Léčba hypertenze fixní kombinací – nové důkazy

388
Prehľadové články
Léčba hypertenze fixní kombinací – nové důkazy
prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc.
II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně
V doporučených postupech pro léčbu hypertenze jsou uvedeny kombinace různých antihypertenziv. Účinek těchto léků se mnohdy
potencuje. Je však potřeba si uvědomit riziko nižší adherence pacienta při nutnosti užívat více tablet. K dispozici je řada fixních kombinací, jejichž výhodou je snazší užívání, a tedy vyšší pravděpodobnost adherence pacienta s léčbou. Adherence je jistě problémem
u hypertoniků, neboť onemocnění je chronické, často bez subjektivních obtíží a dosažení cílového tlaku vyžaduje většinou kombinační
léčbu. V roce 2008 byly publikovány nové studie týkající se kombinační léčby hypertenze, které mají důležitý dopad na každodenní praxi
a mohou pozitivně ovlivnit léčbu našich pacientů.
Klíčová slova: hypertenze, kombinační léčba, fixní kombinace.
Treatment of hypertension with a fixed combination. New evidence.
The guidelines for treatment of hypertension list combinations of various antihypertensives. The effect of these drugs is commonly
potentiated. However, one needs to realize the risk of lower patient adherence while having to take multiple tablets. A number of fixed
combinations are available that are easier to use and, thus, patient adherence to treatment is more likely. Adherence certainly is a problem in hypertensives since the condition is chronic, often symptomless, and reaching the target pressure mostly requires combination
therapy. In 2008, new studies concerning the combination therapy for hypertension were published that have a major impact on everyday
practice and may positively affect the treatment of our patients.
Key words: hypertension, combination therapy, fixed combination.
Via pract., 2009, 6 (10): 388–393
Léčba arteriální hypertenze je kombinací
nefarmakologické a farmakologické léčby.
Pokud nefarmakologickou léčbou nedosáhneme normalizace krevního tlaku (TK),
pak je třeba zahájit léčbu farmakologickou.
Doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze z roku 2007 zdůraznila nutnost
dosažení cílových hodnot krevního tlaku, a to
většinou s využitím kombinace antihypertenziv
(1). Ve velkých klinických studiích bylo monoterapií kontroly hypertenze dosaženo u 20 %
nemocných (2). Nedosáhneme-li normalizace krevního tlaku monoterapií, je vhodnější
kombinovat lék s antihypertenzivem jiné třídy
než zvyšováním dávky monoterapie. Zvýšení
dávky může vést častěji ke vzniku výraznějších
nežádoucích účinků léku (3).
Navzdory pokrokům ve farmakoterapii
zůstává značné procento nemocných, kteří
jsou léčeni nedostatečně. Doporučených
hodnot systolického a diastolického krevního
tlaku (TK < 140/90 mm Hg) dosáhne pouze
asi 34 % hypertenzních pacientů. Tyto údaje
jsou nepříznivé, vzhledem k tomu, že vztah
mezi výší kardiovaskulárního rizika a hodnotou
krevního tlaku je zásadní, snížení hodnot krevního tlaku vede ke snížení incidence infarktu
myokardu o 20–25 %, srdečního selhání o více
jak 50 % a cévní mozkové příhody o 35–40 %.
Správná léčba hypertenze rovněž omezuje rizi-
ko nově vzniklého diabetes mellitus (přibližně
2,5krát vyšší riziko u pacientů s hypertenzí)
a pomáhá předcházet rozvoji diabetických
komplikací (4).
V kombinační léčbě hypertenze využíváme
léky s 24hodinovým působením z následujících
důvodů:
• adherence nemocných k léčbě je lepší při
dávkování 1× denně
• kontrola hypertenze je kontinuální
• riziko koronární příhody i cévní mozkové
příhody je nejvíce vyjádřeno v ranních hodinách, proto chceme, aby léčba zabránila
rannímu vzestupu TK (3).
Indikace ke kombinační léčbě
Podle nových směrnic diagnostiky a léčby
hypertenze Evropské společnosti pro hypertenzi
a Evropské kardiologické společnosti 2007 je
kombinační léčba indikována u těchto skupin
hypertoniků:
• u nichž systolický TK přesahuje cílové hodnoty systolického TK o 20 mmHg nebo
diastolický TK přesahuje cílové hodnoty
diastolického TK o 10 mmHg
• nemocní, jejichž cílové hodnoty TK jsou
< 130/80 mmHg
• nemocní s diabetes mellitus
• nemocní s metabolickým syndromem
• nemocní s poškozením cílových orgánů
•
•
nemocní s ledvinným nebo kardiovaskulárním onemocněním (pacienti s ICHS, pacienti
po CMP)
pacienti s rizikem podle SCORE ≥ 5 % (3)
Fixní kombinace
Fixní kombinace mají výhodu v tom, že snižují počet tablet užívaných nemocnými, ale jejich
hlavní výhodou je skutečnost, že obsahují často
nižší dávky jednotlivých antihypertenziv.
Jak by měla vypadat ideální fixní kombinace:
• kombinace dvou léků s dlouhodobým účinkem
• dávkování obou složek 1x denně
• přídatný antihypertenzní účinek, ovlivňující
různé patogenetické mechanizmy
Indikace fixní kombinace:
• je indikována u mírné a středně těžké hypertenze
• nevýhoda: obtížná titrace dávek jednotlivých léků
Výhodné kombinace:
• ACE inhibitor s diuretikem
• AT1-blokátor s diuretikem
• ACE inhibitor s blokátorem kalciového kanálu
• AT1-blokátor s blokátorem kalciového kanálu
Via practica | 2009; 6 (10) | www.solen.sk
VIA 10_09.indd 388
10/28/09 11:31:20 AM
Prehľadové články
Tabulka 1. Fixní kombinace inhibitoru ACE
a diuretika registrovaná v ČR.
Ramipril + hydrochlorothiazid
• Amprilan H 2,5/12,5 tbl., 2,5 mg ramiprilu
+ 12,5 mg HCTZ
• Amprilan H 5/25 mg
• Hartil-H 2,5/12,5 mg
• Hartil-H 5/25 mg
• Medoram Plus H 2,5/12,5 mg
• Medoram Plus H 5/25 mg
• Miril Plus H 2,5/12,5 mg
• Miril Plus H 5/25 mg
• Ramil H 2,5/12,5 mg
• Ramil H forte 5/25 mg
• Ramipril H 2,5/12,5 mg
• Ramipril H 5/25 mg
• Tritazide 2,5/12,5 mg
• Tritazide 5/25 mg
Perindopril + indapamid
• Prestarium Combi tbl., 4 mg perindoprilu
+ 1,25 mg indapamidu
• Prestarium Neo Combi, 5 mg perindoprilu
+ 1,25 mg indapamidu
• Prenewel 2/0,625 mg
• Prenewel 4/1,25 mg
Cilazapril + hydrochlorothiazid
• Inhibace plus tbl., 5 mg cilazaprilu + 12,5 mg
HCTZ
Quinalapril + hydrochlorothiazid
• Accuzide tbl., 10 mg quinalaprilu + 12,5 mg HCTZ
• Accuzide 20/12,5 mg
• Stadapress 10/12,5 mg
• Stadapress 20/12,5 mg
Fosinopril + hydrochlorothiazid
• Foprin Plus H 20/12,5 mg
Enalapril + hydrochlorothiazid
• ENAP-H tbl., 10 mg enalaprilu + 25 mg HCTZ
• ENAP-HL 10/12,5 mg
• Berlipril H 10/25 mg
Výhody terapie fixní kombinací:
• zlepšení odpovědi na terapii
• větší účinnost
• lepší snášenlivost
• modifikace ve farmakokinetice
• zlepšení kompliance
• nižší náklady
Oproti USA je u nás využití fixní kombinace
nižší. Mají na to vliv některé dříve vzniklé kombinace, které nebyly ideální. Není vhodné kombinovat lék s krátkým a s dlouhým poločasem
působení (3).
Je žádoucí, aby většina hypertoniků byla
léčena kombinační léčbou. Velmi výhodná je
kombinace inhibitorů osy renin-angiotenzin-aldosteron (RAA) s diuretiky thiazidové řady nebo
s indapamidem. Léčba diuretiky navodí volumovou depleci a sníží koncentraci natria, což vede
k aktivaci systému RAA. ACE inhibitory působí
synergicky a lze tak dosáhnout výrazného snížení hypertenze, které je více než aditivní.
Význam intenzivní léčby
hypertenze u diabetiků kombinací
ACE inhibitoru a indapamidu
Studie HOT prokázala u hypertoniků s diabetem, že snížení diastolického tlaku na hodnoty
80 mmHg vedlo k polovičnímu výskytu velkých
kardiovaskulárních příhod v porovnání se skupinou, u níž byl diastolický tlak snížen jen na
hodnoty 90 mmHg (5). Tento nález je i v souladu
se studií UKPDS, která rovněž prokázala menší
výskyt makro- i mikrovaskulárních komplikací
u diabetiků s agresivněji léčenou hypertenzí
(6). Intenzivní léčba hypertenze u diabetiků snížila výskyt fatálních cévních mozkových příhod
a srdečního selhání o více jak polovinu. Léčba
hypertenze u diabetiků dokáže významně snížit
výskyt aterosklerotických komplikací diabetu.
Otázkou zůstalo, zda další snižování krevního
tlaku povede k dalším příznivým účinkům. Na
to měla odpovědět studie ADVANCE (Action in
Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicronN-MR Controlled Evaluation trial). Studie
ADVANCE představuje největší studii u diabetiků
2. typu (7). Cílem studie bylo zjistit účinek snížení
krevního tlaku a intenzivní kontroly glykemie
u pacientů s diabetes mellitus 2. typu (DM).
Studie měla 2 větve: rameno snižující krevní
tlak bylo randomizovanou, dvojitě slepou, placebem kontrolovanou studií, zatímco rameno
zlepšené kontroly glykemie je prospektivní, randomizovanou, otevřenou studií se zaslepeným
hodnocením parametrů. Snížení krevního tlaku
se opíralo o fixní kombinaci inhibitoru ACE (perindopril) a diuretika (indapamid) v počáteční
dávce 2,0 mg/0,625 mg denně, která se zvýšila
po 3 měsících na dávku 4,0 mg perindoprilu +
1,25 mg indapamidu denně, v porovnání s placebem. Cílem této části studie bylo zjistit účinky
kombinace perindopril+indapamid u rizikových
pacientů s DM. Do studie bylo zařazeno 11140
pacientů s DM 2. typu věkové skupiny nad 55 let,
a to jak hypertoniků, tak i pacientů bez hypertenze. Podmínkou pro zařazení byla přítomnost
alespoň jednoho z rizikových faktorů: věk 65 let
a více, makrovaskulární nebo mikrovaskulární
onemocnění v anamnéze, diagnostika infarktu
myokardu (IM) stanovená před více než 10 lety, jiný závažný kardiovaskulární rizikový faktor.
Průměrný krevní tlak na počátku studie činil
145/81 mmHg. Studie ADVANCE trvala 4,3 roku.
V průběhu studie snížila aktivní léčba krevní
tlak oproti placebu o 5,6/2,2 mmHg. Primární
kombinovaný parametr byl léčbou významně
snížen o 9 %. Výskyt makro- nebo mikrovaskulárních příhod samotných vykazoval rovněž
pokles, který však nebyl statisticky významný.
Ze sekundárních parametrů bylo významné především snížení celkové mortality o 14 %. Taktéž
kardiovaskulární mortalita významně poklesla o 18 % vlivem fixní kombinace perindoprilu
s indapamidem (obrázek 1). Všechny koronární
příhody byly významně sníženy o 14 %. Z parametrů ledvinné funkce byl významně snížen
výskyt nově vzniklé mikroalbuminurie o 21 %.
Studie ADVANCE přinesla důkazy o významu
snížení TK na nižší hodnoty u diabetiků. Výsledky
studie ADVANCE tak přinesly potvrzení významu cílových hodnot TK nižších než 130/80
mmHg u pacientů s diabetem. Rozdíl počtu
úmrtí v obou skupinách byl sice nesignifikantní, nicméně s pozitivním trendem ve prospěch
intenzivní léčby hyperglykemie, což je důležité
v souvislosti s nedávno zveřejněnými kontroverzními výsledky studie ACCORD. Na rozdíl od
ní byla léčba hyperglykemie ve studii ADVANCE
řízena podle glykemie nalačno a cílového HbA1c
Obrázek 1. ADVANCE: kardiovaskulární mortalita
(The Advance Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 529–840)
5%
Snížení relativního rizika:
18%
Placebo
Perindopril-Indapamid
Kumulativní incidence (%)
390
p = 0,027
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
Sledování (měsíce)
Via practica | 2009; 6 (10) | www.solen.sk
VIA 10_09.indd 390
10/28/09 11:31:21 AM
Prehľadové články
bylo dosahováno pozvolna, byla také použita
jiná farmakoterapie (8).
Tabulka 2. Fixní kombinace AT1-blokátoru
a diuretika registrovaná v ČR
Losartan + hydrochlorothiazid
Kombinační léčba
u velmi starých osob
Dosud jsme neměli doklady o účinnosti
a bezpečnosti léčby hypertenze u osob ve věkové skupině nad 80 let. Do studie SYST-EUR byli
zařazeni pacienti ve věkové skupině 60 let a více
a nebyl nalezen jasný vztah mezi věkem a účinkem léčby na fatální a nefatální kardiovaskulární
komplikace (9). Existovala však shoda, že pokud
je hypertenze zjištěna před dosažením 80 let a je
léčena, že se v léčbě pokračuje a nevysazuje se.
Naprosto nejasná však byla otázka, zda u nemocných s hypertenzí zjištěnou ve věku nad 80 let
máme zahájit antihypertenzní terapii. Byla proto
zahájena studie, která měla zhodnotit možný
význam léčby hypertenze u velmi starých osob.
Ve studii Hypertension in the Very Elderly Trial
(HYVET) se řešila otázka léčby hypertenze osob
ve věku nad 80 let. Primárním cílem studie byl
výskyt mozkových příhod (fatálních a nefatálních), s výjimkou TIA. Sekundární cíle zahrnovaly
celkovou mortalitu, kardiovaskulární mortalitu,
mortalitu na cévní mozkové příhody a jakékoliv srdeční selhání. Krevní tlak klesl v placebové
větvi o 14,5/6,8 mmHg a v aktivně léčené skupině
(perindopril + indapamid) o 29,5/12,9 mmHg.
Studie byla z etických důvodů předčasně přerušena pro významně nižší celkovou mortalitu
a nižší výskyt fatálních cévních mozkových příhod v aktivně léčené skupině po mediánu léčby
1,8 roku. Výsledky představují významný pokles
celkové mortality o 21 % (obrázek 2). Také fatální cévní mozkové příhody byly aktivní léčbou
významně sníženy o 39 %. Aktivní léčba vedla
také k významnému snížení výskytu srdečního
selhání o 64 %. Výskyt nežádoucích účinků byl
významně nižší v aktivně léčené skupině oproti
placebové, 358 vs. 448 (p = 0,001). Studie HYVET
přináší velmi důležité důkazy o tom, že léčba hypertenze indapamidem, ke kterému byl u více než
Počet příhod / 100 pacientů
Obrázek 2. HYVET: ovlivnění celkové mortality (10)
30
• APO-Combilos 50/12,5 mg, 50 mg losartanu
+ 12,5 mg HCTZ
• Giovax Plus H 50/12,5 mg
• Giovax Plus H 100/25 mg
• Lorista H 50/12,5
• Lorista H 100/25 mg
• Losagen Combi 50/12,5 mg
• Losaratio Plus H 50/12,5 mg
• Lozap H tbl. 50/12,5 mg
• Nopretens Plus H 50/12,5 mg
• Prelow 50/12,5 mg
• Prelow 100/25 mg
Kandesartan + hydrochlorothiazid
• Atacand plus, 16 mg kandesartanu + 12,5 mg
hydrochlorothiazidu
Olmesartan + hydrochlorothiazid
• Olmetec Plus H, 20 mg olmesartanu + 12,5 mg
hydrochlorothiazidu
• Olmetec Plus H 20/25 mg
Telmisartan + hydrochlorothiazid
• MicardisPlus 80/12,5 mg tbl., 80 mg telmisartanu + 12,5 mg HCTZ
• PritorPlus 40/12,5 mg
• PritorPlus 80/12,5 mg
70 % pacientů přidán perindopril, přináší výrazný
příznivý účinek u velmi starých hypertoniků a vede ke snížení rizika úmrtí ze všech příčin, snížení
fatálních cévních mozkových příhod a ke snížení
incidence srdečního selhání (10).
Výhodou fixní kombinace ACEI/ATl-blokátoru + diuretikum je zachování komplexních
příznivých účinků inhibitoru ACE (kardioprotektivita, nefroprotektivita, příznivé metabolické působení) a potenciace antihypertenzního účinku.
Další vhodnou kombinací je inhibitor ACE
s blokátorem kalciového kanálu. Zde se uplatní
převážně vazodilatační účinek obou skupin, což
je nejvýhodnější u starších hypertoniků se zvýšeTabulka 3. Fixní kombinace inhibitoru ACE s blokátorem kalciových kanálů registrované v ČR
Trandolapril + verapamil
• Tarka 180/2 mg tbl., 180 mg verapamilu + 2 mg
trandolaprilu
• Tarka 240/4 mg
Ramipril + felodipin
Placebo
Snižení relativního
rizika: 21 %
20
Aktivní léčba
10
p = 0,02
0
0
1
2
3
4
sledování (roky)
• Triasyn 2,5/2,5 mg tbl., 2,5 mg ramiprilu
+ 2,5 mg felodipinu
• Triasyn 5/5 mg
Perindopril + amlodipin
• Prestance 5 mg/5 mg, 5 mg perindopril arginin
+ 5 mg amlodipin
• Prestance 10/5 mg
• Prestance 5/10 mg
• Prestance 10/10 mg
• Studie ACCOMPLISH
391
nou periferní rezistencí s endoteliální dysfunkcí,
s aterosklerotickým postižením a sníženou cévní
poddajností. Tento typ hypertoniků je v praxi nejčastější. Kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
kalciového kanálu byla v klinické studii výhodnější
než kombinace klasických antihypertenziv, tj. betablokátor s diuretikem. Pro preferenci kombinace ACEI s blokátory kalciového kanálu svědčí
výsledky studie ASCOT, kombinace amlodipinu
s perindoprilem vedla k významnému snížení
mortality a morbidity ve srovnání s thiazidovým
diuretikem a betablokátorem (11).
Studie ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in
Patients LIving with Systolic Hypertension) (12)
byla prezentována v roce 2008 a přinesla výsledky vlivu benazeprilu (ACEI), podávaného v dávce
20–40 mg/den v kombinaci s hydrochlorothiazidem 12,5–25 mg/den nebo s amlodipinem (BKK)
5–10 mg/den, u více než 11 000 hypertoniků
s neuspokojivou kontrolou TK (většina zařazených pacientů již byla léčena dvojkombinací
antihypertenziv) a vysokým celkovým kardiovaskulárním rizikem.
I v této studii byla věnována velká pozornost
starším hypertonikům, zhruba 40 % zařazených
osob bylo starších 70 let. Primárním sledovaným
ukazatelem byla kombinace úmrtí z KV příčin,
nefatální infarkt myokardu, nefatální iktus, hospitalizace pro ICHS, koronární revaskularizace
a resuscitovaná náhlá srdeční smrt. Studie byla
ukončena předčasně, protože skupina, která byla
léčená kombinací benazeprilu s amlodipinem,
měla významně lepší výsledky, přestože oba použité léčebné postupy snižovaly krevní tlak na
srovnatelné hodnoty, 131,6/73,3 mmHg v léčebné
větvi sledující vliv kombinace benazeprilu s amlodipinem a 132,5/74,4 mmHg ve větvi sledující
kombinaci benazeprilu s hydrochlorothiazidem.
Cílových hodnot krevního tlaku pod 140/90 mm
Hg nebo pod 130/80 mmHg dosáhlo 79 % sledovaných hypertonických diabetiků a 82 % sledovaných hypertoniků s renálním selháváním.
Léčba benazeprilem v kombinaci s amlodipinem
snížila absolutní riziko primárního sledovaného
cíle o 2,2 % ve srovnání s kombinací benazeprilu
s hydrochlorothiazidem, což představuje snížení
relativního rizika o 19,6 % (p < 0,001). Stejný výsledek ve prospěch kombinace ACEI a BKK byl
nalezen i při hodnocení sekundárního sledovaného cíle, který zahrnoval míru výskytu kardiovaskulární mortality, nefatálních infarktů myokardu
a nefatálních iktů. Tato data ukazují na vhodnost
kombinace ACEI a amlodipinu (obrázek 3).
Ve studii ACCOMPLISH byli sledováni vysoce
rizikoví nemocní, mezi nimiž bylo 60 % diabetiků.
www.solen.sk | 2009; 6 (10) | Via practica
VIA 10_09.indd 391
10/28/09 11:31:21 AM
392
Prehľadové články
Obrázek 3. Výsledky studie ACCOMPLISH (12)
Primární kombinovaný cíl
kardiovaskulární mortality a morbidity
0,80 (p < 0,001)
Úmrtí z kardiovaskulárních příčin
0,80 (p = 0,08)
Koronární revaskularizace
0,80 (p = 0,05)
Fatální a nefatální IM
0,80 (p = 0,04)
0,5
1,0
ve prospěch
ACEI / BKK
Při známém negativním metabolickém působení
thiazidových diuretik na inzulinovou senzitivitu
by právě vysoký podíl nemocných s diabetem
ve studii mohl vysvětlit překvapivě velký rozdíl
mezi studiemi s osvědčenou léčbou kombinací
ACEI a diuretika na jedné straně a kombinací
ACEI a BKK na straně druhé. Jinými vysvětleními jsou relativně nižší dávka diuretika použitá
ve studii a také volba hydrochlorothiazidu, který
nebyl ve studiích prokazujících kardiovaskulární
benefity léčby thiazidy používán.
Studie ACCOMPLISH přináší důležitou informaci. Vysoce rizikoví nemocní (zejména diabetici) mají významný profit z kombinační léčby
hypertenze založené na ACEI a BKK.
Novou je kombinace inhibitoru ACE (perindopril) s blokátorem kalciových kanálů (amlodipin), která je v současné době již uváděna u nás na
trh. Obě účinné látky jsou široce využívány v léčbě nejen hypertenze, ale i stabilní ischemické
choroby srdeční. O účelnosti této fixní kombinace jsme se měli možnost přesvědčit v řadě studií,
přičemž pravděpodobně nejvýznamnější jsou
studie ASCOT BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac
Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm)
(11) a EUROPA (EUropean trial on Reduction Of
cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) (13).
Jednalo se o první přímé porovnání dvou
antihypertenzních režimů s cílem prokázat rozdíl
v celkové mortalitě a kardiovaskulární morbiditě.
Studie zahrnovala soubor pacientů s hypertenzí
2,0
ve prospěch
ACEI / HCTZ
(n = 19 257), u kterých byly další kardiovaskulární
rizikové faktory. Pacienti byli randomizováni do
skupiny léčené „moderními léky“ amlodipinem
a perindoprilem a skupiny na „klasické terapii“
atenololem a bendroflumethiazidem. Cílovou
hodnotou byl TK < 140/90 mmHg a u pacientů
s diabetem < 130/80 mmHg. Rozdíl v kardiovaskulární i v celkové mortalitě mezi oběma skupinami byl statisticky významný ve prospěch kombinace perindopril + amlodipin a studie ASCOT
byla předčasně ukončena s mediánem sledování
5,5 roku (tabulka 4). Rozdíl v mortalitě z jakékoliv
příčiny byl 11 % ve prospěch skupiny perindopril
+ amlodipin, 24% rozdíl v kardiovaskulární mortalitě, 13% rozdíl ve výskytu koronárních příhod
a 23% ve výskytu fatálních i nefatálních cévních
mozkových příhod. Studie ASCOT rovněž prokázala snížení rizika nově vzniklého DM o 30 %
ve prospěch kombinace perindopril s amlodipinem. Naopak studie INVEST (trandolapril +
verapamil vs. atenolol + hydrochlorothiazid)
neprokázala aditivní účinek kombinace inhibitor
ACE+blokátor kalciových kanálů v porovnání
s kombinací betablokátor + diuretikum a ukázala
tak, že výsledky studie ASCOT nemohou být
vnímány jako class effect (14).
Z mechanizmu účinku je zdůrazňováno
především ovlivnění hladké svaloviny cévní.
Perindopril omezí degradaci vazodilatačně působícího bradykininu, který prostřednictvím
stimulace tvorby oxidu dusnatého (NO) vede
ke zvýšení koncentrace cyklického gaunosin-
Kombinace 50 mg hydrochlorothiazidu s 5 mg
amiloridu
•
•
•
•
•
•
Hydrochlorothiazid + amilorid
Amilorid/HCT AL tbl.
APO-Amilzide 5/50 mg
Loradur tbl.
Rhefluin tbl.
Moduretic
• Loradur mite tbl.
Amlodipin
± perindopril
+ atorvastatin
Atenolol
± HCTZ
+ placebo
Snížení
relativního
rizika
Fatální infarkt myokardu a nefatální ICHS
4,8
9,0
47 %
Fatální a nefatální cévní mozková příhoda
5,7
9,4
40 %
Výskyt příhod / 1000 paciento-roků
Tabulka 5. Kombinace thiazidového diuretika
s kalium šetřícím diuretikem registrované v ČR
Kombinace 25 mg hydrochlorothiazidu
+ 2,5 mg amiloridu
Tabulka 4. ASCOT BPLA (blood pressure lowering arm) a LLA (lipid lowering arm):
optimální kardiovaskulární prevence
End-point
monofosfátu (cGMP), a tedy k vazodilataci.
Naproti tomu amlodipin snižuje cytoplazmatický pool vápníku a de facto zabraňuje vazokonstrikci. To souvisí s významným snížením
krevního tlaku, které vychází z vazodilatačního
účinku obou účinných látek. Blokátory kalciových kanálů působí vazodilataci, která stimuluje
jak systém renin-angiotenzin, tak sympatický
nervový systém, což může vést k reflexní vazokonstrikci a k tachykardii. Vazodilatace navozená inhibitory ACE působí proti těmto účinkům
a potencuje antihypertenzní účinek. Tato fixní kombinace je kromě hypertenze výhodná
v léčbě u pacientů se stabilní ICHS, s diabetes
mellitus 2. typu a dále se využívá ke snížení kardiovaskulárního rizika u pacientů s hypertenzí.
Studie ASCOT tedy poskytla důkazy pro výhody
léčby fixní kombinací perindoprilu s amlodipinem. Synergie působení perindoprilu a amlodipinu se promítá v účinnější kontrole TK, působící plných 24 hodin, a ve zvýšení kompliance
s léčbou. Další neméně důležitou okolností je
možné snížení četnosti nežádoucích vedlejších
účinků obvyklých při monoterapii. Méně často
se vyskytují otoky dolních končetin než při léčbě amlodipinem samotným. Dalším vedlejším
účinkem léčby hypertenze může být i nově
vzniklý diabetes při terapii „staršími“ antihypertenzivy, zejména thiazidovými diuretiky.
Inhibitory ACE v kombinaci s kalciovými blokátory mají velmi dobrý metabolicky protektivní vliv. Perindopril společně s amlodipinem
ve fixní kombinaci představuje velmi účinnou
a současně bezpečnou léčbu pacientů s hypertenzí a pacientů s ischemickou chorobou
srdeční. Jedná se o léčbu, která plně vychází
ze současných doporučení a jejíž účinnost byla
prokázána ve velkých studiích.
Kombinace chlortalidonu s amiloridem
• Amicloton tbl., 25 mg chlortalidonu + 2,5 mg
amiloridu
Nevhodné jsou kombinace používající dávky
thiazidových diuretik vyšší než 25 mg hydrochlorothiazidu.
Via practica | 2009; 6 (10) | www.solen.sk
VIA 10_09.indd 392
10/28/09 11:31:21 AM
Prehľadové články
Tabulka 6. Kombinace betablokátorů s thiazidy
registrované v ČR
častěji než dosud. Kombinační léčbě musíme
věnovat náležitou pozornost.
Atenolol + thiazidy
• Tenoretic
Bisoprolol + thiazidy
•
•
•
•
•
Lodoz 2,5/6,25 mg
Lodoz 5/6,25 mg
Lodoz 10/6,25 mg
Tebis plus H 5/12,5 mg
Tebis plus H 10/25 mg
Vyloučené jsou kombinace 2 antihypertenziv
téže třídy.
Velmi účinná se jeví také kombinace
antihypertenzní a hypolipidemické léčby.
Atorvastatin + amlodipin
• Caduet 5/10 mg, 5 mg amlodipinu + 10 mg
atorvastatinu
• Caduet 10/10 mg
Výhodou fixní terapie ACEI/AT1 + blokátory
kalciového kanálu je příznivé metabolické působení, vyšší nefroprotektivita a příznivé ovlivnění
kardiovaskulární morbidity a mortality ve srovnání s kombinací betablokátory + diuretikum
(studie ASCOT).
Závěrem je třeba zdůraznit, že rozsáhlejší
používání kombinační léčby povede k lepší kontrole hypertenze a tím i ke snížení koronárních
a cévních příhod.
Pro praxi vyplývá, že v léčbě hypertenze
musíme používat kombinační léčbu mnohem
Literatura
1. Widimský J jr, Cífková R, Špinar J, et al. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze –
verze 2007. Vnitř Lék 2008; 54 (1): 101–118.
2. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol
concentrations, in Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes
Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149–1158.
3. Widimský J et al. Hypertenze. Praha, Triton 2008; 705 s.
4. Ferrari R. Optimizing the treatment of hypertension and
stable coronary artery disease: clinical evidence for fixedcombination perindopril/amlodipine. Curr Med Res Opin
2008; 24: 3543–1557.
5. Hannson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effect of intensive blood pressure lowering and low dose aspirin in
patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized Trial. Lancet
1998; 351: 1755–1762.
6. UK Prospektive Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular
complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J 1998;
317: 703–713.
7. Patel A and ADVANCE Collaborating Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomized controlled
trial. Lancet 2007; 370: 829–840.
8. Dluhy RG, McMahon GT. Intensive Glycemic Control in
the ACCORD and ADVANCE Trials. N Engl J Med 2008; 358:
2630–2633.
9. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al. For the Systolic Hypertension-Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Morbidity
393
and mortality in the placebo-controlled European Trial on
Isolated Systolic Hypertension in the Elderly. Lancet 1997;
360: 757–764.
10. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. For the HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of
age or older. N Engl J Med 2008; 358: 1887–1898.
11. Poulter NR, Wedel H, Dahlöf B, et al. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular
event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA).
Lancet 2005; 366: 907–913.
12. Jamerson KA, on behalf of the ACCOPLISH investigators. Avoiding cardiovascular events in combination therapy in patients living with systolic hypertension. American College of Cardiology Scientific Sessions; March 31,
2008; Chicago, IL.
13. Fox KM. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary
artery disease: randomised, double-blind, placebo controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;
362: 782–788.
14. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, et al.
A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290:
2805–2816.
Článok je prevzaný z Interní Med. 2009; 11(9):
369–375.
prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc.
II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny
Pekařská 53, 656 91 Brno
[email protected]
Eva Šavrdová:
Roztroušená skleróza, 2. vydání
Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS) je chronické onemocnění charakterizované ztrátou myelinu z nervových vláken
způsobující poškození nervů, mozku a míchy. RS postihuje především osoby mladšího a středního věku, vzácněji děti
či osoby starší. Průběh nemoci je kolísavý, střídá se období klidu s náhlým zhoršením, těžký průběh vede k invaliditě.
Tato publikace vychází již ve druhém aktualizovaném vydání.
Maxdorf 2009, Edice Jessenius, ISBN 978-80-7345-187-5, 96 s.
Tomáš Edelsberger:
Encyklopedie pro diabetiky
Encyklopedie pro diabetiky je stručný, jasný a přehledný souhrn těch nejdůležitější pojmů bezprostředně se týkajících
lidí s cukrovkou. Je určena zejména pro osoby postižené diabetem, pro jejich příbuzné a ostatní laickou veřejnost,
která se zajímá o tuto epidemii 21. století. Encyklopedie obsahuje přes 300 vzájemně propojených hesel vysvětlených
pomocí několika vět řečí srozumitelnou běžnému člověku, ovšem se snahou nevynechat nic z podstaty odborného
lékařského pojmu. Hlavním cílem Encyklopedie pro diabetiky je být spolehlivým průvodcem diabetika jeho nemocí
a všemi jejími záludnostmi, a to zejména v době bezprostředně po zjištění diagnózy, kdy potřebuje co nejrychleji a
nejhlouběji proniknout do problematiky cukrovky, stejně tak jako ve chvíli, kdy si bude chtít své znalosti o diabetu
připomenout nebo rozšířit.
Maxdorf 2009, ISBN 978-80-7345-189-9, 320 s.
OBJEDNÁVAJTE NA: Maxdorf, Na Šejdru 247, 142 00 Praha 4, telefonicky: 004202 4101 1681
alebo e-mailom – [email protected], www.maxdorf.cz
www.maxdorf .sk
www.solen.sk | 2009; 6 (10) | Via practica
VIA 10_09.indd 393
10/28/09 11:31:21 AM