagnostice a léčbě poškození
cílových orgánů a přidružených onemocnění jako jsou
nefropatie, mikroalbuminurie, inzulinová rezistence
a diabetes, arteriální tuhost, změny mikrocirkulace
u hypertenze, aktivita sympatického nervového systému,
poškození mozku, srdeční selhání a fibrilace síní.
Zpestřením bylo několik zajímavých kazuistik ilustrujících problematiku hypertrofie levé komory u atletů,
ortostatické hypotenze u ženy, která měla vleže těžkou
hypertenzi, nebo případ familiárního paragangliomu.
Nebyla opomenuta ani problematika sekundární
a rezistentní hypertenze včetně renovaskulární, endokrinní hypertenze a obstrukční spánkové apnoe. Velmi
přínosných pro praxi bylo několik „how-to“ přednášek
zabývající se kritickým hodnocením publikovaných
klinických studií, designem a prováděním klinických
studií, ambulantním monitorováním a telemonitoringem
krevního tlaku, hodnocením echokardiografického
nálezu a duplexní sonografie karotid u hypertoniků.
V přestávkách mezi přednáškami využila většina účastníků nádherného slunečného počasí, které po většinu
kurzu panovalo, ke sjezdovému lyžování v přilehlých
lyžařských střediscích Corviglia a Corvatsch. Svatý
Mořic byl dějištěm dvou zimních olympijských her
v letech 1928 a 1948, v posledních letech je pravidel-
Záběr z přednáškové síně.
ným dějištěm závodů světového poháru a také mistrovství světa ve sjezdovém lyžování. Krásným členitým
sjezdovkám nelze prakticky nic vytknout, snad jen
poměrně vysoké ceny lyžařských permanentek.
Účastníci kurzu ze Skandinávie, preferující běžecké
lyžování, si rovněž přišli na své na nádherně upravovaných běžeckých tratích v okolí Svatého Mořice,
na kterých se každoročně běhá i slavný Engadinský
lyžařský maraton.
Jedním z hlavních přínosů tohoto kurzu pro nás však
byla možnost kontaktu a výměny zkušeností s kolegy
z ostatních zemí. Za možnost zúčastnit se tohoto
kurzu bychom chtěli poděkovat České společnosti
pro hypertenzi. Jsme přesvědčeni, že získané zkušenosti podstatným způsobem obohatily naše dosavadní
znalosti a postupy v diagnostice i léčbě hypertenze
a budou přínosem i pro naši budoucí klinickou
i výzkumnou práci.
Česká společnost pro hypertenzi a autoři tohoto
příspěvku děkují společnosti Boehringer Ingelheim,
spol. s r.o. za finanční podporu, která umožnila účast
na tomto kurzu.
37
K A L E N D Á Ř
O d b orn Ý ch
akcí
2010
XXVII. KONFERENCE ČESKÉ SPOLEČNOSTI PRO HYPERTENZI
XIX. KONFERENCE PRACOVNÍ SKUPINY PREVENTIVNÍ KARDIOLOGIE ČKS
XV. KONFERENCE PRACOVNÍ SKUPINY SRDEČNÍ SELHÁNÍ ČKS
7. – 9. října 2010, Mariánské Lázně
15tH ANNUAL MEETING OF THE EUROPEAN COUNCIL
FOR CARDIOVASCULAR RESEARCH (ECCR)
8. – 10. října 2010, La Colle sur Loup – Nice, Francie
2011
EUROPEAN SOCIETY OF HYPERTENSION ADVANCED COURSE
ON HYPERTENSION
6. – 13. března 2011, St. Moritz, Švýcarsko
IX. SYMPOZIUM ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE: SOUČASNÉ KLINICKÉ TRENDY
6. dubna 2011, Praha, Novoměstská radnice
EuroPRevent 2011
14. – 16. dubna 2011, Ženeva, Švýcarsko
XIX. VÝROČNÍ SJEZD ČESKÉ KARDIOLOGICKÉ SPOLEČNOSTI
1. – 4. května 2011, Brno
21st EUROPEAN MEETING ON HYPERTENSION
17. – 20. června 2011, Miláno, Itálie
EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY CONGRESS
27. – 31. srpna 2011, Paříž, Francie
LETNÍ ŠKOLA HYPERTENZE ESH
17. – 22. září 2011, Barcelona, Španělsko
XXVIII. KONFERENCE ČESKÉ SPOLEČNOSTI PRO HYPERTENZI
XX. KONFERENCE PRACOVNÍ SKUPINY PREVENTIVNÍ KARDIOLOGIE ČKS
XVI. KONFERENCE PRACOVNÍ SKUPINY SRDEČNÍ SELHÁNÍ ČKS
29. září – 1. října 2011, Mikulov
6th Central European Meeting on Hypertension
22. – 25. října 2011, Bratislava, Slovensko
38
Krka, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, www.krka.si
MAYER McCANN
Pečujeme o Vaše zdraví.
Učinit Vaše zvláštní okamžiky ještě bohatšími a šťastnějšími
je základem našeho poslání jako farmaceutické společnosti.
Cesta, kterou se ubíráme, je dlážděna vědeckými znalostmi,
špičkovou technologií a výrobky umožňujícími žít zdravý život.
Vlastní budoucnost vidíme ve vedoucím postavení
mezi výrobci farmaceutických generik.
Žít zdravý život.
Sponzor bulletinu Hypertenze
KRKA ČR, s.r.o.
Sokolovská 79/192, 186 00 Praha 8 – Karlín
Tel.: +420 221 115 115
Fac: +420 221 115 116
www.krka.cz
Vydavatel: VIDA99 Plzeň
E–mail: [email protected]
Redakční rada: prof. MUDr. Jan Filipovský CSc.,
doc. MUDr. Milan Grundmann, CSc., prof. MUDr. Karel Horký, DrSc.,
prof. MUDr. Jiří Widimský sr., DrSc., prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc.,
Šéfredaktorka: prof. MUDr. Renata Cífková, CSc.
Grafická úprava: Lenka H. Böhmová
DTP & Tisk: Dragon Press s.r.o.
ISSN: 1211-9679 Náklad: 5 000 výtisků.
Neprodejný výtisk.