Časopis LABAG 2/2015

LABAG
NOVINKY A ZAJÍMAVOSTI Z LABORATOŘE AGEL a.s.
ATLAS LABORATORNÍCH
VYŠETŘENÍ
str. 2
č. 2 2015
BIOCHEMICKÉ MARKERY
KOSTNÍHO METABOLIZMU
str. 4-6
GENETICKÝ POHLED
NA KOST
str. 6-9
LABAG
Vážená paní doktorko, vážený pane doktore, milé kolegyně a milí kolegové!
Právě držíte v ruce druhé číslo laboratorních novin Laboratoře AGEL a.s. V tomto čísle jsme se zaměřili
na kost a související onemocnění. Uvádíme zde biochemické markery kostního metabolizmu, které Vám
mohou napomáhat při diagnostice, sledování průběhu onemocnění a jeho léčbě. Genetický pohled na
kost popisuje možnosti odhalení etiologie onemocnění na úrovni dědičného materiálu. Molekulárně
genetické vyšetření má obrovský význam při diferenciálně diagnostickém uvažování a ve spolupráci
s klinickým genetikem lze rozhodnout i o riziku pro potomky v rodině postiženého. Věříme, že multidisciplinární přístup k pacientovi zkrátí dobu stanovení diagnózy a zefektivní terapii.
Rádi bychom Vás upozornili na Výzvu genetiků lékařům o prohloubení spolupráce a na naše pravidelné
semináře, jejichž seznam naleznete uvnitř novin. Doporučujeme naši konferenci „Laboratoře AGEL a.s.
v roce 2015“, která se koná 17. 9. 2015, kde kromě přednášek a kazuistik získáte i čerstvé informace o nově
zavedených vyšetřeních.
Přejeme Vám hezký zbytek léta,
Arpád Bóday a spol.
ATLAS LABORATORNÍCH VYŠETŘENÍ
Vážení zákazníci, kolegové,
v rámci současné revize Laboratorních příruček jsme pro Vás připravili tzv.
ATLAS LABORATORNÍCH VYŠETŘENÍ, ve kterém naleznete podrobné informace
o službách, které v naší multioborové laboratoři nabízíme.
Doufáme, že Vám náš ATLAS pomůže rychle najít požadovanou informaci.
Za kolektiv Laboratoře AGEL a.s.
Ing. Dagmar Mrocková
manažer kvality
V ATLASU NALEZNETE
• informace obecné: představení společnosti Laboratoře AGEL a.s., seznámení s jednotlivými laboratořemi
•
•
a jejich vedoucími, upřesnění provozní doby a kontakty
informace odborné: k žádankám (požadavkovým listům), k odběrovým soustavám a způsobu odběru materiálu, transportu biologického materiálu, vydávání a distribuci výsledkových zpráv
aktualizované seznamy laboratorních vyšetření, abecedně řazená vyšetření a podrobné informace ke konkrétnímu vyšetření – typ vyšetřovaného materiálu, způsob odběru vzorku, vyšetřovací metody, jednotky, dobu odezvy aj.
Nabídka laboratorních vyšetření je rozdělena dle jednotlivých odborností. Na konci textu naleznete abecedně řazený
Rejstřík pro snadnější vyhledání konkrétní informace. ATLAS naleznete na webových stránkách Laboratoří AGEL a.s.
laboratore.agel.cz.
2
LABAG
BIOCHEMICKÉ VYŠETŘENÍ TÝKAJÍCÍ SE METABOLIZMU KOSTÍ
Laboratoř klinické biochemie, Laboratoře AGEL a.s. Revoluční 2214/35 • 741 01 Nový Jičín • Tel.: 556 416 220 - 23
ZÁKLADNÍ VYŠETŘENÍ KOSTERNÍHO METABOLIZMU
• stanovení celkového vápníku a vápenatých iontů v séru/plazmě/moči
• stanovení anorganických fosfátů v séru/moči
VYŠETŘENÍ OSTEOTROPNÍCH HORMONŮ
• stanovení parathyrinu (parathormon, PTH) v séru/plazmě
• stanovení celkového vitamínu D a jeho metabolitů v séru
• stanovení kalcitoninu v séru
VYŠETŘENÍ BIOCHEMICKÝCH MARKERŮ ODBOURÁVÁNÍ KOSTÍ A KOSTNÍ NOVOTVORBY
•
•
•
•
stanovení osteokalcinu v séru (srážlivá krev)
stanovení kostních izoenzymů alkalické fosfatázy v séru
stanovení propeptidu prokolagenu typu 1 (P1NP) v séru
stanovení telopeptidu kolagenu typu 1 (ICTP) v séru
Informace k vyšetřením naleznete v textu biochemické markery kostního metabolizmu
MOLEKULÁRNĚ GENETICKÉ VYŠETŘENÍ KOSTNÍCH ABNORMALIT
Laboratoř lékařské genetiky - Úsek molekulární biologie, Laboratoře AGEL a.s.
Revoluční 2214/35 • 741 01 Nový Jičín • Tel.: 556 416 220 - 23
Seznam kostních dysplázií, jejichž molekulárně genetické vyšetření provádíme, naleznete v textu GENETICKÝ POHLED NA KOST (viz. Tabulka 1.).
OSTEOPORÓZA
Osteoporóza je chronické onemocnění skeletu charakteristické úbytkem kostní tkáně. Testování vybraných
polymorfizmů kandidátních genů má za cíl předcházet a včas zachytit riziko vzniku osteoporózy.
Vyšetřované geny: VDR, ESR1, OPG, SOST a LRP5
KONFERENCE A SEMINÁŘE
Září 17. 9. 2015 / 15:00 - Laboratoře AGEL a.s. v roce 2015 - Beskydské divadlo Nový Jičín
Říjen 20. 10. 2015 / 14:30 - Autoimunní onemocnění
Etiologie, klinická a laboratorní diagnostika MUDr. Lasota Zenon, Mgr. Krišáková Vladimíra, kol. Laboratoře Imunologie
a serologie, kol. Laboratoře lékařské genetiky
Listopad 24. 11. 2015 / 8:00 Ischemické choroby
Etiologie, klinická a laboratorní diagnostika, sledování léčby, prognostika MUDr. Brejcha Martin Ph.D., Mgr. Kneiflová
Michaela, Mgr. Vaníčková Pavla, Ing. Bóday Arpád, kol. Biochemické laboratoře
Prosinec 15. 12. 2015 / 14:30 Hospodská a nehospodská filozofie o genetice
Historie oboru, co je jisté a co ne, geny a prostředí, Mgr. Váhala Dalibor a kol. Laboratoře lékařské genetiky
3
3
LABAG
BIOCHEMICKÉ MARKERY KOSTNÍHO METABOLIZMU
Kost je metabolicky aktivní tkáň, která neustále podléhá procesu remodelace, kdy osteoklasty odbourávají původní matrix a osteoblasty tvoří kostní matrix novou. Za normálních podmínek jsou tyto protichůdné
procesy vyrovnané. Jejich rovnováha je zajištěna souhrou systémových hormonů a lokálních mediátorů.
Na druhé straně se většina kostních metabolických poruch vyznačuje tím, že procesy kostní formace a
resorpce nejsou vyvážené nebo dochází k nesprávné inkorporaci a maturaci jednotlivých anorganických
či organických složek kostní hmoty. Výsledkem je narušená architektura kostní hmoty a její funkce. Tyto
poruchy lze diagnostikovat pomocí celé řady zobrazovacích technik, efektivnější je použití biochemických vyšetření: základní vyšetření při poruchách kostního metabolizmu, vyšetření osteotropních hormonů, biochemických markerů kostní novotvorby a biochemických markerů odbourávání kostí.
1. ZÁKLADNÍ VYŠETŘENÍ PŘI PORUCHÁCH KOSTNÍHO METABOLIZMU
1.1. Celkový a ionizovaný vápník v séru (plazmě)
Vyšetření vápníku v séru patří mezi základní vyšetření při onemocnění kostí, i když samotný vápník nemá přímý vztah
ke stupni kostní remodelace. Hladina celkového kalcia nemusí být ještě změněna a hladina biologicky aktivní formy
– ionizovaného Ca2+ – je již abnormální. Vyšší hodnoty vápníku nalezneme u Pagetovy choroby a metastáz do kostí.
U senilní osteoporózy je hodnota vápníku snížená.
1.2. Vápník v moči
Vylučování vápníku močí nemá přímý vztah ke stupni kostní remodelace. Glomerulární filtrace se zvyšuje při hyperkalcemii a naopak se snižuje při hypokalcemii a zhoršené funkci ledvin.
1.3. Vyšetření anorganických fosfátů v séru a moči
Anorganické fosfáty v séru nemají přímý vztah ke stupni kostní remodelace. Vyšetření fosfátů v séru slouží především
ke zjištění poruch příjmu fosforu potravou, ke zjištění nadbytečné nebo nedostatečné sekrece parathyrinu (parathormonu) a ke zjištění retence fosfátů při poruchách funkce ledvin. Vylučování fosforu močí vypovídá především o příjmu
fosforu potravou a proto je vyšetření bez větší klinické výpovědi.
2. VYŠETŘENÍ OSTEOTROPNÍCH HORMONŮ
2.1. Parathyrin
Parathyrin (parathormon, PTH) produkovaný příštítnými tělísky pomáhá organizmu udržovat stabilní hladinu kalcia
v krvi. Je součástí zpětnovazebného mechanizmu zahrnujícího kalcium, PTH, vitamín D a v určité míře fosfáty a magnezium. PTH reguluje plazmatickou hladinu kalcia a fosfátů tím, že stimuluje kostní resorpci a následným uvolněním
Ca a P z kostí aktivuje renální 25(OH)D-1α-hydroxylázu. Tím se zvyšuje produkce 1,25(OH)2D3 (aktivní forma vitamínu
D), který zvyšuje střevní absorpci kalcia a fosfátů, zvyšuje exkreci fosfátů močí a zvyšuje renální resorpci kalcia.
2.2. Vitamín D a jeho metabolity
Vitamín D pochází ze dvou zdrojů: exogenního (potrava) a endogenního (biosyntéza řízená expozicí ultrafialovému
záření). Vitamín D nevykazuje vlastní aktivitu. Do krevního oběhu vstupuje alimentární nebo fotochemickou cestou.
Biologickou účinnost získá po řadě komplexních metabolických kroků. V současné době je známo, že metabolická
aktivace vitamínu D je složitě řízeným procesem, který podléhá výrazným výkyvům v důsledku proměnlivosti faktorů,
jako je příjem vápníku a fosforu ve stravě, míra nedostatku vitamínu D, genetické poruchy, koncentrace parathormonu, expozice ultrafialovému záření a renální funkce. Biosyntéza dihydroxylových forem vitamínu D3 začíná účinkem
slunečního ultrafialového světla na 7-dehydrocholesterol, ze kterého v kůži vitamín D3 vzniká.
4
LABAG
Po vstupu do krevního oběhu je vitamín D3 rychle vychytáván játry, kde je metabolizován na 25(OH)D3, játra rovněž
hydroxylují vitamín D2 z potravy na 25(OH)D2. Po hydroxylaci v játrech je 25(OH)D3 spolu s proteinem, který váže
vitamín D, transportován do ledvin, kde je dále hydroxylován. Po adici hydroxylu na pozici 1 vzniká 1,25(OH)2D3. Jeho
tvorba je přesně řízena koncentracemi vápníku, fosforu a parathormonu v séru. Koncentrace 25(OH)D3 nás informuje
o příjmu vitamínu D potravou a jeho syntéze z provitamínů v kůži působením UV. 1,25(OH)2D3 – kalcitriol – je biologicky nejaktivnější metabolit vitamínu D, jeho vyšetření se doporučuje jen vzácně, např. při diferenciální diagnostice
hyperkalcemického syndromu (při sarkoidóze, tuberkulóze nebo jiných granulomatózních onemocněních).
2.3. Kalcitonin
Kalcitonin je do oběhu produkován parafolikulárními „C“ buňkami štítné žlázy. Vzniká z prokalcitoninu. Jeho biologický
poločas je nižší než 10 minut. Receptory pro kalcitonin jsou v kostech a ledvinách. Jeho hlavním účinkem je snižování
Ca v krvi. Kalcitonin je první linií ochrany organizmu před hyperkalcemií. V ledvinách zvyšuje sekreci Ca, fosfátů,
v menší míře Na+ a Cl- v proximálním tubulu a stimuluje 1α-hydroxylázu. V kostech inhibuje osteoklastickou resorpci
a podporuje mineralizaci kostní tkáně. Stanovení kalcitoninu v séru nemá v diagnostice ani diferenciální diagnostice
kostních onemocnění uplatnění. Klinicky významnou výpovědní hodnotu má při diagnostice a monitorování medulárních karcinomů štítné žlázy.
3. BIOCHEMICKÉ MARKERY KOSTNÍ NOVOTVORBY
3.1. Osteokalcin
Osteokalcin je v kosti syntetizován převážně osteoblasty a ze 70 % přechází do krve. Exprese osteokalcinu je závislá
na přítomnosti 1,25(OH)2D3. Osteokalcin je markerem funkce osteoblastů a specifickým markerem kostní novotvorby.
Má význam zvláště tam, kde není možné použít jako marker kostní novotvorby alkalickou fosfatázu (hepatobiliární
poruchy). Jeho výpovědní hodnota není spolehlivá při poruše funkce ledvin a u Pagetovy kostní choroby.
3.2. Kostní izoenzym alkalické fosfatázy
Alkalická fosfatáza (ALP) je tvořena čtyřmi izoenzymy: placentárním, karcinoplacentárním, střevním a skupinou jaterních, renálních a kostních izoenzymů. Tyto enzymy se liší ve své struktuře a jsou kódovány různými geny. Jaterní izoforma stoupá u hepatobiliárních onemocnění, střevní izoforma u zánětlivých stavů střev, jaterní při cirhóze a intrahepatální cholestáze. Placentární izoforma se objevuje v graviditě od 1. trimestru. Kostní izoforma je markerem novotvorby
kosti a je proto zvýšena u poruch kostního metabolizmu se zvýšeným kostním obratem. Její vyšetření se indikuje
ke zhodnocení stupně kostní novotvorby, kostní ALP je markerem první volby při zvýšené novotvorbě kosti (růst
kostí u dětí a dospívajících, Pagetova choroba, primární hyperparathyreóza a metabolické postižení skeletu osteoplastickými nádory). Kostní izoenzym je degradován v játrech a má krátký poločas. Z toho důvodu (není vylučován
ledvinami) spolehlivě vypovídá o stupni kostní novotvorby i při nevratném selhání ledvin.
3.3. Propeptidy prokolagenu typu 1 – P1NP a PICP
Kolagen je hlavní organickou složkou kostní matrix. Kolagen typu I tvoří přes 90 % všech bílkovin kostí, je obsažen
i v jiných tkáních jako je kůže, rohovka, chrupavka, cévní stěny a šlachy. V osteoblastech vzniká prokolagen,
jehož složkou jsou krátké peptidy a vlastní vlákno kolagenu. Po sekreci do extracelulárního prostoru se enzymaticky odštěpí oba trimerní lobulární propeptidy a uvolní se do oběhu. Kost je jejich hlavním zdrojem. Odštěpení
C-terminálního konce prokolagenu typu I za vzniku C-terminálního propeptidu (PICP) je předpokladem správné
tvorby fibril, odráží rychlost syntézy kolagenu typu I, hladina v séru je stabilní. Je to produkt proliferujících osteoblastů a fibroblastů, není však specifický pro kost. Jeho koncentrace není ovlivněna funkcí ledvin, dobře koreluje
se stupněm novotvorby kosti a s aktivitou ALP, klinická výpověď je však oproti P1NP omezená. N-terminální propeptid P1NP má větší dynamiku při sledování poruch kostního metabolizmu i při léčbě, odráží novotvorbu kostní tkáně
a osteoresorpce jeho hladinu neovlivňuje. Je vhodný pro hodnocení funkce osteoblast u nemocných s poruchami
ledvin. Zvýšené hodnoty jsou zvláště u osteoporózy, karcinomu prostaty a revmatoidní arthritidy.
3.4. Telopeptid kolagenu typu 1 – ICTP
Během zrání kolagenu jsou vlákna navzájem propojována příčnými spojkami, zejména v N a C-terminálních úsecích.
Pokud je kostní matrix degradovaná, kolagenní molekula je štěpena specifickými enzymy tak, že jsou z obou konců
odštěpeny krátké peptidy (telopeptidy), které přecházejí do krevního oběhu a jsou vylučovány ledvinami. Koncentrace
telopeptidů v krvi a v moči nezávisí na obsahu kolagenu v potravě. C-terminální telopeptid (β-crosslaps) je specifický
pro kolagen typu I, jeho hlavním zdrojem je kost.
5
LABAG
BIOCHEMICKÉ MARKERY KOSTNÍHO METABOLIZMU
Zvýšená koncentrace C-terminálního telopeptidu kolagenu typu I v séru je typická pro pacienty se zvýšenou resorpcí
kostí. Karboxyterminální telopeptid CTX-MMP (telopeptid ICTP) vzniká jako produkt patologické kostní degradace
kolagenu. Vzniklé fragmenty jsou větší oproti normálnímu kostnímu obratu. Hladina ICTP v séru není ovlivněna,
na rozdíl od ostatních kostních markerů, hormonálními změnami v menopauze nebo chemoterapií. Vyšetření
je indikováno při monitorování léčby osteoporózy a revmatoidní arthritidy. Zvýšené hodnoty ICTP v séru se objevují
u mnohočetného myelomu a metastáz do kostí.
Krišáková Vladimíra
Laboratoř klinické biochemie, Laboratoře AGEL a.s., Nový Jičín
GENETICKÝ POHLED NA KOST
Kostní tkáň je specializovaným typem podpůrného pojiva s mineralizovanou mezibuněčnou hmotou.
Patří mezi pojivové tkáně a skládá se z buněk osteoblastů, osteocytů, osteoklastů a amorfní a vláknité
mezibuněčné hmoty.
Kost vzniká procesem zvaným osifikace. Vytvářena je činností osteoblastů – buněk produkujících kostní
matrix. Po jejich zabudování do kostní tkáně jsou nazývány osteocyty. Všechny kosti dohromady vytváří
skelet, který je základem pasivního lokomočního aparátu. Na kostru se upínají svaly a vazy.
Kostra dospělého člověka je složená přibližně z 206 kostí, představuje přibližně 16 % hmotnosti těla
a obsahuje pětinu vody celého organizmu. Přibližně 65 % kostní hmoty tvoří minerální složka,
submikroskopické krystalky fosforečnanu vápenatého a hydroxyapatitu vázaného na kolagenní vlákna.
V dětství a adolescenci převažuje novotvorba nad odbouráváním kosti. Vrcholu kostní hmoty (peak bone
mass, PBM) se dosáhne v období mezi 25. a 35. rokem života a po krátkém období, 3 – 7 let rovnovážného
stavu, nastává převaha osteoresorpce nad osteoformací s následným poklesem kostní denzity a možným
rizikem vzniku osteoporózy.
Skeletogenezi můžeme rozdělit do dvou fází. V první fázi dochází k agregaci mezenchymálních buněk
na místa budoucích kostí (tzv. skeletal patterning). V druhé fázi probíhá proliferace a diferenciace tří typů
buněk, chondrocytů, osteoblastů a osteoklastů. Tvorba kostí během ontogeneze člověka je fylogeneticky
ukotvená a zachovává desmogenní i chondrogenní osifikaci.
Geny řídící tvorbu a metabolizmus kostí jsou evolučně silně konzervované v celé živočišné říši. Jakákoliv
mutace v těchto genech způsobuje narušení exprese a funkčnosti kódovaných regulačních a strukturálních proteinů a vede ke vzniku skeletálních dysplázií.
Skeletální dysplázie jsou genetická onemocnění asociovaná s generalizovanými abnormalitami skeletu
ve smyslu struktury, tvaru a často s disproporcionalitami postavy. V současné době je popsaných více
než 350 skeletálních dysplázií, které jsou klasifikovány na základě klinických, radiografických a molekulárně
genetických kritérií. Jedná se o vzácná onemocnění, která vykazují široké spektrum symptomů
postihujících nejenom skelet, ale i nervový, vylučovací, dýchací a kardiovaskulární systém a ovlivňují
i mentální vývoj jedince. V Tabulce 1 uvádíme onemocnění, jejichž molekulárně genetickou diagnostiku
provádíme.
6
LABAG
Onemocnění
Frekvence
Dědičnost
Gen(y)
Achondroplázie
1 : 15 00 - 40 000
AD
FGFR3
Hypochondroplázie
1 : 15 00 - 40 000
AD
FGFR3
Muenke syndrom
1 : 30 000
AD
FGFR3
Crouzon syndrom
16 : 1 000 000
AD
FGFR2
Crouzon syndrom s acanthosis nigricans
1 : 1 000 000
AD
FGFR3
Apert syndrom
1 : 65 000 - 88 000
AD
FGFR2
AD
FGFR1
AD
FGFR2
AD
FGFR2
Pfeiffer syndrom 1
Pfeiffer syndrom 2
1 : 100 000
Pfeiffer syndrom 3
Beare-Stevenson syndrom
vzácný výskyt
AD
FGFR2
Izolovaná koronální synostóza
1 : 10 000
AD
FGFR2
Jackson-Weiss syndrom
vzácný výskyt
AD
FGFR2
Osteoglofonická dysplázie
vzácný výskyt
AD
FGFR1
AD
FGFR3
AD
FGFR3
Thanatoforická dysplázie typ 1
1 : 20 000 - 50 000
Thanatoforická dysplázie typ 2
Osteogenesis imperfecta 1, 2, 3, 4
1 : 20 000 - 25 000
AD
COL1A1, COL1A2
Osteogenesis imperfecta 7
1 : 50 000 - 100 000
AR
CRTAP
Osteogenesis imperfecta recesivní
vzácný výskyt
AR
CRTAP, LEPRE, PP1B
Saethre-Chotzen syndrom
1 : 25 000 - 50 000
AD
TWIST1
Weill-Marchesani syndrom
1 : 100 000
AD
FBN1
Osteopetroóza AD formy
1 : 20 000
AD
LRP5
Osteopetroóza AR formy
1 : 250 000
AR
CA2, RANKL, OSTM1, CLCN7, TCIRG1
Osteopetroóza X-vázaná forma
1 : 250 000
XR
IKBKG (NEMO)
Tabulka 1: Seznam kostních dyplázií, jejichž molekulárně genetické vyšetření provádíme.
Molekulárně genetická analýza vychází z klinických, radiografických a genetických vyšetření. Odhalí přesnou etiologii
onemocnění pacienta a na základě detekované kauzální mutace umožňuje cílenou prenatální diagnostiku v dalším
těhotenství.
Genetické pozadí organizmu, ve smyslu polymorfizmů v jednotlivých genech (a jejich kombinace a vzájemné působení) zodpovědných za tvorbu a remodelaci kostí, do značné míry předurčuje kvalitu a kvantitu kostní tkáně. Udává se,
že podíl genetiky (heritabilita) na vzniku a vývoji kostí se pohybuje mezi 50 a 70 %. Podíl prostředí u některých onemocnění kostí je značný a zahrnuje výživu, pohyb a vliv léků používaných v jednotlivých obdobích života
(Obrázek 1 na straně 8).
7
LABAG
GENETICKÝ POHLED NA KOST
pokračování ze strany 7
Obrázek 1: Vliv genetiky a prostředí na vznik, vývoj a udržení rovnováhy remodelace kosti.
Heritabilita (dědivost) je míra uplatnění genotypu na kvalitativním nebo kvantitativním znaku. Na obrázku je schematicky ukázán vliv genetiky (červené šipky) a prostředí (zelené šipky) v jednotlivých dekádách života jedince na vznik,
vývoj a udržení rovnováhy remodelace kosti.
Syndromy způsobené mutacemi v „major“ genech (geny s velkým účinkem) mají 100 % heritabilitu a jsou odhalitelné
již perinatálně, nebo se objeví v dětství a během dalšího vývoje.
U osteoporózy je heritabilita nižší (v rozmezí 3 – 54 – 68 % podle měření BMD v různých definovaných místech kostí,
v určitém věku a v různých etnických skupinách). Na rozvoji onemocnění se kromě genetického pozadí organizmu
(kombinace polymorfizmů v jednotlivých genech – např.: VDR, ESR, LRP5, OPG, SOST a další) a fyziologického stavu
organizmu (celková kondice, menopauza, další onemocnění) značně podílí prostředí (výživa, používané léky).
8
LABAG
Většina kostních dysplázií má autozomálně dominantní charakter a v rodinách se vyskytují sporadicky. Mutace vznikají de novo v zárodečných buňkách rodičů nebo časně postzygoticky. Rekurentní riziko se obecně pohybuje kolem
jednoho procenta a je dáno germinálním mozaicizmem.
U některých typů autozomálně dominantních skeletálních dysplázií (např.: hypochondroplázie, achondroplázie aj.)
je možnost sledovat familiální výskyt díky tomu, že lidé s podobným fenotypem (postižením) tvoří páry a pokud
onemocnění neomezuje reprodukční schopnost jedince, lze v těchto rodinách podle Mendelových zákonů očekávat
manifestaci onemocnění u dalších generací (Obrázek 2).
Obrázek 2: Familiální výskyt achondroplázie.
Onemocnění je autozomálně dominantní. Oba rodiče jsou postižení (na jedné alele FGFR3 genu nesou mutaci –
mutovaná alela je označena „a“, nemutovaná je označená „A“) a mají genotyp Aa.
Na základě Mendelových zákonů v další generaci očekáváme 25 % zdravých jedinců s genotypem AA, 50 % potomků heterozygotů (genotyp Aa), kteří jsou postižení, a 25 % mutovaných homozygotů (genotyp aa). Vzhledem k AD
dědičnosti tohoto onemocnění je kombinace alel aa letální.
Vzhledem k výraznému vlivu genetického pozadí na tvorbu a maturaci kostí je k diagnostice vhodné využití nejen
laboratorních a zobrazovacích technik, ale také úzká spolupráce osteologa s klinickým genetikem a dalšími obory.
9
LABAG
VĚDĚLI JSTE ŽE...
...významný postimpresionistický malíř a grafik Henri de Toulouse-Lautrec trpěl pyknodysostózou?
Celým jménem Henri Marie Raymond de Toulouse-Lautrec-Monfa se narodil v rodině významného šlechtického
rodu 24. 11. 1864 v paláci Le Bosc v Albi. Rodiče, hrabě Alphonse Charles Jean Marie de Toulouse-Lautrec a komtesa
Adéle Zoe Marie Marquette Tapié de Céleyran de Monfa byli příbuzní (viz rodokmen)
Henri de Toulouse-Lautrec se narodil z příbuzenského sňatku (Alphonse a Adéle – rodiče jsou bratranec a sestřenice).
Jeho bratr Richard zemřel v prvním roce života.
V rodokmenu můžeme vidět ještě další případ konsanguinity, mezi Alix (sestra Alphonse) a Amédée (bratr Adéle).
Z tohoto manželství se narodilo 12 dětí, z nichž Madeleine (1865-1882) trpěla stejnou chorobou jako Henri, což potvrzuje autozomálně recesivní přenos onemocnění. Rodokmen Toulouse-Lautreca je krásným příkladem konsanguinního sňatku, který zvyšuje riziko výskytu vzácných recesivních onemocnění.
Podle tehdejších záznamů byl mladý Henri veselé, bystré dítě a dobře a rychle se učil. Vychovávala ho despotická maminka, což na toto období, ve šlechtických rodech, nebylo obvyklé. Henriho zdravotní problémy začaly již v dětství.
Od deseti let, kdy ještě měřil 126 cm, začal zaostávat v růstu. Byly u něj popsány drobné deformity obličeje, převislý ret, mikrognacie, mohutné nosní dírky a šilhání. Kromě toho prodělal spalničky, žloutenku a trpěl častými respiračními infekty. V pubertě trpěl velkými bolestmi nohou. Ve čtrnácti letech (30. 05. 1878) si na rodinném statku při pádu
z poníka zlomil levou stehenní kost a o rok později (v létě 1879), při pobytu v lázních Baréges, pravou. Jeho tělesný růst
se zastavil přibližně v tomto období a Henri měřil pouze 152 cm. V roce 1873 se celá rodina přestěhovala do Paříže.
Lautrecova výjimečného talentu si všimnul jeho umělecky založený strýc Charles de Toulouse-Lautrec a od roku 1880
ho začal učit. Henri v roce 1882 zahájil studia u pařížského malíře Leona Bonnata. O dva roky později si založil vlastní
ateliér a seznámil se s Vincentem van Goghem.
10
LABAG
V roce 1889 začíná jeho nejproduktivnější éra. V tomtéž roce byl v Paříži otevřen
kabaret Moulin Rouge a Lautrec objevil dekadentní svět umělců, spisovatelů,
básníků a prostitutek, kam se svým fenotypem dokonale zapadl. V nevěstincích
se setkával s fascinujícími modely. Maloval prostitutky jako lidské bytosti, bez ironie, sentimentality a odsuzování. Toto prostředí ho pohltilo a zároveň ho mělo rádo
a tolerovalo jeho tělesnou vadu. V tomto období o sobě začíná, se svým ironickým
humorem, mluvit jako o „kávové konvici“, což vystihuje poměr jeho mužství k jeho
tělesné výšce a vzhledu.
Henri de Toulouse-Lautrec
zdroj: https://commons.wikimedia.org/
wiki/File:Photolautrec.jpg
V letech 1894 a 1895 Lautrec několikrát navštívil Brusel, Lisabon, Madrid a Londýn.
Po návratu z cest byl již méně produktivní, zhoršovalo se mu zdraví a byl zcela
závislý na alkoholu. V únoru 1898 dostal nervový záchvat a byl léčen v sanatoriu
do 20. května 1898. Protialkoholické terapie nebyly úspěšné, závislost na alkoholu ovlivňovala jeho psychiku, byl nepředvídatelný, spal s klackem pro případ,
že na něho ve spánku někdo zaútočí. Podlahu svého bytu měl denně mytou parafínem, měl totiž pocit, že je zaplavena mikroby. Zimu 1900 trávil v Bordeaux a na jaře
se vrátil do Paříže, kde dokončil všechny svoje nedokončené obrazy. V polovině
srpna 1901 na letním sídle v Taussat prodělal mrtvici. Nemohl chodit, téměř
ohluchl a trpěl záchvaty deliria, halucinacemi a nakonec upadl do komatu. Zemřel
ve věku nedožitých 37 let, 9. září 1901, v domě své matky v Malrome poblíž
Bordeaux.
Při odhalení Henriho nemoci odborníci vycházeli z tehdejších lékařských záznamů,
z dostupných fotografií, autoportrétů a karikatur (např.: Obrázek 2). Kromě skeletální dysplázie přicházely v úvahu i endokrinní onemocnění (i z důvodu diskrepance
tělesné výšky a velikosti penisu a jeho sexuální aktivity) a vrozený syfilis. Prvně
se uvažovalo o osteogenesis imperfecta. Tato diagnóza byla ale rychle zamítnuta, protože symptomy neodpovídaly – Lautrec neměl modré oči a nebyl hluchý,
hluchotu získal později a jeho páteř nevykazovala odpovídající postižení. Další
diagnóza, achondroplázie, byla také vyloučena. Navíc achondroplázie je děděna autozomálně dominantně a pokud se podíváme na rodokmen, tento přenos
můžeme vyloučit. V roce 1962 byla popsána paralelně francouzskými genetiky
(Maroteaux P. a Lamy M.) a švédskou skupinou (vedenou Andrenem L.) nová entita, která odpovídala fenotypu Toulouse-Lautreca a byla nazvaná pyknodysostóza.
Vlastní karikatura z roku 1882
zdroj: https://commons.wikimedia.org/
wiki/File:Lautrec_karikatura2.jpg
Přestože je v literatuře jenom několik desítek případů tohoto syndromu
(celosvětově asi 150), je známo, že nezkracuje život. Toulouse-Lautrecův případ
to nepodloží, zemřel ve věku 37 let. K jeho předčasné smrti napomáhaly deprese plynoucí z fyziognomie, vliv despotické matky, která ho finančně podporovala, vztah s otcem a životní styl. To vše dále bylo podpořeno útěkem k alkoholu
i dalšími nemocemi jako tuberkulóza, syfilis, malnutrice a deficit vitaminu B1. Předpokládá se, že i neurosyfilis přispěl k jeho cerebrovaskulární patologii. Jednou řekl:
„Přemýšlím o tom …, pokud bych měl delší nohy, asi bych nemaloval“.
Pyknodysostóza je velmi vzácné autozomálně recesivní onemocnění, způsobené deficitem cathepsinu K patřícího do skupiny lyzozomálních enzymů cysteinproteáz. Gen CTSK je lokalizován na chromozomu 1, v oblasti 1q21. Exprimuje
se v osteoklastech a je esenciální pro osteoklastickou resorpci kosti odbouráváním
kolagenů a dalších matrix proteinů. Jeho absence zvyšuje denzitu a tím i fragilitu
zejména dlouhých kostí.
Literatura:
Albury W.R., Weisz G.M.: Toulouse-Lautrec and medicine: a triumph over infirmity, Hektoen International, 2013, 5, 3.
Czeizel E.: The Toulouse-Lautrec syndrome., Orvosi Hetilap, 1974, 115, 36.
Autoři: Bóday Arpád1, Farkaš Erika2
1) Laboratoř lékařské genetiky - Úsek molekulární biologie, Laboratoře Agel a.s., 2) Ambulance klinické genetiky, Dětské oddělení, Nemocnice Nový Jičín a.s.
11
LABAG
VÝZVA LÉKAŘŮM
Genetika je rychle se rozvíjející obor, který přináší každý týden nové informace spojené s různými
onemocněními. Usnadňuje rozhodování u složitých klinických případů, umožňuje časnou diagnostiku
a následný specializovaný přístup k pacientovi.
Zasílejte nám dotazy spojené s genetickou problematikou jak klinického, tak laboratorního charakteru
na email [email protected]. (Bezplatně a nezávazně)
Na Vaše dotazy a připomínky bude průběžně reagovat klinický genetik a odborní pracovníci z Laboratoře
lékařské genetiky, případně Vás odkážeme na konkrétního specialistu.
Těšíme se na Vaše dotazy, tým Laboratoře lékařské genetiky
MUDr. Erika Farkaš, Ing. Arpád Bóday, RNDr. Jana Pospíšilová, Ph.D. Mgr., Spiros Tavandzis
Laboratoře AGEL a.s.
Revoluční 2214/35 • 741 01 Nový Jičín • Tel.: +420 556 416 164 • [email protected] • www.laboratore.agel.cz
Redakční rada: Ing. Arpád Bóday • RNDr. Lenka Kulíšková • Roman Kyselý