ke stažení

Transkript

ke stažení - Česká společnost alergologie a klinické imunologie

Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology
Current Opinion in Pulmonary Medicine
Novým časopisům na cestu ke čtenářům
„Nic z toho, co se dnes učíme, nám nevystačí na celý zbytek života. Naši předkové se mohli po celý svůj život spoléhat na to, co se
dozvěděli ve škole; my se musíme učit nové věci každých pět let, nemáme-li být zcela z obrazu.“ Tato myšlenka, jakkoli zní
aktuálně, zazněla již před více než 180 lety a jejím autorem je J. W. Goethe. Nicméně teprve naše století jí vtisklo
skutečný smysl. Hovoříme-li o medicíně, pak její poznatková základna dávno překročila kapacitu individuální paměti
člověka a dále se exponenciálně rozvíjí. Nejméně padesát procent léků a značná část diagnostických metod
i terapeutických postupů, jež dnešní lékař během své praxe předepisuje a užívá, vlastně v době jeho studií ještě
neexistovala. Kdysi celistvá oblast medicíny se dnes rozpadá na téměř 300 samostatných disciplín, z nichž každá se
objemem znalostí téměř vyrovná rozsahu celé lékařské vědy v 17. století.
Jak kdysi napsal v Nature J. Ziman: „Typické vědecké sdělení nikdy nepředstíralo, že by bylo něčím víc než jen
malým slůvkem v mnohem větší křížovce – slůvkem nevýznamným samo o sobě, leč významným jako prvek velkolepějšího nárysu. Skrze tuto techniku náboru mnoha skromných příspěvků pro zásobárnu lidského poznání… dochází
věda kvalit korporace, své kolektivní síly, která je mnohem větší než síla, jaké může dosáhnout kterýkoli jedinec.“
Kolébkou, útočištěm i prostředkem kumulace, upřesňování, kritiky a ověřování těchto živých vědeckých a odborných informací jsou především odborné časopisy, geniální vynález pro soustavné syntetizování fragmentů vědecké
práce bez ohledu na místo a čas jejich vzniku.
Odborné časopisy jsou jedním z nejdůležitějších prvků pro pokrok jakékoli disciplíny i vědy jako celku. Jsou to
ruce podávané přes hranice a oceány, je to důmyslný a výkonný cévní systém, jímž proudí životodárný tok skutečně
vědeckých informací.
Snad také právě proto si vědecké časopisy zachovávají i uprostřed současného žurnalistického světa plného
nekompetentnosti, senzacechtivosti, falešné „investigativnosti“, předpojatosti a ideologických či komerčních nánosů
některé tradiční rysy důvěryhodnosti. Publikování prací pouze těch autorů, kteří v dané oblasti aktivně pracují
a mají světu co říci; přísné a důsledné recenzování každé práce několika nezávislými recenzenty – odborníky v téže
oblasti – před uveřejněním; důsledné citování všech předchozích hypotéz a prací na stejné téma – ať už souhlasných
nebo nesouhlasných – se zaujetím stanoviska k nim; následná možnost otevřené kritiky a diskuse ke každému
z publikovaných článků; všeobecná přístupnost každého nového poznatku i jeho všeobecná ověřitelnost – každá
práce totiž musí obsahovat všechny potřebné údaje o souboru pacientů, použitých metodách apod., aby ji bylo
možno kdekoli zopakovat; a konečně i všeobecná využitelnost poznatků lékařské vědy ve prospěch pacientů kdekoli na světě – to vše dělá z vědeckých časopisů záruku serióznosti a altruismu.
Tváří v tvář rostoucímu počtu časopisů i elektronických zdrojů informací se občas hovoří o „informační explozi“ –
ale s trochou nadsázky a ironie lze říci, že o informační explozi hovoří hlavně ti, kdo si nedovedou poradit ani s informačním
objemem zcela minimálním. Jestliže někdo hořekuje nad tím, že si nedokáže poradit s informační explozí, bude chyba
spíše v něm než v informacích. Nejspíše mu totiž chybí právě ona schopnost rozlišovat mezi daty, informacemi, znalostmi a moudrostí, schopnost si skutečně relevantní informace vyhledávat a vyhodnocovat, měnit je ve vlastní
znalosti a moudře podle nich jednat. Specialista v jakémkoli oboru naopak dobře ví, že velkých tvůrčích osobností
generujících nové informace, jakož i hodnotných primárních zdrojů znalostí zdaleka není tolik, aby si je nedokázal
uhlídat – ovšem za cenu již zmíněné specializace. Každý specialista také ví, že 95 % všech důležitých informací najde
zhruba v 5 % informačních zdrojů, zatímco zbylých 5 % je rozptýleno v 95 % ostatních pramenů.
Nicméně schopnost přečíst a prostudovat vše, co je dostupné, pohlédnout na to prizmatem vlastní zkušenosti a vyvodit z toho konkrétní závěry pro praxi, není dána všem. Proto je skvělé, že existují nakladatelství připravená ty, kteří to
dovedou, vyhledávat, vyžadovat si od nich přehledové články a tyto články pravidelně publikovat. Takovým nakladatelstvím je i americký vydavatelský dům Lippincot Williams & Wilkins, který vydává mj. i řadu „Current Opinion in…“
a my jsme rádi, že naše nakladatelství Medical Tribune CZ, s. r. o. může díky sponsorství firmy Novartis ve spolupráci
s ním alespoň část obsahu těchto časopisů zpřístupnit českým lékařům. Jsme přesvědčeni, že oba nové tituly vám
pomohou lépe se orientovat v dnes dostupných informacích a upozorní vás na to nejhodnotnější a nejzajímavější, co
mění doslova před našima očima tvář současné respirační medicíny, alergologie a klinické imunologie.
Neváhejte proto a začtěte se do nich. Budeme se snažit, aby české a slovenské verze „Current Opinion in Allergy and
Clinical Immunology“ a „Current Opinion in Pulmonary Medicine“ byly trvale zajímavé a staly se Vaší oblíbenou
a pravidelnou četbou.
Mgr. Jaroslav Hořejší
Ředitel nakladatelství Medical Tribune CZ, s.r.o.
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2004;1:1
1
Dovolte, abych Vám představil…
Tak bych měl v tomto okamžiku začít svůj krátký úvod k prvnímu vydání časopisu Current Opinion in
Alergology and Clinical Imunology v českém/slovenském jazyce. Souběžně na českou i slovenskou scénu
přichází i Current Opinion in Pulmonary Medicine. Za pneumologickou verzi odpovídá doc. MUDr Ladislav
Chovan, CSc., alergologickou verzi bude redakčně připravovat doc. MUDr. Petr Panzner, CSc.
Potřebujeme ještě další cestu k informacím?
Se starými klasiky si můžeme říci, že informací není nikdy dost. Vývoj medicíny založené na důkazech je
neuvěřitelně dynamický. Informace o výsledcích experimentálně laděných studií i studií klinických nestačíme sledovat. Často jsme svědky i toho, že interpretace studií může být i kontroverzní s postupy naší
praxe.
V diagnostických, léčebných i preventivních postupech hledáme nejoptimálnější cestu. Náš český
časopis Alergie vstupuje v roce 2004 již do svého šestého ročníku. Jsme velmi rádi, že opakované rozbory
jeho „čtenosti“ potvrzují, že jej pozorně sledujete a drtivá většina z Vás jej také pravidelně čte. Oborově
zaměřené řady časopisu „Current Opinion in…“ nabídku informací velmi vhodně doplňují. Časopis Alergie
zařazuje sice do svého obsahu i rubriku souhrnů „Přečetli jsme za vás“, ale to je nedostatečné. Krátký
souhrn může jen upozornit na problém, na zajímavý výsledek nebo názor.
Current Opinion in Alergology and Clinical Imunology přinášejí úplné texty vybraných prací, uveřejněných
v zahraničí včetně komentovaných literárních odkazů. Mnoho z nás touží po tom přečíst si důležité články a popis studií v původní originální formě. Mnozí z nás pak oceňují, že si mohou přečíst zasvěcený
komentář a společně s odborným konzultantem se nad předkládanými výsledky i publikovanými názory
zamyslet.
„Current Opinion in…“ Vám s pomocí odpovědného redaktora doc. MUDr. Petra Panznera, CSc.,
a jeho spolupracovníků vybere zajímavé texty, které budou pomocí k pochopení základních problémů
našeho oboru a pomocí pro „správnou alergologickou praxi“. Časopis tedy není konkurencí naší Alergie,
ale pomůže vyplnit prázdná místa v našem přehledu zahraniční literatury.
Obdobnou úlohu v pneumologii bude plnit Current Opinion in Pulmonary Medicine pod vedením
doc. MUDr. Ladislava Chovana, CSc.
Nezbývá tedy už nic více, než poděkovat společnosti Novartis za pomoc, která umožní přečíst si
důležité texty ze zahraničních časopisů v češtině či slovenštině a přát českému a slovenskému vydání
„Current Opinion v alergologii a klinické imunologii“ a „Current Opinion v pneumologii“ mnoho pozorných
čtenářek a čtenářů.
Prof. MUDr. Václav Špičák, DrSc.
2
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2004;1:2
Význam omezení expozice domácím alergenùm
Frédéric de Blay a Emile Birba
Význam přehledu
Epidemiologické přehledy ukazují, že v posledním desetiletí
došlo k významnému nárůstu prevalence astmatu a dalších
alergických onemocnění u dětí i dospělých. Záměrem tohoto
sdělení je zhodnotit na základě výsledků nejnovějších studií
úlohu alergenu v primární prevenci a zjistit, jaký dopad bude
mít omezení kontaktu s ním pro alergické pacienty.
Aktuální výsledky
Tento článek se zabývá snížením alergenové zátěže
v primární prevenci, časným kontaktem s domácími zvířaty
a jeho vlivem na atopická onemocnění a vytvořením nové
pracovní specializace – poradce pro eliminaci alergenů
u alergických pacientů.
Souhrn
Úloha dávky alergenu v rozvoji atopie je kontroverzní. Studie,
které vycházely z hypotézy, že redukce dávky alergenu by
mohla zmírnit atopii, nepotvrdily údaje studie z Isle of Wight,
a nebyl zjištěn ani žádný vliv na četnost IgE−senzibilizace.
Není však vyloučeno, že k němu může dojít v pozdějším
životě. Jiné studie uvádějí, že vysoké dávky alergenu
v raném období života zabraňují senzibilizaci na kočičí nebo
psí alergeny. Pouze jedna retrospektivní studie nalezla
protektivní účinek kontaktu s kočkou vůči alergii na ni.
Německá prospektivní studie nicméně naznačila,
že škodlivost styku s kočičím alergenem je ve vztahu
k senzibilizaci s ohledem na nárůst syntézy IgE
pravděpodobnější. Vliv vysokých dávek alergenu musí být
objasněn dalšími prospektivními studiemi. V primární
prevenci proto musíme být velmi opatrní při udílení rad
vycházejících ze zvažovaného ochranného účinku kontaktu
s alergeny psů a koček. Sekundární prevence může být
výrazně zlepšena díky nové pracovní aktivitě – lékařskému
poradci pro domácí prostředí.
Klíčová slova
Alergeny; primární prevence; sekundární prevence; lékařský
poradce pro domácí prostředí
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003;3:165−167.
© 2003 Lippincott Williams & Wilkins
Klinika respirační medicíny, Lyautey Hospital, Univerzitní nemocnice
Strasbourg, Strasbourg, Francie
Adresa pro korespondenci: Prof. F. de Blay, Service de Pneumologie,
Hopitaux Universitaires de Strasbourg, 1, place de l’hopital, BP 426−67091
Strasbourg cédex, France
e−mail: frederic.deblay@chru−strasbourg.fr
1528−4050
Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2004;1:3−5
Úvod
Nárůst prevalence astmatu a dalších alergických onemocnění
v poslední dekádě zaměřil naši pozornost k potřebě prevence,
zvláště pak k omezení expozice alergenům. Koncept tohoto omezení byl poprvé navržen v průběhu 17. století, ale teprve v polovině 20. let minulého století začali Američané i Evropané podezírat
domácí prach z podílu na rozvoji symptomů astmatu.
Před deseti lety naznačila studie z Isle of Wight, že omezením
kontaktu rizikových dětí s alergenem by se mohl zmírnit i rozvoj
atopie. Zdálo se, že tyto nálezy dokazují význam primární prevence u alergiků. Pozdější rozsáhlejší studie však už tyto výsledky nepotvrdily a překvapivě naznačily, že expozice vyšším dávkám kočičích nebo psích alergenů napomáhá ochraně před rozvojem atopie a astmatu.
Úloha redukce alergenu v primární prevenci
Zdálo se, že studie z Isle of Wight dokázala účinnost primární
prevence v omezení rozvoje atopie [1]. Rozsáhlejší studie, které
následovaly později, však přinesly odlišné výsledky. Custovic
a spol. z Manchesteru [2••] sledovali prospektivně čtyři skupiny
malých dětí od prenatálního období. Tři skupiny měly vysoké
riziko atopie (oba rodiče atopici) – 140 dětí z těchto skupin mělo
domácí zvířata, 291 nikoli. Mezi 291 vysoce rizikovými dětmi
(oba rodiče atopici, žádná zvířata) byla u 133 doma provedena
opatření ke snížení množství roztočového alergenu, 118 dětí bylo
ponecháno bez zásahu. Do čtvrté skupiny bylo zařazeno 126 dětí
s nízkým rizikem atopie (oba rodiče neatopici). Opatření spočívala
v tom, že od 16. týdne gravidity byla matčina postel překryta
ochrannými povlaky a domácí prach s alergeny roztoče vysáván
vysokofiltračním vysavačem. V 36. týdnu gravidity byly z pokojů
určených pro děti odstraněny koberce a rodiče obdrželi nové
speciální matrace, uzavřené v obalu nepropustném pro alergen.
Uvedené metody byly z hlediska redukce roztočového alergenu
velmi účinné, neboť jeho celkové množství bylo u sledovaných
dětí ve věku jednoho roku 29krát vyšší (95% interval spolehlivosti [IS] 15,1–56,7) u kontrolní skupiny než tam, kde byla provedena aktivní protiroztočová opatření.
Hlavním výsledkem výše uvedené studie však bylo, že se vyšetřované skupiny dětí ve věku jednoho roku od sebe nelišily v senzibilizaci na alergeny roztoče, kočky, psa, pyly trav, mléko či vejce
(v rozporu s výsledky z Isle of Wight). Nejvýznamnější rozdíl mezi
aktivní a kontrolní skupinou byl v relativním riziku vzniku těžké
hvízdavé dušnosti (RR 0,44; 95% IS 0,2–1,0) a v preskripci léků
pro ataky hvízdavého dýchání (RR 0,58; 95% IS 0,36–0,95), a to
v neprospěch aktivní skupiny. Relativní riziko atopie (alespoň
jeden pozitivní kožní test) bylo významně vyšší ve skupinách
s vysokým rizikem atopie než ve skupině s nízkým rizikem (RR
2,6; 95% IS 1,23–5,73).
V jiné prospektivní randomizované kontrolované studii, opět
s počátkem v prenatálním období, hodnotili Chan-Yeung a spol.
[3] efektivitu rok trvajícího kanadského intervenčního programu
primární prevence astmatu mezi 493 malými dětmi s vysokým
3
Expozice domácím alergenům – de Blay a Birba
rizikem. Intervenční opatření zahrnovala uzavření všech matrací v ložnicích dětí a rodičů do potahů nepropustných pro alergeny, omezení kontaktu s domácími zvířaty (odstranění koček,
psů a dalších srstnatých zvířat nebo jejich umístění mimo dům),
nekuřácké prostředí, kojení a dietní opatření. Stejně jako ve studii
z Manchesteru bylo zjištěno, že výskyt pozitivity kožních testů
na jeden či více inhalačních alergenů byl stejný v obou skupinách a že riziko vzniku astmatu bylo v intervenované skupině
významně sníženo – kolem 46 % (RR 0,62; 90% IS 0,35–1,12).
Hodnoty roztočového alergenu byly v intervenované skupině
ve věku od druhého týdne do konce prvního roku života významně nižší. U kočičího alergenu ale přestal být po 6. měsíci
tento rozdíl významný.
Podle Evropské multicentrické studie (Velká Británie, Řecko, Litva) [4•], která zahrnovala starší atopické děti ve věku od
5 do 7 let, byla senzibilizace na roztoče výrazně nižší v intervenované skupině (OR 0,14; 95% IS 0,03–0,79). Tyto výsledky
naznačují, že k senzibilizaci může dojít i v pozdějším období, ale
autoři zdůrazňují, že protiroztočová opatření musela být provedena u 15 dětí, aby se zabránilo senzibilizaci jednoho z nich. Hladiny roztočového alergenu nebyly v této studii zjišťovány [4•].
Ostatní publikované výzkumy (např. německý) měly stejné výsledky [5•].
Úloha kontaktu s domácími zvířaty pro vznik
atopie, modulaci syntézy IgE a vznik astmatu
Stejně jako výše uvedené studie s preventivní redukcí prachových roztočů, tak i další, které hodnotí vztah expozice domácím
zvířatům k riziku vzniku atopie a astmatu, uvádějí rozdílné výsledky. Například v jedné prospektivní studii [6•] bylo hodnoceno 474 dětí ve věku kolem sedmi let. Riziko atopie bylo signifikantně nižší mezi těmi, které měly v prvním roce života doma
jednu nebo dvě kočky či psy (OR 0,23; 95% IS 0,09–0,6). Přesto
nemá přítomnost psa či kočky doma žádný vliv na senzibilizaci
vůči těmto zvířatům. Uvedené výsledky jsou v rozporu s jinou
prospektivní studií, která nezjistila žádný dopad přítomnosti psa
nebo kočky v domácím prostředí na vznik atopie [7]. Navíc vysoké dávky pylu břízy v prvním roce života významně zvýšily
výskyt alergie na tento pyl u sledovaných dětí o čtyři roky později [8••].
V další prospektivní studii bylo konstatováno, že kontakt
s domácími zvířaty je ve vztahu k modulaci syntézy specifických
IgE. Přítomnost kočičího alergenu a koncentrace specifických
IgE proti němu spolu navzájem souvisely, bez ohledu na dávku
alergenové expozice [9]. Studie prospektivně sledovala 939 dětí
od narození do sedmi let.
Tento výsledek však následně zpochybnili Platts-Mills a spol.
[10]. V průřezové studii, zahrnující 226 dětí ve věku 12–14 let,
zjistili, že procento dětí s významnou koncentrací specifických
IgG proti Fel d 1 (ovšem nikoli těch dětí, které měly signifikantní hladiny specifických IgE) bylo úměrné jejich předchozí expozici kočičímu alergenu. Uzavřeli to konstatováním, že vysoká
expozice Fel d 1 stimulovala produkci IgG4 v souladu s modifikovanou Th2-buněčnou odpovědí. Mezi 2 254 dospělými
Custovic a spol. [11] zjistili, že prevalence senzibilizace vůči
kočičímu alergenu byla výrazně nižší ve skupinách s nejnižší
a nejvyšší úrovní expozice. Od té doby průřezové studie naznačily možný negativní vliv expozice kočičímu alergenu na syntézu
IgE, zatímco studie prospektivní, zdá se, mezi nimi nalezly pozitivní vztah. Zatím tedy zdaleka nelze učinit závěr, že by se
4
mělo pacientům radit, aby si doma chovali kočku, a snížili tím
senzibilizaci na ni.
Remes a spol. [7] zjistili prospektivním sledováním 1 246 dětí
od narození do 13 let věku, že ty děti, které byly v kontaktu se
psem již od narození, trpěly astmatem méně často než ty, které
s ním v kontaktu nebyly. Rozdíl byl ovšem významný jen mezi
dětmi, jejichž rodiče měli astma.
Ve finské studii (Environment and Asthma Study) zkoumali
Jaakkola a spol. [12] 521 astmatiků a 932 kontrolních dětí a ukázali, že astma rodičů je nejsilnějším prediktivním faktorem astmatu (OR 1,88; 95% IS 1,47–2,41). A co víc: přítomnost zvířete
v domácím prostředí byla k riziku astmatu v opačném vztahu
(OR 0,74; 95% IS 0,57–0,96). Nicméně přítomnost zvířete doma
po dobu delší než 12 měsíců byla spojena s vyšším rizikem astmatu (OR 1,39; 95% IS 1,05–1,84).
Tyto nálezy souzní se závěry hodnocení Apelberga a spol.
[13], kteří analyzovali 32 studií zabývajících se stejnou problematikou a dospěli k závěru, že asociaci mezi expozicí domácím
zvířatům a rizikem astmatu lze obtížně kvantifikovat pro
odlišnosti v uspořádání studií. Významným zdrojem chyb může
být zejména jednostrannost výběru.
Omezení expozice alergenům u alergických
pacientů
V posledních dvou letech byly publikovány nové informace
o sekundární prevenci, kterou je redukce alergenu u alergických
pacientů. Navíc byla vytvořena nová pracovní specializace, jež
by měla zlepšit spolupráci pacientů při uplatňování metod redukce alergenů.
Několik studií se při redukci alergenu zaměřilo na charakteristiky bydlení. Simpson a spol. [14] analyzovali 15 publikovaných studií. Nalezli následující faktory, které jsou spojeny
s vyšším výskytem roztočového alergenu: koberce na podlahách, vyšší počet nájemníků, starší budova, vlhkost v domě
a starší matrace.
Některé klinické studie hodnotily různá intervenční opatření
směřující k redukci množství alergenů. Htut a spol. [15] kombinovali ošetření zařízení domácností parou a suchým horkem
a hodnotili jejich klinickou efektivitu pomocí bronchoprovokačního testu s histaminem. Povrch koberců a čalounění byl
u dvou skupin pacientů čištěn parou. Matrace byly nahřívány
suchým teplem (> 110 °C), dokud jejich povrchová teplota nedosáhla 80 °C. Pacienti dostali nové polštáře a povlečení bylo
vypráno při 60 °C. Domácnosti ve třetí skupině byly „naoko“
ošetřeny stejným způsobem, ovšem bez užití horka. U druhé
skupiny pacientů byl v ložnicích nainstalován pozitivní ventilační systém. Hladiny Der p 1 a Der p 2 se snížily již po jediném ošetření horkem v porovnání s ošetřením pouze předstíraným. Hladiny alergenu se uvnitř každé skupiny v průběhu
času signifikantně lišily (p = 0,05). Bronchiální hyperreaktivita
(BHR) se snížila na jednu čtvrtinu oproti hodnotě zjištěné na
začátku – v první skupině pacientů po devíti měsících a ve
druhé skupině (s ventilačním systémem) po celou dobu po
ošetření.
Dlouhodobé výsledky redukce alergenu byly publikovány
nedávno. Skupina 71 pacientů s astmatem senzibilizovaných
roztoči byla pečlivě vybrána a sledována po dobu jednoho roku.
Metody redukce nebyly přesně popsány. Na konci studie se PD20
metacholinu ve studované skupině zvýšila z 57 na 123 μg, zatímco u kontrol nebyla pozorována žádná změna [16].
Expozice domácím alergenům – de Blay a Birba
Redukce alergenů u atopické dermatitidy je zatím kontroverzní otázkou. Kontrolovaná studie 86 pacientů ve věku od 8 do 50
let zjistila, že redukce roztočového alergenu nevedla k indukci
významných změn v klinických parametrech [17•].
Ochrana pacientů alergických na roztoče není možná bez
jejich spolupráce. Proto byla vytvořena nová paramedicínská
specializace, která má zlepšit spolupráci pacientů: lékařský poradce pro domácí prostředí. Randomizovaná prospektivní studie
[18••] zahrnovala 378 pacientů ze čtyř francouzských center. Ve
skupině A dostali pacienti pouze radu od lékaře, zatímco ve skupině B od lékaře i od poradce, který je navštívil celkem dvakrát.
Spolupráce týkající se metod redukce roztočového alergenu, jako
je překrytí matrací a úprava jejich základny, odstranění nebo
správné ošetřování koberců, praní pokrývek, polštářů a plyšových zvířat, byla lepší ve skupině B než v A, a ve skupině B
navíc hodnoty roztočových alergenů v matracích i kobercích
významně poklesly.
Závěr
Úloha dávky alergenu v rozvoji atopie je kontroverzní. Studiím,
které vycházely z hypotézy, podle níž se redukcí dávky alergenu
mohou oslabit atopické sklony, se nepodařilo potvrdit údaje
ze studie z Isle of Wight. Rovněž nezjistily žádný vliv dávky na
frekvenci IgE-senzibilizace, i když k senzibilizaci může dojít až
v pozdějším životě. Jiné studie udávají, že vysoké dávky alergenu v časném období života mají protektivní účinek proti senzibilizaci vůči psím či kočičím alergenům. Pouze jedna prospektivní
studie zjistila, že kontakt s kočkou měl ochranný účinek proti
senzibilizaci vůči ní. Německá prospektivní studie nicméně naznačila, že je pravděpodobnější, že expozice kočičímu alergenu
je škodlivá, neboť je spojena se senzibilizací (vzhledem k nárůstu
syntézy IgE). Efekt vysokých dávek alergenu musí být vyjasněn
dalšími prospektivními studiemi. Sekundární prevence může
být výrazně zlepšena za pomoci nové pracovní specializace:
lékařského poradce pro domácí prostředí. V současné době se
zdá, že expozice alergenu může modulovat syntézu IgE u atopických pacientů, a pacienti již senzibilizovaní a zároveň exponovaní alergenu jsou ohroženi vznikem respiračních alergických
příznaků. Proto musíme být při udílení rad v primární prevenci velmi opatrní, zvláště pokud jde o protektivní účinek kočičích a psích alergenů.
Sekundární prevence respiračních alergických chorob se však
zdá být zcela logická.
Odkazy a doporučená literatura
Práce zvláštního významu, publikované v období časově blízkém naší zprávě,
byly zvýrazněny:
•
••
= mimořádný význam
= důležitý význam
1. Roots H−P, Kunzlin N, Schnindlerr C, et al Role of current and childhood
exposure to cat and atopic sensitization. J Allergy Clin Immunol 1999;
104:941−947.
2. Custovic A, Simpson B, Simpson A, et al Effect of environmental manipula−
• • tion in pregnancy and early life on respiratory symptoms and atopy during
first year of life: a randomised trial. Lancet 2001; 358:188−193.
Nejdůležitější studie, zabývající se primární prevencí.
3. Chan−Yeung M, Manfreda J, Dimich−Ward H, et al A randomized controlled
study on the effectiveness of a multifaceted intervention program in the
primary prevention of asthma in high−risk infants. Arch Pediatr Adolesc Med
2000; 154:657−663.
4. Arshad SH, Bojarkas J, Tsitoura S, et al Prevention of sensitization to house
• dust mite by allergen avoidance in school age children: a randomized con−
trolled study. Clin Exp Allergy 2002; 32:843−849.
Popisuje multicentrickou studii, která ukazuje, že senzibilizace na roztoče může
být u školních dětí snížena protiroztočovými opatřeními.
5. Tsitoura S, Nestoridou K, Botis P, et al Randomized trial to prevent sensiti−
• zation to mite allergens in toddlers and preshoolers by allergen reduction
and education. Arch Pediatr Adolesc Med 2002; 156:1021−1027.
Stejná studie jako [4], v níž autor ukazuje, že senzibilizace na roztoče může
být u školních dětí omezena protiroztočovými opatřeními.
6. Ownby DR, Johnson CC, Peterson EL. Exposure to dogs and cats in the
• first year of life and risk of allergic sensitization at 6 to 7 years of age. JAMA
2002; 8:963−972.
Autoři poukazují na ochrannou úlohu přítomnosti psů a koček v domácím pro−
středí v alergické senzibilizaci školních dětí.
7. Remes ST, Castro−Rodriguez JA, Holtberg CJ, et al Dog exposure in infants
decreases the subsequent risk of frequent wheeze but not of atopy. J Allergy
Clin Immunol 2001; 108:509−515.
8. Kihltrom A, Lilja G, Pershagen G, et al Exposure to birch pollen in infancy
• • and development of atopic disease in childhood. J Allergy Clin Immunol
2002; 110:78−84.
Tato výborná studie malých a větších dětí dokazuje vzestup rizika alergie na pyl
břízy při expozici tímto pylem v časném období života.
9. Lau S, Illi S, Sommerfeld C, et al Early exposure to house−dust mite and cat
allergens and development of childhood asthma: a cohort study. Lancet
2000; 356:1392−1397.
10. Platts−Mills TA, Vaughan J, Squillace S, et al Sensitisation, asthma, and
a modified Th2 response in children exposed to cat allergen: a population−
based cross−sectional study. Lancet 2001; 357:752−756.
11. Custovic A, Hallan CL, Simpson BM, et al Decrease prevalence of sensiti−
zation to cats with high exposure to cat allergen. J Allergy Clin Immunol
2001; 108:537−539.
12. Jaakkola JJK, Jaakkola N, Piipari R, Jaakkola MS. Pets, parental atopy
and asthma in adults. J Allergy Clin Immunol 2002; 5:784−788.
13. Apelberg BJ, Aoki Y, Jaakkola JJK. Systematic review: exposure to pets
and risk of asthma and asthma−like symptoms. J Allergy Clin Immunol 2001;
107:455−460.
14. Simpson A, Woodcock A, Custovic A. Housing characteristics and mites
allergens levels: to humidity and beyond. Clin Exp Allergy 2001; 31:803−805.
15. Htut T, Higenbottam TW, Gill GW, et al Eradication of house dust mite from
homes of asthmatic subjects: a double−blind trial. J Allergy Clin Immunol
2001; 107:55−60.
16. Maestrelli P, Zanolla L, Puccinelli P, et al Low domestic exposure to dust
mite allergen (Der p 1) is associated with a reduced non specific bronchial
hyper−responsiveness in mite−sensitized asthmatic subjects under optimal
drug treatment. Clin Exp Allergy 2001; 31:715−721.
17. Oosting AJ, de Bruin−Weller MS, Terreehorst I, et al Effect of mattress
• encasings on atopic dermatitis outcome measures in double−blind, place−
bo−controlled study: the Dutch mite avoidance study. J Allergy Clin Immunol
2002; 110:500−506.
Tato studie vyzdvihuje efektivitu uzavření matrací do potahů jako preventivní
protialergické opatření.
18. De Blay F, Fourgaut G, Vervloet D, et al Medical indoor environment
• • counselor (MIEC): role in compliance with advice on mite allergen avoidance
and on mite allergen exposure. Allergy 2003; 58:27−33.
Tato studie jako první prokázala užitečnost lékařského poradce pro domácí
prostředí při zvyšování compliance pacientů k redukčním postupům a k snížení
expozice alergenům.
5
Perorální a sublinguální imunoterapie dìtských pacientù
Giovanni Passalacquaa, Carlos E. Baena-Cagnanib, Michele Berardia a Giorgio Walter Canonicaa
Význam přehledu
Sublinguální imunoterapie se v některých zemích již stává
rutinní léčbou respiračních alergií a v mezinárodních
dokumentech byla za takovou i uznána. Tento článek
posuzuje dostupnou literaturu o perorální a sublinguální
imunoterapii a rozebírá možné užití sublinguální
imunoterapie u dětských pacientů.
Jelikož perorální imunoterapie byla v klinických zkouškách
shledána jako pouze slabě účinná, její užívání bylo
pozastaveno. Naproti tomu několik kontrolovaných studií
ukázalo účinnost sublinguální imunoterapie u dětí
s alergickým astmatem a rýmou a postmarketingový
průzkum ověřil její bezpečnost. Navíc byly nedávno
publikovány nové údaje o dlouhodobé účinnosti této léčby
a absenci lokálních imunologických účinků.
Souhrn
Klinická účinnost a optimální bezpečnostní profil sublinguální
imunoterapie z ní učinily velmi vhodného kandidáta léčby
respiračních alergií u dětí. Některé aspekty, jako např. vztah
mezi dávkou a odpovědí, nebo preventivní účinek léčby,
jsou výzvou pro další výzkum k dokonalejšímu vymezení
indikací u dětí.
Klíčová slova
Respirační alergie; děti; sublinguální imunoterapie;
bezpečnost; klinická účinnost
a
Oddělení alergie a respiračních chorob, Klinika interní medicíny, Univerzita
Janov, Itálie
b
Oddělení imunologie a respirační medicíny, Dětská klinika, Dětská
nemocnice, Cordoba, Argentina
Adresa pro korespondenci: Giorgio Walter Canonica MD, Allergy and
Respiratory Diseases, DIMI, Padiglione Maragliano, L.go R. Benzi 10, 16132
Genoa, Italy
E−mail: [email protected]
1528−4050
Úvod
Specifická alergenová imunoterapie je společně s medikamentózní léčbou a opatřeními k omezení kontaktu s alergenem považována za základní kámen léčby respiračních alergií dospělých
i dětí. Na rozdíl od perorálních léků působí imunoterapie na imunologickou odpověď vůči alergenům v jejích časných stadiích [1],
a proto může být považována za modifikátor biologické odpovědi. To znamená, že imunoterapie může nejen omezovat projevy a potřebu záchranné medikace, ale může též do jisté míry
6
měnit přirozený vývoj alergického onemocnění. Tento fakt byl
dobře prokázán v poslední dekádě v několika experimentálních
studiích. Především bylo prokázáno, že imunoterapie může předcházet rozvoji nové senzibilizace [2,3] a rozvoji astmatu u dětí
s alergickou rýmou [4•]. Dále se prokázalo, že klinický efekt
imunoterapie může pokračovat i několik let po přerušení léčby
[5,6•]. Na základě těchto pozorování je tedy racionální považovat imunoterapii za zvláště výhodnou léčbu u dětských pacientů. Naproti tomu tradiční subkutánní imunoterapie (SCIT) je
zatížena rizikem významných nežádoucích účinků, od projevů
astmatu nebo kopřivky až po anafylaxi [7•]. Bezpečnostní aspekt
byl hlavním stimulem pro studie s neinjekční nebo lokální imunoterapií, a obzvláště imunoterapií perorální. Podkladem úvah
o podávání alergenu per os je fakt, že gastrointestinální trakt má
bohatý slizniční imunitní systém (gut associated lymphoid tissue
– GALT), a proto zde lze očekávat efektivní prezentaci antigenu
[8]. Známe dvě metody podávání alergenu ústy: perorální a sublinguální. U sublinguální imunoterapie (SLIT) je extrakt podržen po dobu 1–2 minut pod jazykem a poté polknut, kdežto při
perorální imunoterapii je alergen spolknut ihned. Obecným záměrem těchto metod je samozřejmě zlepšit bezpečnost a učinit
léčbu přijatelnější pro pacienty.
Od poloviny 80. let minulého století byla publikována celá
řada kontrolovaných studií s perorální a sublinguální imunoterapií. V roce 1998 skupina expertů z WHO [9] na základě souhrnu dostupné literatury dospěla k závěru, že sublinguální imunoterapie je životaschopnou alternativou k injekčnímu způsobu
podávání (alespoň u dospělých), kdežto perorální imunoterapie
se ukázala být málo účinnou. Tyto závěry byly rovněž potvrzeny
písemným stanoviskem Evropské akademie alergologie a klinické imunologie [10]. Následně byly provedeny klinické zkoušky
a postmarketingová studie u dětských pacientů, a v roce 2001
rozšířil dokument „Alergická rýma a její dopad na astma“ [11••]
indikace sublinguální imunoterapie i na dětské pacienty.
V tomto článku chceme posoudit dostupné experimentální
údaje, které se týkají efektivity a bezpečnosti perorální a sublinguální imunoterapie se zvláštním důrazem na dětské pacienty.
Perorální imunoterapie
Čistě perorální cesta podávání vakcíny reprezentuje z historického hlediska první krok k rozšíření sublinguální imunoterapie. Na
počátku vykazovaly některé studie [12,13] negativní výsledky,
a uvrhly tak perorální imunoterapii v nemilost. Ovšem následující pokusy skandinávských skupin s velmi vysokými dávkami alergenu obnovily zájem o ústní podávání alergenu. Devět studií s perorální imunoterapií, které jsou zde uvedeny, bylo prováděno přesně
stanovenými metodami [14-22] (viz tab. 1). Všechny studie hodnotily účinky perorální imunoterapie na rýmu (příznaky plus spotřeba léků) a většina z nich byla prováděna u dětí. Pouze tři z devíti studií [16,18,19] ukázaly statisticky významné zlepšení příznaků,
přičemž ve studii s prachovými roztoči [19] bylo dosaženo klinického zlepšení rýmy po dvou letech léčby, zatímco k signifikantnímu
Sublinguální imunoterapie dětských pacientů – Passalacqua et al.
Tab. 1 Dvojitě slepé placebem kontrolované studie s perorální imunoterapií
Studie
Věkové rozmezí
(roky)
Alergen
Trvání
Pacienti,
aktivní/placebo
Vakcína
Onemocnění*
Cooper (1984) [14]
5–15
Trávy
4 měsíce
22/22
Vodné kapky
R
Taudorf (1985) [15]
11–44
Trávy
6 měsíců
25/27
Enterální obalené tablety
R
Moller (1986) [16]
9–17
Bříza
10 měsíců
14/16
R
Mosbech (1987) [18]
15–38
Trávy
12 měsíců
24/27
R
Taudorf (1987) [17]
16–47
Bříza
18 měsíců
18/21
R
Oppenheimer (1994) [20]
3–13
Roztoči
3 roky
10/8
Vodné kapky
R/A
Giovane (1994) [19]
4–14
Roztoči
3 roky
10/8
Vodné kapky
R/A
Van Deusen (1997) [21]
19–49
Ambrózie
14 týdnů
12/11
Kapsle
R
Litwin (1997) [22]
21–50
Ambrózie
4 měsíce
20/21
Kapsle
R
* R – rhinitida, A – astma.
zlepšení astmatu došlo teprve po třech letech. V několika studiích
bylo hlášeno množství nežádoucích (i když ne život ohrožujících)
účinků, včetně gastrointestinálních potíží (nausea, zvracení, bolest
břicha), které byly jednoznačně ve vztahu k dávce [17]. Užití gastrorezistentních kapslí profil léčby nezlepšilo [16,17,21,22]. Perorální
imunoterapie ukazuje marginální klinickou účinnost, a proto se
nezdá být ani finančně výhodná. Z těchto důvodů bylo její klinické užití na počátku 90. let minulého století opuštěno.
Sublinguální imunoterapie
Během posledních 10 let se stala sublinguální imunoterapie předmětem impozantního počtu klinických studií, které zkoumaly
tento druh léčby z různých hledisek. Proto jsou nyní dostupné
spolehlivé údaje týkající se její účinnosti, bezpečnosti a imunologických aspektů. Je ovšem také pravda, že některá hlediska
musejí být ještě plně osvětlena.
Účinnost
Sublinguální imunoterapie byla poprvé zkoumána v dvojitě
slepé, placebem kontrolované studii v roce 1986 [23] a doposud
bylo publikováno 22 studií [24-44,45•] prováděných náležitými
metodami, což dosvědčuje rychlý rozvoj zájmu o tento způsob
imunoterapie. Klinickou účinnost sublinguální imunoterapie
u rýmy vyvolané běžnými alergeny (tráva, roztoči, bříza a drnavec) ověřilo 19 z 22 studií a některé studie rovněž prokázaly
významný účinek u astmatu. Rozsah klinické účinnosti sahal od
20 do 50 % – tedy jistě byl vyšší než placebo efekt.
Sublinguální imunoterapie dětských pacientů byla předmětem sedmi studií (tab. 2): čtyři z nich se zabývaly roztočovou
vakcínou, v dalších třech byl alergenem pyl drnavce, olivovníku
nebo trav. Až na jednu [28] všechny tyto studie prokázaly signifikantní klinickou účinnost SLIT, a to jak v redukci symptomů,
tak ve spotřebě léků. Mimoto byl v některých studiích zjištěn
i měřitelný účinek na kožní reaktivitu nebo reaktivitu ve specifických provokačních testech [24,31,38]. Dokonce ve studii prováděné s astmatickými dětmi [40], které byly léčeny dva roky roztočovým extraktem, se symptomy i spotřeba léků snížily až na
60 % u těch z nich, které dosáhly druhého roku léčby.
Bezpečnost
V publikovaných studiích bylo nejčastěji zmiňovaným nežádoucím účinkem svědění v ústech nebo pod jazykem po aplikaci
Tab. 2 Dvojitě slepé placebem kontrolované studie dětí se sublinguální imunoterapií
Studie
Věkové
Pacienti,
Alergen
rozmezí (roky) aktivní/placebo
Trvání
Dávka
18 měsíců Kumulativní: 365 STU
48 μg Der p 1/měsíc
Dávka
proti SCIT
Hlavní výsledky
~5
↓
↑
↓
↑
~5
↑ nosní práh
↓ plicní příznaky (p < 0,05)
NS nosní příznaky
Tari (1990) [24]
5–12
30/28
Roztoči
Hirsch (1997) [28]
6–16
15/15
Roztoči
1 rok
Kumulativní: 570 μg Der p 1
Vourdas (1998) [31]
7–17
33/31
Oliva
2 roky
Kumulativní: 60 000 IR 4,05 mg 300
Ole e 1/rok
↓
↓
↓
↓
plicní příznaky (p = 0,03)
oční příznaky (p < 0,05)
p.o. steroidy (p = 0,03)
kožní reaktivita = IgG, IgE, ECP
La Rosa (1999) [38]
6–14
20/21
Drnavec
6 měsíců
Kumulativní 150 000 IR
2,04 mg Par j 1/měsíc
↓
↓
↑
↑
nosní příznaky (p = 0,02)
kožní reaktivita (p = 0,002)
spojivkový práh (p = 0,02)
IgG4; = IgE
Pajno (2000) [40]
8–15
12/12
Roztoči
2 roky
Caffarelli (2000) [41]
4–14
24/20
Trávy
3 měsíce
Kumulativní: 37,250 AU
Bahcecilier (2001) [43]
7–15
8/7
Roztoči
6 měsíců
Kumulativní: 7.000 IR
(5,6 mg Der p 1)
230,4 μg Der p 1
9,6 μg Der p 1/měsíc
375
4
Neuvedena
~10
příznaků (p < 0,001)
IgG
kožní reaktivita
nosní práh
↓ astmatické epizody (p = 0,001)
↓ noční astma
↓ medikace (p = 0,002) = IgE, IgG1, IgG4
↓ celkové příznaky (p < 0,05)
↓ příznak + léčba (p < 0,05)
↓ poměr EG2/EG1
↓
↓
↓
↑
exacerbace astmatu (p = 0,001)
plicní příznaky (p = 0,07)
astmatická medikace (p = 0,028)
PEF; = PD20; = IgE
Vysvětlivky: Ig = imunoglobulin; SCIT = subkutánní imunoterapie; ECP = eosinofilní kationický protein; PEF = vrcholová výdechová rychlost; STU = standardizované
jednotky; IR = index reaktivity; AU = alergenové jednotky; PD20 = provokační dávka 20 %.
7
vakcíny, po němž následovaly nespecifické gastrointestinální
obtíže (nausea, zvracení, bolesti břicha). Tyto nežádoucí účinky
byly vždy popisovány jako mírné a spontánně odezněly, pouze
vzácně vedly k ukončení účasti ve studii. Podle nedávných pediatrických studií byl výskyt nežádoucích účinků nepatrný,
a navíc nebyly příliš obtěžující. Pouze v jediné studii [38] byla
udávána signifikantní četnost gastrointestinálních obtíží, bylo v ní
však užito 375krát vyšší množství alergenu, než se obvykle podává při standardní subkutánní imunoterapii. Bolesti hlavy, výtok
z nosu, zácpa nebo kopřivka byly popisovány jen sporadicky
a jejich incidence se nelišila od skupin s placebem (tab. 3). Nápadné je, že 15 let nebyla v literatuře hlášena žádná těžká systémová
nežádoucí reakce. André a spol. [46] nedávno publikovali bezpečnostní hlediska kontrolovaných studií prováděných vakcínami od jediného výrobce, do nichž bylo zařazeno 619 pacientů
(347 aktivních + 343 placebo), mezi nimi 218 dětí (103 aktivních
+ 115 placebo). Obecně se nežádoucí účinky vyskytovaly stejně
často v obou skupinách (aktivní + placebo) s výjimkou perorálních a gastrointestinálních účinků, které byly častější u pacientů
se sublinguální terapií (i když byly mírné). Naproti tomu ve výskytu nežádoucích účinků a přerušení účasti pacientů ve studii
se dospělí nelišili od dětí. Konzistentnější informace o bezpečnosti sublinguální imunoterapie může být získána až za situace,
kdy se bude užívat v každodenní klinické praxi. Di Rienzo a spol.
[47] provedli postmarketingovou studii s 268 dětmi ve věku 2–15
let, které dostávaly sublinguální imunoterapii déle než tři roky.
Autoři v ní prokázali, že incidence systémových nežádoucích
účinků činila úhrnem 3 % pacientů a 1/12 000 dávek. Z osmi
nežádoucích účinků byl pouze jeden (kopřivka) podstatnější,
a vyžadoval léčbu antihistaminikem p.o. Léčba nemusela být
nikdy přerušena. U dětí byly dále zkoumány možné účinky sublinguálního podávání alergenu měřením slizničních hladin tryptázy a eosinofilního kationického proteinu (ECP). Nebyly detekovány žádné změny hladin těchto mediátorů, a to dokonce ani u
pacienta udávajícího svědění v ústech po podání sublinguální
imunoterapie [48••].
Mechanismy účinku a farmakokinetika
Možné mechanismy působení subkutánní imunoterapie jsou
dostatečně známy, kdežto sublinguální imunoterapie byla dosud
studována hlavně z klinického pohledu. Přesto již byly publi-
kovány některé zajímavé údaje. Za prvé: bylo prokázáno, že
sublinguální imunoterapie je schopna redukovat in vitro proliferativní odpověď lymfocytů T [49]. Za druhé: in vivo lze vysledovat význačný modulační účinek sublinguální imunoterapie
na alergický zánět (influx buněk, exprese intercelulární adhezní molekuly typu 1 [ICAM-1]), a to jak v nose [34], tak na spojivce [33]. Zcela nedávno potvrdila otevřená studie s 10 dětmi,
že SLIT je schopna redukovat expresi ICAM-1 v epiteliálních
buňkách nosu a rovněž snižovat odpověď na metacholin [50•].
Relevantní účinek SLIT na imunoglobuliny je patrný jen
v několika studiích [38,40,45•]. Nedávné studie zjistily asociaci
mezi respiračními alergiemi (zejména astmatem) a typem mikrobů kolonizujících gastrointestinální trakt a jejich produkty.
Snížená kolonizace gastrointestinálního traktu gram-negativními bakteriemi (např. kmen Lactobacillus) u dětí a předchozí
infekce virovou hepatitidou A jsou spojeny se snížením prevalence astmatu [51,52], což naznačuje, že orofekální infekce GIT
a složení gastrointestinální mikroflóry mohou hrát roli ve zrání
imunitního systému, a ovlivňovat tak regulaci imunitní odpovědi v respiračním traktu [53]. To naznačuje, že jak perorální,
tak sublinguální imunoterapie možná využívají mechanismy
slizniční tolerance, a potenciálně tedy mohou vyvolat vznik
alergen-specifické tolerance a přesměrování imunitní reakce
pomocí regulace T-buněk [54••].
Zcela nedávno byla u lidí zkoumána farmakokinetika při
lokálním způsobu podávání speciální metodikou pomocí radioaktivně značeného purifikovaného alergenu (Par j 1) [55]. Po
perorálním, sublinguálním nebo intranasálním podání radioaktivně značeného alergenu byly v různých časech vyhodnoceny sekvenční scintigramy, radioaktivita plazmy a chromatografické vyšetření plazmy. Bylo zřejmé, že nedošlo k žádné
přímé absorpci alergenu přes sliznici – radioaktivita plazmy
vzrostla jen po polknutí alergenu. Navíc se alergen po dlouhý
časový úsek (až 40 hodin) udržel na sliznici (jak v nose, tak
v ústech). A konečně, ačkoli absorpce v GIT byla odpovídající,
v krevním oběhu nebyla detekována žádná stopa nativního alergenu, zatímco pokud byl podán modifikovaný alergen, jeho
stopy byly následně zjištěny v plazmě. Stejné výsledky byly
posléze získány i u alergických dobrovolníků, kteří užívali komerční preparáty [56•]. Tyto údaje naznačují, že kontakt aler-
Tab. 3 Odstoupení pacientů ze studie a nežádoucí účinky v kontrolovaných studiích se sublinguální imunoterapie dětských pacientů
Pacienti
Odstoupení ze studie
Aktivní
Placebo
Tari (1990) [24]
66
8 bez vztahu ke studii
Hirsch (1997) [28]
30
Studie
1 nežádoucí účinek
–
Nežádoucí účinky
Aktivní
Placebo
3 kopřivka
4 gastrointestinální
0
1 astma
0
Vourdas (1998) [31]
66
1 zhoršení
1 bez vztahu
8 svědění v ústech
La Rosa (1999) [38]
41
4 nežádoucí účinky
1 zhoršení
1 nežádoucí účinek
1 špatná spolupráce
1 bez vztahu
1 konjunktivitida
1 rýma
1 generalizované svědění
1 konjunktivitida
1 rýma
1 astma
Pajno (2000) [40]
24
0
2 bez vztahu
1 astma
4 únava
1 únava
Caffarelli (2000) [41]
48
0
1 bez vztahu
0
0
Bahcecilier (2001) [43] 15
0
0
0
0
0
8
genu se sliznicí ústní dutiny má rozhodující význam a že alergen není v ústech absorbován.
Dlouhodobá účinnost
Bylo prokázáno, že subkutánní imunoterapie je schopna modifikovat přirozený vývoj alergického onemocnění (např. rozvoj
astmatu u pacientů s alergickou rýmou) a předcházet rozvoji
nových senzibilizací. Navíc byl v některých studiích opakovaně
pozorován dlouhodobý efekt SCIT i po přerušení léčby [57•].
Podobné důkazy jsou momentálně postrádány u lokálního způsobu podávání vakcín, protože sublinguální imunoterapie se
rutinně užívá až v posledních deseti letech. Proto jsme uskutečnili prospektivní kontrolovanou studii paralelních skupin s 60
dětmi (průměrný věk 8,5 roku), které trpěly alergickým astmatem nebo rýmou se senzibilizací na roztoče [58]. Třicet pět z nich
podstoupilo čtyř- až pětiletou sublinguální imunoterapii se standardizovanou vakcínou a 25 bylo léčeno jen medikamentózně.
Pacienti byli hodnoceni na začátku léčby, na jejím konci a za
4–5 let po jejím ukončení. U skupiny užívající sublinguální imunoterapii jsme zjistili signifikantní rozdíl oproti začátku léčby
v přítomnosti příznaků astmatu (p < 0,001) a užití astmatické
medikace (p < 0,01), a to dokonce i pět let po přerušení léčby,
zatímco v kontrolní skupině nebyl zjištěn žádný rozdíl (obr. 1).
Otevřené otázky sublinguální imunoterapie
Ačkoli byly klinická účinnost i bezpečnost sublinguální imunoterapie přesvědčivě doloženy, některé aspekty musejí být ještě
plně rozpracovány. Možná nejdůležitějším problémem je definice optimální léčebné dávky. Po prozkoumání literatury můžeme pouze definovat široké rozpětí dávek (3–375krát vyšší než
odpovídající dávky subkutánní), ve kterých je sublinguální imunoterapie účinná. Víme jistě, že četnost gastrointestinálních nežádoucích účinků vzrůstá spolu s dávkou, ovšem přesné studie
o závislosti odpovědi na dávce zatím k dispozici nejsou. Nedávno byla předložena možnost podávání sublinguální imunoterapie s vynecháním vzestupné fáze a startem rovnou na maximálních dávkách [59].
Dalším problémem je cena sublinguální imunoterapie: sublinguální vakcíny jsou obvykle dražší než injekční (mj. pro vyšší
dávku alergenu). Ovšem přesto je v tomto ohledu vyšší cena
efektivně vyvážena snížením spotřeby času lékaře i sestry, takže
Obr. 1 Distribuce dětí s astmatem a bez něj ve skupině léčené sublinguální
imunoterapií (SLIT) a kontrolní skupině (CTRL)
Počet
pacientů
NS
40
0.001
0.001
4
1
1
2
20
32
31
31
24
23
4
0
24
3
SLIT CTRL
SLIT CTRL
SLIT CTRL
Začátek léčby
Konec léčby
SLIT
5 let po léčbě
SLIT
Astmatici
Bez astmatu
Hodnocení proběhlo při zařazení do studie, po 5 letech SLIT a za 4–5 let po
přerušení SLIT. Rozdíly mezi skupinami jsou uvedeny na svornících.
úhrnná cena sublinguální imunoterapie je nižší než u injekční
formy aplikace [60]. A konečně: možnost podávat sublinguální
imunoterapii velmi malým dětem (pod 5 let věku) je atraktivní
a reálná vzhledem k bezpečnosti léčby; příslušné studie však dosud provedeny nebyly.
Závěr
Léčba respirační alergie je založena na omezení kontaktu s alergenem, farmakologické léčbě a imunoterapii [20]. Imunoterapie
je imunomodulace zacílená na alergen ovlivňující imunitní reakci
na alergeny, která se vyvíjí ve dlouhém časovém úseku (měsících). Lokální způsoby podání alergenu – zejména sublinguální
– představují významný pokrok vzhledem k bezpečnosti a dobré přijatelnosti léčby; zvláště se zdají být vhodnými u dětských
pacientů, u nichž je vyžadován optimální bezpečnostní profil
léčby. I když je nutno provést více studií k objasnění mechanismů působení léčby, potenciální účinek sublinguální imunoterapie na slizniční regulaci imunitního systému nám dává další
důvod k jejímu užití. Nicméně systém vlastního podávání vakcíny vyžaduje pečlivou instruktáž a detailní sledování pacientů.
Sublinguální imunoterapii mohou předepisovat pouze specialisté, a to teprve poté, kdy je stanovena detailní diagnóza a pečlivě
zhodnocen poměr mezi přínosem a cenou léčby.
Klinickou účinnost sublinguální imunoterapie u astmatu
a alergické rýmy potvrdily nedávno četné studie kontrolované
placebem [61••]. Z tohoto důvodu postupně slábne počáteční
skepse [62] a sublinguální imunoterapie se stává – alespoň
v zásadě – „oficiální“ léčbou [63•,64,65]. Klinická účinnost
a bezpečnost sublinguální imunoterapie byla potvrzena u dětských pacientů, ale průkaz preventivního účinku podobného
subkutánní imunoterapii [4•] zatím postrádáme. Naproti tomu
dlouhotrvající efekt léčby u dětí byl potvrzen, a proto užití tohoto
způsobu imunoterapie lze považovat za vcelku výhodné, zvláště pak vezmeme-li v úvahu i její optimální bezpečnostní profil.
byly zvýrazněny:
• = mimořádný význam
• • = důležitý význam
1. Akdis CA, Blaser K. Mechanisms of allergen−specific immunotherapy. Allergy
2000; 55:522−530.
2. Purello−D’Ambrosio F, Gangemi S, Merendino RA, et al. Prevention of new
sensitizations in monosensitized subjects submitted to specific immuno−
therapy or not: a retrospective study. Clin Exp Allergy 2001; 31:1295−1302.
3. Pajno G, Barberio G, De Luca F, et al. Prevention of new sensitizations in
asthmatic children monosensitized to house dust mite by specific immuno−
therapy: a six−year follow−up study. Clin Exp Allergy 2001; 31:1392−1397.
4. Moller C, Dreborg S, Ferdousi HA, et al. Pollen immunotherapy reduces
• the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the
PAT−study). J Allergy Clin Immunol 2002; 109:251−256.
První kontrolovaná studie uceleně prokazující preventivní účinek imunoterapie.
5. Durham SR, Walker SM, Varga EM, et al. Longterm clinical efficacy of grass
pollen immunotherapy. N Eng J Med 1999; 341:468−475.
6. Eng PA, Reinhold M, Gnehm HP. Long−term efficacy of preseasonal grass
• pollen immunotherapy in children. Allergy 2002; 57:306−312.
Kontrolovaná studie ukazující dlouhodobou účinnost imunoterapie u dětských
pacientů.
7. Lockey RF, Nicoara−Kasti GL, Theodoropoulos DS, Bukantz SC. Systemic
• reactions and fatalities associated with allergen immunotherapy. Ann Allergy
Asthma Immunol 2001; 87 (Suppl 1): 47−55.
Souhrnná systematická zpráva o bezpečnosti subkutánní imunoterapie.
8. Laissue JA, Chappuis BB, Muller C, et al. The intestinal immune system
and its relation to disease. Dig Dis 1993; 11:298−312.
9. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ, editors. World Health Organization Posi−
tion Paper. Allergen immunotherapy: therapeutical vaccines for allergic
diseases. Allergy 1998; 53 (Suppl): 20−22.
10. Malling HJ, editor. European Academy of Allergology and Clinical Immuno−
logy (EAACI) Position Paper on local immunotherapy. Allergy 1998; 53:
933−944.
9
11. Bousquet J, Van Cauwenberge P, editors. Allergic rhinitis and its impact on
• • asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 107 (Suppl): S240−S245.
Nedávný dokument založený na důkazech, který zahrnuje všechny diagnostické
a terapeutické aspekty respirační alergie. Rovněž podává zprávu o aktualizova−
ných indikacích SLIT a lokální imunoterapie.
12. Taudorf E, Weeke B. Orally administered grass pollen. Allergy 1983;
38:561−564.
13. Urbanek R, Gehl R. Efficacy of oral immunotherapy for house dust mite
allergy [in German]. Monatssch Kinderheilkd 1982; 130:150−152.
14. Cooper PJ, Darbyshire , Nunn AJ, Warner JO. A controlled trial of oral
hyposensitization in pollen asthma and rhinitis in children. Clin Allergy 1984;
14:541−550.
15. Taudorf E, Laursen LC, Djurup R, et al. Oral administration of grass pollen
to hay fever patients: an efficacy study in oral hyposensitization. Allergy
1985; 40:321−335.
16. Moller C, Dreborg S, Lanner A, Bjorksten B. Oral immunotherapy of children
with rhinoconjunctivitis due to birch pollen allergy. Allergy 1986; 41:271−279.
17. Taudorf E, Laursen CL, Lanner A, et al. Oral immunotherapy to birch pollen
hay fever. J Allergy Clin Immunol 1987; 80:153−161.
18. Mosbech H, Dreborg S, Madsenn F, et al. High dose grass pollen tablets
used for hyposensitization in hay fever patients: a one year double blind
placebo controlled study. Allergy 1987; 42:451−455.
19. Giovane A, Bardare M, Passalacqua G, et al. A three year double blind
placebo−controlled study with specific oral immunotherapy to Dermatopha−
goides: evidence of safety and efficacy in pediatric patients. Clin Exp Aller−
gy 1994; 24:53−59.
20. Oppenheimer J, Areson JG, Nelson HS. Safety and efficacy of oral immuno−
therapy with standardized cat extract. J Allergy Clin Immunol 1994; 93:61−67.
21. Van Deusen MA, Angelini BL, Cordoro KM, et al. Efficacy and safety of oral
immunotherapy with short ragweed extract. Ann Allergy Asthma Immunol
1997; 78:573−580.
22. Litwin A, Flanagan M, Entis G, et al. Oral immunotherapy with short ra−
gweed in a novel encapsulated preparation: a double blind study. J Allergy
Clin Immunol 1997; 100:30−38.
23. Scadding K, Brostoff J. Low dose sublingual therapy in patients with aller−
gic rhinitis due to dust mite. Clin Allergy 1986; 16:483−491.
24. Tari MG, Mancino M, Monti G. Efficacy of sublingual immunotherapy in
patients with rhinitis and asthma due to house dust mite: a double blind
study. Allergol Immunopathol 1990; 18:277−284.
25. Sabbah A, Hassoun S, Le Sellin J, et al. A double blind placebo controlled
trial by the sublingual route of immunotherapy with a standardized grass
pollen extract. Allergy 1994; 49:309−313.
26. Feliziani V, Lattuada G, Parmiani S, Dall’Aglio PP. Safety and efficacy of
sublingual rush immunotherapy with grass allergen extracts: a double blind
study. Allergol Immunopathol 1995; 23:173−178.
27. Troise C, Voltolini S, Canessa A, et al. Sublingual immunotherapy in parie−
taria pollen induced rhinitis: a double blind study. J Invest Allergol Clin Im−
munol 1995; 5:25−30.
28. Hirsch T, Sahn M, Leupold W. Double blind placebo controlled study of
sublingual immunotherapy with house dust mite extracts in children. Pedia−
tr Allergy Immunol 1997; 8:21−27.
29. Clavel R, Bousquet J, André C. Clinical efficacy of sublingual swallow im−
munotherapy: a double blind placebo controlled trial of a standardized five
grass pollen extract in rhinitis. Allergy 1998; 53:493−498.
30. Horak F, Stubner UE, Berger U, et al. Immunotherapy with sublingual birch
pollen extract: a short term double blind study. J Invest Allergol Clin Immu−
nol 1998; 8:165−171.
31. Vourdas D, Syrigou E, Potamianou P, et al. Double blind placebo control−
led evaluation of sublingual immunotherapy with a standardized olive tree
pollen extract in pediatric patients with allergic rhinoconjunctivitis and mild
asthma due to olive tree pollen sensitization. Allergy 1998; 53:662−671.
32. Hordijk GJ, Antwelink JB, Luwema RA. Sublingual immunotherapy with
a standardized grass pollen extract: a double blind placebo controlled study.
Allergol Immunopathol 1998; 26:234−240.
33. Passalacqua G, Albano M, Fregonese L, et al. Randomised controlled trial
of local allergoid immunotherapy on allergic inflammation in mite induced
rhinoconjunctivitis. Lancet 1998; 351:629−632.
34. Passalacqua G, Albano M, Riccio AM, et al. Clinical and immunological
effects of a rush sublingual immunotherapy to parietaria species: a double
blind placebo controlled trial. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:964−968.
35. Bousquet J, Scheinmann P, Guinnepain MT, et al. Sublingual swallow im−
munotherapy (SLIT) in patients with asthma due to house dust mites:
a double blind placebo controlled study. Allergy 1999; 54:249−260.
36. Purello d’Ambrosio F, Gangemi S, Isola S, et al. Sublingual immunothera−
py: a double blind placebo controlled trial with Parietaria judaica extract
standardized in mass units in patients with rhinoconjunctivitis, asthma or
both. Allergy 1999; 54:968−973.
37. Pradalier A, Basset D, Claudel A, et al. Sublingual swallow immunotherapy
(SLIT) with a standardized five grass pollen extract (drops and sublingual
tablets) versus placebo in seasonal rhinitis. Allergy 1999; 54:819−828.
38. La Rosa M, Ranno C, André C, et al. Double blind placebo controlled eva−
luation of sublingual swallow immunotherapy with standardized parietaria
judaica extract in children with allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin
Immunol 1999; 104:425−432.
10
39. Guez S, Vatrinet C, Fadel R, André C. House dust mite sublingual swallow
immunotherapy in perennial rhinitis: a double blind placebo controlled stu−
dy. Allergy 2000; 55:369−375.
40. Pajno GB, Morabito L, Barberio G, Parmiani S. Clinical and immunological
effects of longterm sublingual immunotherapy in asthmatic children sensiti−
zed to mite: a double blind study. Allergy 2000; 55:842−849.
41. Caffarelli C, Sensi LG, Marcucci F, Cavagni C. Preseasonal local allergoid
immunotherapy to grass pollen in children: a double−blind, placebo−control−
led, randomized trial. Allergy 2000; 55:1142−1147.
42. Ariano R, Spadolini I, Panzani RC. Efficacy of sublingual specific immuno−
therapy in Cupressaceae allergy using an extract of Cupressus arizonica:
a double blind study. Allergol Immunopathol 2001; 29:238−244.
43. Bahcecilier NN, Isik U, Barlan IB, Basaran N. Efficacy of sublingual immu−
notherapy in children with asthma and rhinitis: a double−blind, placebo−con−
trolled study. Pediatr Pulmonol 2001; 32:49−55.
44. Voltolini S, Modena P, Minale P, et al. Sublingual immunotherapy in tree
pollen allergy: double blind, placebo controlled study with a biologically stan−
dardized extract of tree pollen (alder, birch and hazel) administered by a rush
schedale. Allergol Immunopathol 2001; 29:103−110.
45. Lima MT, Wilson D, Pitkin L, et al. Grass pollen sublingual immunotherapy
• for seasonal rhinoconjunctivitis: a randomized controlled trial. Clin Exp Allergy
2002; 32:507−514.
Striktní a detailní studie účinnosti SLIT a jejích lokálních a systémových imunolo−
gických účinků.
46. André C, Vatrinet C, Galvain S, et al. Safety of sublingual swallow immuno−
therapy in children and adults. Int Arch Allergy Immunol 2000; 121:229−234.
47. Di Rienzo V, Pagani A, Parmiani S, et al. Post−marketing surveillance
study on the safety of sublingual immunotherapy in children. Allergy 1999;
54:1110−1113.
48. Marcucci F, Sensi L, Frati F, et al. Sublingual tryptase and ECP in children
• • treated with grass pollen sublingual immunotherapy (SLIT): safety and immu−
nologic implications. Allergy 2001; 56:1091−1095.
Zajímavý imunologický přístup k bezpečnostním aspektům SLIT, poukazující
na absenci místních dráždivých účinků léčby.
49. Fanta C, Bohl B, Hirt W, et al. Systemic immunological changes induced by
administration of grass pollen extract via oral mucosa during SLIT. Int Arch
Allergy Immunol 1999; 120:218−224.
50. Silvestri M, Spallarossa D, Battistini E, et al. Changes in inflammatory and
• clinical parameters and in bronchial hyperreactivity asthmatic children sensi−
tized to house dust mites following sublingual immunotherapy. J Investig
Allergol Clin Immunol 2002; 12:52−59.
Kontrolovaná studie přistupující k účinkům SLIT u dětí z funkčního pohledu.
51. Bjorksten B, Naaber P, Sepp E, Mikelsaar M. The intestinal microflora in
allergic Estonian and Swedish 2−year−old children. Clin Exp Allergy 1999;
29:342−346.
52. Matricardi PM, Rosmini F, Ferrigno L, et al. Cross−sectional retrospective
survey of the prevalence of atopy among Italian military students with anti−
bodies against hepatitis A. BMJ 1997; 314:999−1003.
53. Matricardi PM, Rosmini F, Riondino S, et al. Exposure to foodborne and
orofecal microbes versus airborne viruses in relation to atopy and allergic
asthma: epidemiological study. BMJ 2000; 320:412−417.
54. Umetsu DT, McIntire J, Akbari O, et al. Asthma: an epidemic of dysregula−
• • ted immunity. Nature Immunol 2002; 3:715−720.
Tento článek podává zprávu o hygienické hypotéze a mechanismech týkajících
se imunitní tolerance nebo její ztráty a roli T−regulačních buněk, což je důležité
pole pro výzkum ve vztahu ke slizniční imunoterapii.
55. Bagnasco M, Mariani G, Passalacqua G, et al. Absorption and distribution
kinetics of the mayor Parietaria allergen administered by noninjectable rou−
tes to healthy human beings. J Allergy Clin Immunol 1997; 100:121−129.
56. Bagnasco M, Passalacqua G, Villa G, et al. Pharmacokinetics of an allergen
• and a monomeric allergoid for oromucosal immunotherapy in allergic vo−
lunteers. Clin Exp Allergy 2001; 31:54−60.
Neobvyklý přístup k farmakokinetice sublinguální imunoterapie.
57. Passalacqua G, Canonica GW. Long lasting efficacy of specific immuno−
• therapy. Allergy 2002; 57:275−276.
Krátké, ale ucelené sdělení o dlouhodobém účinku imunoterapie.
58. Di Rienzo V, Marcucci F, Puccinelli P, et al. Long lasting effect of sublingual
immunotherapy in children with asthma due to house dust mite: a ten year
prospective study. Clin Exp Allergy (in press).
59. Grosclaude M, Bouillot P, Alt R, et al. Safety of various dosage regimens
during induction of sublingual immunotherapy. Int Arch Allergy Immunol
2002; 129:248−253.
60. Passalacqua G, Canonica GW. Alternative routes of immunotherapy: a re−
view. J Invest Allergol Clin Immunol 1996; 36:81−87.
61. Kagi MK, Wutrich B. Different methods of local allergen immunotherapy.
• • Allergy 2002; 57:379−388.
Aktualizovaný souhrn dostupných studií o SLIT a slizniční imunoterapii s detailním
přehledem imunologických podkladů pro slizniční desenzibilizaci.
62. Frew AJ, White PJ. Sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1999;
104:267−270.
63. Frew AJ, Smith HE. Sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol
• 2001; 107:441−444.
Kritická diskuse o dostupných experimentálních datech o SLIT.
64. Brown JL, Frew AJ. The efficacy of oromucosal immunotherapy in respira−
tory allergy. Clin Exp Allergy 2001; 31:8−10.
65. Douglass J, O’Heir R. Specific allergen immunotherapy: time for alternati−
ves? Clin Exp Allergy 2002; 32:1−3.
Oxid dusíku a alergický zánìt dýchacích cest
Donald N. R. Payne
Význam přehledu
Měření vydechovaného oxidu dusnatého bylo navrženo jako
užitečná neinvazivní metoda ke stanovení zánětu
v dýchacích cestách při astmatu. Standardizaci metodiky
měření vydechovaného oxidu dusnatého u dětí i dospělých
bylo věnováno mnoho úsilí. V důsledku toho máme nyní
možnost stanovit přesný vztah mezi vydechovaným oxidem
dusnatým, atopií a zánětem dýchacích cest a zjistit, zda je
toto měření v péči o pacienty s astmatem přínosné.
Četné studie z posledního období sledovaly vztah mezi
vydechovaným oxidem dusnatým (eNO) a zánětem
v dýchacích cestách při astmatu. Obsah oxidu dusnatého
byl měřen buď přímo, nebo pomocí indukovaného sputa,
bronchoalveolární laváže a bronchiální biopsie. Měření
prokázala vztah mezi vydechovaným oxidem dusnatým
a eosinofilním zánětem, ale neprokázala vztah eNO k jiným
buňkám zánětu. Koncentrace oxidu dusíku byly vyšší
u atopiků než u neatopiků a ve skupině atopiků byly dále
zvýšeny u pacientů s astmatem, což svědčí o tom, že eNO
není pouze markerem atopie. Ačkoli se nezdá
pravděpodobné, že se měření oxidu dusnatého zařadí
k rutinním vyšetřením v péči o astmatiky, může být toto
vyšetření přínosné při sledování adherence k léčbě
inhalačními kortikosteroidy nebo v diagnostice při
vyhledávání pacientů, jejichž obtíže vznikají v důsledku
eosinofilního zánětu dýchacích cest.
Souhrn
Je doloženo, že koncentrace vydechovaného oxidu
dusnatého koreluje s eosinofilním zánětem sliznice
dýchacích cest u astmatu. Význam vyšetření eNO pro
zlepšení kontroly astmatu jako doplňku současných klinických
vyšetření a vyšetření plicních funkcí je třeba prokázat
v dlouhodobých dobře připravených klinických studiích.
Klíčová slova
Astma; oxid dusnatý ve vydechovaném vzduchu (eNO);
atopie; zánět dýchacích cest; eosinofily
Oddělení dětských respiračních nemocí, Royal Brompton Hospital, London, UK
Adresa pro korespondenci: Donald N.R. Payne, Clinical Research Fellow,
Department of Paediatric Respiratory Medicine, Royal Brompton Hospital,
London SW3 6NP, UK.
1528−4050
Použité zkratky
AMP: adenosin monofosfát
BAL: bronchoalveolární laváž
BHR: bronchiální hyperreaktivita
eNO: oxid dusnatý ve vydechovaném vzduchu
ERS: Evropská respirační společnost
MBP: hlavní bazický protein
SBOL: on−line metoda k vyšetření eNO
Úvod
V roce 1993 Alving a spol. [1] referovali o zvýšené koncentraci
oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu (eNO) ve skupině
osmi dospělých astmatiků. Toto pozorování bylo potvrzeno
v následných studiích u dospělých i dětí [2,3]. Dále bylo prokázáno, že koncentrace eNO se po terapii inhalačními kortikosteroidy snížila [3,4]. To vedlo k hypotéze, že vydechovaný oxid
dusnatý je užitečný neinvazivní marker eosinofilního zánětu
u astmatu. Jaká je situace nyní, po deseti letech? Existuje dostatek důkazů k podpoře této hypotézy? Následující přehled, který
vychází z článků publikovaných od října 2001, přináší odpovědi na následující otázky:
1) Odráží koncentrace vydechovaného NO zánětlivý proces
v dýchacích cestách u astmatu?
2) Je eNO markerem atopie?
3) Má měření eNO opodstatnění v péči o pacienty s alergickým
onemocněním dýchacích cest?
Metodika měření koncentrace eNO
Použitá metoda měření eNO je velmi důležitá, protože se ukázalo, že naměřené hodnoty jsou ovlivněny celou řadou různých
vlivů [5,6,7••]. Po publikaci prvních zpráv o měření eNO při
astmatu, v nichž byla použita celá řada různých technik, bylo
věnováno mnoho úsilí standardizaci metody. Byly vydány celkem tři návody: první Evropskou respirační společností (ERS)
v roce 1997 [5], další Americkou hrudní společností v roce 1999
a konečně nejnovější kombinovaný návod v roce 2002, zaměřený především na dětskou populaci [6,7••]. Za zlatý standard
pro měření vydechovaného NO je považována on-line metoda
(SBOL – single breath on-line). Pacient nadechne objem blížící
se celkové plicní kapacitě a následně vydechuje konstantní proud
vzduchu, dokud hodnota NO nedosáhne plateau. Doporučovaný
průtok vydechovaného vzduchu je 50 ml/s [6,7••]. V řadě nedávno publikovaných studií se však používá vyšší průtok (např.
250 ml/s) v souhlasu s původním doporučením ERS [5].
V některých studiích byla měřena koncentrace eNO při třech
různých výdechových rychlostech. Takovým způsobem lze stanovit relativní podíl produkce NO oblasti bronchů a alveolů
[8•,9] s použitím výpočtu podle Tsoukiase a George [10]. Metoda SBOL je vhodná pro většinu vyšetřovaných dospělých a větších dětí. Získání spolehlivých výsledků je však obtížné u dětí
předškolního věku a zcela nemožné v nejnižších věkových skupinách. Z toho důvodu byly učiněny pokusy o modifikaci metody
SBOL [11,12•] a o vyvinutí metod založených na plynulém
11
NO a alergický zánět dýchacích cest – Payne
volném dýchání [13••,14]. Byly vyvinuty i off-line metody, umožňující měření bez napojení na laboratorní přístroje [12•,15].
Detaily týkající se metodiky vyšetření eNO lze vyhledat ve
zmíněných doporučených postupech [5,6,7••]. Je třeba zdůraznit,
že pouze při použití standardizovaných metod lze získat výsledky,
které je možno správně interpretovat a vzájemně porovnávat.
Odráží koncentrace vydechovaného oxidu
dusnatého zánětlivý proces v dýchacích
cestách u astmatu?
V mnoha původních studiích sledujících pacienty s astmatem
byl zjišťován vztah mezi vydechovaným oxidem dusnatým
a zánětem dýchacích cest přímým měřením, při použití takových metod, jako je např. indukované sputum, bronchoalveolární laváž a endobronchiální biopsie [6-18]. Výsledky těchto
studií naznačovaly, že koncentrace eNO odráží eosinofilní zánět dýchacích cest a že tento vztah je těsnější u pacientů neléčených kortikosteroidy. V posledním roce byly publikovány četné práce podporující hypotézu o vztahu mezi koncentrací eNO
a eosinofilním zánětem dýchacích cest u astmatu.
Warke a spol. [13••] zjišťovali vztah mezi eNO a buňkami
zánětu v bronchoalveolární laváži (BAL) při nebronchoskopickém vyšetření BAL u skupiny 71 dětí, které podstoupily chirurgický výkon v celkové anestezii. Ve skupině dětí ve věku 7–11
let bylo zahrnuto 29 dětí s atopickým astmatem a v kontrolních
skupinách 15 atopických dětí bez astmatu a 27 dětí bez astmatu
i atopie. Koncentrace eNO byla měřena dvěma různými metodami: technikou SBOL a on-line technikou klidného dýchání.
V obou případech byla koncentrace eNO vyšší u dětí s astmatem
ve srovnání s kontrolami (klidné dýchání: diference mezi mediány 3,4 ppb; 95% IS 0,9–6,8; p = 0,01; SBOL: diference mediánů
14,6 ppb; 95% IS 5,1–29,9; p = 0,001). Po rozdělení kontrolní
skupiny na podskupinu atopiků a neatopiků byla prokázána signifikantní diference mezi astmatiky a neatopickou kontrolní skupinou, ale nebyla prokázána diference mezi astmatiky a kontrolní
skupinou atopiků, a to ani při použití obou vyšetřovacích metod.
Ve skupině astmatiků byla zjištěna silná pozitivní korelace mezi
koncentrací eNO a procentuálním zastoupením eosinofilů v BAL
(r = 0,78; p < 0,001 u obou metodik). Korelace byla signifikantní
i v podskupině devíti dětí s astmatem užívajících pravidelně inhalační kortikokosteroidy (metoda klidného dýchání: r = 0,78;
p = 0,01; metoda SBOL: r = 0,78; p = 0,04). Koncentrace eNO
nekorelovala s žádným dalším typem buněk v bronchoalveolární
laváži. Při použití metody SBOL predikovala koncentrace eNO
16,9 ppb a více přítomnost eosinofilního zánětu dýchacích cest
v BAL (definovanou jako procentuální zastoupení eosinofilů
≥ 86 %) se senzitivitou 81 % a specificitou 80 %.
Dvě studie zkoumaly vztah mezi eNO (měřeno metodou
SBOL) a eosinofilním zánětem sledovaným bronchiální biopsií
[19•,20•]. Van den Toorn a spol. [19•] vyšetřovali 19 dospělých
astmatiků léčených pouze β2-mimetiky, 18 dospělých astmatiků
s kompletní remisí bez příznaků minimálně po dobu jednoho
roku a 17 zdravých kontrol ve věku 18–25 let. Eosinofily byly
detekovány při bronchiální biopsii imunologickým značením
pomocí monoklonální protilátky proti hlavnímu bazickému proteinu (MBP). Denzita MBP byla podobná ve skupině symptomatických astmatiků a astmatiků v remisi a byla signifikantně
vyšší než v kontrolní skupině. U všech pacientů s astmatem byla
prokázána signifikantní korelace mezi koncentrací eNO a denzitou MBP v epiteliální (r = 0,4; p = 0,022) i subepiteliální vrst12
vě (r = 0,35; p = 0,043). Nebyla pozorována korelace mezi koncentrací eNO a jinými buňkami zánětu.
Payne a spol. [20•] sledovali vztah mezi eNO a eosinofilním
zánětem dýchacích cest při vyšetření bronchiální biopsií ve skupině 31 dětí (ve věku 6–17 let, průměr 11,9) s těžkým stupněm
astmatu, které bylo hodnoceno jako tzv. „obtížně léčitelné astma“. Děti byly léčeny ve dvou předcházejících týdnech perorálním prednisolonem v dávce 40 mg denně. Obtížně léčitelné
astma bylo definováno na základě přetrvávajících obtíží při pravidelné terapii minimálně 1 600 μg inhalovaného budesonidu nebo
jeho ekvivalentu denně. Eosinofilní zánět byl stanoven metodou
značení monoklonální protilátkou proti MBP. Autoři prokázali
signifikantní korelaci mezi koncentrací eNO a eosinofily
(r = 0,67; p = 0,01; n = 21), která přetrvávala i po vyloučení
pacientů, u nichž se nedařilo dosáhnout adherence k léčbě prednisolonem (r = 0,54; p = 0,03; n = 17). Koncentrace eNO nižší
než 7 ppb byla sdružena s počtem eosinofilů charakteristickým
pro neastmatiky. Studie neuváděla žádné údaje o dalších buňkách
zánětu v bronchiální biopsii.
Další dvě nedávno publikované studie uvádějí signifikantní
korelaci mezi koncentrací eNO a procentuálním zastoupením
eosinofilů v indukovaném sputu [21•,22]. Tyto výsledky souhrnně podporují hypotézu, že vydechovaný NO reflektuje eosinofilní zánět v dýchacích cestách. Korelace mezi eNO a eosinofily
byla nejvýraznější ve studii vyšetřující bronchoalveolární laváž
u dětí (r = 0,78) [13••] a zůstávala stejná dokonce i u dětí pravidelně léčených inhalačními kortikosteroidy. Při užití techniky
SBOL byla navíc prokázána možnost predikce eosinofilie v BAL
s osmdesátiprocentní senzitivitou a specificitou. Z toho vyplývá
– alespoň u tohoto souboru dětí – že měření eNO je užitečnou
neinvazivní náhradní metodou ke zjištění eosinofilie v dýchacích
cestách. Studie neprokázaly souvislost koncentrací eNO
s žádným dalším typem buněk zánětu dýchacích cest u astmatiků. Toto zjištění může být důležité v souvislosti se vzrůstajícím
zájmem o význam neutrofilů, který se objevuje v souvislosti
s hypotézou, že u astmatu existují minimálně dva různé etiopatogenetické mechanismy, v nichž mají dominantní roli buď
eosinofilní, nebo neutrofilní leukocyty [23,24,25•].
Je vydechovaný NO markerem atopie?
Celá řada dříve publikovaných studií prokázala, že koncentrace
eNO je ovlivněna atopií a že je zvýšena u atopických pacientů
dokonce i v nepřítomnosti astmatu [26,27]. Platí tedy, že koncentrace eNO je prostě markerem atopického stavu? Silvestri
a spol. [28•] sledovali 112 dětí s astmatem (průměrný věk 10,9;
rozpětí 4–18 let), které rozdělili na skupinu atopiků a neatopiků.
Při použití metody SBOL byla u atopických astmatiků prokázána zvýšená koncentrace eNO ve srovnání s neatopickými astmatiky a hodnoty silně korelovaly s počtem eosinofilů v krvi. Ve
skupině atopiků nebyl prokázán vztah mezi koncentrací eNO
a pozitivitou kožních testů.
Leuppi a spol. sledovali u skupiny 235 atopických dětí ve
věku 8–14 let vztah mezi eNO, epizodami pískání uváděnými
rodiči a bronchiální hyperreaktivitou (BHR) po provokaci histaminem [15]. NO byl měřen off-line metodou, vydechovaný
vzduch byl přitom analyzován po dobu dvou hodin. U dětí
s epizodami pískání v posledním měsíci byly hodnoty eNO
1,43násobně vyšší než u dětí bez příznaků v posledním období
(95% IS 1,34–1,51; p < 0,001). Koncentrace eNO signifikantně
korelovala s dávkou histaminu nutnou k vyvolání bronchokonCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2004;1:11−14
strikce při provokačním testu (r = 0,43; p < 0,001). Ve skupině
symptomatických dětí měly děti s prokázanou bronchiální hyperreaktivitou po histaminu koncentraci eNO 1,53krát vyšší (95%
IS 1,41–1,66; p = 0,006) než děti bez BHR.
Prieto a spol. [29] sledovali také vztah mezi bronchiální hyperreaktivitou (po provokaci metacholinem nebo AMP) a koncentrací eNO ve skupině dospělých atopických pacientů, v tomto
případě s alergickou rýmou bez astmatu. U všech atopiků byla
prokázána vyšší koncentrace eNO než ve skupině neatopických
kontrol. Uvnitř skupiny atopiků byla však vyšší koncentrace eNO
naměřena u pacientů s prokázanou bronchiální hyperreaktivitou (po provokaci metacholinem, AMP nebo obojím). Tyto výsledky potvrzují dříve publikované zprávy, že koncentrace vydechovaného NO je vyšší u atopiků. Současně však ukazují, že
hodnoty vydechovaného NO jsou dále zvýšeny u atopických
pacientů, kteří jsou astmatici, v anamnéze mají spastické epizody
nebo u nich lze prokázat bronchiální hyperreaktivitu. Vydechovaný NO je tedy více než jen prostým markerem atopie.
Je vyšetření koncentrace eNO přínosem
v péči o pacienty s alergickým onemocněním
dýchacích cest?
Jestliže platí, že koncentrace vydechovaného NO poskytuje informaci o eosinofilii v dýchacích cestách, jaký je klinický význam jejího měření v rámci péče o pacienty s alergickým onemocněním dýchacích cest?
Přinos lze očekávat ve dvou oblastech: v diagnostice astmatu
a při stanovení dávky inhalačních kortikosteroidů u pacientů
léčených soustavně profylaktickou protizánětlivou terapií.
Diagnostika astmatu
Stanovení diagnózy astmatu zůstává stále klinickou záležitostí.
Pohled na eosinofilní zánět, který byl donedávna výlučně spojován s astmatem, se v poslední době začíná měnit [25•]. Na jedné
straně je eosinofilní zánět přítomen i u onemocnění jiných než
astma, například u eosinofilní bronchitidy a dalších, a na druhé
straně u části pacientů s astmatem eosinofilie přítomna není
[24,30•]. Samotné vyšetření koncentrace eNO nemůže proto být
použito jako diagnostický test pro astma. Průkaz zvýšené koncentrace eNO u pacienta s příznaky podezřelými z astmatu však
tuto diagnózu podporuje nebo přesněji je známkou eosinofilního zánětu dýchacích cest.
Narang a spol. [31] zjišťovali, do jaké míry může vyšetření
eNO a nosního NO pomoci v rozlišení různých onemocnění.
Skupina vyšetřovaných dětí zahrnovala děti s bronchiálním astmatem, primární ciliární dyskinezí, cystickou fibrózou, bronchiektaziemi a zdravé kontroly. Při vyšetření metodou SBOL
byla koncentrace eNO vyšší než 25 ppb zaznamenána pouze
u pacientů s astmatem. Pozitivní a negativní prediktivní hodnoty pro onemocnění astmatem byly 100 a 80 %. Jednotlivé skupiny se však značně překrývaly a nízká koncentrace eNO nevylučovala diagnózu astmatu.
Avital a spol. (32) měřili eNO u dětí ve věku 2–7 let s použitím
off-line metody. Ve skupině byly astmatické děti neléčené steroidy, děti léčené steroidy, děti s chronickým kašlem a zdravé
kontroly. Všechny děti s astmatem měly prokázanou bronchiální hyperreaktivitu po provokaci AMP. Nejvyšší koncentrace
eNO byla naměřena u dětí s astmatem, které nebyly léčeny steroidy. Hodnoty u dětí s astmatem v obou skupinách a u dětí
s chronickým kašlem se částečně překrývaly. Hodnota eNO
3,8 ppb mohla sloužit k rozlišení astmatu neléčeného steroidy
od chronického kašle se senzitivitou a specificitou 77 %.
Na základě těchto údajů lze předpokládat, že vysoká koncentrace eNO u dětí s obtížemi při dýchání může podporovat
diagnózu astmatu. Je však nutno počítat s tím, že se hodnoty ve
skupinách s různou diagnózou značně překrývají. V budoucnosti
bude možno využít metody měření koncentrace eNO pro stanovení nejvhodnější terapie u dětí i dospělých pacientů s opakovanými spastickými stavy v anamnéze. Zvýšená koncentrace NO
vede k podezření na eosinofilní zánět dýchacích cest a pacienti,
u nichž budou zvýšené hodnoty prokázány, budou pravděpodobně dobře odpovídat na léčbu inhalačními kortikosteroidy.
Szefler a spol. [33] potvrdili tuto teorii průkazem, že dospělí
pacienti s astmatem neléčení kortikosteroidy, u nichž byla prokázána zvýšená hodnota eNO, reagovali na terapii beclomethasonem nebo fluticasonem zlepšením vteřinového usilovného
výdechu o více než 15 %.
Význam měření vydechovaného NO pro vedení terapie
astmatu
Současná doporučení kladou v léčbě astmatu důraz na pravidelnou léčbu inhalačními steroidy, která vede ke kontrole onemocnění a k optimalizaci funkce plic [34,35]. Zlepšení symptomů
a plicní funkce je přičítáno potlačení zánětu v dýchacích cestách.
S výjimkou studie Sonta a spol. [36] však existuje málo důkazů,
že pro dosažení kontroly astmatu je důležitá kontrola zánětu
spolu se sledováním plicní funkce a že léčbu je třeba individuálně
přizpůsobit stupni dosažení kontroly zánětu. Sont a spol. [36]
použili jako náhradní marker zánětu v dýchacích cestách měření
bronchiální reaktivity po provokaci metacholinem. Pokud stanovili dávky inhalačních kortikosteroidů na základě výsledků tohoto měření spolu s klinickým stavem pacientů, dosáhli snížení
počtu exacerbací astmatu. Výsledkem této léčby byla i redukce
ztluštění bazální membrány prokázaná bronchiální biopsií.
Ve studii se 78 dospělými astmatiky léčenými inhalačními
kortikosteroidy prokázali Jones a spol. [37•], že zvýšená bazální
koncentrace eNO může předpovídat následné zhoršení kontroly astmatu, pokud bude léčba steroidy ukončena. Absolutní zvýšení o více než 10 ppb predikovalo ztrátu kontroly astmatu během dalšího týdne s pozitivní prediktivní hodnotou 80 % a negativní prediktivní hodnotou 23 %. Při procentuálním zvýšení
koncentrace NO o více než 60 % byla pozitivní prediktivní hodnota 83 % a negativní prediktivní hodnota 27 %. Ve studii může
tedy zvýšená koncentrace eNO predikovat následnou ztrátu
kontroly astmatu po vynechání steroidů. Normální nezvýšená
koncentrace eNO však možnost zhoršení kontroly astmatu nevylučuje. Zbývá prokázat, do jaké míry mohou být tato pozorování přínosná v klinické praxi, kde obvykle není léčba inhalačními steroidy ukončena náhle.
Jones a spol. [21•] sledovali v observační studii zahrnující 65
dospělých pacientů vliv stoupajících dávek inhalačního beclomethasonu (0–500 μg denně) na koncentraci eNO. Závislost
změn v koncentraci eNO na dávce inhalovaného steroidu byla
lineární v prvním týdnu a po osmi týdnech léčby. Kharitonov
a spol. [38] také prokázali na dávce závislý vztah mezi koncentrací NO a budesonidem inhalovaným v dávce 100 a 400 μg
denně. Měření eNO proto může být užitečné při sledování protizánětlivého působení inhalačních steroidů u dospělých astmatiků. Přesto je nutné prokázat skutečný přínos měření eNO pro
vedení léčby v denní praxi na základě dlouhodobých randomi13
zovaných kontrolovaných studií zaměřených na měření parametrů zánětu (např. BHR podobně jako ve studii Sonta [6]).
Vzhledem k tomu, že koncentrace vydechovaného NO obvykle klesá po podání steroidní léčby, bylo rovněž navrženo použít
měření eNO ke sledování adherence k terapii. Právě to může
být nejužitečnější klinická aplikace uvedené metody, jejíž význam je třeba dále posoudit.
Závěr
Existují důkazy pro to, že koncentrace eNO odráží eosinofilní
zánět v dýchacích cestách u astmatu u dospělých i dětských pacientů. Vydechovaný NO navíc není pouhým markerem atopie. Význam rutinního měření eNO v klinické praxi je zatím
nejasný a je třeba jej stanovit. Zdá se však, že s pomocí tohoto
vyšetření bude možné rozlišit pacienty, u nichž jsou obtíže při
dýchání, zvláště pískání, spojeny s eosinofilním zánětem dýchacích cest. NO může být též využit jako marker adherence k léčbě
inhalačními steroidy.
byly zvýrazněny:
• = mimořádný význam
• • = důležitý význam
1. Alving K, Weitzberg E, Lundberg JM. Increased amount of nitric oxide in
exhaled air of asthmatics. Eur Respir J 1993; 6:1368−1370.
2. Kharitonov SA, Yates D, Robbins RA, et al. Increased nitric oxide in exha−
led air of asthmatic patients. Lancet 1994; 343:133−135.
3. Byrnes CA, Dinarevic S, Shinebourne EA, et al. Exhaled nitric oxide measure−
ments in normal and asthmatic children. Pediatr Pulmonol 1997; 24:312−318.
4. Kharitonov SA, Yates DH, Chung KF, Barnes PJ. Changes in the dose of
inhaled steroid affects exhaled nitric oxide levels in asthmatic patients. Eur
Respir J 1996; 9:196−201.
5. Kharitonov SA, Alving K, Barnes PJ. Exhaled and nasal nitric oxide measu−
rements: recommendations. The European Respiratory Society Task For−
ce. Eur Respir J 1997; 10:1683−1693.
6. American Thoracic Society. Recommendations for standardised procedu−
res for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory
nitric oxide and nasal nitric oxide in adults and children: 1999. Am J Respir
Crit Care Med 1999; 160:2104−2117.
7. Baraldi E, de Jongste JC. Measurement of exhaled nitric oxide in children,
• • 2001. Eur Respir J 2002; 20:223−237.
Zpráva Pracovní skupiny ERS/ATS popisuje rozdílné metody měření eNO u dětí.
Podává přehled biologických účinků NO v dýchacích cestách u dětí a možné
klinické aplikace měření vydechovaného a nosního NO v onemocnění dýchacích
cest u dětí.
8. Lehtimaki L, Kankaanranta H, Saarelainen S, et al. Increased alveolar nitric
• oxide concentration in asthmatic patients with nocturnal symptoms. Eur
Respir J 2002; 20:841−845.
Studie na základě měření eNO při třech různých průtocích ukazuje, že alveolární
zánět může hrát úlohu při vzniku nočních symptomů u dospělých astmatiků.
9. Hogman M, Holmkvist T, Wegener T, et al. Extended NO analysis applied
to patients with COPD, allergic asthma and allergic rhinitis. Respir Med
2002; 96:24−30.
10. Tsoukias NM, George SC. A two−compartment model of pulmonary nitric
oxide exchange dynamics. J Appl Physiol 1998; 85:653−666.
11. Baraldi E, Scollo M, Zaramella C, et al. A simple flow−driven method for
online measurement of exhaled NO starting at the age of 4 to 5 years. Am
J Respir Crit Care Med 2000; 162:1828−1832.
12. Pijnenburg MW, Lissenberg ET, Hofhuis W, et al. Exhaled nitric oxide
• measurements with dynamic flow restriction in children aged 4−8 yrs. Eur
Respir J 2002; 20:919−924.
Studie popisuje užití dynamické restrikce průtoku ke kontrole vydechovaného
vzduchu během měření eNO. Byly porovnávány metody on−line a off−line, při−
čemž byla shledána poměrně dobrá shoda.
13. Warke TJ, Fitch PS, Brown V, et al. Exhaled nitric oxide correlates with
• • airway eosinophils in childhood asthma. Thorax 2002; 57:383−387.
Non−bronchoskopická laváž byla užita k získání zánětlivých buněk z dýchacích
cest dětí, podstupujících elektivní chirurgické výkony v celkové anestezii. K měření
eNO byly užity dvě různé metody. Ve studii se podařilo prokázat významnou
pozitivní korelaci mezi eNO a eosinofily.
14. Baraldi E, Dario C, Ongaro R, et al. Exhaled nitric oxide concentrations
during treatment of wheezing exacerbation in infants and young children.
Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1284−1288.
15. Leuppi JD, Downs SH, Downie SR, et al. Exhaled nitric oxide levels in
atopic children: relation to specific allergic sensitisation, AHR, and respira−
tory symptoms. Thorax 2002; 57:518−523.
14
16. Piacentini GL, Bodini A, Costella S, et al. Exhaled nitric oxide and sputum
eosinophil markers of inflammation in asthmatic children. Eur Respir J 1999;
13:1386−1390.
17. Lim S, Jatakanon A, John M, et al. Effect of inhaled budesonide on lung
function and airway inflammation. Assessment by various inflammatory
markers in mild asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:22−30.
18. Lim S, Jatakanon A, Meah S, et al. Relationship between exhaled nitric
oxide and mucosal eosinophilic inflammation in mild to moderately severe
asthma. Thorax 2000; 55:184−188.
19. van den Toorn LM, Overbeek SE, de Jongste JC, et al. Airway inflammation
• is present during clinical remission of atopic asthma. Am J Respir Crit Care
Med 2001; 164:2107−2113.
Další studie, která demonstruje pozitivní korelace mezi eNO a eosinofily v dýcha−
cích cestách, v tomto případě za užití endobronchiální biopsie. Mezi pacienti jsou
dospělí astmatici neléčení kortikosteroidy, jakož i pacienti s astmatem v remisi.
20. Payne DNR, Adcock IM, Wilson NM, et al. Relationship between exhaled
• nitric oxide and mucosal eosinophilic inflammation in children with difficult
asthma, after treatment with oral prednisolone. Am J Respir Crit Care Med
2001; 164:1376−1381.
Další důkaz vztahu mezi eNO a eosinofily, zjištěný endobronchiální biopsií. Tato
studie ovšem zahrnovala děti léčené vysokými dávkami inhalačních a perorál−
ních kortikosteroidů.
21. Jones SL, Herbison P, Cowan JO, et al. Exhaled NO and assessment of
• anti−inflammatory effects of inhaled steroid: dose−response relationship. Eur
Respir J 2002; 20:601−608.
Tato studie prokázala na dávce závislý účinek inhalovaného beclomethasonu
na pokles eNO, což nasvědčuje tomu, že eNO by mohl být užitečným nástro−
jem monitorování protizánětlivých účinků inhalačních kortikosteroidů.
22. Gronke L, Kanniess F, Holz O, et al. The relationship between airway hy−
per−responsiveness, markers of inflammation and lung function depends
on the duration of the asthmatic disease. Clin Exp Allergy 2002; 32:57−63.
23. O’Donnell RA, Frew AJ. Is there more than one inflammatory phenotype in
asthma? Thorax 2002; 57:566−568.
24. Green RH, Brightling CE, Woltmann G, et al. Analysis of induced sputum in
adults with asthma: identification of subgroup with isolated sputum neutrophilia
and poor response to inhaled corticosteroids. Thorax 2002; 57:875−879.
25. Douwes J, Gibson P, Pekkanen J, Pearce N. Non−eosinophilic asthma:
• importance and possible mechanisms. Thorax 2002; 57:643−648.
Přehledová práce, zabývající se problematikou tzv. ‘non−eosinofilního’ astmatu
a možným významem neutrofilů.
26. Franklin PJ, Taplin R, Stick SM. A community study of exhaled nitric oxide
in healthy children. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:69−73.
27. Gratziou C, Lignos M, Dassiou M, Roussos C. Influence of atopy on exha−
led nitric oxide in patients with stable asthma and rhinitis. Eur Respir J
1999; 14:897−901.
28. Silvestri M, Sabatini F, Spallarossa D, et al. Exhaled nitric oxide levels in
• non−allergic and allergic mono− or polysensitised children with asthma. Tho−
rax 2001; 56:857−862.
Tato studie se pokouší stanovit přínos atopie ke zvýšeným hodnotám eNO,
které se popisují u dětských astmatiků.
29. Prieto L, Gutierrez V, Uixera S. Exhaled nitric oxide and bronchial respon−
siveness to adenosine 5'−monophosphate in subjects with allergic rhinitis.
Chest 2002; 121:1853−1859.
30. Brightling CE, Bradding P, Symon FA, et al. Mast−cell infiltration of airway
• smooth muscle in asthma. N Engl J Med 2002; 346:1699−1705.
Další práce zabývající se významem eosinofilů u astmatu.
31. Narang I, Ersu R, Wilson NM, Bush A. Nitric oxide in chronic airway inflam−
mation in children: diagnostic use and pathophysiological significance.
Thorax 2002; 57:586−589.
32. Avital A, Uwyyed K, Berkman N, et al. Exhaled nitric oxide and asthma in
young children. Pediatr Pulmonol 2001; 32:308−313.
33. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, et al. Significant variability in response to
inhaled corticosteroids for persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2002;
109:410−418.
34. The British Thoracic Society, The National Asthma Campaign, The Royal
College of Physicians of London in association with the General Practitio−
ner in Asthma Group, the British Association of Accident and Emergency
Medicine, the British Paediatric Respiratory Society and the Royal College
of Paediatrics and Child Health. The British Guidelines on Asthma Mana−
gement 1995 review and position statement. Thorax 1997; 52:S1−S21.
35. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report
II: guidelines for the diagnosis and management of asthma. National Heart,
Blood and Lung Institute, National Institutes of Health; 1997.
36. Sont JK, Willems LN, Bel EH, et al. Clinical control and histopathologic
outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additio−
nal guide to long−term treatment. The AMPUL Study Group. Am J Respir
Crit Care Med 1999; 159:1043−1051.
37. Jones SL, Kittelson J, Cowan JO, et al. The predictive value of exhaled
• nitric oxide measurements in assessing changes in asthma control. Am J
Respir Crit Care Med 2001; 164:738−743.
Jaká je potenciální role eNO v klinické praxi? Po vysazení inhalačních kortikoste−
roidů predikuje vzestup inhalačních kortikosteroidů ztrátu kontroly astmatu. Nic−
méně absence či přítomnost vzestupu eNO možnost ztráty kontroly nevylučuje.
38. Kharitonov SA, Donnelly LE, Montuschi P, et al. Dose−dependent onset
and cessation of action of inhaled budesonide on exhaled nitric oxide and
symptoms in mild asthma. Thorax 2002; 57:889−896.
39. Beck−Ripp J, Griese M, Arenz S, et al. Changes of exhaled nitric oxide during
steroid treatment of childhood asthma. Eur Respir J 2002; 19:1015−1019.
Súèasný pokrok v oblasti pracovných senzibilizátorov dýchacích
ciest a nosa
Gabrielle Pauli a N. Emile Birba
Zámer prehľadu
Opísať najnovší pokrok, ktorý sa udial v oblasti astmy
z povolania a rinitídy z povolania v priebehu rokov 2001
a 2002.
Súčasné výsledky skúmania
Niekoľko dozorných programov pre choroby z povolania,
ako sú Observatoire National des Asthmes Professionnels
vo Francúzsku, Surveillance of work−related and
Occupational Respiratory Diseases in South Africa
(SORDSA), Surveillance of Work−related and Occupational
Respiratory Diseases (SWORD) vo Veľkej Británii
informovalo o výskyte astmy z povolania. Príčinným agens
boli hlavne múka, izokyanáty a latex. Obvyklé metódy
diagnostiky – dotazníky, kožné testy, hodnoty vrcholového
výdychového prietoku (PEFR), bronchiálna hyperreaktivita –
ostávajú sporné. Špecifická bronchiálna provokácia,
klasický zlatý štandard diagnostiky, má navyše svoje
obmedzenia, pretože sa nedá vykonať vo všetkých
prípadoch. Ďalšími posudzovanými metódami boli metódy
pre zápalové ukazovatele v indukovanom spúte.
Diagnostika rinitídy z povolania sa zdá byť nedostatočne
diagnostikovaným ochorením.
Súhrn
Očakáva sa, že ďalšie štúdie preskúmajú dopad
environmentálnej regulácie a zdravotného dozoru. Kľúčom
k úspešnému zvládnutiu astmy z povolania a rinitídy
z povolania môžu byť prospektívne pozorovania výskytu
špecifických IgE protilátok ešte pred vznikom alergických
symptómov.
Kľúčové slová
Astma z povolania, rinitída z povolania, diagnostika astmy
z povolania, epidemiológia astmy z povolania, etiologické
agens astmy z povolania
Pneumologická klinika nemocnice Lyautey, Strasbourg, Francie
Adresa pro korespondenci: Gabrielle Pauli, Department of Pneumology,
Lyautey Hospital, P.O.Box 426, 67091 Strasbourg Cedex, France.
E−mail: Gabrielle.Pauli@chru−strasbourg.fr
Skratky
GST: glutation S−transferáza
1528−4050
Úvod
Astma z povolania, ktorú spôsobujú rozmanité inhalačné agens,
je v mnohých krajinách jednou z najčastejšie hlásených ochorení pľúc. Výskum v posledných desaťročiach nám umožnil lepšie pochopiť základné mechanizmy a identifikovať veľký počet
substancií, na ktoré sa pracovníci v rôznych pracovných prostrediach stávajú precitlivený.
Účelom tohto prehľadu je opísať súčasný pokrok, ktorý sa
udial na poli astmy z povolania a rinitídy z povolania od októbra 2001.
Výskyt ochorení
V posledných 10 rokoch niekoľko štúdií rôznou formou vypovedalo o výskyte astmy z povolania. Dozorné programy potvrdili svoju účinnosť a dve súčasné štúdie informovali o astme
z povolania vo Francúzsku [1•] a Južnej Afrike [2•]. Obidve štúdie
sú založené na dobrovoľných hláseniach od pľúcnych lekárov
a lekárov pracovného lekárstva. V roku 1997 bolo hlásených
vo Francúzsku 559 prípadov a v období troch rokov (od 1997
do 1999) bolo hlásených 324 prípadov v Južnej Afrike. Najčastejšie uvádzaným agens vo Francúzsku bola múka (23 %), za
ňou nasledovali izokyanát a latex. V Južnej Afrike boli najbežnejším agens izokyanát a latex (izokyanát 16,6 % vo Francúzsku, 16,7 % v Južnej Afrike; latex 7,5 % vo Francúzsku, 16 %
v Južnej Afrike). V Južnej Afrike prevládal príčinný agens s nízkou molekulovou hmotnosťou (68 %) nad agens s vysokou molekulovou hmotnosťou. V obidvoch krajinách bola oblasť zdravotnej starostlivosti najčastejším rizikovým povolaním (vo Francúzsku 12 %, v Južnej Afrike 16,4 %). Po viac ako desaťročie
pokračuje Surveillance of Work-related and Occupational Respiratory Diseases (SWORD) v zbieraní údajov o respiračných
ochoreniach z povolania vo Veľkej Británii [3•]. V priebehu predchádzajúcich 8 rokov sa nepreukázal žiaden zásadný pokles počtu
prípadov astmy (1 168 prípadov v roku 1999) a očividne stúpol
počet prípadov mezoteliómov (1 032 prípadov v roku 1999). Epidemiologické a klinické štúdie, ktoré sa zaoberali astmou
z povolania, sa uskutočnili v povolaniach s expozíciou dobre
známym pracovným alergénom, ako sú múka u pekárov a izokyanát u maliarov. Alergiou na latex sa zaoberali dve súčasné
publikácie [4•,5•]. Štúdie o výskyte astmy z povolania u pracovníkoch v stomatológii až dosiaľ neexistovali. Piirilä a spol. [6]
vyhodnotili príčiny respiračných ochorení z hypersenzitivity
u pracovníkov v stomatológii a obrátili sa na známy fínsky register ochorení z povolania (od 1975 do 1998) a na register fínskeho Ústavu pracovného lekárstva (1990–1998). Z celkovo 64
prípadov zistili sedem prípadov alergickej alveolitídy, 28 prípadov astmy z povolania, 28 prípadov rinitídy z povolania a jeden
prípad toxického syndrómu z organického prachu. Incidencia
stúpla z 0 v roku 1990 na 105 v roku 1995 a následne poklesla
na 31,8 v roku 1998. Najpravdepodobnejším príčinným agens
bol latex, chloramín T a substancie, ktoré obsahujú akrylát
15
Senzibilizátory dýchacích ciest a nosa – Pauli a Birba
a kolofóniu. Autori ale nezisťovali do detailov všetky príčiny
hlásených prípadov.
Rozhodovacie schémy a epidemiologické
kritériá používané pri diagnostike astmy
z povolania
Na potvrdenie pekárskej a latexovej astmy z povolania sa navrhli rozhodovacie schémy [7••,8,9••]. Diagnózu môžeme stanoviť postupnými krokmi: rozhodovací algoritmus je založený
v prvom rade na klinickej anamnéze a následne na výsledkoch
imunologických vyšetrení (kožných testoch a Rádio-AlergoSorpčnom-Teste, RAST). Výsledky merania vrcholového exspiračného prietoku (PEFR) mimo pracovného prostredia
a v pracovnom prostredí sa podľa autorov Talini a spol. [7••]
nevykonávajú. Bronchoprovokačný test je záverečným vyšetrením, ktoré potvrdzuje diagnózu [8]. Pred nedávnom navrhli Kurtz
a spol. [10] novú, bezpečnú a reprodukovateľnú metódu pre latexový provokačný test, ktorá využíva na expozíciu pacientov
ochranný štít na tvár a flexibilnú kuklu. Pomocou bronchoprovokačných testov s chloridom dusičným v provokačnej komore pri koncentráciách, ktoré sa vyskytujú na plavárňach, sa posúdila citlivosť pracovníkov kúpalísk na vzdušné chloramíny
[11••]. Pretože niektorí zúčastnení nesúhlasia s vykonaním provokačných testov, bude naďalej nevyhnutné včleňovať merania
PEFR do diagnostických postupov [12].
Z epidemiologického hľadiska stále existuje polemika o najlepších dotazníkoch na zisťovanie astmy z povolania a rinitídy
z povolania. Dobrým ukazovateľom je prítomnosť okamžitej
kožnej reaktivity, alebo prítomnosť pozitívnych špecifických IgE
na pracovné alergény s vysokou molekulovou hmotnosťou. Potvrdili to prospektívne štúdie vykonané u učňov exponovaných
dvom rozdielnym alergénom s vysokou molekulovou hmotnosťou (latexu a alergénom z laboratórnych zvierat) [13••,14••]. Pri
astme z povolania sa validita funkčných testov pre dozor nad
rizikovými pracoviskami skúmala u pracovníkov v priemysle
spracovania platiny. Dokázalo sa, že výsledky merania úsilného
exspiračného výdychu v prvej sekunde (FEV1) ani stanovenie
bronchiálnej hyperreaktivity neboli nápomocné pri včasnom
odhalení jedincov, ktorí udávali symptómy viazané na prácu
[15]. V ďalšej štúdii, ktorá sa týkala zdravotného dozoru nad
pracovníkmi s enzýmami pri spracovaní mydla a detergentov,
odporúčali autori vykonávať nešpecifické inhalačné testy len
v prípade, keď bola diagnóza astmy neistá aj po vyplnení dotazníka [16]. Zdá sa, že podľa skúsených autorov je úloha funkčných meraní pri sledovaní astmy z povolania stále diskutabilná
[17••,18]. Novšie publikácie upozorňujú, že je potrebné vykonávať analýzu eosinofilov v spúte, ktoré môžu byť zvýšené v čase
objavenia sa respiračných symptómov z povolania. Preukázalo
sa to pri kyanoakrylátovej astme z povolania [19] a chronickom
kašli vyvolanom latexom [20]. Zmeny v počte buniek v spúte,
ktoré vyvolala expozícia pracovnému agens, môžu predchádzať vzniku funkčných zmien. Naviac výskumné štúdie stále pokračujú, aj v prípade merania vydychovaného NO, ktorý sa ale
javí menej špecifický ako vyšetrenia buniek v spúte [21••,22].
Etiologické agens
Etiologické agens astmy z povolania alebo rinitídy z povolania
môžeme rozdeliť na zlúčeniny s vysokou molekulovou hmotnosťou a zlúčeniny s nízkou molekulovou hmotnosťou.
16
Zlúčeniny s vysokou molekulovou hmotnosťou
Enzýmy, ktoré sú modelom zlúčenín s vysokou molekulovou
hmotnosťou, môžu vyvolávať senzibilizáciu sprostredkovanú IgE
a astmu z povolania. V prípade pekárskej astmy sa ako aditíva
používajú enzýmy húb, ktoré sa odlišujú od klasickej α-amylázy. Potenciálne alergickú úlohu glukoamylázy skúmal Quirce
a spol. [23] u štyroch jedincov, u ktorých sa astma z povolania
potvrdila bronchoprovokačnými testmi. Kožné testy boli pozitívne nielen na glukoamylázu, ale aj na α-amylázu a mierna skrížená reaktivita sa dala stanoviť pomocou IgE inhibičného testu.
Pekárenské aditíva, ako sú xylanáza a celuláza, môžu vyvolať
astmu z povolania bez súčasnej senzibilizácie na iné enzýmy,
ako napríklad α-amylázu [24]. V praxi by sa imunologické vyšetrenie pekárov nemalo obmedziť na múku a α-amylázu. Veľkú
schopnosť senzibilizovať majú ďalšie enzýmy, ako sú fytáza
a β-glukanáza, ktorým môžu byť exponovaní zamestnanci výskumných a analytických laboratórií [25]. Alfa-amyláza je jednou zo zložiek extraktu z prasačích pankreasov. U laborantiek,
ktoré pracujú pri rozomieľaní a mixovaní prasačích pankreatických enzýmov, sa pomocou bronchoprovokačných testov zistil
vývoj astmy [26]. V 60-tych rokoch nášho storočia sa prišlo na
to, že proteolytické enzýmy z Bacillus subtilis zapríčiňujú astmu
z povolania u ľudí, ktorí pracovali pri výrobe detergentov. Napriek používaniu opúzdrených enzýmových prípravkov, riziko
perzistentnej enzýmovej alergie zdôraznili aj práce v roku 2000.
V práci Kizkina a spol. [27] 23 % zo 65 pracovníkov ostávalo
senzibilizovaných na jeden enzým (lipoláza, savináza). Desaťročné sledovanie výsledkov funkčných respiračných testov ukázalo väčší pokles, ako sa očakávalo, v úsilnej vitálnej kapacite (FVC)
a FEV1 týchto pracovníkov, obzvlášť v skupine senzibilizovaných na enzýmy, a to aj bez prítomnosti respiračných symptómov. Nedávna kazuistika, ktorú vyvolala detergentová proteáza získaná z Bacillus subtilis, ukázala, že rinitída z povolania
spôsobená týmto enzýmom sa môže spájať s urtikáriou [28•].
Medzi zamestnancami potravinárskeho priemyslu je veľa
pracovníkov exponovaných množstvu alergénov s vysokou
molekulovou hmotnosťou, ktoré môžu vyvolať imunologické
reakcie. Na týchto reakciách sa môžu zúčastňovať IgE aj nonIgE meachanizmy. K rôznym reakciám z povolania, ktoré skúmali Aresery a Lehrer [29••], patrí astma z povolania, dermatitída z povolania a hypersenzitívna pneumonitída. Takéto reakcie sa môžu vyskytnúť na ktoromkoľvek stupni spracovania, od
pestovania a zberu plodín alebo zvierat, po skladovanie, spracovanie a prípravu jedál. Spomedzi alergénov v potravinách sú
často hlásené alergické reakcie na bielkoviny s vysokou molekulovou hmotnosťou z morských jedál. Vynikajúci prehľad alergie z povolania na morské potraviny publikoval Jeebhay a spol
[30••]. Zozbieral významné práce od roku 1966 po rok 2000
a do prehľadu zaradil aj najnovšie publikované aj nepublikované štúdie, ako aj súčasné kazuistiky. Preskúmal všetky pracovné
prostredia pri spracovávaní morských potravín vzhľadom na
druh práce, ktorú vykonávali pracovníci trpiaci alergiou. Zostavil zoznam rôznych zložiek morských potravín a detailne opísal
fyzikálne, biochemické a imunologické vlastnosti morských
potravín. Gad C1, hlavný alergén pri treske, a ďalšie alergény
z tresky a lososa patria do skupiny proteínov svalového tkaniva, parvalbumíny, čo sú kalcium viažuce proteíny, zatiaľ čo alergény kôrovcov sú tropomyosíny. Udávaná prevalencia astmy
z povolania na morské potraviny kolíše od 7 do 36 % a prevalencia kontaktnej dermatitídy na pracovné proteíny od 3 do 11 %.
Takmer 20 epidemiologických štúdií je dôkladne rozanalyzovaných spolu s rovnakým počtom kazuistík. Niekoľko štúdií poukázalo na dávkovo závislú odpoveď medzi stupňom expozície
morským potravinovým alergénom a prevalenciou senzibilizácie. Táto skutočnosť poukazuje na význam štúdie, ktorú publikovali Boeniger a spol. [31••], ktorá sa týkala expozície proteínovým
alergénom v zariadeniach spracovávajúcich vajíčka. Ukázalo sa,
že expozícia vaječným bielkovinám je maximálna v oddeleniach,
kde sa vajíčka rozbíjajú, a v časti, kde sa presúvajú. Ostatné oddelenia (napr. pasterizácia, sušiareň) majú nižšiu expozíciu. Množstvo všetkých bielkovín na m3 sa dával do vzťahu k niektorým
špecifickým vaječným proteínom (ovalbumínu, ovomukoidu,
lyzozýmu). Zistilo sa, že 53 % celej aerosolovej masy bolo v respirabilnej frakcii (< 3,5 μm). Koncentrácie vaječných proteínov
vo vzduchu boli 50–300násobne vyššie ako koncentrácie proteínových aerosolov, ktoré sa zistili pri inom pracovnom agens.
Navyše vaječné bielkoviny v aerosole sú prevládajúcim zdrojom všetkých bielkovín, ktoré sa zistili vo vzduchu (merané osobné vzdušné expozičné koncentrácie, 185–604 μg/m3). Vaječné
inhalačné alergény môžu byť taktiež problémom u pekárov
a cukrárenských pracovníkov. Lesser a spol. [32••] opísal 6 pacientov, ktorí pracovali v takomto zamestnaní. Títo pacienti trpeli
konjunktivitídou, rinitídou a štyria z nich astmou. Dodatočne
traja zo šiestich nahlásili systémovú alergickú reakciu po požití
jedla, ktoré obsahovalo vajíčka. Poukazuje to na klasický syndróm, ktorý spája respiračne a jedlom vyvolané alergické reakcie,
kde príčinou je ten istý alergén, ktorý vstupuje dvomi expozičnými cestami. Nedávno sa taktiež zistilo, že vlčí bôb, klasický
potravinový alergén, je významnou príčinou astmy z povolania
(dokázalo sa to v prípade siedmich pacientov v poľnohospodárskom výskumnom centre) [33•].
Merania vo vzduchu
Spôsob, akým môžeme zistiť charakteristiku expozície, ktorá je
nevyhnutná na vyvolanie senzibilizácie, je meranie alergénov
vo vzduchu v pracovnom protredí. Baur [34••] podrobne opísal
metódy na meranie vzdušných latexových alergénov v dvoch
rozdielnych typoch miesta zberu vzoriek po dobu 20 hodín. Pri
použití napudrovaných rukavíc s vysokým obsahom alergénu
sa zistili vysoké koncentrácie prachu a merateľné koncentrácie
latexových alergénov. Použitie jemne napudrovaných rukavíc
(27,8 μg/g gumy) vytvorilo prach, ale nenamerali sa latexové
alergény (senzitivita metódy 0,2 ng na 14 m3 vzduchu). Dobre
fungujúci ventilačný systém a prívod čerstvého vzduchu zabezpečili, že koncentrácie latexových aeroalergénov boli oveľa nižšie alebo neboli prítomné vôbec. Keď sa pudrované latexové
rukavice nahradili nepudrovanými alebo syntetickými rukavicami, experimenty, ktoré sa vykonávali v piatich miestnostiach,
ukázali, že po jednom dni boli koncentrácie latexových alergénov hraničné alebo nulové. Baur vypočítal štatistický prah citlivosti pre latexový alergén na 0,5 ng/m3. Nad týmto prahom sa
objavuje zvýšená prevalencia senzibilizácie a symptómov.
V Ontariu, kde sa intervencie vykonávajú od začiatku 90. rokov,
vrátane toho, že sa nepoužívajú pudrované rukavice, bol pozorovaný pokles počtu uplatňovaných nárokov (jeden alebo dva
prípady za rok v porovnaní s 10–12 za rok) [35•].
Heederick a Houba [36•] sa pokúsili definovať kvantitatívny
odhad rizika medzi expozíciou pšeničnému prachu a jeho alergénu a senzibilizáciou na pšenicu. Okrem klasického epidemiologického prístupu použili moderné štatistické analýzy (generaCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2004;1:15−19
lizované aditívne modely a špeciálne grafy). Expozičný prah
(koncentrácia s navonok pozorovateľným dopadom sa nezistila)
pre špecifickú senzibilizáciu na pšenicu bol 0,5–1 mg/m3 inhalovateľného prachu. Zdá sa, že pri nízkych expozičných koncentráciách je rozdiel v riziku senzibilizácie v absolútnom vyjadrení
malý. Analýza, ktorej rozhodujúcim výstupom bola senzibilizácia
a symptómy (astma a rinitída z povolania), ukázala, že strmšia
závislosť bola prítomná len v prípade senzibilizácie. Autori vysvetľujú tieto výsledky skutočnosťou, že málo senzibilizovaných
jedincov má symptómy pri nízkej expozičnej koncentrácii, zatiaľ
čo takmer všetci senzibilizovaní jedinci majú symptómy pri
stredne vysokej expozičnej koncentrácii alergénu.
Medzi astmou z povolania, ktorú vyvolávajú alergény
s vysokou molekulovou hmotnosťou zo zvieracích zdrojov, je
jedna dôležitá celosvetovo sa vyskytujúca príčina astmy, ktorou
je pavúčí roztoč. Kim a Kim [37•] publikovali prehľad tejto problematiky. Bylinožravé roztoče sú dôležitými alergénmi
u farmárov pestujúcich ovocie (citrusy a jablká) a zdá sa, že ich
význam podstatne vzrástol v priemysle pestovania ovocia po
zavedení pesticídov.
Zlúčeniny s nízkou molekulovou hmotnosťou
Diizokyanáty, vysoko reaktívne chemikálie, ktoré sa používajú
pri výrobe polyuretánu, sú najčastejším agens s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktoré sa podieľa na astme z povolania. Redlich a Karol [38••] publikovali odborný prehľad klinických aspektov a imunopatogenézy. Mimo respiračný trakt môže byť
potenciálnou cestou senzibilizácie izokyanátmi koža. Nedávna
štúdia dokumentuje bežnú expozíciu kože diizokyanátmi
u pracovníkov autoopravovní [39].
Biologické monitorovanie hydrolyzovaných vzoriek moču na
diamín je dostatočne citlivou metódou na zisťovanie produktov
diizokyanátov na úrovni a pod úrovňou v súčasnosti povoleného expozičného limitu 5 ppb. Merateľné koncentrácie diamínu
sa taktiež našli v tekutine nosnej laváže [40•]. V súčasnosti bola
vyvinutá protilátka, ktorá nereaguje skrížene s inými diizokyanátmi, aby sa mohla stanovovať expozícia hexametylén diizokyanátu [41]. Nový pohľad do patogenézy astmy spôsobenej
diizokyanátmi sa získal na základe poznatku o dôležitom cieli
diizokyanátov, ktorým je glutatión (GSH). In-vitro štúdie, ktoré
využívajú kultúry ľudských epitelových buniek bronchov, ukázali, že expozícia koncentrácii 20 ppb (v súčasnosti povolený
limit) znižuje intracelulárny GSH [42]. Takto môže dôjsť
k oxidatívnemu poškodeniu, čo prispieva k strate epitelu dýchacích ciest. Navyše diizokyanáty môžu reagovať s proteínmi prostredníctvom GSH konjugátov a tvorba proteínových konjugátov môže zapríčiniť imunologické reakcie. Preto v prípade zníženej GSH konjugácie, súvisiacej s deficientnými génmi pre glutatión S-transferázu (GST) sa dá očakávať narušená imunologická odpoveď. Rôzne pracovné skupiny skúmali vzťah medzi genotypmi GST-P1 a citlivosťou na astmu z povolania spôsobenú
diizokyanátmi [43••,44•]. Piirilä [43••] preskúmal 109 pracovníkov trpiacich astmou z povolania spôsobenou diizokyanátmi a 73
zdravých kontrol. Chýbanie génu GST-M1 sa spájalo so zvýšeným rizikom diizokyanátom vyvolanej astmy, zatiaľ čo iné GST
fenotypy sa spájali so špecifickými IgE proti diisokyanátom
a neskorou odpoveďou po bronchoprovokačnom teste. Štúdia
Mappa a spol. [44•] sa zaoberala stanovením frekvencie GST
fenotypov u 92 pracovníkov postihnutých astmou spôsobenou
toluén diizokyanátom (TDI) a u 39 asymptomatických pracov17
níkov. Ich výsledky naznačujú, že homozygótny stav pre GST-P
val alelu chráni voči astme vyvolanej TDI a voči bronchiálnej
hyperreaktivite. Tieto zjavne nesúhlasné výsledky sa môžu pričítať výberu účastníkov štúdie a budú sa musieť potvrdiť vo väčších kohortách. Expozície diizokyanátom na pracovisku sa ťažko kvantifikujú a kontrolná expozícia sa môže udiať vo forme
zmesi aerosólu a výparov. Navyše existujú rôzne monomerické
a polymerické druhy. Cieľom práce Melina a spol. [45•] bolo
charakterizovať aerosóly, ktoré sa vypúšťajú pri tepelnej degradácii mäkkej polyuretánovej peny. Pri teplotách medzi 250 až
300 °C sa vytváral aerosól s geometrickým priemerom veľkosti
častíc 30–50 nm. Vypúšťaná polyuretánová pena obsahovala
5 až 9 % TDI a 2 až 6 % monomérov TDI vo fáze častíc. Táto
štúdia zdôrazňuje nevyhnutnosť monitorovať submikroskopické častice za účelom zhodnotenie znečistenia prostredia, kde sa
zahrievajú polyuretány.
Pred dvomi desaťročiami sa zaviedla legislatíva pre monitorovanie izokyanátovej koncentrácie v pracovnom prostredí (pre
8 hodín priemerná koncentrácia pod 5 ppb a krátkodobá expozícia pod 20 ppb). Tarlo a spol. [46••] vo svojej poslednej publikácii
skúmali väčší počet nárokov na priznanie ochorenia z povolania
indukovaného diizokyanátmi v Ontáriu. Zistili, že významná
zmena nastala v rozdelení prípadov astmy z povolania indukovanej izokyanátmi a astmy z povolania indukovanej inými príčinami medzi rokmi 1987 a 1993. Celkove 425 nárokov astmy
ako choroby z povolania vyvolanej izokyanátmi bolo schválených medzi rokmi 1980 a 1993 (64 % v 1988 a len 33 % v 1993).
V priebehu tohto študijného obdobia astma vyvolaná diizokyanátmi bola diagnostikovaná v skorom štádiu a bola miernejšia
v čase potvrdenia diagnózy než astma vyvolaná inými príčinami, k čomu pravdepodobne prispel dozorný program.
Rinitída z povolania
Diagnostika rinitídy z povolania je na nízkej úrovni, špeciálne
u lekárov ORL. Jej prevalencia sa stále intenzívnejšie študuje
hlavne u osôb exponovaných známym alergénom, akým je napríklad latex [48•]. U robotníkov pracujúcich pri zohrievaní polyuretánu sa môže vyskytnúť chronická rinitída a v nosnej laváži sa dokazujú zápalové markery [40•]. Nosové symptómy sa
môžu vyskytnúť aj bez známok nosového zápalu v nosovej laváži. Toto sa pozorovalo u pracovníkov exponovaných prachu
z jemného papiera, ktorí sa sťažovali na upchatie nosa, tvorbu
krúst a stratu čuchu. Mukociliárna clearance u týchto pracovníkov mohla byť znížená prachom z jemného papiera v rozsahu
koncentrácie od 0,5 do 10 mg/m3 [49•].
Záver
Za posledné dva roky sa nepozorovalo zásadné zníženie astmy
z povolania. Žiada sa stanoviť prahové hodnoty, ktoré vyvolávajú
senzibilizáciu na pracovné agens. Neustále sa objavujú nové alergény (s vysokou molekulovou hmotnosťou, ako aj s nízkou molekulovou hmotnosťou) v astme a rinitíde z povolania. Následne
by sa z týchto nových agens mali pripraviť štandardizované
extrakty pre kožné testy. Naviac je nevyhnutné posúdiť nové
prostriedky ako ukazovatele zápalu, najmä analýzy indukovaného spúta. Kedže sa viacej štúdií vykonalo v prípade astmy,
zostáva ťažké stanoviť prevalenciu rinitídy z povolania u populácie exponovaných pracovníkov.
18
Referencie a odporúčania na literatúru
Obzvlášť významné práce, publikované v priebehu jedného roka prípravy
prehľadného článku, sú označené nasledovne:
• = pozoruhodné
• • = obzvlášť zaujímavé
1. Kopferschmitt−Kubler MC, Ameille J, Popin E, et al. Occupational asthma
• in France: a 1−yr report of the Observatoire National des Asthmes Professi−
onnels project. Eur Respir J 2002; 19:84−89.
See Ref. [3•].
2. Esterhuizen TM, Hnizdo E, Rees D. Occurrence and causes of occupational
• asthma in South Africa: results from SORDSA’s occupational asthma re−
gistry, 1997−1999. S Afr Med J 2001; 91:509−513.
See Ref. [3•].
3. Meyer JD, Holt DL, Chen Y, et al. SWORD’99: surveillance of work−related
• and occupational respiratory disease in the UK. Occup Med 2001; 51:204−208.
Tri vyššie uvedené publikácie [1•−3•] ukazujú výsledky survellance systémov,
ktoré monitorujú výskyt respiračných ochorení z povolania.
4. Charous BL, Tarlo SM, Charous MA, Kelly K. Natural rubber latex allergy in
• the occupational setting. Methods 2002; 27:15−21.
See Ref. [5•].
5. Sussman GL, Beezhold DH, Liss G. Latex allergy: historical perspective.
• Methods 2002; 27:3−9.
V týchto článkoch [4•,5•], autori načrtávajú niekoľko stránok alergie na latexovú
gumu.
6. Piirilä P, Hodgson U, Estlander T, et al. Occupational respiratory hypersen−
• sitivity in dental personnel. Int Arch Occup Environ Health 2002; 75:209−216.
Toto je prvá štúdia zameraná na odhaľovanie respiračnej hyperreaktivity z po−
volania u pracovníkov v stomatológii.
7. Talini D, Benvenuti A, Carrara M, et al. Diagnosis of flour−induced occupatio−
• • nal asthma in a cross−sectional study. Resp Med 2002; 96:236−243.
Výborný a prehľadný spôsob zisťovania nových prípadov astmy z povolania.
Krokový prístup môže byť dôležitý pre včasnú diagnózu astmy z povolania.
8. Vandenplas O, Binard−Van Cangh F, Brumagne A, et al. Occupational ast−
hma in symptomatic workers exposed to natural rubber latex: evaluation of
diagnostic procedures. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:542−547.
9. Fourgaut G, Popin E, Kopferschmitt MC, et al. Baker’s asthma: clinical study
• • of 27 cases and the need for a decisional algorithm [French]. Rev Fr Allergol
Immunol Clin 2002; 42:633−639.
Táto publikácia jasne preukázala, že potrebujeme rozhodovaciu schému pre
diagnostiku pekárskej astmy.
10. Kurtz KM, Hamilton RG, Schaefer, Jr JA, Franklin Adkinson N. A hooded
exposure chamber method for semiquantitative latex aeroallergen challen−
ge. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:178−184.
11. Thickett KM, McCoach JS, Gerber JM, et al. Occupational asthma caused
• • by chloramines in indoor swimming−pool air. Eur Respir J 2002; 19:827−832.
Vynikajúca a prehľadná štúdia prvých prípadov astmy z povolania u pracovní−
kov na plavárňach, ktorú vyvolali chloramíny. Astma sa potvrdila bronchopro−
vokačnými testami.
12. Pauli G, Bessot JC, Vervloet D, Ameille J. The need for and limits of diagnostic
tests for professional asthma [French]. Rev Mal Respir 2002; 19:289−291.
13. Archambault S, Malo JL, Infante−Rivard C, et al. Incidence of sensitization,
• • symptoms and probable occupational rhinoconjuctivitis and asthma in appren−
tices starting exposure to latex. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:921−923.
See Ref. 14•].
14. Gautrin D, Ghezzo H, Infante−Rivard C, Malo JL. Natural history of sensiti−
• • zation, symptoms and diseases in apprentices exposed to laboratory ani−
mals. Eur Respir J 2001; 17:904−908.
Tieto práce [13••,14••] sú publikáciami z veľkých prospektívnych štúdií, jedineč−
nými v svojom dizajne, zahŕňajúcimi učňov od začiatku expozície profesijným
agens s vysokou molekulovou hmotnosťou.
15. Merget R, Caspari C, Kulzer SA, et al. Effectiveness of a medical surveillance
program for the prevention of occupational asthma caused by platinum salts:
a nested case−control study. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:707−712.
16. Nicholson PJ, Newman−Taylor AJ, Oliver P, Cathcart M. Current best practice
for the health surveillance of enzyme workers in the soap and detergent
industry. Occup Med 2001; 51:81−92.
17. Malo JL. Utilisation of pulmonary function measurements in the assessment
• • of occupational asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002; 2:93−95.
Autori podávajú prehľad prostriedkov, ktoré sa používajú v súčasnej literatúre
na hodnotenie astmy z povolania.
18. Tarlo SM, Liss GM. Can medical surveillance measures improve the outcome
of occupational asthma? J Allergy Clin Immunol 2001; 107:483−585.
19. Quirce S, Baeza ML, Tornero P, et al. Occupational asthma caused by
exposure to cyanoacrylate. Allergy 2001; 56:446−449.
20. Quirce S, Fernandez−Nieto M, de Miguel J, Sastre J. Chronic cough due to
latex−induced eosinophilic bronchitis. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:143.
21. Lemiere C, Chaboillez S, Malo JL, Cartier A. Changes in sputum cell counts
• • after exposure to occupational agents: what do they mean? J Allergy Clin
Immunol 2001; 107:1063−1068.
Publikácia, v ktorej autori hodnotia nové zápalové ukazovatele v spúte.
22. Tan K, Bruce C, Birkhead A, Thomas PS. Nasal and exhaled nitric oxide in
response to occupational latex exposure. Allergy 2001; 56:627−632.
23. Quirce S, Fernandez−Nieto M, Bartolomé B, et al. Glucoamylase: another
• • fungal enzyme associated with baker’s asthma. Ann Allergy Asthma Immunol
2002; 89:197−202.
Táto práca poukazuje na schopnosť glukoamyláz vyvolať astmu u pekárov.
24. Merget R, Sander I, Raulf−Heimsoth M, Baur X. Baker’s asthma due to
xylanase and cellulase without sensitization to alpha−amylase and only weak
sensitization to flour. Int Arch Allergy Immunol 2001; 124:502−505.
25. O’Connor TM, Bourke JK, Jones M, et al. Report of occupational asthma
due to phytase and β−glucanase. Occup Environ Med 2001; 58:417−419.
26. Park HS, Kim HY, Suh YJ, et al. Alpha amylase is a major allergenic com−
ponent in occupational asthma patients caused by porcine pancreatic ex−
tract. J Asthma 2002; 39:511−515.
27. Kizkin O, Suleyman GT, Hacievliyagil S, Gunen H. Proteolytic enzyme sen−
sitivity and decrease in respiratory function (a 10−year follow−up). Int Arch
Occup Environ Health 2002; 75:441−444.
28. Kanerva L, Vanhanen M. Occupational allergic contact urticaria and rhino−
• conjunctivitis from a detergent protease. Contact Dermatitis 2001; 45:49−51.
Vynikajúca a dobre spracovaná kazuistika rinitídy z povolania, konjunktivitídy
a urtikárie na proteázy detergentov.
29. Aresery M, Lehrer SB. Occupational reactions to foods. Curr Allergy Asthma
• • Rep 2002; 2:78−86.
Vynikajúci a komplexný prehľad profesijne vyvolaných respiračných reakcií na
potraviny. Hodnotia sa hlavné stránky ochorení z povolania v potravinárskom
priemysle.
30. Jeebhay MF, Robins TG, Lehrer SB, Lopata AL. Occupational seafood
• • allergy: a review. Occup Environ Med 2001; 58:553−562.
Vynikajúci a komplexný prehľad alergie na morské potraviny. Spracované sú
početné štúdie publikované od roku 1966.
31. Boeniger MF, Lummus ZL, Biagini RE, et al. Exposure to protein aeroaller−
• • gens in egg processing facilities. Appl Occup Environ Hyg 2001; 16:660−670.
Vynikajúce a komplexné zhodnotenie expozície aeroalergénom vaječných biel−
kovín. Autori podčiarkujú vysoké riziko respiračnej senzibilizácie medzi zamest−
nancami, ktorí sú exponovaní vaječným bielkovinám.
32. Leser C, Hartmann AL, Praml G, Wüthrich B. The ‘egg−egg’ syndrome:
• • occupational respiratory allergy to airborne egg proteins with consecutive
ingestive egg allergy in the bakery and confectionery industry. J Invest Aller−
gol Clin Immunol 2001; 11:89−93.
Opis prvých prípadov „vajcovo−vaječného“ syndrómu. Autori informujú o inhalač−
nej alergii na vajce a následnej potravinovej alergii na vajce.
33. Crespo JF, Rodriguez J, Vives R, et al. Occupational IgE−mediated allergy
• after exposure to lupine seed flour. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:
295−297.
Autori opisujú profesijnú vzdušnú expozíciu alergénom vlčieho bôbu ako príči−
nu respiračnej alergie.
34. Baur X. Measurement of airborne latex allergens. Methods 2002; 27:59−62.
••
Vynikajúca štúdia v oblasti chorôb z povolania, v ktorej autor hodnotil latexové
vzdušné alergény po technickej stránke.
35. Liss GM, Tarlo SM. Natural rubber latex−related occupational asthma:
• association with interventions and glove changes over time. Am J Ind Med
2001; 40:347−353.
Predstavuje sa niekoľko prostriedkov, ktoré vedú k poklesu počtu prípadov la−
texovej astmy z povolania.
36. Heederik D, Houba R. An exploratory quantitative risk assessment for high
• molecular weight sensitizers: wheat flour. Ann Occup Hyg 2001; 45:175−185.
Autori podčiarkujú nevyhnutnosť hodnotiť kvantitatívne riziká vysokomolekulár−
nych látok za pomoci epidemiologického prístupu a moderných štatistických
metód.
37. Kim YK, Kim YY. Spider−mite allergy and asthma in fruit growers. Curr Opin
• Allergy Clin Immunol 2002; 2:103−107.
Táto práca podčiarkuje riziko senzibilizácie alergénmi pavúčich roztočov u pes−
tovateľov ovocia a v populácii ľudí, ktorí ovocie nepestujú.
38. Redlich CA, Karol MH. Diisocyanate asthma: clinical aspects and immuno−
• • pathogenesis. Int Immunopharmacol 2002; 2:213−224.
Vynikajúci a komplexný prehľad klinických aspektov a imunopatogenézy diizo−
kyanátovej astmy.
39. Redlich CA, Stowe MH, Wisnewski AV, et al. Subclinical immunologic and
physiologic responses in hexamethylene diisocyanate−exposed auto body
shop workers. Am J Ind Med 2001; 39:587−597.
40. Littorin M, Welinder H, Skarping G, et al. Exposure and nasal inflammation
• in workers heating polyurethane. Int Arch Occup Environ Health 2002;
75:468−474.
Autori analyzujú vzťahy medzi expozíciou, biomarkermi expozície a nosovými
symptómami u pracovníkov exponovaných polyuretanovým výparom.
41. Lemus R, Lukinskeine L, Bier ME, et al. Development in immunoassays for
biomonitoring of hexamethylene diisocyanate exposure. Environ Health
Perspect 2001; 109:1103−1108.
42. Lantz RC, Lemus R, Lange RW, Karol MH. Rapid reduction of intracellular
glutathione in human bronchial epithelial cells exposed to occupational le−
vels of toluene diisocyanate. Toxicol Sci 2001; 60:348−355.
43. Piirilä P, Wikman H, Luukkonen R, et al. Glutathione S−transferase geno−
• • types and allergic responses to diisocyanate exposure. Pharmacogenetics
2001; 11:437−445.
Štúdia genetickej predispozície u pracovníkov exponovaných diizokyanátom
ukazuje, že polymorfizmy GST hrajú dôležitú úlohu pri modulovaní individuál−
nej odpovede.
44. Mapp CE, Fryer AA, De Marzo N, et al. Glutathione S−transferase GSTP1
• is a susceptibility gene for occupational asthma induced by isocyanates.
J Allergy Clin Immunol 2002; 109:867−872.
Táto práca sa zaoberá GST génom pre vnímavosť na astmu z povolania vyvo−
lanú izokyanátmi.
45. Melin J, Spanne M, Johansson R, et al. Characterization of thermally gene−
• rated aerosols from polyurethane foam. J Environ Monit 2001; 3:202−205.
Autori prezentujú charakteristiku aerosólov uvolňovaných pri tepelnej degradácii
mäkkej polyuretanovej peny, poukazujúc na význam submikroskopických častíc.
46. Tarlo SM, Liss GM, Yeung KS. Changes in rates and severity of compensa−
• • tion claims for asthma due to diisocyanates: a possible effect of medical
surveillance measures. Occup Environ Med 2002; 59:58−62.
Vynikajúca a jasná štúdia, ktorá ukazuje, že zdravotný dohľad môže zmeniť
incidenciu astmy z povolania.
47. Drake−Lee A, Ruckley R, Parker A. Occupational rhinitis: a poorly diagno−
sed condition. J Laryngol Otol 2002; 116:580−585.
48. Buckland JR, Norman LKV, Mason PS, Carruth JAS. The prevalence of
• latex allergy in patients with rhinitis. J Laryngol Otol 2002; 116:349−351.
Zaujímavá štúdia, ktorá ukazuje vysokú prevalenciu alergie na latex u pacien−
tov s rinitídou.
49. Hellgren J, Eriksson C, Karlsson G, et al. Nasal symptoms among workers
• exposed to soft paper dust. Int Arch Occup Environ Health 2001; 74:
129−132.
Táto práca podčiarkuje výskyt nosových symptómov u pracovníkov exponova−
ných prachu zo spracovávaného papiera.
19
Význam adenozínu ako novej bronchoprovokaènej látky pri astme
Lucia Spicuzza a Riccardo Polosa
Zámer prehľadu
Existujú dôkazy, že bronchiálna hyperreaktivita na inhalačný
adenozín by mohla byť lepším ukazovateľom alergického
zápalu dýchacích ciest ako bronchiálna hyperreaktivita na
iné spazmogénne látky. V tomto článku autori podávajú
prehľad o vývoji najnovších poznatkov v tejto rýchlo sa
rozvíjajúcej oblasti klinického výskumu. Sústreďujú sa
pritom na možnú úlohu adenozínu ako užitočnej
bronchoprovokačnej látky pri astme.
Súčasné výsledky skúmania
Nové štúdie poskytli dôkazy, že hyperreaktivita na AMP je
v úzkom vzájomnom vzťahu k eozinofílii v spúte, krvi, resp.
tkanive bronchov a k vydychovanému NO. Na rozdiel od
toho hyperreaktivita po metacholíne súvisí so zmenami
v úsilnom exspiračnom objeme v prvej sekunde, a tak
odráža zmeny v priemere dýchacích ciest a v ich funkčnom
stave. Ďalšie súčasné štúdie vyzdvihli atopický status ako
rozhodujúci faktor bronchiálnej odpovede na inhalačný
AMP. Už skoršie sa zistilo, že u ľudí s astmou vedie liečba
inhalačnými glukokortikoidmi k podstatnému poklesu
v reaktivite dýchacích ciest na AMP pri porovnaní
s reaktivitou na iné spazmogénne látky, ako sú metacholín
alebo bradykinín. Súčasné štúdie potvrdili tieto zistenia
a navyše naznačili, že ide o včasný fenomén.
Súhrn
Uvedené štúdie spolu dokazujú, že hyperreaktivita na
inhalačný adenozín môže byť lepším ukazovateľom
alergického zápalu dýchacích ciest ako hyperreaktivita na
iné spazmogénne látky. Táto nezvyčajná vlastnosť
adenozínu naznačuje, že bronchoprovokačný test
s inhalačným adenozínom by mohol poslúžiť ako spoľahlivý
neinvazívny nástroj na monitorovanie aktivity, resp.
progresie astmy a na posúdenie odpovede na protizápalovú
liečbu.
Kľúčové slová
Adenozín, bronchiálna hyperreaktivita, astma, zápal
dýchacích ciest
Klinika vnitřního lékařství a oddělení respiračních onemocnění, Univerzita
Katánie, Itálie
Adresa pro korespondenci: Prof. Riccardo Polosa, Dipartimento di Medicina
Interna e Medicina Specialistica, Sezione Malattie Respiratorie, Via Passo
Gravina 187, 95125 Catania, Italy.
1528−4050
20
Skratky
AMP: adenozín monofosfát
BHR: bronchiálna hyperreaktivita
COPD: chronická obštrukčná choroba pľúc
FEV1: úsilný exspiračný objem v 1 s
PC20: provokačná koncentrácia vyvolávajúca 20% pokles v FEV1 od
východiskovej hodnoty
Úvod
Základom pre pochopenie patofyziológie astmy je predstava
o dýchacích cestách, ktoré neobvykle odpovedajú na nešpecifické podnety. Predstava o základných mechanizmoch tejto abnormálnej odpovede ostáva ale doteraz nejasná. Napriek tomu,
že zlatým štandardom pre bronchoprovokačné látky používané
na kvantitatívne hodnotenie bronchiálnej hyperreaktivity (BHR)
sa stali metacholín a histamín, pomocou širšej škály rôznych
nepriamo stimulujúcich látok vyvolávajúcich bronchokonstrikciu prostredníctvom sekundárne uvoľňovaných spazmogénov
sa odkryla ďalšia rovina zložitých vzťahov.
Vieme, že purínový nukleotid adenozín spôsobuje u ľudí
s astmou, na rozdiel od zdravých dobrovoľníkov, bronchokonstrikciu závislú na koncentrácii. Existuje niekoľko dôkazov o tom,
že aktivácia kontraktilnej odpovede dýchacích ciest po adenozíne prebieha u ľudí s astmou nervovými dráhami. Napriek tomu
je jasné, že hlavným mechanizmom zodpovedným za bronchokonstrikciu po inhalácii adenozínu je uvoľnenie mediátorov
z imunologicky pripravených zápalových mastocytov [1,2].
Za účelom vysvetlenia výskumnej otázky: „Prečo pacienti
s astmou odpovedajú na inhalovaný adenozín tak silno?“, Meade a spol. [3] predkladajú hypotézu, že podnet, ktorý sa spája
s IgE (tj. špecifický alergén) len na malom počte mastocytov,
priláka a aktivuje ďaľšie mastocy prostredníctvom pozitívnej
adenozínovej spätnoväzobnej slučky. Predpokladajme, že hlavná dráha pre bronchokonstrikciu navodenú adenozínom je výsledkom uvoľnenia mediátorov z mastocytov v dýchacích cestách. Pokiaľ pritom uvážime, že adenozínové receptory A2A a A2B
sú jediné receptory pre adenozín prítomné na ľudských mastocytoch dýchacích ciest, potom je najpravdepodobnejším vysvetlením, prečo ľudia s astmou odpovedajú tak silno na inhalačný
adenozín, dynamická rovnováha medzi distribúciou, resp. afinitou uvedených dvoch receptorov [4]. V protiklade s adenozínovými receptormi A2A je výsledkom aktivácie receptorov A2B
uvoľnenie mediátorov z ľudských mastocytov [5]. Týmto by sa
mohol zaistiť vyvážený kontrolný mechanizmus. Pri vysokých
koncentráciách adenozínu, ako je tomu u astmy a u chronickej
obštrukčnej choroby pľúc (COPD), sa mastocyt aktivuje, pretože nízko afinitný receptor A2B je obsadený. Pri nízkych koncentráciách prevládne len negatívny signál z obsadeného vysoko
afinitného receptora A2A. Pravdepodobne aj relatívna distribúcia a aktivácia podtypov adenozínových receptorov v pľúcach
ľudí in vivo môže ovplyvniť funkciu dýchacích ciest u ochorení,
ako je astma a COPD. Tieto predstavy oprávňujú uvažovať
Význam adenozínu pri astme – Spicuzza a Polosa
o terapeutických taktikách, ktoré by sa zacielili na adenozínové
receptory alebo by pozmenili hladiny nukleotidov/nukleozidov
v dýchacích cestách.
V posledných rokoch množstvo prác ukázalo, že BHR na
inhalačný adenozín odráža alergický zápal dýchacích ciest oveľa
lepšie ako histamín a metacholín. V dôsledku toho sa uvažuje,
že bronchoprovokačný test s adenozínom by mohol poslúžiť ako
spoľahlivý neinvazívny nástroj na monitorovanie aktivity/progresie ochorenia, na lepšie rozlišovanie medzi astmou a COPD
a na posúdenie odpovede na protizápalovú liečbu. Autori v tejto
publikácii uvádzajú aktuálny prehľad pokroku v tejto rýchle sa
rozvíjajúcej oblasti klinického výskumu. Zameriavajú sa na
pravdepodobnú úlohu adenozínu ako užitočnej bronchoprovokačnej látky pri astme.
Bronchoprovokačný test s adenozínom na
posúdenie zápalu dýchacích ciest pri astme
Viacero štúdií svedčí o tom, že bronchiálna hyperreaktivita na
inhalačný AMP koreluje s ukazovateľmi zápalu dýchacích ciest
lepšie ako BHR na histamín alebo metacholín. V prípade astmy je bronchiálna hyperreaktivita na AMP v úzkom vzťahu
k eozinofílii v spúte, krvi a bronchiálnom tkanive [6•,7•,8,9••],
zatiaľ čo hyperreaktivita na metacholín súvisí so zmenami
v úsilnom exspiračnom objeme v prvej sekunde (FEV1), a tak
odráža zmeny v priemere dýchacích ciest a vo funkčnom stave
dýchacích ciest [6•]. Navyše bronchiálna hyperreaktivita na
AMP, nie však na metacholín, významne koreluje s nameranými
koncentráciami vydýchnutého oxidu dusičného, ako dostatočne
validným ukazovateľom zápalu dýchacích ciest, ktorý sa vo zvýšenej miere začína používať v klinickej praxi [8]. Opätovne sa
zdôrazňuje, že atopia je rozhodujúca pri odpovedi bronchov na
inhalačný AMP (tab. 1). V nedávno publikovanej štúdii u 230
alergických pacientov sa bronchiálna hyperreaktivita na AMP
významne spájala s alergickou senzibilizáciou, symptómami alergie (rinitídou, konjunktivitídou, astmou) a eozínofíliou v krvi
a spúte. Na rozdiel od AMP sa bronchiálna hyperreaktivita na
metacholín významne spájala so zníženými pľúcnymi funkciami, ale ani z jedným zo sledovaných alergických znakov [10].
Dávnejšie je známa skutočnosť, že atopický pacienti na rozdiel
od kontrolnej skupiny ľudí bez atopie, odpovedajú relatívne citlivejšie na inhalačný adenozín v porovnaní s metacholínom.
Rovnako tak je známe, že adenozín zosilňuje uvolňovanie zápalových mediátorov, ak sú ľudské mastocyty imunologicky pripravené. Na našom pracovisku sme pozorovali, že nosová provokácia s AMP u pacientov s alergickou rinitídou spôsobí veľké
Tab. 1 Rozdiely v bronchokonstrikčnej odpovedi na AMP a meta−
cholín/histamín vo vzťahu k charakteristike pacientov
Charakteristika pacientov
a referencie v texte
Zdraví neatopickí
Adenozín/AMP
Metacholín/histamín
–
–/+
Zdraví atopickía
+/++
–/+
Neatopickí s astmou
+/++
+++
Atopickí s astmou
+++
+++
Nefajčiari s COPDb
–/+
++
Fajčiari s COPD
+/++
++
Hodnotenie odpovede, – negatívna, + ľahká, ++ stredná, +++ ťažká.
COPD, chronická obštrukčná choroba pľúc. aZahŕňa pacientov s atopickou
rinitídou. bZahŕňa deti s chronickými obštrukčnými poruchami pľúc (vrátane
cystickej fibrózy, bronchiolitídy, pľúcnej ciliárnej dyskinézy a bronchiektázií).
uvoľnenie histamínu [11]. Toto pozorovanie poukazuje na to,
že odpoveď na provokáciu adenozínom odráža senzibilizáciu
mastocytov in vivo a pravdepodobne aj alergický zápal. Nedávna štúdia, ktorá skúmala profil bronchiálnej odpovede na AMP,
metacholín a studený vzduch u pacientov s astmou, podporila
vyššie uvedené pozorovania tým, že ukázala, že atopický astmatici sú významne citlivejší na AMP ako neatopický astmatici [12].
V zhode s týmito zisteniami boli aj výsledky práce van Daela
a spol. [13]. V snahe identifikovať atopické mechanizmy u predškolských detí s opakovaným pískaním na hrudníku, porovnávali bronchiálnu provokáciu s histamínom a s AMP. Zistili pritom, že u všetkých detí s pískaním neatopického pôvodu, bol
provokačný test s adenozínom negatívny.
Celý rad klinických štúdií vyzdvihol znamenitú selektivitu
provokačného testu s adenozínom pri stanovovaní zápalových
zmien v dýchacích cestách u ľudí. Rôzne práce, ktoré skúmali
účinok odstránenia alergénov vo veľkých nadmorských výškach,
dokázali výrazné zníženie odpovede na AMP v porovnaní s odpoveďou na metacholín alebo histamín. Poukazuje to na znížený zápal dýchacích ciest, ktorý nasleduje po odstránení aeroalergénov u detí s alergickou astmou [14-16]. Podobne u dospelých
pacientov s alergickou rinitídou, senzibilizovaných na pele, sa
prerušenie alergénovej expozície spája s výraznejším poklesom
reaktivity dýchacích ciest na inhalačný AMP pri porovnaní
s reaktivitou na metacholín [17].
Spolu tieto údaje rozhodne svedčia o tom, že citlivosť na adenozín odráža zápal dýchacích ciest a najmä alergický zápal oveľa
špecifickejšie ako citlivosť na priame spazmogény, akými sú
metacholín a histamín. Toto viedlo mnohých autorov k návrhu,
aby sa provokačný test s AMP používal na zlepšenie presnosti
diagnostiky astmy a na neinvazívne monitorovanie aktivity ochorenia. Napriek pravdivému tvrdeniu, že odpoveď na adenozín
odráža zápalové zmeny v dýchacích cestách, zostáva objasniť
špecificitu tohto testu pri rozpoznávaní pacientov s astmou.
Napríklad pozoruhodná je skutočnosť, že hyperreaktivitu na
AMP je možné zistiť u atopických stavov, ktoré nesúvisia nevyhnutne s astmou, ako napríklad u alergickej rinitídy. V porovnaní
s kontrolnou skupinou má skutočne veľká časť pacientov
s alergickou rinitídou, bez symptómov astmy, hyperreaktivitu
na AMP [18,19]. Prieto a spol. [19] zistili, že u pacientov
s alergickou rinitídou je prevalencia hyperreaktivity na metacholín podobná (39 oproti 36 %). Dôležité je ale, že ten istý
pacient nemusí reagovať na obidva podnety rovnako. Poukazuje to na možnosť, že tieto podnety môžu odrážať rôzne poruchy
dýchacích ciest. Naše výsledky, ktoré ukázali úzky vzťah medzi
citlivosťou dýchacích ciest na AMP (ale nie na metacholín)
a eozinofíliou v spúte u pacientov s alergickou rinitídou, bez
symptómov astmy, naznačujú, že u týchto pacientov môže odpoveď na AMP odrážať prítomnosť zápalu v dýchacích cestách
[18]. V protiklade s nami Prieto a spol. [17] dokázali v neskoršej
štúdii, že u pacientov s alergickou rinitídou bez astmy neexistoval vzájomný vzťah medzi PC20 (provokačnou koncentráciou,
ktorá spôsobuje 20% pokles FEV1 oproti východiskovej hodnote) po AMP a koncentráciou vydýchnutého NO, čo je iný dôležitý ukazovateľ zápalu dýchacích ciest. Sami autori ale uvažujú
o tom, že vysoké hodnoty vydýchnutého NO u pacientov
s bronchiálnou hyperreaktivitou na AMP, ale aj u pacientov bez
tejto hyperreaktivity, môžu byť jednoducho dôsledkom priameho pôsobenia alergénu na vydýchnutý NO a nemusia nevyhnutne odrážať stupeň zápalu dýchacích ciest. Zatiaľ čo základom
21
diagnostiky astmy ostávajú klinické príznaky, provokačné testy
s AMP môžu pomôcť pri neinvazívnom sledovaní aktivity ochorenia a pri odhaľovaní tých predklinických alebo latentných stavov, ktoré vyžadujú pozornosť, aj keď klinické príznaky chýbajú. Nedávno van den Toorn a spol. [9••] pozorovali, že u adolescentov s alergickou astmou môže zápal dýchacích ciest pretrvávať aj po klinickej remisii ochorenia. Navyše bronchiálna hyperreaktivita na AMP presne odrážala stav zápalu, čo potvrdili úzkou inverznou koreláciou medzi PC20 po AMP a eozinofíliou
v tkanivách. V zhode s predchádzajúcimi prácami nezistili vzťah
medzi PC20 po metacholíne a eozonofíliou, čo opätovne potvrdilo, že hyperreaktivita na metacholín nemá vzťah k ukazovateľom zápalu dýchacích ciest. U takýchto pacientov by provokačný test s AMP jednoznačne poslúžil ako užitočný nástroj na
určovanie terapeutickej stratégie. Nevyhnutne preto potrebujeme ďalšie štúdie, aby sa preukázalo, či je provokačný test s AMP
spoľahlivejší ako iné neinvazívne ukazovatele zápalu v dýchacích
cestách, ako napríklad vydychovaný NO alebo eozinofília
v spúte.
zlepšenie diferenciálnej diagnostiky astmy
voči chronickej obštrukčnej chorobe pľúc
Vzhľadom na to, že hyperreaktivita na AMP je v úzkom vzťahu
k alergickým faktorom, oprávnene môžeme uvažovať o využití
tohto testu v prípade diagnostickej neistoty, na rozlíšenie medzi
pacientmi s COPD a pacientmi s astmou. U detí sa bronchoprovokačné testy s inhalačným AMP považujú za špecifickejšie
a senzitívnejšie testy v porovnaní s metacholínovým testom na
odlíšenie astmy od pediatrickej COPD, ako je cystická fibróza,
bronchiolitída, pľúcna ciliárna diskinéza a bronchiektázie (20).
V jednej štúdii u dospelých sa ukázalo, že obidve látky (AMP aj
metacholín) dokážu odlíšiť pacientov s COPD od zdravých ľudí,
ale len pomocou AMP sa dalo oddeliť nefajčiarov s COPD od
pacientov s astmou [21]. U fajčiarov s COPD bola ale citlivosť
na AMP podobná ako u pacientov s astmou, čo bolo možno
následkom dodatočného zápalového účinku fajčenia cigariet.
V skutočnosti je pozorovanie, že sa u pacientov s COPD vyskytuje po AMP bronchokonstrikcia, v zhode s nálezmi väčšieho
počtu mastocytov u pacientov s COPD. Navyše sa pomocou
korelácie s eozinofilmi v spúte a pomocou počtu CD8+ buniek
v bronchiálnych biopsiách pacientov s COPD podarilo dokázať, že bronchiálna hyperreaktivita na AMP odráža zápalovú
zložku ochorení [22]. Stanovenie zápalu v dýchacích cestách
s eozinofíliou v spúte prostredníctvom hyperreaktivity na AMP,
môže vytvoriť nové terapeutické možnosti. Ukázalo sa totiž, že
pacienti s COPD, ktorí majú vyššie percento eozinofilov v spúte
alebo v BAL, lepšie odpovedajú na liečbu kortikoidmi. Tieto
poznatky sú v zhode s výsledkami Rutgersa a spol. u pacientov
s COPD. Zistili, že zlepšenie PC20 pri teste s AMP po 6-týždňovej liečbe inhalačnými kortikoidmi sa významne spájalo
s počtom eozinofilov v periférnej krvi pred liečbou. Bude sa
musieť ale objasniť, do akej mieri to odráža podskupinu pacientov s COPD, alebo to skôr znamená prítomnosť ešte neodhalenej astmy.
S ohľadom na údajný význam bronchoprovokačného testu
s AMP pri zlepšovaní diferenciálnej diagnostiky medzi astmou
a COPD musíme upozorniť na nasledujúcu skutočnosť.
U pacientov s COPD sa na rozdiel od astmatikov nedajú pomocou testu s AMP, rovnako ako pomocou testu s metacholínom,
22
zistiť zmeny v reaktivite dýchacích ciest po liečbe inhalačnými
glukokortikoidmi [23]. Túto nezvyčajnú stránku provokačného
testu s AMP sa odporúčalo využiť pri odlišovaní astmy od
COPD. Dodnes ale chýbajú dôkazy, ktoré by takýto postup podporili. Potrebujeme preto vykonať viacej populačných epidemiologických štúdií, aby sa s určitosťou mohlo povedať, aký význam
má citlivosť na adenozín pri odlišovaní astmy od COPD.
monitorovanie účinku protiastmatickej liečby
Zápal v dýchacích cestách je hlavným znakom astmy a predstavuje hlavný cieľ farmakologickej liečby. V prípade, že by zmeny
v BHR na AMP odrážali jemné zmeny v zápale dýchacích ciest,
potom by bronchoprovokačný test s AMP poskytol výborný
nástroj, ako sledovať tieto zmeny za účelom hodnotenia účinnosti
protizápalovej liečby. Dnes skutočne existujú presvedčivé dôkazy
o vzťahu medzi zmenami v hyperreaktivite na AMP a odpoveďou na liečbu glukokortikosteroidmi u pacientov s astmou. Skoršie práce ukázali, že u dospelých pacientov s astmou pravidelná
liečba inhalačným budesonidom významne znížila citlivosť dýchacích ciest na AMP v porovnaní s citlivosťou na metacholín
[24,25]. Táto schopnosť provokačného testu s AMP odlíšiť zmeny
v reaktivite dýchacích ciest po protizápalovej liečbe presnejšie,
ako iné špecifické podnety, sa potvrdila aj v prípade ciclesonidu,
mometasonu, fluticason propionátu a prednisolonu [26-29]. Podobne u detí s astmou viedla pravidelná liečba inhalačným beclomethason dipropionátom k významnému poklesu citlivosti na
AMP, ale nie na metacholín alebo bradykinín [30]. Pokles v hyperreaktivite na AMP po liečbe steroidmi je očividne včasným
fenoménom, ktorý môžeme zachytiť 2 hodiny po podaní jednej
dávky fluticason propionátu [31]. Všetky tieto výsledky podporilo a vyzdvihlo mnoho súčasných štúdií. Frew a spol. [32] ukázali, že 4-týždňová liečba inhalačným budesonidom u ľahkej
astmy významne zvýšila hodnoty PC20 po AMP. Van den Berge
a spol. [33] zistili, že hodnoty PC20 po AMP lepšie odzrkadľovali
pokles zápalu v dýchacích cestách (ukazovatele spúta a zápalu
v stene dýchacích ciest) po pravidelnej liečbe s fluticasonom
a prednisonom ako hodnoty PC20 po metacholíne. Úvodné pozorovania o väčšom ochrannom účinku inhalačných steroidov voči
adenozínu v porovnaní s priamymi podnetmi sme v súčasnosti
rozšírili tak, že sme podrobnejšie skúmali časový priebeh zmien
v hyperreaktivite po metacholíne a po AMP a zmien v počte
buniek v spúte pred, počas a po vynechaní liečby inhalačným
budesonidom [34]. Zmeny v bronchiálnej hyperreaktivite na
inhalačný AMP pohotovo zachytili zápalové zmeny
v astmatických dýchacích cestách už do týždňa od začiatku liečby
s budesonidom, zatiaľ čo zmeny v BHR na metacholín a zmeny
v percente eozinofilov a počty epiteliálnych buniek v spúte bolo
možné pozorovať až v štvrtom týždni liečby. Tieto výsledky sa
zhodujú s pozorovaním Kanniessa a spol. [35], ktorí tiež ukázali, že hoci u pacientov s ľahkou astmou nemali nízke dávky inhalačného budesonidu podávaného po dobu dvoch týždňov
významný účinok na eozinofily v spúte, v hodnotách PC20 po
AMP boli už zreteľné významné zmeny. Naša práca navyše
ukázala, že hodnoty PC20 po AMP sa vrátili takmer k východiskovým hodnotám už v priebehu prvého týždňa po prerušení
liečby. Tieto výsledky podčiarkujú vynikajúcu citlivosť adenozínu
pri reakcii dýchacích ciest na topický glukokortikosteroid.
Reakciu dýchacích ciest na iné protiastmatické lieky, ako sú
inhalačné kortikoidy, napríklad na antileukotriény, by bolo teoreCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2004;1:20−24
ticky možné monitorovať pomocou provokačného testu s AMP.
U pacientov s perzistentnou astmou, u ktorých sa nedarilo dostať
ochorenie pod kontrolu pomocou kortikosteroidov, spôsobila
dvojtýždňová liečba montelukastom významný vzostup hodnôt
PC20 po AMP [36]. Neprekvapuje to, pretože ako sa len nedávno
ukázalo, uvoľnenie leukotriénov sa taktiež zúčastňuje mechanizmov, ktorými adenozín vyvoláva bronchokonstrikciu [37•].
V súčasnosti sa bronchoprotektívny účinok krátko pôsobiacich
β2-mimetík voči adenozínu u astmatických pacientov potvrdil
aj v prípade niektorých dlho pôsobiacich β2-mimetík. Napriek
tomu, že u atopických astmatikov malo akútne podanie salbutamolu väčší ochranný účinok proti inhalovanému AMP ako proti
metacholínu, táto ochrana sa strácala pri dlhodobej liečbe [38].
U pacientov s ľahkou astmou, doteraz neliečených steroidmi,
akútne podanie formoterolu alebo terbutalínu významne viac
chránilo proti AMP ako proti histamínu [31]. Jednotlivé dávky
salmeterolu a formoterolu zabezpečili u ľahkej astmy takmer rovnakú bronchoprotekciu proti metacholínu ako proti AMP [39].
V prípade salmeterolu sa významný bronchoprotektívny účinok
u pacientov s astmou dokázal po dvoch týždňoch liečby salmeterolom [36]. Mechanizmus tohto bronchoprotektívneho účinku
β2-mimetík voči AMP ostáva nejasný, hoci sa predpokladá, že
môže byť spôsobený ich schopnosťou stabilizovať mastocyty
a funkčným antagonizmom hladkého svalstva dýchacích ciest.
Záver
Dnes máme značné množstvo dôkazov, že bronchiálna hyperreaktivita na inhalačný adenozín môže byť lepším ukazovateľom
alergického zápalu dýchacích ciest ako BHR na priame spazmogény, akými sú histamín alebo metacholín. Táto nezvyčajná
vlastnosť adenozínu sa môže využiť pri monitorovaní progresie/aktivity ochorenia a pri monitorovaní individuálnej odpovede na farmakologickú liečbu astmy. Zaujímavou možnosťou
sa javí použitie bronchoprovokačného testu s AMP na potvrdenie diagnózy astmy a na rozlíšenie medzi astmou a COPD v tých
prípadoch, kde iné diagnostické nástroje zlyhali. Napriek objavujúcemu sa názoru, že citlivosť dýchacích ciest na inhalačný
AMP môže mať užitočné klinické a výskumné použitie, špecifické odporúčania pre provokačné testy s adenozínom budú potrebovať ešte ďalší výskum.
Referencie a odporúčania na literatúru
Obzvlášť významné práce, publikované v priebehu jedného roka prípravy
prehľadného článku sú označené nasledovne:
• = pozoruhodné
• • = obzvlášť zaujímavé
1. Polosa R, Rorke S, Holgate ST. Evolving concepts on the value of adeno−
sine hyperresponsiveness in asthma and chronic obstructive pulmonary
disease. Thorax 2002; 57:649−654.
2. Polosa R, Holgate ST. Adenosine bronchoprovocation: a promising marker
of allergic inflammation in asthma? Thorax 1997; 52:919−923.
3. Meade CJ, Dumont I, Worrall L. Why do asthmatic subjects respond so
strongly to inhaled adenosine? Life Sci 2001; 69:1225−1240.
4. Polosa R. Adenosine−receptor subtypes: their relevance to adenosine−me−
diated responses in asthma and chronic obstructive pulmonary disease.
Eur Respir J 2002; 488−496.
5. Feoktistov I, Polosa R, Holgate ST, Biaggioni I. Adenosine A2B receptors: a
novel therapeutic target in asthma? Trends Pharmacol Sci 1998; 19:148−153.
6. van den Berge M, Meijer RJ, Kerstjens HA, et al. PC20 adenosine 5'−mono−
• phosphate is more closely associated with airway inflammation in asthma
than PC20 methacholine. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1546−1550.
Táto prehľadná štúdia porovnáva BHR na AMP s inými ukazovateľmi zápalu
dýchacích ciest, vrátane eozinofílie v spúte a vydychovaného NO.
7. De Meer G, Heederik DJ, Brunekreef B, et al. Repeatability of bronchial
hyperresponsiveness to adenosine−5'−monophosphate (AMP) by a short
dosimeter protocol. Thorax 2001; 56:362−365.
Táto štúdia dáva nové podnety na využitie bronchoprovokácie s AMP na stanove−
nie hyperreaktivity dýchacích ciest vo veľkých epidemiologických prieskumoch.
8. van den Toorn LM, Prins JB, Overbeek SE, et al. Adolescents in clinical re−
mission of atopic asthma have elevated exhaled nitric oxide levels and bron−
chial hyperresponsiveness. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:953−957.
9. van den Toorn LM, Overbeek SE, De Jongste , et al. Airway inflammation is
• • present during clinical remission of atopic asthma. Am J Respir Crit Care
Med 2001; 164:2107−2113.
Vynikajúca štúdia, ktorá ukázala, že hyperreaktivita na AMP môže byť užitočná
pri odkrývaní subklinického zápalu dýchacích ciest.
10. De Meer G, Heederik D, Postma DS. Bronchial responsiveness to adenosi−
ne 5'−monophosphate (AMP) and methacholine differ in their relationship
with airway allergy and baseline FEV1. Am J Respir Crit Care Med 2002;
165:327−331.
11. Polosa R, Pagano C, Prosperini G, et al. Histamine release upon adenosi−
ne 5'−monophosphate (AMP) nasal provocation in allergic subjects. Thorax
1999; 54:230−233.
12. Ludviksdottir D, Janson C, Bjornsson E, et al. Different airway responsive−
ness profiles in atopic asthma, nonatopic asthma, and Sjogren’s syndro−
me. BHR Study Group. Bronchial hyperresponsiveness. Allergy 2000;
55:259−265.
13. van Daele SG, de Baets F, Vinaimont F, et al. Adenosine and histamine
challenges in preschool children with recurrent wheeze [abstract]. Am J
Respir Crit Care Med 2001; 163:A568.
14. van Velzen E, van den Bos JW, Benckhuijsen JA, et al. Effect of allergen
avoidance at high altitude on direct and indirect bronchial hyperresponsive−
ness and markers of inflammation in children with allergic asthma. Thorax
1996; 51:582−584.
15. Benckhuijsen J, van den Bos JW, van Velzen E, et al. Differences in the
effect of allergen avoidance on bronchial hyperresponsiveness as measu−
red by methacholine, adenosine 5'−monophosphate, and exercise in asth−
matic children. Pediatr Pulmonol 1996; 22:147−153.
16. Grootendorst DC, Dahlen SE, Van Den Bos JW, et al. Benefits of high
altitude allergen avoidance in atopic adolescents with moderate to severe
asthma, over and above treatment with high dose inhaled steroids. Clin
Exp Allergy 2001; 31:400−408.
17. Prieto L, Gutierrez V, Uixera S. Exhaled nitric oxide and bronchial respon−
siveness to adenosine 5'−monophosphate in subjects with allergic rhinitis.
Chest 2002; 121:1853−1859.
18. Polosa R, Ciamarra I, Mangano G, et al. Bronchial hyperresponsiveness
and airway inflammation markers in nonasthmatics with allergic rhinitis. Eur
Respir J 2000; 15:30−35.
19. Prieto L, Gutierez V, Linana J, Marin J. Bronchoconstriction induced by
inhaled adenosine 5'−monophosphate in subjects with allergic rhinitis. Eur
Respir J 2001; 17:64−70.
20. Avital A, Springer C, Bar Yishay E, et al. Adenosine, methacholine, and
exercise challenges in children with asthma or paediatric chronic obstructi−
ve pulmonary disease. Thorax 1995; 50:511−516.
21. Oosterhoff Y, de−Jong JW, Jansen MA, et al. Airway responsiveness to
adenosine 5'−monophosphate in chronic obstructive pulmonary disease is
determined by smoking. Am Rev Respir Dis 1993; 147:553−558.
22. Rutgers SR, Timens W, Tzanakis N, et al. Airway inflammation and hyper−
responsiveness to adenosine 5'−monophosphate in chronic obstructive pul−
monary disease. Clin Exp Allergy 2000; 30:657−662.
23. Rutgers SR, Koeter GH, van der Mark TW, Postma DS. Short term treatment
with budesonide does not improve hyperresponsiveness to adenosine 5'−mo−
nophosphate in COPD. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:880−886.
24. O’Connor BJ, Ridge SM, Barnes PJ, et al. Greater effect of inhaled budes−
onide on adenosine 5'−monophosphate−induced than on sodium−metabis−
ulfite−induced bronchoconstriction in asthma. Am Rev Respir Dis 1992;
146:560−564.
25. Wilson AM, Lipworth BJ. Dose−response evaluation of the therapeutic in−
dex for inhaled budesonide in patients with mild−to−moderate asthma. Am J
Med 2000; 108:269−275.
26. Taylor DA, Jensen MW, Kanabar V, et al. A dose−dependent effect of the
novel inhaled corticosteroid ciclesonide on airway responsiveness to ade−
nosine−5'−monophosphate in asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med
1999; 160:237−243.
27. Holgate ST, Arshad H, Stryszak P, et al. Mometasone furoate antagonizes
AMP−induced bronchoconstriction in patients with mild asthma. J Allergy
Clin Immunology 2000; 105:906−911.
28. Weersink EJ, Douma RR, Postma DS, et al. Fluticasone propionate, sal−
meterol xinafoate, and their combination in the treatment of nocturnal asth−
ma. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:1241−1246.
29. Meijer RJ, Kerstjens HA, Arends LR, et al. Effects of inhaled fluticasone
and oral prednisolone on clinical and inflammatory parameters in patients
with asthma. Thorax 1999; 54:894−899.
30. Doull IJ, Sandall D, Smith S, et al. Differential inhibitory effect of regular
inhaled corticosteroid on airway responsiveness to adenosine 5' monophos−
phate, methacholine, and bradykinin in symptomatic children with recurrent
wheeze. Pediatr Pulmonol 1997; 23:404−411.
31. Ketchell RI, Jensen MW, Spina D, O’Connor BJ. Dose−related effects of
formoterol on airway responsiveness to adenosine 5'−monophosphate and
histamine. Eur Respir J 2002; 19:611−616.
32. Frew AJ, Langley SJ, Perrin V, Hertog MG. Effects of 4−week treatment
with low−dose budesonide (100 micrograms BID) from a novel inhaler Air−
max and from a conventional inhaler on bronchial hyper−responsiveness,
lung function and symptoms in patients with mild asthma. Respir Med 2002;
96:542−547.
23
33. van den Berge M, Kerstjens HA, Meijer RJ, et al. Corticosteroid−induced
• improvement in the PC20 of adenosine monophosphate is more closely
associated with reduction in airway inflammation than improvement in the
PC20 of methacholine. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1127−1131.
Štúdia poskytuje nové pohľady na vzťah medzi hyperreaktivitou na AMP a od−
poveďou na protizápalovú liečbu.
34. Prosperini G, Rajakulasingam K, Cacciola RR et al. Changes in sputum
counts and airway hyperresponsiveness after budesonide: monitoring anti−
inflammatory response by surrogate markers of airway inflammation. J Al−
lergy Clin Immunol 2002; 110: (in press).
35. Kanniess F, Richter K, Bohme S, et al. Effect of inhaled ciclesonide on
airway responsiveness to inhaled AMP, the composition of induced sputum
and exhaled nitric oxide in patients with mild asthma. Pulm Pharmacol Ther
2001; 14:141−147.
24
36. Wilson AM, Dempsey OJ, Sims E, Lipworth B. Evaluation of salmeterol or
montelukast as second line therapy for asthma not controlled with inhaled
corticosteroids. Chest 2001; 119:1021−1026.
37. Rorke S, Jennison S, Jeffs JA, et al. Role of cysteinyl leukotrienes in adeno−
• sine 5'−monophosphate induced bronchoconstriction in asthma. Thorax
2002; 57:323−327.
Štúdia poskytuje nové informácie o mechanizmoch bronchokonstrikcie navo−
denej adenozínom.
38. Jokic R, Swystun VA, Davis BE, Cockcroft DW. Regular inhaled salbuta−
mol: effect on airway responsiveness to metacholine and adenosine 5'−
monophosphate and tolerance to bronchoprotection. Chest 2001; 119:370−
375.
39. Richter K, Joerres RA, Janicki S, et al. Protection by formoterol and salme−
terol on bronchocostriction provoked by methacholine and AMP in asthma−
tics [abstract]. Eur Respir J 2002; 20:307s.

ke stažení - Česká společnost alergologie a klinické imunologie

Transkript

Podobné dokumenty

v alergenové imunoterapii 100 let pokroku

Fulltext PDF

ke stažení

19.00 19.30 20.00 20.20 21.00 v sobotu 20. 11. 2010,

Recidivující uveitis anterior: Efektivita použití orální léčby fosfolipido

Rekombinantní alergeny

ceco repubblica a

ke stažení