Léčba metastatického karcinomu tračníku: „Časy se opravdu mění“

ročník
5
Journal
•
číslo
of
3
•
6.
prosince
2013
Clinical Oncology
E D I T O R I A L
Léčba metastatického karcinomu tračníku:
„Časy se opravdu mění“
Nancy E. Kemeny, Memorial Sloan‑Kettering Cancer Center, New York, NY
Viz související článek na str. 161
Nepřežívá nejchytřejší druh, nepřežívá nejsilnější druh,
přežívá druh, který se dokáže nejlépe adaptovat na změny
prostředí, v němž se nachází.
Leon C. Megginson, parafráze Charlese Darwina1(p4)
V 50. letech minulého stolení byl karcinom tračníku chudým
nevlastním dítětem chemoterapie, při mediánu přežití pacientů
s metastatickým onemocněním 12 měsíců. Dnes mohou pacienti
s metastatickým onemocněním, dokonce pacienti s metastázami
do jater, přežít při použití chirurgických technik resekce jater a nové
chemoterapie s cílenými léky nebo bez nich 5 let.
V článku doprovázejícím tento editorial randomizovali
Ye a spol.2 pacienty s neresekovatelnými jaterními metastázami
(wild-type KRAS) prospektivně k systémové chemoterapii s cetuximabem (Cetx), nebo bez Cetx. Primárním výsledným ukazatelem
byl počet pacientů s konverzí onemocnění umožňující resekci jater.
Pacienti léčení kombinací chemoterapie a Cetx měli významně vyšší
četnost resekcí: 25 % vs. 7,4 %. Pacienti obou skupin měli vyvážené
rozložení jednotlivých prognostických faktorů, skupiny studie však
byly lehce odlišné: vysoké skóre klinického rizika 25 % vs. 35 %,
primární nádory rekta 38 % vs. 48 %, léze větší než 5 cm 44 % vs.
55 % a postižení velkých tepen 37 % vs. 44 % ve skupině chemoterapie plus Cetx, resp. skupině samotné chemoterapie. Celkově bylo
ve skupině chemoterapie plus Cetx o 22 % méně pacientů s ukazateli špatné prognózy. To by mohlo vysvětlit, proč měli pacienti, kteří
podstoupili resekci a nedostávali Cetx, kratší přežití než pacienti,
kteří dostávali chemoterapii plus Cetx (medián přežití 22 měsíců
vs. 34,8 měsíce).
Četnosti 5letého přežití po resekci jater, 30–50 %,3 jsou vyšší
než četnosti přežití získané samotnou systémovou chemoterapií.
První provedené studie prokázaly 30% 5leté přežití pacientů, kteří
podstoupili resekci jedné až tří jaterních metastáz. Nedávno provedené studie prokázaly, že resekce je možná i u pacientů s větším
počtem metastáz. V současné době není hlavním kritériem celkový
počet jaterních metastáz, ale to, zda je možno zachovat dostatek
životaschopné tkáně jater jako substrátu dostatečné jaterní funkce.
Jaké je přežití pacientů s onemocněním, které je zpočátku neresekovatelné, ale stane se resekovatelným po chemoterapii? Francouzští vědci prokázali, že pacienti s neresekovatelným onemocněním,
jejichž onemocnění je po chemoterapii resekovatelné, mají podobnou prognózu jako pacienti, jejichž onemocnění bylo zpočátku
Journal of Clinical Oncology, Vol 31, No 16 (June 1), 2013: pp 1913–1916
resekovatelné, při 5letém přežití v konvertované skupině 33 %.4
K posouzení dlouhodobých výsledků: ze 184 pacientů s neresekovatelným onemocněním převedeným na resekovatelné, kteří byli sledováni 5 let a déle, přežilo 33 % 5 let a 27 % 10 let.5 Pacienti s méně
než třemi metastázami měli vyšší pravděpodobnost dlouhodobého
přežití. Jiní autoři6 popsali u pacientů po zmenšení nádoru (downstaging) zvýšení 5letého přežití o 23 %.
Studie pacientů s resekovatelným onemocněním by se měly
věnovat otázce, zda je neoadjuvantní terapie přínosem, a pokud
ano, jaký typ terapie by měl být použit. Studie EORTC (European
Organisation for Research and Treatment of Cancer),7 která hodnotila předoperační i pooperační chemoterapii, dospěla k závěru, že
předoperační chemoterapie je přínosem, protože v léčené skupině
došlo u vhodných pacientů ve srovnání se skupinou bez chemoterapie ke zvýšení procenta 3letého přežití bez známek onemocnění
(disease‑free survival, DFS) (36,2 % vs. 27,8 %). Nebyl pozorován žádný rozdíl v 5letém přežití (51,2 % vs. 47,8 %). Přínos předoperační chemoterapie však není zcela evidentní, protože pacienti
dostávali jak předoperační, tak pooperační terapii. Devadesát čtyři
procent těchto pacientů mělo jednu až tři jaterní metastázy a další
příz­nivé charakteristiky. Potřebují pacienti s dobrými charakteristikami předoperační chemoterapii? Existují skupiny pacientů s vysokým rizikem, jimž by předoperační chemoterapie mohla pomoci?
Který, resp. jaký režim předoperační chemoterapie je nejlepší
u pacientů s neresekovatelnými metastázami do jater, jejichž onemocnění je možno konvertovat na resekovatelné? Na tuto otázku
se pokouší odpovědět článek autorů Ye a spol.2 Jak je pro tento
typ studií definována resekovatelnost? K zodpovězení této otázky
je zapotřebí víceoborový „hepatobiliární“ tým. Je možno vymezit typ pacientů, u nichž je přítomno onemocnění, které je možno
převést na resekovatelné, např. pacienti s postižením venae hepaticae nebo dolní duté žíly, méně pravděpodobný? Studie provedená v Memorial Sloan‑Kettering Cancer Center8 nejprve popsala
důvody neresekovatelnosti všech pacientů a následně uvedla, kteří
z těchto pacientů měli onemocnění, jež bylo převedeno do stavu
resekovatelnosti;6 tento popis je možno použít jako vztažný rámec
pro vzájemné porovnání studií. Existují pacienti, jejichž onemocnění je možno převést na resekovatelné, pro které však resekce není
přínosem? Mají někteří pacienti vyšší četnost recidiv? Vedou techniky, které umožní zvýšení počtu pacientů vhodných pro resekci,
např. embolizace portální žíly, resekce ve dvou krocích a radiofrek­
© 2013 by American Society of Clinical Oncology 133
Editorial
venční ablace, k vyšší četnosti recidiv? Těmto otázkám se musí
věnovat budoucí studie.
Je adjuvantní chemoterapie po resekci jater přínosem? Počáteční randomizované studie srovnávající fluorouracil/leucovorin
s postupem bez léčby neprokazují jednoznačné prodloužení přežití bez progrese, mnohorozměrná sdružená analýza však zjistila
významný přínos dvou studií.9 Přidání irinotecanu k fluorouracilu/leucovorinu nezvýšilo celkové přežití nebo DFS.10 Infuzní fluorouracil, leucovorin a oxaliplatina po resekci nebyly testovány v randomizovaných studiích.
Vzhledem k tomu, že po resekci jater vzniká většina recidiv
v játrech, mohla by být přínosem adjuvantní hepatická arteriální
infuze (hepatic arterial infusion, HAI). Ve studii autorů Ye a spol.,2
došlo k relapsu u 66,7 % pacientů: 16 % v plíci, 16 % v dutině břišní
a 66,7 % v játrech. Je zřejmé, že játra musí být chráněna před relapsem. Ze čtyř randomizovaných studií, které srovnávaly adjuvantní
HAI po resekci jater se systémovou terapií nebo kontrolním ramenem, prokázaly tři významné snížení hepatického DFS a také celkového DFS.11‑15
Silné stránky studie autorů Ye a spol.2 spočívají v poskytnutí
podrobného popisu charakteristik pacientů a samotného chirurgického posouzení před rozhodnutím, kdy jsou pacienti vhodní pro
resekci. Kvalitu studie by zvýšilo jasné vysvětlení, proč nebylo onemocnění některých pacientů považováno za resekovatelné. Uvedení
důvodů neresekovatelnosti, jako jsou počet a velikost lézí, by totiž
jiní autoři nemuseli akceptovat jako validní faktory. Autoři nepopisují technické důvody pro neprovedení resekce ani jak se změnil
stav pacienta ve smyslu umožnění resekce. Studie autorů Ye a spol.
uvádí, že pacienti byli monitorováni a skupina chirurgů pak hlaso-
vala s cílem posoudit resekovatelnost po terapii. Studie konverze by
však měly uvádět chirurgické posouzení pacientů k potvrzení, že
onemocnění pacientů je de facto neresekovatelné ještě před vstupem. Při chirurgickém posouzení by také mělo být uvedeno, proč
pacienti zpočátku nebyli vyhodnoceni jako resekovatelní a jaký
typ pacientů měl onemocnění, které se nakonec změnilo na resekovatelné.
Ve studiích konverze může být důležitějším výsledným ukazatelem četnost odpovědí. Vysoké četnosti odpovědí umožní provést
resekci u vyššího počtu pacientů. V práci autorů Ye a spol.2 bylo
např. ve skupině Cetx pozorováno 57 % odpovědí s 25% četností
resekcí, zatímco ve skupině samotné chemoterapie došlo pouze
k 24 % odpovědí při 7 % resekcí. Ještě důležitější by mohla být patologická odpověď, a proto je třeba zahrnout údaje patologa o kompletní odpovědi, částečné odpovědi a fibróze, a tyto následně porovnat s dosaženými výsledky.16
Účinnost léků cílených proti receptoru epidermálního růstového faktoru spočívající ve zvýšení četnosti odpovědí a resekcí
po přidání k chemoterapii již jednoznačně prokázala řada studií
(tab. 1). Četnosti resekcí jsou při kombinaci chemoterapie plus
Cetx vyšší, jiné studie však obecně uvádějí četnosti, které jsou nižší,
než pozorovali Ye a spol.2 Ve studii autorů Ye a spol. měla většina pacientů jednu až čtyři metastázy, žádné postižení velkých cév
a intermediární skóre rizika. Znamená to, že kohorta pacientů této
studie byla příznivější? Rozdíl oproti jiným studiím může spočívat také v tom, že tuto studii uspořádala skupina chirurgů, která
měla evidentní zájem na provedení resekcí jater. Ve velkých studiích, které jsou uspořádány „konzervativními“ onkology, nemusí
být zájem na resekci jater tak silný.
Tabulka 1. Randomizované studie používající chemoterapii s cílenými léky a bez nich
Studie
COIN18*
NORDIC‑VII19
CELIM20
CRYSTAL21*
OPUS21
Počet pacientů
Odpověď (%)
Resekce (%)
362
Chemoterapie
Oxal + C
Celkové přežití (měsíce)
17
64
15†
367
Oxal
17,9
57
13†
97
Oxal + C
19,7
49
11†
97
Oxal
20
41
8†
53
Oxal + C
68
38†
53
FOLFIRI + C
57
30†
530
FOLFIRI + C
23
57
7,9
533
FOLFIRI
20
39,7
4,6
82
Oxal + C
22,8
57
4,7
97
Oxal
18
34
2,4
Oxal + P
23,9
55
27†
PRIME23*
325
331
Oxal
19,7
48
17†
Masi a spol.17
122
FOLFOXIRI
23,4
60
36†
122
FOLFIRI
16,7
43
12†
211
Oxal + B
20,3
49
12,3†
207
Oxal
19
47
11,5†
Oxal + C
Oxal
19
15
41
27
10,8
10,8
Okines a spol.24
SAKK25
37
37
Poznámka. Tučné písmo označuje významnou hodnotu.
Zkratky: B, bevacizumab; C, cetuximab; CELIM, Cetuximab in Neoadjuvant Treatment of Non‑Resectable Colorectal Cancer; CRYSTAL, Cetuximab Combined
With Irinotecan in First‑Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer; FOLFIRI (fluorouracil, leucovorin a irinotecan), režim založený na fluorouracilu, leucovorinu
a irinotecanu; FOLFOXIRI (fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin a irinotecan), režim založený na fluorouracilu, leucovorinu, oxaliplatině a irinotecanu; OPUS,
Oxaliplatin and Cetuximab in First‑Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer; Oxal (oxaliplatin and fluorouracil–based regimen), režim založený na oxaliplatině
a fluorouracilu; PRIME, Panitumumab Randomized Trial in Combination with Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer to Determine Efficacy; SAKK, Swiss
Group for Clinical Cancer Research.
* KRAS wild‑type.
† Pacienti s pouze jaterními metastázami.
134 © 2013 by American Society of Clinical Oncology
Journal of Clinical Oncology
Editorial
Tabulka 2. Nerandomizované studie konverze pomocí trojkombinace nebo HAI
Celkové přežití (měsíce)*
Odpovědi (%)
Resekce (%)
Saridaki26
Studie
Počet pacientů
30
FOLFOXIRI + C
Chemoterapie
30
70
37
Masi27
57
FOLFOXIRI + B
26
77
26
Garufi28
43
FOLFOXIRI + Chrono
37
60
60
Kemeny8
44
HAI‑FUDR + SYS
51
93
57
Kemeny8†
63
HAI‑FUDR + SYS
32
78
45
Goere29†
87
HAI‑Oxal
Bouchahda30†
23
HAI‑Oxal + Chrono
18
34
Gallagher31†
39
HAI‑FUDR + SYS
20
44
18
Boige32†
44
HAI‑Oxal
16
62
18
Ducreux33†
28
HAI‑Oxal
27
64
17
24
17
Zkratky: B, bevacizumab; C, cetuximab; Chrono (chronomodulated), chronobiologicky modulovaný režim; FOLFOXIRI (fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin
a irinotecan), režim založený na fluorouracilu, leucovorinu, oxaliplatině a irinotecanu; FUDR, floxuridin; HAI (hepatic arterial infusion), hepatická arteriální infuze;
Oxal (oxaliplatin and fluorouracil–based regimen), režim založený na oxaliplatině a fluorouracilu; SYS (systemic therapy), systémová terapie.
* Přežití všech zařazených pacientů.
† Pacienti absolvovali předchozí chemoterapii.
Byly zkoumány také jiné způsoby dosažení vyšších četností
odpovědí, např. použití účinnějších kombinací protinádorových
chemoterapeutik ve studiích, které hodnotily fluorouracil, leuco­
vorin, oxaliplatinu a irinotecan, v nichž bývá dosaženo vysokých
četností odpovědí. V jedné randomizované studii17 zvýšil režim
tří léků četnost resekcí na 36 % vs. 12 % dosaženou kombinací
fluoro­uracil, leucovorin a irinotecan. Je‑li cílem zmenšit maximální
objem onemocnění, může být použita kombinace HAI se systémovou chemo­terapií. V jedné studii8 dosáhlo 70 % pacientů zmenšení objemu nádoru o 75 % nebo více, přestože 56 % pacientů již
dostalo předchozí chemoterapii. U pacientů s progresí v době podávání systémové terapie může být další možností ke zmenšení velikosti nádoru a umožnění resekce HAI (tab. 2).
Moderní systémová chemoterapie umožnila dosáhnout vyšších
četností konverze. Budoucí studie by se měly věnovat otázce, které
režimy jsou optimální. Studie autorů Ye a spol.2 doplňuje další randomizované studie v tab. 1 a naznačuje, že přidáním léku cíleného
proti receptoru epidermálního růstového faktoru k chemoterapii je
možno docílit mírného zvýšení četnosti odpovědí a resekcí. Budoucí
studie by měly porovnat fluorouracil, leucovorin, oxaliplatinu a irinotecan nebo kombinaci HAI plus systémová terapie s režimem použi­
tým autory Ye a spol. U pacientů po resekci je třeba řešit problematiku recidivy, typu recidivy a nejlepší záchranné (salvage) terapie.
Je downstaging pacientů s neresekovatelnými jaterními
metastázami přínosem? Ano. Budoucí studie by měly usilovat
o zvýšení podílu pacientů s úspěšným zmenšením rozsahu a snížení četnosti recidiv.
Prohlášení autorů o možném střetu zájmů
Autorka neuvedla žádný možný střet zájmů.
Literatura
1. Megginson LC: Lessons from Europe for American business. Southwestern
Social Science Quarterly 44:3‑13, 1963
2. Ye L‑C, Liu T‑S, Ren L, et al: Randomized controlled trial of cetuximab plus
chemotherapy for patients with KRAS wild‑type unresectable colorectal liverlim‑
ited metastases. J Clin Oncol 31:1931‑1938, 2013
3. Fong Y, Fortner J, Sun RL, et al: Clinical score for predicting recurrence
after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: Analysis of 1001 consec‑
utive cases. Ann Surg 230:309‑318, 1999; discussion 318‑321
4. Adam R, Avisar E, Ariche A, et al: Five‑year survival following hepatic resec‑
tion after neoadjuvant therapy for nonresectable colorectal. Ann Surg Oncol
8:347‑353, 2001
www.jco.org
5. Adam R, Delvart V, Pascal G, et al: Rescue surgery for unresectable
colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: A model to predict
long‑term survival. Ann Surg 240:644‑657, 2004;; discussion 657‑648
6. Ardito F, Vellone M, Cassano A, et al: Chance of cure following liver resec‑
tion for initially unresectable colorectal metastases: Analysis of actual 5‑year
survival. J Gastrointest Surg 17:352‑359, 2013
7. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al: Perioperative chemotherapy with
FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from
colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): A randomised controlled trial.
Lancet 371:1007‑1016, 2008
8. Kemeny NE, Melendez FD, Capanu M, et al: Conversion to resectability
using hepatic artery infusion plus systemic chemotherapy for the treatment of unre‑
sectable liver metastases from colorectal carcinoma. J Clin Oncol 27:3465‑3471,
2009
9. Mitry E, Fields AL, Bleiberg H, et al: Adjuvant chemotherapy after poten‑
tially curative resection of metastases from colorectal cancer: A pooled analysis
of two randomized trials. J Clin Oncol 26:4906‑4911, 2008
10. Ychou M, Hohenberger W, Thezenas S, et al: A randomized phase III study
comparing adjuvant 5‑fluorouracil/folinic acid with FOLFIRI in patients following
complete resection of liver metastases from colorectal cancer. Ann Oncol
20:1964‑1970, 2009
11. Kemeny N, Huang Y, Cohen AM, et al: Hepatic arterial infusion of chemo‑
therapy after resection of hepatic metastases from colorectal cancer. N Engl J
Med 341:2039‑2048, 1999
12. Kemeny NE, Gonen M: Hepatic arterial infusion after liver resection. N Engl
J Med 352:734‑735, 2005
13. Lygidakis NJ, Sgourakis G, Vlachos L, et al: Metastatic liver disease of
colorectal origin: The value of locoregional immunochemotherapy combined
with systemic chemotherapy following liver resection—Results of a prospective
randomized study. Hepatogastroenterology 48:1685‑1691, 2001
14. Kemeny MM, Adak S, Gray B, et al: Combined‑modality treatment for resect‑
able metastatic colorectal carcinoma to the liver: Surgical resection of hepatic
metastases in combination with continuous infusion of chemotherapy—An inter‑
group study. J Clin Oncol 20:1499‑1505, 2002
15. Lorenz M, Müller HH, Schramm H, et al: Randomized trial of surgery versus
surgery followed by adjuvant hepatic arterial infusion with 5‑fluorouracil and folinic
acid for liver metastases of colorectal cancer: German Cooperative on Liver Metas‑
tases (Arbeitsgruppe Lebermetastasen). Ann Surg 228:756‑762, 1998
16. Rubbia‑Brandt L, Giostra E, Brezault C, et al: Importance of histological tumor
response assessment in predicting the outcome in patients with colorectal liver
metastases treated with neo‑adjuvant chemotherapy followed by liver surgery.
Ann Oncol 18:299‑304, 2007
17. Masi G, Vasile E, Loupakis F, et al: Randomized trial of two induction chemo‑
therapy regimens in metastatic colorectal cancer: An updated analysis. J Natl
Cancer Inst 103:21‑30, 2011
18. Maughan TS, Adams RA, Smith CG, et al: Addition of cetuximab to oxali‑
platin‑based first‑line combination chemotherapy for treatment of advanced
colorectal cancer: Results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet
377:2103‑2114, 2011
19. Tveit KM, Guren T, Glimelius B, et al: Phase III trial of cetuximab with contin‑
uous or intermittent fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (Nordic FLOX) versus
FLOX alone in first‑line treatment of metastatic colorectal cancer: The NORDIC‑VII
study. J Clin Oncol 30:1755‑1762, 2012
© 2013 by American Society of Clinical Oncology 135
Editorial
20. Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO, et al: Tumour response and
secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant
chemotherapy with cetuximab: The CELIM randomised phase 2 trial. Lancet
Oncol 11:38‑47, 2010
21. Van Cutsem E, Köhne CH, Láng I, et al: Cetuximab plus irinotecan, fluo‑
rouracil, and leucovorin as first‑line treatment for metastatic colorectal cancer:
Updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF muta‑
tion status. J Clin Oncol 29:2011‑2019, 2011
22. Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT, et al: Efficacy according to
biomarker status of cetuximab plus FOLFOX‑4 as first‑line treatment for meta‑
static colorectal cancer: The OPUS study. Ann Oncol 22:1535‑1546, 2011
23. Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al: Randomized, phase III trial of panitu‑
mumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus
FOLFOX4 alone as first‑line treatment in patients with previously untreated meta‑
static colorectal cancer: The PRIME study. J Clin Oncol 28:4697‑4705, 2010
24. Okines A, Puerto OD, Cunningham D, et al: Surgery with curative‑intent
in patients treated with first‑line chemotherapy plus bevacizumab for metastatic
colorectal cancer: First BEAT and the randomised phase‑III NO16966 trial. Br J
Cancer 101:1033‑1038, 2009
25. Borner M, Koeberle D, Von Moos R, et al: Adding cetuximab to capecitabine
plus oxaliplatin (XELOX) in first‑line treatment of metastatic colorectal cancer:
A randomized phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Res SAKK. Ann
Oncol 19:1288‑1292, 2008
26. Saridaki Z, Androulakis N, Vardakis N, et al: A triplet combination with irino‑
tecan (CPT‑11), oxaliplatin (LOHP), continuous infusion 5‑fluorouracil and leucov‑
orin (FOLFOXIRI) plus cetuximab as first‑line treatment in KRAS wt, metastatic
colorectal cancer: A pilot phase II trial. Br J Cancer 107:1932‑1937, 2012
136 © 2013 by American Society of Clinical Oncology
27. Masi G, Loupakis F, Salvatore L, et al: Bevacizumab with FOLFOXIRI (irino‑
tecan, oxaliplatin, fluorouracil, and folinate) as first‑line treatment for metastatic
colorectal cancer: A phase 2 trial. Lancet Oncol 11:845‑852, 2010
28. Garufi C, Torsello A, Tumolo S, et al: Cetuximab plus chronomodulated irino‑
tecan, 5‑fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin as neoadjuvant chemotherapy in
colorectal liver metastases: POCHER trial. Br J Cancer 103:1542‑1547, 2010
29. Goéré D, Deshaies I, de Baere T, et al: Prolonged survival of initially unre‑
sectable hepatic colorectal cancer patients treated with hepatic arterial infusion
of oxaliplatin followed by radical surgery of metastases. Ann Surg 251:686‑691,
2010
30. Bouchahda M, Adam R, Giacchetti S, et al: Rescue chemotherapy using
multidrug chronomodulated hepatic arterial infusion for patients with heavily
pretreated metastatic colorectal cancer. Cancer 115:4990‑4999, 2009
31. Gallagher DJ, Capanu M, Raggio G, et al: Hepatic arterial infusion plus
systemic irinotecan in patients with unresectable hepatic metastases from
colorectal cancer previously treated with systemic oxaliplatin: A retrospective
analysis. Ann Oncol 18:1995‑1999, 2007
32. Boige V, Malka D, Elias D, et al: Hepatic arterial infusion of oxaliplatin and
intravenous LV5FU2 in unresectable liver metastases from colorectal cancer after
systemic chemotherapy failure. Ann Surg Oncol 15:219‑226, 2008
33. Ducreux M, Ychou M, Laplanche A, et al: Hepatic arterial oxaliplatin infu‑
sion plus intravenous chemotherapy in colorectal cancer with inoperable hepatic
metastases: A trial of the gastrointestinal group of the Federation Nationale des
Centres de Lutte Contre le Cancer. J Clin Oncol 23:4881‑4887, 2005
DOI: 10.1200/JCO.2013.49.4500; publikováno online před tiskem
na www.jco.org 29. dubna 2013
Journal of Clinical Oncology