Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika Sedace = zklidnění

Transkript

Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika
Sedace = zklidnění, většinou provázené zmírněním stavu úzkosti, tj.
anxiolytickými účinky.
Vyšší dávky sedativ → stav podobný přirozenému spánku => hypnotika
(Hypnos = řecký bůh spánku)
Neexistují ostré hranice mezi sedativy, anxiolytiky a hypnotiky.
Deprese CNS je závislá na dávce, např. u barbiturátů:
sedace < spánek < celková anestézie < útlum respiračních a
vasomotorických center, kóma < smrt
1
První známá sedativa a hypnotika
• opium (s dominujícím analgetickým účinkem)
• ethanol (v malé excitace CNS, ve zvýšené dávce útlum)
První syntetická sedativa a hypnotika (účinky poznány v pol. 19. stol.,
v omezené míře používaná dodnes):
• bromidy (NaBr, KBr, CaBr2)
2
OH
2,2,2-trichlor-ethan-1,1-diol
chloralhydrát
• v humánní medicině už nepoužívaný, ve veterinární
medicině používaný jako standard při testování sedativ
Cl3C
OH
Pr
Me
O
H2N
O
O
Br
O
H
N
O
NH2
2-methyl-2-propyl-1,3-propandiol-bis(karbamát)
meprobamát
• už nepoužívaný, dříve velmi populární
NH2
O
N-(aminokarbonyl)-2-brom-3-methylbutanamid
ureid kyseliny α-bromisovalerové
bromisoval
• už nepoužívaný
• dříve též složka kombinovaných přípravků s analgetiky
a spasmolytiky
3
Syntéza meprobamátu
2 CH 3CH2CHO HO
OH O
-
O
- H2O
Et
Et
Me
Pr
Me
HO
-H2
HO
Me
OH COCl
2
Me
O
Pr
Cl
Pr
O +H
2
O
OH
Me
Me
O + O CH
2
Pr
Pr
+2 H2
O
O
Cl
Me
NH3
Pr
H2N
O
O
NH2
Me
O
O
4
Synthesa bromisovalu
O
H3C
O + H3C
CH3
OH
OH-
H3C
H3C
O
CH3
CH3
CH3 O
H3C
CH3
1. NaClO, H2O
2. H3O+
- H2O
OH-
CH3
H3C
+ H2NCONH2
- HBr
+ H2
kat.
PBr3, Br2
OH
CH3 O
Br
Br
H3C
CH3 O
CH3 O
H3C
CH3 O
H3C
Br
O
N
H
NH2
5
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Barbituráty
Označovány jako sedativa a hypnotika 1. generace.
Další terapeutické využití barbiturátů:
• intravenosní anestetika
• anxiolytika
• antiepileptika
v minulosti sedativa a hypnotika
bezpečnějšími benzodiazepiny
první
volby,
téměř
vytlačeny
6
R
R
1
O
R
3
N
OH
2
N
O
Vliv substituentů v polohách 1 a 5 pyrimidinového cyklu
(R1, R2 a R3) na účinnost:
Alkylové skupiny zvyšují lipofilitu a tím prostupnost
léčiva skrz hematoencefalickou bariéru - důsledkem je
strmější nástup a kratší doba účinku.
R1
R2
R3
Et
Et
H
5,5-diethyl-2-hydroxypyrimidin-4,6(1H,5H)-dion
barbital (VERONAL)
první prodávaný barbiturát
Et
Ph
H
5-ethyl-5-fenyl-2-hydroxypyrimidin-4,6(1H,5H)-dion
fenobarbital (PHENAEMAL, PHENAEMALETTEN)
Nyní využíván více jako antiepileptikum.
7
Synthesa barbiturátů
O
O
OEt
R1
R2
H2N
+
OEt
O
O
H2N
-2 EtOH
EtONa
NH
R1
R2
O
NH
O
8
Synthesa diethyl–2-ethyl-2-fenylmalonátu pro synthesu fenobarbitalu
O
O
+
Ph
COOEt
COOEt
EtO
- EtOH
EtONa
COOEt
Ph
COOEt
- CO
160-170 °C
O
+
Ph
COOEt
OEt
EtO
- EtOH
EtONa
Ph
COOEt 1. EtONa
2. EtBr
COOEt
Et
Ph
COOEt
COOEt
9
Nežádoucí vlastnosti barbiturátů:
• toxicita
• nebezpečí předávkování
• možnost vzniku návyku
• není znám specifický antagonista
snaha potlačit nežádoucí vlastnosti barbiturátů obměnami struktury →
piperidin-2,4-diony a piperidin-2,6-diony – nesplněno očekávání, stejné
farmakodynamické vlastnosti jako barbituráty
R
R
1
O
H
N
2
R
R
1
2
O
H
N
O
O
piperidin-2,4-diony
mj. smutně proslulý thalidomid
piperidin-2,6-diony =
= glutarimidy
10
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Benzodiazepiny
Označovány jako sedativa a hypnotika 2. generace.
dosud nejčastěji používaná sedativa, anxiolytika a hypnotika
Další indikační skupiny s benzodiazepiny:
• anxiolytika
• myorelaxancia
• antikonvulsiva (k léčbě epilepsie, lat. convulsio = škubání, křeč)
• celková anestetika (v kombinaci s dalšími látkami)
Všechny účinky jsou vyvolány interakcí s GABAA-receptory Cl- kanálů,
avšak na jiném vazebném místě než barbituráty.
11
Modernější farmaka – zvyšováním jejich dávky nad dávku potřebnou
k vyvolání spánku se mírněji prohlubuje deprese CNS než v případě
barbiturátů.
Závislosti dávka - účinek pro barbituráty a benzodiazepiny.
(KATZUNG, B.G. (ed.). Základní a klinická farmakologie.
Praha : H & H, 1994. Str. 317.)
12
9
8
R
N
O
1 2
3
X 7
5
N
4
6
Y
Společné strukturní znaky:
• O= v poloze 2; může být nahrazen atomem N přikondenzovaného
triazolového kruhu nebo skupinou CH přikondenzovaného
imidazolového kruhu
• fenyl, případně substituovaný fenyl (halogen – zvýšení účinnosti),
v poloze 5
• elektronakceptorový substituent v poloze 7 (NO2 → zvýraznění
hypnotického účinku)
R
X
Y
Me
Cl
CH
7-chlor-5-fenyl-2,3-dihydro-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
diazepam (APAURIN, VALIUM)
využíván hlavně jako anxiolytikum; na trhu od r. 1963, v letech 1969 –
1982 v USA nejpředpisovanější lék
H
Br
N
7-brom-2,3-dihydro-5-(pyridin-2-yl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
bromazepam (LEXAURIN)
indikován pro symptomatickou léčbu úzkosti závažného stupně, která může
doprovázet insomnii nebo krátkodobé psychosomatické, organické či
psychogenní onemocnění
13
9
8
R
N
O
1 2
3
X 7
5
N
4
6
Y
R
X
H
NO2 CH
(CH2)2NEt2 Cl
v poloze 5
Y
CF
5-fenyl-2,3-dihydro-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
nitrazepam (INSOMIN, MOGADON)
7-chlor-1-[2-(diethylamino)ethyl]-5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4benzodiazepin-2-on
flurazepam
Me
NO2 CF
5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
flunitrazepam (ROHYPNOL, DARKENE)
H
NO2 CCl
5-(2-chlorfenyl)-2,3-dihydro-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
klonazepam (KLONOPIN, RIVOTRIL)
14
NC
O
N
OH
Cl
N
F
3-[7-chlor-5-(2-fluorfenyl)-3-hydroxy-2-oxo-2,3dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-1-yl]propannitril
cinolazepam (GERODORM)
určen k léčbě poruchy spánku různého původu u
dospělých, která vyžaduje medikamentosní léčbu
Před terapií by měly být vyloučeny somatické příčiny a
vlivy zevního prostředí.
15
Me
N
Y
N
N
Cl
X
v poloze 5
X
Y
F
CH
8-chlor-6-(2-fluorfenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin
midazolam (BUCCOLAM DORMICUM)
antiepileptikum, krátkodobě působící hypnotikum
Cl
N
8-chlor-6-(2-chlorfenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
triazolam (HALCION, SOMNITON)
silné hypnotikum
H
N
8-chlor-6-fenyl-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
alprazolam (NEUROL, XANAX)
anxiolytikum
16
N
COOEt
N
ethyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4Himidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboxylát
flumazenil (ANEXATE)
N
F
O
Me
antidotum, kompetitivní antagonista benzodiazepinů
indikován k úplnému nebo částečnému zrušení centrálně sedativních účinků
benzodiazepinů
Využití:
• k ukončení celkové anestezie navozené a udržované benzodiazepiny
• ke zrušení benzodiazepinové sedace po krátkých diagnostických a
terapeutických výkonech
• k odstranění centrálních účinků benzodiazepinů při jejich předávkování
(k návratu vědomí a spontánního dýchání bez nutnosti intubace, resp.
k umožnění extubace)
17
Synthesa nitrazepamu a flunitrazepamu
O
NH2
+ EtO
O
Cl
NH3
- EtOH
- H2O
- HCl
pyridin
H
N
O
HNO3
N
X
X
X=H
X=F
H
N
O2N
O
N
X
+ MeI
- HI
base
X=F
Me
N
O2N
O
N
F
X = H, nitrazepam
X=F
18
Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika > Hypnotika 3. generace >
> Deriváty azaspirodekandionu
N
N
O
N
N
N
O
8-[4-[4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl]butyl]-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion
buspiron (BUSPIRON, ANXIRON, BUSPAR, BUSPIREN)
sedativum a anxiolytikum
Přes strukturní podobnost s glutarimidy neovlivňuje GABA-receptory.
Anxiolytické působení je asi způsobeno agonistickým působením na 5hydroxytryptaminové 5-HT1A-receptory.
Netvoří se závislost.
značně rozšířené používání v některých indikacích, uváděn jako léčivo první
volby pro léčbu úzkostné poruchy
19
> Z-hypnotika
Z-hypnotika (generické názvy začínající na z)
• hypnotika 3. generace zvyšující odezvu GABA-receptorů
• selektivněji interagující s GABA-receptory, než předchozí látky
• navozující spánek blízký fysiologickému spánku
• heterogenní soubor sloučenin z hleniska struktury
20
> Z-hypnotika
Me
N
N
O
O
N
H
N
N
Cl
N
O
(5S)-6-(5-chlorpyridin-2-yl)-6,7-dihydro-7-oxo-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin-5-ylester
4-methylpiperazin-1-karboxylové kyseliny
eszopiclon (LUNESTA)
na rozdíl od ostatních nenávykový
racemát
( )-6-(5-chlorpyridin-2-yl)-6,7-dihydro-7-oxo-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin-5-ylester
4-methylpiperazin-1-karboxylové kyseliny
zopiclon (ZOPICLONE, ZOPITIN)
na rozdíl od ostatních nenávykový
21
> Z-hypnotika
NMe2
O
Me
N
Me
N
N,N-dimethyl-[6-methyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3yl]acetamid
zolpidem (ADORMA, EANOX, EDLUAR, HYPNOGEN, SANVAL,
STILNOX, ZOLPINOX, ZOLSANA)
22
> Z-hypnotika
CN
N
N N
N
Ac
Et
N-[3-(3-kyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)fenyl]-N-ethylacetamid
zaleplon (SONATA)
23
> Agonisté melatoninových receptorů
Me
NHAc
O
N
H
N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid
melatonin (CIRCADIN)
tzv. noční hormon produkovaný epifysou (šišinkou mozkovou) a řídící
cyklus spánku a bdění
Jeho tvorbu inhibuje světlo => jeho hladina v CNS kolísá v závislosti na
osvětlení.
V tabletách se podává ke krátkodobé léčbě insomnie, jejíž příčina není
známa, pacientům starším 55 let.
24
> Agonisté melatoninových receptorů
O
O
N
H
Et
N-[2-[(8S)-1,6,7,8-tetrahydro-2H-cyklopenta[e]benzofuran-8yl]ethyl]propanamid
ramelteon (ROZEREM)
agonista melatoninových receptorů M1 a M2
vzhledem k mechanismu působení nepředpokládán vznik návyku =>
vhodný pro dlouhodobé užívání
25

Léčiva ovlivňující CNS > Sedativa a hypnotika Sedace = zklidnění

Transkript

Podobné dokumenty

protonik Protonix

Vzorové otázky chemie

Protiinfekční a protiinvazní látky.

2 Základní typy poruch spánku - Vyšší odborná škola zdravotnická a

Látky ovlivňující CNS Sedativa, hypnotika, anxiolytika, anestetika

C H - Webnode

100 % 100 % +

Seznam všech kódů najdete v tomto celním sazebníku

Credo a Menara Ochrana proti škůdcům v kukuřici

poradenství při nespavosti

Lékové interakce

ambien buy cod - HawaiiHouseSellers

ZDE