Fulltext PDF

www.co-allergy.cz | stazeno: 13.10.2016
Nové pohledy na remodelaci dýchacích cest u astmatu a možnosti
jejího ovlivnění
Chiara Folli*, Desideria Descalzi*, Francesca Scordamaglia, Anna Maria Riccio,
Cinzia Gamalero a Giorgio Walter Canonica
Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio
e Allergologia, Dipartimento di Medicina interna
(DIMI), Università degli Studi di Genova,
Janov, Itálie
Účel přehledu
Adresa pro korespondenci: Giorgio Walter
Canonica, MD, Clinica di Malattie dell’Apparato
Respiratorio e Allergologia, Dipartimento di
Medicina interna (DIMI), Facoltà di Medicina
e Chirurgia, Università degli Studi di Genova,
Padiglione Maragliano, Largo Rosanna Benzi 10,
16132 Genova, Italia
E‑mail: [email protected]
bronchů a bronchiolů v reakci na poškození a/nebo zánět. Tento přehled se soustřeďuje
* Označení autoři přispěli k vypracování tohoto
přehledu stejnou měrou.
New insights into airway remodelling in asthma
and its possible modulation
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008;8:367–375
© 2008 Wolters Kluwer Health | Lippincott
Williams & Wilkins
Remodelace dýchacích cest – klíčová vlastnost astmatu – je charakterizována změnou
velikosti, objemu nebo počtu složek tkání, k níž dochází uvnitř a v okolí trachey,
na nejnovější literaturu o remodelaci dýchacích cest a na léky běžně používané
nebo potenciálně účinné v léčbě astmatu. Zvláštní pozornost je věnována studiím
provedeným naší skupinou v průběhu několika posledních let.
Nové poznatky
Pro přirozenou reparaci dýchacích cest má zásadní význam interakce mezi
epitelem a buňkami mezenchymu, například fibroblasty. Abnormální odpověď této
epiteliálně‑mezenchymální trofické jednotky je považována za klíčovou pro patologii
a patofyziologii astmatu. Současné léčebné postupy mohou nepřímo ovlivnit remodelaci
pomocí tlumení zánětlivého procesu, ale tento postup je úspěšný jen zčásti.
Souhrn
Při vývoji nových léků, které by mohly přispět k obnově funkce plic, bude zapotřebí
dokonalé porozumění dějům odehrávajícím se při remodelaci a cílené ovlivnění jejích
specifických složek.
Klíčová slova
astma, epitel dýchacích cest, fibroblasty, léčba astmatu, remodelace dýchacích cest,
zánět
Úvod
Astma je chronické zánětlivé plicní onemocnění, které posti‑
huje celosvětově velkou část populace; jeho prevalence se
v jednotlivých zemích liší, přičemž v západním světě vyka‑
zuje dramatický vzestup (Global Initiative for Asthma, dopo‑
ručené postupy GINA, publikace NHI č. 02‑3659, 1995
a 2002). Astma je zcela reverzibilní onemocnění, při němž
u pacientů dochází k postupnému zhoršování funkce plic, kli‑
nicky charakterizovanému trvalou hyperreaktivitou dýcha‑
cích cest a pouze částečně reverzibilní obstrukcí dýchacích
cest. Přestože patologické změny v plicích člověka při pitvě
odpovídají přesně popsaným chronickým zánětlivým pro‑
cesům, zůstávají mechanismy patogeneze nejasné. Ačkoli
strukturální změny pozorované v dýchacích cestách astmati‑
ků a stupeň zánětu zřejmě souvisejí s tíží astmatu, vztah mezi
stupněm atopie nebo trváním astmatu neexistuje [1].
Toto komplexní onemocnění dýchacích cest, na němž se
podílejí zánětlivé i nezánětlivé procesy, je charakterizová‑
no hyperreaktivitou dýchacích cest (airway hyperresponsive­
ness, AHR), přechodnou a reverzibilní obstrukcí dýchacích
cest a jejich zánětem [2,3]. Opakované cykly akutního aler‑
gického zánětu nejen přispívají k AHR a ke snížení funkce
plic v důsledku otoku sliznic a migrace zánětlivých buněk
do lumina, ale také stimulují nezvratné komponenty dlou‑
hodobých strukturálních změn dýchacích cest, a podílejí se
tak na procesu remodelace.
Astma je výsledkem vzájemného působení řady gene‑
tických faktorů a vlivů vnějšího prostředí. Většina pacien‑
tů bezprostředně reaguje na běžné inhalační alergeny akut‑
ní reakcí přecitlivělosti, což vede k reverzibilní obstruk‑
ci dýchacích cest spuštěním degranulace mastocytů ces‑
tou závislou na IgE. Nicméně u velkého počtu astmatiků
nelze definované imunologické mechanismy zjistit, a tyto
pacienty lze tedy považovat za neatopiky [4]. Přítomnost
mnoha odlišných syndromů u astmatiků vedla k definová‑
ní různých fenotypů. Nedávno publikovaný přehled Wen‑
zelové [5] například navrhuje klasifikaci ve třech katego‑
riích: klinické neboli fyziologické fenotypy (neodpoví‑
dající na léčbu, podle tíže symptomů atd.), fenotypy ve
vztahu k různým vyvolávajícím faktorům (např. kyselina
acetylsalicylová, alergeny prostředí, fyzická námaha atd.)
a fenotypy druhu zánětu (např. eozinofilní, neutrofilní,
paucigranulocytární).
Pro léčbu astmatu a porozumění jeho patofyziologii by
mohla být správná klasifikace užitečná, ale překážkou pro
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:49–56
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
49
www.co-allergy.cz | stazeno: 13.10.2016
Remodelace dýchacích cest u astmatu a možnosti jejího ovlivnění – Folli a spol.
zavedení standardizovaných metod k určování fenotypů je
absence specifických biomarkerů.
V podstatě zatím stále není možné zařadit většinu dětí
předškolního věku s bronchospasmem do určité fenotypo‑
vé skupiny [6]. Ve studii, kterou provedli Saglani a spol. [7],
byly bronchoskopicky vyšetřeny skupiny kojenců s recidi‑
vou příznaků. Poprvé bylo prokázáno, že příznaky, obstruk‑
ce dýchacích cest a reverzibilita, což jsou charakteristiky ast‑
matu u starších dětí a dospělých, se mohou u kojenců roz‑
vinout nezávisle na ztluštění retikulární bazální membrány.
To znamená, že příznaky mohou předcházet vzniku patolo‑
gických změn ve stěně dýchacích cest.
Imunita a mediátory rozvoje astmatu
Alergický zánět je charakterizován převládající odpovědí
pomocných lymfocytů 2. typu (Th2) a jejich produkty, na‑
příklad IL‑4, IL‑5 a IL‑13, které jsou odpovědné za vznik
eozinofilie dýchacích cest a tvorbu IgE [8].
Ačkoli panuje obecná shoda v tom, že atopickou alergii
spouští imunitní odpověď zprostředkovaná Th2‑buňkami pro‑
ti neškodným antigenům, je příčina zvýšené prevalence aler‑
gických onemocnění, kterou bylo možno v posledních deseti‑
letích zaznamenat ve vyspělých zemích, stále předmětem spo‑
ru. Řada epidemiologických údajů naznačuje, že hlavní pří‑
činou tohoto jevu je nižší expozice dětí bakteriím v důsledku
západního životního stylu; toto vysvětlení bylo označeno jako
„hygienická hypotéza“ [9,10]. Naproti tomu v nedávno publi‑
kované studii Bisgaarda a spol. [11] byla bakteriální koloniza‑
ce dýchacích cest u asymptomatických novorozenců spojena
se zvýšeným rizikem recidivujícího pískání a astmatu.
U pacientů s alergickým astmatem dochází po provokaci
antigenem ke zvýšení počtů Th2‑lymfocytů v dýchacích ces‑
tách a jejich aktivace postačuje k vyvolání zánětu a chronic‑
kých patologických změn spojených s astmatem [12].
IL‑4 podporuje vznik Th2‑odpovědi ovlivněním diferen‑
ciace T‑buněk. Jednou z vlastností alergických reakcí je zvý‑
šená přilnavost endotelu pro T‑buňky, eozinofily, bazofi‑
ly a monocyty podporovaná IL‑4 prostřednictvím exprese
adhezivní molekuly cévních buněk 1 (vascular cell adhe­sion
molecule 1, VCAM‑1/CD106) na buňkách endotelu [13].
Pro tyto vlastnosti byl IL‑4 dlouho považován za potenciál‑
ní cíl léčby u alergií a astmatu a řada studií in vivo prokázala
jeho úlohu v tvorbě IgE. Přesto jeho zvýšená exprese v pli‑
cích, která vede k lymfocytárnímu a eozinofilnímu zánětu,
nemá zřejmě žádný vliv na hyperreaktivitu dýchacích cest,
která stále zůstává hlavním znakem astmatu.
Dalším důležitým mediátorem alergického astmatu je
IL‑13, jehož nadměrná exprese v plicích vyvolává zánět,
zvýšenou sekreci hlenu, subepiteliální fibrózu a tvorbu eota‑
xinu. Navíc bylo po intratracheálním podání IL‑13 v myším
modelu prokázáno, že vyvolává hyperreaktivitu dýchacích
cest, eozinofilii a zvýšenou tvorbu IgE [14,15].
Spolu s IL‑4 může IL‑13 stimulovat v buňkách bron­
chiálního epitelu tvorbu transformujícího růstového fakto‑
50
ru b (transforming growth factor‑b, TGF‑b), jehož uvolňování
určuje přímou aktivaci fibroblastů, což má nepřímo za násle‑
dek epiteliální fibrózu a remodelaci dýchacích cest [16].
O cytokinech skupiny TGF‑b se soudí, že se účast‑
ní alergického zánětu, protože jsou produkovány ve vel‑
kém množství eozinofily, fibroblasty a epitelovými buňkami
a vyskytují se ve zvýšených koncentracích v bronchoalveo‑
lární laváži (BAL) astmatiků před expozicí antigenu a po ní
[17]. Kromě toho exprese TGF‑b, který zvyšuje proliferaci
fibroblastů a jejich diferenciaci na myofibroblasty, korelu‑
je s tloušťkou bazální membrány prostřednictvím ukládá‑
ní kolagenu I. a III. typu a tím i se závažností onemocně‑
ní [18].
Kromě IL‑4, IL‑13 a TGF‑b mohou na buňky fibroblasto‑
vé linie působit i TNF‑a a IFN‑g, které mohou být význam‑
nými faktory v patogenezi zánětu dýchacích cest a remode‑
lace a tedy i cílovými molekulami pro nové léčebné postu‑
py [19,20].
Přestože mechanismy podílející se na vzniku fibrózy ne‑
jsou zatím přesně známy, je možné, že jeho podstatou je rov‑
nováha (jejíž vytvoření je snad koordinováno TGF‑b) mezi
matrixovými metaloproteinázami (matrix metalloproteina‑
ses, MMP) a jejich inhibitory, takzvanými tkáňovými inhi‑
bitory metaloproteináz (tissue inhibitors of metalloproteina‑
ses, TIMP) [21].
Chemokiny jsou malé proteiny vylučované buňkami,
jejichž hlavní funkcí je regulace migrace buněk. Ze skupi‑
ny chemokinů byla zvláštní pozornost věnována eotaxinu –
vzhledem k jeho schopnosti přitahovat eozinofily prostřednic‑
tvím receptoru CCR‑3, který je ve velkém množství exprimo‑
ván na jejich povrchu. U astmatu je eotaxin tvořen ve vyso‑
kých koncentracích v epitelu dýchacích cest [22]. Eozinofily
může přitahovat – pravděpodobně pomocí stejného recepto‑
ru – i několik dalších chemokinů, jako jsou RANTES (regula‑
tion upon activation, normal T‑cell‑expressed and secreted),
monocytární chemotaktický protein 3 (MCP‑3) a MCP‑4.
Chemokiny skupiny CC kromě akumulace leukocytů mož‑
ná ovlivňují i diferenciaci T‑buněk na typ Th1 nebo Th2.
Byly publikovány zprávy o preferenční expresi chemoki‑
nových receptorů buňkami Th1 a Th2, přičemž Th2‑buňky
exprimují větší množství CCR‑3, CCR‑4 a CCR‑8 [23]. Che‑
mokinový receptor CCR‑3 by mohl představovat vhodný
cíl, jehož ovlivněním by snad bylo možno zabránit vzniku
astmatu, protože má schopnost přitahovat eozinofily a je
exprimován Th2‑buňkami. Zajímavá je skutečnost, že ve
studiích, které provedli Gonzalo a spol. [24], snížila bloká‑
da různých chemokinů pomocí specifických protilátek infil‑
traci plic leukocyty a hyperreaktivitu dýchacích cest zcela
odlišným způsobem.
V několika posledních letech se objevily náznaky úlohy
přirozeně zabíječských (natural killer) NK‑T‑buněk exprimu‑
jících invariantní receptor T‑buněk (T cell receptor, TCR)
u respirační alergie [25–27]. Zatím však není jasné, zda do
plic astmatiků může proniknout větší počet NK‑T‑buněk
IL‑4+IL‑13+ [28].
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:49–56
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
www.co-allergy.cz | stazeno: 13.10.2016
Remodelace dýchacích cest u astmatu a možnosti jejího ovlivnění – Folli a spol.
Dnes je již známo, že jistou úlohu při rozvoji alergic‑
kých onemocnění hraje nerovnováha v polarizaci buněk
Th1/Th2. Ferlazzo a spol. [29] vyslovili domněnku, že při‑
měřenou odpověď Th1‑buněk podporuje a udržuje interakce
mezi NK‑buňkami a dendritickými buňkami (dendritic cell,
DC) v periferní krvi. Toto vzájemné působení je u alergic‑
kých onemocnění nejspíše narušeno.
Výsledky, které získali Scordamaglia a spol. [30], přinesly
nové poznatky pro objasnění mechanismů, jejichž prostřed‑
nictvím může uvedená nerovnováha vést k rozvoji alergic‑
kých onemocnění. Ve snaze vyhodnotit reciproční funkční
interakce byly průtokovou cytometrií analyzovány podsku‑
piny NK‑buněk z oběhu zdravých jedinců a alergických pa‑
cientů a byly provedeny smíšené kultivace buněk NK/DC.
U alergických pacientů pozorovali autoři zmenšení populace
NK‑buněk CD56++CD16+/–, což je podskupina cirkulujících
NK‑buněk schopných reagovat na stimulaci dendritickými
buňkami množením a tvorbou IFN‑g, a sníženou schopnost
tvorby IFN‑g v odpověď na stimulaci dendritickými buňka‑
mi. Navíc NK‑buňky pacientů nedostatečně indukovaly zrá‑
ní dendritických buněk. Schopnost těchto buněk podporovat
zrání dendritických buněk a/nebo zabíjení nezralých den‑
dritických buněk byla snížená. Uvedené výsledky potvrzu‑
jí již dříve publikované údaje naznačující úlohu dysregula‑
ce NK‑buněk u alergie [30].
Remodelace dýchacích cest a fibroblasty
V poslední době se pozornost obrací k remodelaci dýcha‑
cích cest jako základnímu znaku astmatu, který spojuje zánět
a hyperreaktivitu dýchacích cest, charakterizovanou struk‑
turálními změnami, jež se odehrávají v tkáni trachey, bron‑
chů, bronchiolů a jejich okolí.
Hlavními rysy remodelace dýchacích cest jsou metaplazie
povrchového epitelu vedoucí k jeho ztluštění, hyperplazie
pohárkových buněk, zvýšená sekrece hlenu, fibróza s uklá‑
dáním složek abnormální extracelulární matrix (ECM) do
bazální membrány, angiogeneze a ztluštění hladkých svalů
v důsledku hyperplazie svalových buněk a myofibroblastů.
U astmatu lze rovněž pozorovat hyperplazii pohárkových
buněk a submukózních žláz, která je spojena s nadprodukcí
hlenu v dýchacích cestách u dětí i dospělých; tento nález je
obzvláště výrazný u fatálního astmatu [31].
Několik studií u astmatiků rovněž prokázalo ztluštění
subepiteliální vrstvy bohaté na kolagen I., III. a V. typu,
fibronektin, tenascin, myofibroblasty a buňky hladkého sva‑
lu [32,33].
U těžkého astmatu vykazují dýchací cesty rysy chronic‑
kého poškození a stejně jako u každého poškození dochá‑
zí při odpovědi na poranění ke vzniku nezbytných stimulů
pro okolní mezenchym, které vedou k jeho zapojení do pro‑
cesu hojení. Těmito stimuly je uvolnění velkého počtu růs‑
tových faktorů, například epidermálního růstového faktoru
(epidermal growth factor, EGF), TGF‑a a TGF‑b, růstové‑
ho faktoru keratinocytů (keratinocyte growth factor, KGF),
růstových faktorů fibroblastů (fibroblast growth factor, FGF),
inzulinu podobných růstových faktorů (insulin‑like growth
factor, IGF) a cévních endoteliálních růstových faktorů (vas‑
cular endothelial growth factor, VEGF), které společně pod‑
porují remodelaci a tvorbu cév [34,35].
Pro fyziologickou reparaci dýchacích cest je interakce
mezi epitelem dýchacích cest a prvky mezenchymu v dýcha‑
cích cestách naprosto nezbytná [36••]; má se za to, že abnor‑
mální funkce této epiteliálně‑mezenchymální trofické jed‑
notky by mohla být klíčovým rysem patologie a fyziologie
dýchacích cest charakteristickým pro astma [37].
Zánětem postižený epitel je významným zdrojem che‑
mokinů, cyklooxygenáz, lipoxygenáz, peptidů a protizánět‑
livých mediátorů, jako je prostaglandin E2 (PGE‑2) a oxid
dusnatý (NO) [38–40].
Davies a spol. [41] prokázali, že epitelové buňky u ast‑
matiků podléhají apoptóze vyvolané oxidanty ve větší míře
než buňky zdravých osob.
Epitelové buňky astmatiků také vykazují zvýšenou expresi
receptoru pro EGF a CD44, která je úměrná závažnosti one‑
mocnění a potenciálně hraje úlohu v reparaci bronchiálního
epitelu. Klíčovým faktorem v reparaci bronchiálního epitelu
je zřejmě EGF, protože stimuluje proliferaci a migraci epi‑
telových buněk. CD44 patrně reguluje reparační odpověď
účinnější prezentací EGF na jeho receptor [42].
Další povrchovou molekulou, jejíž koncentrace je ve
tkáních postižených zánětem významně zvýšená, je CD40.
Významným mechanismem, jehož prostřednictvím se usku‑
tečňuje spolupráce a vlastní funkce B‑lymfocytů a T‑lymfo‑
cytů, je interakce CD40/CD40‑ligandu (CD40L). Vzhledem
k naprosto zásadnímu významu jejich interakce v zánětlivém
ději jsme se tomuto tématu věnovali ve studii z roku 2004
[43]. V modelu in vitro jsme prokázali, že CD40 se expri‑
muje na nepostižených epitelových buňkách dýchacích cest
a exprese je významně vyšší u tkáně postižené zánětem. Sti‑
mulace CD40 jeho ligandem rozhoduje o aktivaci transdukč‑
ních signálů, které vedou ke zvýšené expresi adhezivních
molekul a zánětlivých cytokinů/chemokinů. Tato interak‑
ce proto může být možným mechanismem, jehož prostřed‑
nictvím epitelové buňky podporují a udržují dýchací cesty
ve stavu zánětu, a může představovat první krok k příznivé‑
mu ovlivnění aberantních odpovědí u onemocnění dýcha‑
cích cest.
Interakce mezi epitelovými buňkami a fibroblasty for‑
mou dvousměrné výměny v podobě uvolňování růstových
faktorů a cytokinů představuje takzvanou epiteliálně‑mezen‑
chymální trofickou jednotku (epithelial‑mesenchymal tro‑
phic unit, EMTU). Remodelace dýchacích cest u astmatu
může být výsledkem přetrvávající aktivity EMTU po na‑
rození nebo její opětovné aktivace u pacientů náchylných
k rozvoji astmatu.
Význam plicních fibroblastů spočívá v tom, že vytváře‑
jí strukturální síť pro plíci a zřejmě se i aktivně podílejí na
zánětlivém a remodelačním ději proliferací a tvorbou speci‑
fických mediátorů, a to i vzhledem k jejich strategické polo‑
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:49–56
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
51
www.co-allergy.cz | stazeno: 13.10.2016
Remodelace dýchacích cest u astmatu a možnosti jejího ovlivnění – Folli a spol.
ze uvnitř vazivové tkáně, jako buněčné spojení mezi inter­
sticiem a cévním systémem plic.
Tyto buňky exprimují adhezivní molekuly podílející se
na přitahování leukocytů do plicních tkání (CD44, CD54
a CD106) a produkují celou škálu zánětlivých cytokinů
a chemokinů. Významnou skutečností v souvislosti s ast‑
matem je to, že tkáňové fibroblasty po stimulaci TNF‑a uvol‑
ňují RANTES a eotaxin.
V této souvislosti jsme ve studii publikované v roce 2003
[44] prokázali, že supernatanty získané z mononukleár‑
ních buněk periferní krve (peripheral blood mononuclear
cell, PBMC) stimulovaných alergeny obsahují TNF‑a, kte‑
rý může stimulovat fibroblasty k tvorbě eotaxinu a zvýšit
expresi CD54 a CD40.
Tyto výsledky jsou v souladu s hypotézou o zvýšené vzá‑
jemné výměně informací mezi fibroblasty a leukocyty. Růz‑
né cytokiny uvolňované z tkání bronchů u astmatu, zvláš‑
tě IL‑4, IL‑6 a IL‑13, mohou polarizovat plicní fibroblas‑
ty k tvorbě značného množství eotaxinu a exprimovat
mRNA pro další chemokiny aktivující eozinofily, jakými
jsou MCP‑3, MCP‑4 nebo MCP‑1. Obzvláště o MCP‑1 platí,
že je přítomen ve zvýšené koncentraci v dýchacích cestách
astmatiků a může se účastnit aktivace a přitahování makro‑
fágů a bazofilů [45].
Fibroblasty jsou odpovědné za tvorbu složek extrace‑
lulární matrix a mohou působit jako prekursory pro řadu
buněčných typů, například myofibroblasty, o nichž se sou‑
dí, že uvolňováním rozpustných mediátorů hrají hlavní úlo‑
hu v remodelaci tím, že šíří a zesilují signál z bronchiální‑
ho epitelu směrem k submukóze. Ačkoli se předpokládá,
že myofibroblasty jsou tvořeny progenitorovými buňkami
periferní krve, známými pod označením fibrocyty, progeni‑
tory myofibroblastů jsou nejspíše lokální fibroblasty [46].
Fenotyp myofibroblastů, který v klasickém pojetí cha‑
rakterizuje přítomnost vláken aktinu hladkého svalu
(­smooth‑muscle actin, a‑SMA), se nalézá uprostřed mezi
fibroblastem a buňkou hladkého svalu a soudí se, že myo‑
fibroblasty by mohly přímo přispívat ke zvětšené hmo‑
tě hladkého svalu. Bylo prokázáno, že počet fibroblas‑
tů i myofibroblastů se po expozici alergenu zvyšuje [47].
Podobně bylo prokázáno, že buňky hladkého svalu dýcha‑
cích cest astmatiků rostou v kultuře významně rychleji než
buňky kontrolních osob. To však nebylo v podmínkách in
vivo prokázáno [48].
Ačkoli zprvu byly buňky hladkého svalu dýchacích cest
(airway smooth‑muscle, ASM) považovány za buňky schop‑
né pouze bronchokonstrikce [49], v současné době jsou již
k dispozici přesvědčivé důkazy o jejich dalších imunomodu‑
lačních funkcích. Tyto buňky, které exprimují cytokiny, che‑
mokiny a buněčné adhezivní molekuly, by ve skutečnosti
mohly hrát jistou úlohu v zánětu submukózy a v hyperreak‑
tivitě dýchacích cest.
Lze tedy předpokládat, že přínos by mohla znamenat jaká‑
koli léčba zaměřená na potlačení zánětlivé odpovědi. V ně‑
kterých studiích byly statiny schopny snížit expresi a‑SMA
52
a in vitro proliferaci fibroblastů tvořených v různých orgá‑
nech včetně dolních dýchacích cest [50–52]. Naproti tomu
nedávno publikovaná klinická studie prokázala, že statiny
by mohly vyvolávat nosní polypózu [53].
Vzhledem k tomu, jak málo poznatků o účincích statinů
na horní dýchací cesty je k dispozici, prokázala studie naší
skupiny, že fluvastatin, simvastatin a atorvastatin dokáží inhi‑
bovat růst fibroblastů získaných z nosních skořep zdravých
jedinců, zatímco na fibroblasty získané z nosních polypů
působí pouze simvastatin. Tyto léky mohou tedy ovlivňo‑
vat remodelaci dýchacích cest, totiž diferenciaci fibroblastů
na myofibroblasty [54].
Přestože strukturální změny dýchacích cest těsně korelu‑
jí se zánětem, některé prvky remodelace dýchacích cest se
mohou vyskytovat nezávisle na zánětlivých změnách dýcha‑
cích cest a mohou předcházet projevům symptomatického
astmatu.
Nicméně chronický nekontrolovaný zánět a remodelace
dýchacích cest zůstávají hypotetickými mechanismy vedou‑
cími k rozvoji těžkého chronického perzistujícího astmatu.
Možnosti ovlivnění remodelace
Přestože se na molekulárních mechanismech zánětu dýcha‑
cích cest a remodelace u astmatu podílejí složité a různoro‑
dé procesy, naprosto zásadním přínosem pro určení cílových
molekul a způsobu podání vhodných léků pro farmakotera‑
pii může být poznání transdukčních signálních cest.
Protizánětlivé účinky v klasickém pojetí znamenají akti‑
vaci nebo potlačení mnoha genů podílejících se na zánětli‑
vém procesu.
V současné době jsou nejúčinnějšími protizánětlivými
léky pro léčbu perzistujícího astmatu inhalační kortikoste‑
roidy (IKS). Dostatečně dlouhé podávání IKS vede k trvalé‑
mu zlepšení příznaků i funkce plic. Zároveň vede ke snížení
spotřeby „záchranných“ léků, výskytu exacerbací astmatu
a hyperreaktivity dýchacích cest u dospělých i dětí [55•].
Řada studií zkoumala in vivo předpokládaný protiremo‑
delační účinek IKS. U astmatiků by IKS mohly zvrátit ztluš‑
tění retikulární bazální membrány i ztluštění stěny bronchů
[56] a rovněž snížit expresi a‑SMA v periferních dýchacích
cestách a v cévách submukózy [57,58].
V roce 2001 prokázala naše skupina protizánětlivý účinek
fluticason‑propionátu na plicní fibroblasty člověka v průběhu
jejich myofibroblastické diferenciace [59]. V jiné studii, pro‑
vedené v roce 2002 [60], dokázal triamcinolon‑acetát zabrá‑
nit proliferaci fibroblastů a předejít tak vzniku některých his‑
tologických změn charakteristických pro remodelaci dýcha‑
cích cest u chronických zánětlivých onemocnění. Podobná
pozorování by mohla vysvětlit způsob, jakým podávání IKS
zmírňuje tíži astmatu.
Receptory pro glukokortikoidy, aktivované pomocí IKS,
mění transkripci formou přímé vazby na DNA nebo inak‑
tivací transkripčního faktoru. Výsledkem je zvýšená synté‑
za protizánětlivých proteinů nebo inhibice syntézy mno‑
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:49–56
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
www.co-allergy.cz | stazeno: 13.10.2016
Remodelace dýchacích cest u astmatu a možnosti jejího ovlivnění – Folli a spol.
ha prozánětlivých proteinů formou suprese genů, které je
kódují [61].
Ačkoli IKS a dlouhodobě působící b2‑agonisté (long acting
b2‑agonist, LABA) představují v podstatě základní léky pro
astmatiky, zůstává jejich vliv na remodelaci dýchacích cest
nejasný [62]. b2‑agonisté působí především bronchodilatač‑
ním mechanismem, kdy dochází k relaxaci hladkých svalů
dýchacích cest. Jako první byli vyvinuti krátkodobě působí‑
cí b2‑agonisté (short acting b2‑agonist, SABA), mezi něž pa‑
tří například salbutamol.
Jako první z LABA, vyvinutých v 80. letech 20. stole‑
tí, byl do praxe zaveden salmeterol s délkou působení 12
hodin a po něm následoval formoterol. V současné době
probíhá vývoj několika nových LABA s délkou působe‑
ní až 24 hodin, což by umožnilo dávkování jednou den‑
ně. Kombinace glukokortikoidů a dlouhodobě působících
b2‑agonistů zajišťuje účinnější potlačení příznaků a zánětu
dýchacích cest než pouhé zvýšení dávky samotných glu‑
kokortikoidů. To naznačuje, že tyto dvě skupiny léků spo‑
lu vzájemně reagují na zatím neznámé molekulární úrovni.
Synergistický účinek glukokortikoidů a dlouhodobě půso‑
bících b2‑agonistů vede ke zmenšení hmoty hladkého sva‑
lu v bronších omezením rychlosti proliferace svalových
buněk [63].
Ve studii provedené v naší laboratoři jsme zkoumali
plicní myofibroblasty jako cíl protialergických léků, napří‑
klad b2‑agonistů a IKS, konkrétně salmeterolu spolu s fluti‑
cason‑propionátem a bez něj. Salmeterol inhiboval konstitu‑
tivní a TGF‑b indukovanou expresi a‑SMA, blokoval nuk‑
leární translokaci nukleárního faktoru k B (NFkB) vyvolanou
TNF‑a a snižoval tvorbu IL‑6 indukovanou TNF‑a. Tyto
účinky byly v kombinaci s velmi nízkou koncentrací fluti‑
cason‑propionátu zesíleny. Naopak byly blokovány prein‑
kubací s beta‑blokátorem propranololem. Vysoká synergie
byla pozorována i u značně zestárlých buněk [64].
Nedávno jsme u kultury plicních fibroblastů zkoumali
účinky kombinace LABA (formoterolu) nebo SABA (salbu‑
tamolu) s glukokortikoidem beclometason‑dipropionátem
(BDP) [65]. Kombinace IKS s LABA nebo SABA potenco‑
vala antiproliferační účinky samotných IKS na lidské plicní
fibroblasty, zatímco podání pouze LABA nebo SABA tyto
účinky nemělo.
V experimentech jsme pozorovali, že profibrogenní sti‑
mulus, například podání FGF‑b, vede ke snížení exprese
CD90 a zvýšení exprese CD44. V obou případech byly tyto
léky schopné vrátit expresi CD90 a CD44 zpět na výcho‑
zí hodnoty.
IKS a b2‑agonisté navíc snižovaly tvorbu fibronektinu
indukovanou TGF‑b, což ukazuje na jejich schopnost snížit
ukládání extracelulární matrix. Lze tedy uzavřít, že salbu‑
tamol (SABA) a formoterol (LABA) prokázaly po přidání
k beclometason‑dipropionátu stejné antiproliferační a antire‑
modelační účinky. Uvedené údaje naznačily, že časná léčba
kombinací glukokortikoidů a b2‑agonistů zmírňuje příznaky
astmatu inhibicí prozánětlivých signálů a účinkem na myo‑
fibroblasty dýchacích cest, a tím oddaluje vznik fibrózy sub­
epitelu a sekreci zánětlivých faktorů.
Možný mechanismus vzájemně se doplňujících protizá‑
nětlivých účinků IKS a b2‑agonistů na úrovni buněk popsa‑
la i studie, kterou provedl in vitro Eickelberg [66] a v níž
byly kultury primárních lidských plicních fibroblastů použi‑
ty k průkazu aktivace lidských receptorů pro glukokortikoi‑
dy působením IKS a b2‑agonistů.
Přidání propranololu jako antagonisty b2‑adrenergního
receptoru zrušilo pozorovanou aktivaci receptorů pro glu‑
kokortikoidy v závislosti na koncentraci, což by mohlo před‑
stavovat vysvětlení mechanismu pro vzájemně se doplňující
buněčné účinky IKS a b2‑agonistů [66].
Vezmeme‑li v úvahu, že tyto mechanismy působí také
v dalších plicních buňkách, mohly by celkově ovlivňovat
remodelaci plic. V souladu s tím různé studie prokázaly, že
tytéž synergistické účinky lze pozorovat v případě uvolňová‑
ní prozánětlivých mediátorů u buněk periferní krve, buněk
bronchiálního epitelu a vzorků buněk izolovaných ze spu‑
ta astmatiků [67–69]. Fluticason a budenosid jsou dnes nej‑
více používanými IKS, ať už v monoterapii, nebo v kombi‑
naci s LABA v jednom dávkovači.
Zjištění, že leukotrieny mohou kromě aktivního působení
na bronchy napodobovat řadu projevů astmatu, jako hyper‑
reaktivitu dýchacích cest, zánět dýchacích cest a jejich remo‑
delaci, obrátilo pozornost k novému cíli výzkumu a vývoji
nových látek působících proti mediátorům.
Několik studií navíc potvrdilo přítomnost vyšších kon‑
centrací leukotrienů v kondenzátu vydechovaného vzduchu
z bronchů astmatiků. Potvrdila se také jejich úloha jako uka‑
zatelů protizánětlivé aktivity steroidů a antileukotrienů, což
naznačuje, že by mohly být použity jako biomarkery i jako
prostředek ke sledování léčby [70].
Kelly a spol. prokázali [71], že osmitýdenní léčba antileu‑
kotrienem významně snížila počet myofibroblastů v dýcha‑
cích cestách pacientů s astmatem po expozici alergenu. Tyto
nálezy jsou v souhlasu s výsledky Hendersona a spol. [72],
kteří na myším modelu prokázali inhibici remodelace navo‑
zené alergenem.
Kombinace IKS a antagonistů leukotrienových receptorů
(leukotriene receptor antagonist, LTRA) je nejčastěji přede‑
pisovanou farmakoterapií u pacientů s perzistujícím astma‑
tem mírného stupně vzhledem k rychlému zlepšení základ‑
ní úrovně funkce plic a k bronchodilatačním a protizánětli‑
vým účinkům těchto léků [73].
V posledním desetiletí prokázala řada studií ovlivnění
aktivace prozánětlivých buněk pomocí selektivních inhibito‑
rů fosfodiesteráz (phosphodiesterase, PDE). Dnes je již pro‑
kázáno, že zvýšení hodnot cyklického adenosinmonofosfá‑
tu (cAMP) je schopno inhibovat některé zánětlivé procesy,
a proto je použití inhibitorů PDE, které zabraňují hydrolý‑
ze cAMP, jasnou volbou v léčbě zánětlivých onemocnění,
jako je astma [74].
První a nejvíce používaný lék této skupiny v léčbě astma‑
tu za posledních 40 let představuje theofylin. Omezená účin‑
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:49–56
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
53
www.co-allergy.cz | stazeno: 13.10.2016
Remodelace dýchacích cest u astmatu a možnosti jejího ovlivnění – Folli a spol.
Obrázek 1 Mechanismy remodelace dýchacích cest a účinky nejčastějších léčebných postupů na diferenciaci fibroblastů
v myofibroblasty
geny a spouštěč v prostředí
poškozený epitel
chronický zánět
růstové faktory
a cytokiny
hyperreaktivita dýchacích cest
zúžení dýchacích cest
příznaky astmatu
IKS
LTRA
SIT
anti-IgE
inhibitory PDE-4
diferenciace
myofibroblastů
?
antihistaminika
β2-agonisté
remodelace
dýchacích cest
β2-agonisté + IKS
X: léky nepůsobí proti diferenciaci fibroblastů; –: léky působí inhibici diferenciace fibroblastů; ?: účinek léku není zcela jasný; IKS – inhalační kortikosteroidy; LTRA
(leukotriene receptor antagonists) – antagonisté leukotrienových receptorů; SIT – subkutánní imunoterapie
Obrázek upraven se svolením z [41].
nost theofylinu vzhledem k jeho závažným nežádoucím účin‑
kům při vyšších dávkách byla podnětem vývoje specifičtěj‑
ších inhibitorů PDE v několika posledních letech.
Ze všech různých zkoumaných izoforem je v zánětlivých
buňkách dýchacích cest nejvýznamnější PDE‑4. Pro léč‑
bu astmatu byly vyvinuty její specifické inhibitory, napří‑
klad roflumilast a cilomilast, i když jejich úspěšnost je kolí‑
savá. Jejich předpokládanou vyšší účinnost je třeba proká‑
zat v dalších studiích s použitím kombinovaných inhibito‑
rů PDE‑3/4 [75,76].
Významnou složkou onemocnění mnoha pacientů s ast‑
matem je alergie; několik klinických studií ukázalo, že mono‑
klonální protilátka proti IgE omalizumab je spojena s účin‑
nějším zmírněním příznaků a se snížením dávky IKS. Vede
také ke snížení počtu exacerbací a je přínosem pro pacien‑
ty, u nichž nebylo dosaženo zmírnění onemocnění, a pro ty,
kteří nesnášejí standardní léčbu [77].
Mechanismus účinku omalizumabu spočívá ve snížení
sérové koncentrace volně cirkulujícího IgE a ve snížení akti‑
vity IgE‑receptorů s vysokou afinitou (FceRI) na bazofilech
a žírných buňkách. Omalizumab v kombinaci se standard‑
ní udržovací léčbou účinně zmírňuje projevy onemocnění
a umožňuje snížení denní dávky IKS u dvou třetin pacien‑
tů s alergickým astmatem [78–80].
Současné způsoby léčby astmatu mohou nepřímo ome‑
zovat remodelaci dýchacích cest prostřednictvím potlačení
zánětu, avšak tento postup je úspěšný pouze zčásti. Struk‑
turálním změnám lze ve skutečnosti zabránit a funkci plic
obnovit pouze léčbou zacílenou na specifické složky remo‑
delace (obr. 1). Při vývoji nových léčebných postupů, které
54
přímo ovlivňují remodelaci dýchacích cest, pomůže doko‑
nalé poznání dějů odehrávajících se v průběhu remodelace
a znalost faktorů podílejících se na její regulaci.
Závěr
Závěrem lze konstatovat, že změny ve struktuře a funkci
dýchacích cest u astmatu, k nimž časem dochází, mohou
být zčásti vysvětleny procesem remodelace. Nashromážděné
důkazy výrazně naznačují, že remodelace dýchacích cest má
za následek postupnou ztrátu funkce plic. Toto však zůstává
stále jen hypotézou, k jejímuž ověření by bylo třeba, aby léč‑
ba, která by ovlivnila jednu nebo více pozorovaných struk‑
turálních změn, jako nadměrnou sekreci hlenu, hypertro‑
fii hladkých svalů nebo zánět v dýchacích cestách, dokáza‑
la rovněž zabránit ztrátě funkce plic nebo vzniku nevratné
obstrukce dýchacích cest.
Závěrem bychom rádi upozornili na několik významných
skutečností: Zatím nedokážeme určit, u kterého pacienta
s astmatem dojde k remodelaci dýchacích cest a u kterého
nikoli ani která léčba účinně zabrání remodelaci dýchacích
cest nebo tento děj zvrátí. V nedávné době bylo například
prokázáno, že krátkodobé léčebné strategie [81••,82] účin‑
ně ovlivňují klinické parametry. Budou však účinné z hle‑
diska remodelace v horizontu 10 let? A pokud ano, u jaké‑
ho fenotypu astmatu?
Poděkování
Tato práce byla zčásti podpořena programy ARMIA a GA2LEN.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:49–56
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
www.co-allergy.cz | stazeno: 13.10.2016
Remodelace dýchacích cest u astmatu a možnosti jejího ovlivnění – Folli a spol.
Odkazy a doporučená literatura
Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového
článku jsou označeny takto:
• = významné,
• • = mimořádně významné.
1. Hackett TL, Knight DA. The role of epithelial injury and repair in the origins
of asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007;7:63–68.
2. Kunzmann S, Schmidt‑Weber C, Zingg JM, et al. Connective tissue
growth factor expression is regulated by histamine in lung fibroblasts:
potential role of histamine in airway remodeling. J Allergy Clin Immunol
2007;119:1398–1407.
3. Lundback B, Dahl R. Assessment of asthma control and its impact on op‑
timal treatment strategy. Allergy 2007;62:611–619.
4. Renauld JC. New insights into the role of cytokines in asthma. J Clin Pathol
2001;54:577–589.
5. Wenzel SE. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes. Lancet
2006;368:804–813.
6. Saglani S, Wilson N, Bush A. Should preschool wheezers ever be
treated with inhaled corticosteroids? Semin Respir Crit Care Med
2007;28:272–285.
7. Saglani S, Malmström K, Pelkonen AS, et al. Airway remodeling and in‑
flammation in symptomatic infants with reversible airflow obstruction. Am
J Respir Crit Care Med 2005;171:722–727.
8. Tang ML, Wilson JW, Stewart AG, Royce SG. Airway remodelling in asth‑
ma: current understanding and implications for future therapies. Pharma‑
col Ther 2006;112:474–488.
9. Romagnani S. The increased prevalence of allergy and the hygiene hypoth‑
esis: missing immune deviation, reduced immune suppression, or both?
Immunology 2004;112:352–363.
10. Romagnani S. Coming back to a missing immune deviation as the main
explanatory mechanism for the hygiene hypothesis. J Allergy Clin Immu‑
nol 2007;119:1511–1513.
11. Bisgaard H, Hermansen MN, Buchvald F, et al. Childhood asthma af‑
ter bacterial colonization of the airway in neonates. N Engl J Med
2007;357:1487–1495.
12. Wills‑Karp M. Immunologic basis of antigen‑induced airway hyperrespon‑
siveness. Annu Rev Immunol 1999;17:255–281.
13. Moser R, Fehr J, Bruijnzeel PL. IL‑4 controls the selective endotheli‑
um‑driven transmigration of eosinophils from allergic individuals. J Immu‑
nol 1992;149:1432–1438.
14. Grunig G, Warnock M, Wakil AE, et al. Requirement for IL‑13 independent‑
ly of IL‑4 in experimental asthma. Science 1998;282:2261–2263.
15. Zhu Z, Homer RJ, Wang Z, et al. Pulmonary expression of interleu‑
kin‑13 causes inflammation, mucus hypersecretion, subepithelial fi‑
brosis, physiologic abnormalities, and eotaxin production. J Clin Invest
1999;103:779–788.
16. Wen FQ, Liu XD, Terasaki Y, et al. Interferon‑gamma reduces interleu‑
kin‑4‑ and interleukin‑13‑augmented transforming growth factor‑beta2
production in human bronchial epithelial cells by targeting Smads. Chest
2003;123:372S–373S.
17. Redington AE, Madden J, Frew AJ, et al. Transforming growth factor‑be‑
ta 1 in asthma. Measurement in bronchoalveolar lavage fluid. Am J Respir
Crit Care Med 1997;156:642–647.
18. Morishima Y, Nomura A, Uchida Y, et al. Triggering the induction of myofi‑
broblast and fibrogenesis by airway epithelial shedding. Am J Respir Cell
Mol Biol 2001;24:1–11.
19. Terada N, Hamano N, Nomura T, et al. Interleukin‑13 and tumour necro‑
sis factor‑alpha synergistically induce eotaxin production in human nasal
fibroblasts. Clin Exp Allergy 2000;30:348–355.
20. Miyamasu M, Yamaguchi M, Nakajima T, et al. Th1‑derived cytokine
IFN‑gamma is a potent inhibitor of eotaxin synthesis in vitro. Int Immunol
1999;11:1001–1004.
21. Hall MC, Young DA, Waters JG, et al. The comparative role of activa‑
tor protein 1 and Smad factors in the regulation of Timp‑1 and MMP‑1
gene expression by transforming growth factor‑beta 1. J Biol Chem
2003;278:10304–10313.
22. Corrigan CJ. Eotaxin and asthma: some answers, more questions. Clin
Exp Immunol 1999;116:1–3.
23. Lukacs NW, Oliveira SH, Hogaboam CM. Chemokines and asth‑
ma: redundancy of function or a coordinated effort? J Clin Invest
1999;104:995–999.
24. Gonzalo JA, Lloyd CM, Wen D, et al. The coordinated action of CC che‑
mokines in the lung orchestrates allergic inflammation and airway hyper‑
responsiveness. J Exp Med 1998;188:157–167.
25. Umetsu DT, Dekruyff RH. Immune dysregulation in asthma. Curr Opin Im‑
munol 2006;18:727–732.
26. Akdis M, Verhagen J, Taylor A, et al. Immune responses in healthy and aller‑
gic individuals are characterized by a fine balance between allergen‑specif‑
ic T regulatory 1 and T helper 2 cells. J Exp Med 2004;199:1567–1575.
27. Akbari O, Stock P, Meyer E, et al. Essential role of NKT cells producing
IL‑4 and IL‑13 in the development of allergen‑induced airway hyperreac‑
tivity. Nat Med 2003;9:582–588.
28. Vijayanand P, Seumois G, Pickard C, et al. Invariant natural killer T cells
in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med
2007;356:1410–1422.
29. Ferlazzo G. Natural killer and dendritic cell liaison: recent insights and open
questions. Immunol Lett 2005;101:12–17.
30. Scordamaglia F, Balsamo M, Scordamaglia A, et al. Perturbations of NK
cell regulatory functions in respiratory allergic diseases. J Allergy Clin Im‑
munol 2008;121:479–485.
31. Bergeron C, Boulet LP. Structural changes in airway diseases: character‑
istics, mechanisms, consequences, and pharmacologic modulation. Chest
2006;129:1068–1087.
32. Jeffery PK. Remodeling and inflammation of bronchi in asthma and chron‑
ic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2004;1:176–183.
33. Pascual RM, Peters SP. Airway remodeling contributes to the progres‑
sive loss of lung function in asthma: an overview. J Allergy Clin Immunol
2005;116:477–486.
34. Holgate ST, Holloway J, Wilson S, et al. Understanding the pathophysiol‑
ogy of severe asthma to generate new therapeutic opportunities. J Aller‑
gy Clin Immunol 2006;117:496–506.
35. Holgate ST, Polosa R. The mechanisms, diagnosis, and management of
severe asthma in adults. Lancet 2006;368:780–793.
36. Holgate ST. Epithelium dysfunction in asthma. J Allergy Clin Immunol
2007;120:1233–1244.
• •���������������������������������������������������������������������������
Tento přehled prokazuje úlohu, kterou hraje epitel dýchacích cest v rozvo‑
ji zánětlivé odpovědi u astmatu.
37. Takizawa H. Novel strategies for the treatment of asthma. Recent Patents
on Inflamm Allergy Drug Discov 2007;1:13–19.
38. Knight DA, Stewart GA, Lai ML, Thompson PJ. Epithelium‑derived inhibi‑
tory prostaglandins modulate human bronchial smooth muscle responses
to histamine. Eur J Pharmacol 1995;272:1–11.
39. Watkins DN, Garlepp MJ, Thompson PJ. Regulation of the inducible cy‑
clooxygenase pathway in human cultured airway epithelial (A549) cells by
nitric oxide. Br J Pharmacol 1997;121:1482–1488.
40. Watkins DN, Peroni DJ, Basclain KA, et al. Expression and activity of nit­
ric oxide synthases in human airway epithelium. Am J Respir Cell Mol Biol
1997;16:629–639.
41. Davies DE, Wicks J, Powell RM, et al. Airway remodeling in asthma: new
insights. J Allergy Clin Immunol 2003;111:215–225.
42. Holgate ST. Epithelial damage and response. Clin Exp Allergy 2000;30
(S1):37–41.
43. Cagnoni F, Oddera S, Giron‑Michel J, et al. CD40 on adult human air‑
way epithelial cells: expression and proinflammatory effects. J Immunol
2004;172:3205–3214.
44. Olsson S, Cagnoni F, Dignetti P, et al. Low concentrations of cytokines
produced by allergen‑stimulated peripheral blood mononuclear cells
have potent effects on nasal polyp‑derived fibroblasts. Clin Exp Immunol
2003;132:254–260.
45. Laberge S, El Bassam S. Cytokines, structural cells of the lungs and air‑
way inflammation. Paediatr Respir Rev 2004;5 (SA):S41–S45.
46. Schmidt M, Sun G, Stacey MA, et al. Identification of circulating fibro‑
cytes as precursors of bronchial myofibroblasts in asthma. J Immunol
2003;171:380–389.
47. Gizycki MJ, Adelroth E, Rogers AV, et al. Myofibroblast involvement in the
allergen‑induced late response in mild atopic asthma. Am J Respir Cell
Mol Biol 1997;16:664–673.
48. Canonica GW. Treating asthma as an inflammatory disease. Chest 2006;
130:21S–28S.
49. King GG, Pare PD, Seow CY. The mechanics of exaggerated airway narrow‑
ing in asthma: the role of smooth muscle. Respir Physiol 1999;118:1–13.
50. Porter KE, Turner NA, O’Regan DJ, et al. Simvastatin reduces human at­
rial myofibroblast proliferation independently of cholesterol lowering via in‑
hibition of RhoA. Cardiovasc Res 2004;61:745–755.
51. Ikeuchi H, Kuroiwa T, Yamashita S, et al. Fluvastatin reduces renal fi‑
broblast proliferation and production of type III collagen: therapeu‑
tic implications for tubulointerstitial fibrosis. Nephron Exp Nephrol
2004;97:115–122.
52. Watts KL, Sampson EM, Schultz GS, Spiteri MA. Simvastatin inhibits
growth factor expression and modulates profibrogenic markers in lung fi‑
broblasts. Am J Respir Cell Mol Biol 2005;32:290–300.
53. Bucca C, Marsico A, Panaro E, et al. Statins and nasal polyps. Ann Intern
Med 2005;142:310–311.
54. Folli C, Descalzi D, Bertolini S, et al. Effect of statins on fibroblasts from hu‑
man nasal polyps and turbinates. Eur Ann Allergy Clin Immunol (v tisku).
55. Diamant Z, Boot JD, Virchow JC. Summing up 100 years of asthma. Respir
Med 2007;101:378–388.
• Tento přehled shrnuje historii a léčbu astmatu za posledních 100 let.
56. Capraz F, Kunter E, Cermik H, et al. The effect of inhaled budesonide and
formoterol on bronchial remodeling and HRCT features in young asthmat‑
ics. Lung 2007;185:89–96.
57. Bergeron C, Hauber HP, Gotfried M, et al. Evidence of remodeling in pe‑
ripheral airways of patients with mild to moderate asthma: effect of hydro‑
fluoroalkane‑flunisolide. J Allergy Clin Immunol 2005;116:983–989.
58. Chetta A, Zanini A, Foresi A, et al. Vascular component of airway remod‑
eling in asthma is reduced by high dose of fluticasone. Am J Respir Crit
Care Med 2003;167:751–757.
59. Cazes E, Giron‑Michel J, Baouz S, et al. Novel anti‑inflammatory effects
of the inhaled corticosteroid fluticasone propionate during lung myofibro‑
blastic differentiation. J Immunol 2001;167:5329–5337.
60. Oddera S, Cagnoni F, Mangraviti S, et al. Effects of triamcinolone ace‑
tonide on adult human lung fibroblasts: decrease in proliferation, sur‑
face molecule expression and mediator release. Int Arch Allergy Immunol
2002;129:152–159.
61. Rodrigo GJ. Rapid effects of inhaled corticosteroids in acute asthma: an
evidence‑based evaluation. Chest 2006;130:1301–1311.
62. Goulet S, Bihl MP, Gambazzi F, et al. Opposite effect of corticosteroids and
long‑acting beta(2)‑agonists on serum‑ and TGF‑beta(1)‑induced extracel‑
lular matrix deposition by primary human lung fibroblasts. J Cell Physiol
2007;210:167–176.
63. Roth M, Johnson P, Rüdiger JJ, et al. Interaction between glucocorticoids
and b2 agonists on bronchial airway smooth muscle cells through synchro‑
nized cellular signalling. Lancet 2002;360:1265–1266.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:49–56
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni
55
www.co-allergy.cz | stazeno: 13.10.2016
Remodelace dýchacích cest u astmatu a možnosti jejího ovlivnění – Folli a spol.
64. Baouz S, Giron‑Michel J, Azzarone B, et al. Lung myofibroblasts as tar‑
gets of salmeterol and fluticasone propionate: inhibition of alpha‑SMA and
NF‑kappaB. Int Immunol 2005;17:1473–1481.
65. Descalzi D, Folli C, Nicolini G, et al. Antiproliferative and anti remodel‑
ing effect of beclomethasone dipropionate, formoterol and salbutamol
alone or in combination in primary human bronchial fibroblasts. Allergy
2008;63:432–437.
66. Eickelberg O, Roth M, Lörx R, et al. Ligand‑independent activation of
the glucocorticoid receptor by b2‑adrenergic receptor agonists in prima‑
ry human lung fibroblasts and vascular smooth muscle cells. J Biol Chem
1999;274:1005–1010.
67. Johnson M. Combination therapy for asthma: complementary effects of
long‑acting beta2‑agonists and corticosteroids. Curr Allergy Clin Immunol
2002;15:16–22.
68. Korn SH, Jerre A, Brattsand R. Effects of formoterol and budesonide on
GMCSF and IL‑8 secretion by triggered human bronchial epithelial cells.
Eur Respir J 2001;17:1070–1077.
69. Profita M, Gagliardo R, Di Giorgi R, et al. Biochemical interaction between
effects of beclomethasone dipropionate and salbutamol or formoterol in spu‑
tum cells from mild to moderate asthmatics. Allergy 2005;60:323–329.
70. Failla M, Crimi N, Vancheri C. Exhaled bronchial cysteinyl leukotrienes in
allergic patients. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007;7:25–31.
71. Kelly MM, Chakir J, Vethanayagam D, et al. Montelukast treatment attenu‑
ates the increase in myofibroblasts following low‑dose allergen challenge.
Chest 2006;130:741–753.
72. Henderson WR Jr, Chiang GK, Tien YT, Chi EY. Reversal of allergen‑in‑
duced airway remodeling by CysLT1 receptor blockade. Am J Respir Crit
Care Med 2006;173:718–728.
56
73. Tamesis GP, Krawiec ME. Heterogeneity in response to asthma medica‑
tions. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007;7:185–189.
74. Lagente V, Martin‑Chouly C, Boichot E, et al. Selective PDE4 inhibitors as
potent anti‑inflammatory drugs for the treatment of airway diseases. Mem
Inst Oswaldo Cruz 2005;100 (S1):131–136.
75. Fan Chung K. Phosphodiesterase inhibitors in airways disease. Eur J Phar‑
macol 2006;533:110–117.
76. Lipworth BJ. Phosphodiesterase‑4 inhibitors for asthma and chronic ob‑
structive pulmonary disease. Lancet 2005;365:167–175.
77. Karpel J, Bukstein DA, LoNigro R. The appropriate omalizumab patient.
Manag Care 2007;16:44–50.
78. Nowak D. Management of asthma with antiimmunoglobulin E: a review of
clinical trials of omalizumab. Respir Med 2006;100:1907–1917.
79. Buhl R, Hanf G, Solèr M, et al. The anti‑IgE antibody omalizumab improves
asthma‑related quality of life in patients with allergic asthma. Eur Respir J
2002;20:1088–1094.
80. Buhl R, Solèr M, Matz J, et al. Omalizumab provides long‑term con‑
trol in patients with moderate‑to‑severe allergic asthma. Eur Respir J
2002;20:73–78.
81. Papi A, Canonica GW, Maestrelli P, et al. Rescue use of beclometha‑
sone and albuterol in a single inhaler for mild asthma. N Engl J Med
2007;356:2040–2052.
• •�Šestiměsíční
��������������������������������������������������������������������������
studie, která prokázala, že u pacientů s astmatem je inhalač‑
ní podávání beclometasonu a salbutamolu jedním dávkovačem podle pří‑
tomnosti příznaků stejně účinné jako pravidelná inhalační aplikace beclo‑
metasonu.
82. Boushey HA, Sorkness CA, King TS, et al. Daily versus as‑needed cortico‑
steroids for mild persistent asthma. N Engl J Med 2005;352:1519–1528.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:49–56
Tento clanek podleha autorskemu zakonu a jeho vyuziti je mozne v souladu s pravnim prohlasenim: www.co-allergy.cz/prohlaseni