Kniha - Souhrn indikací

Transkript

SOUHRN INDIKACÍ
K PROTONOVÉ
RADIOTERAPII
PROTON THERAPY CENTER CZECH
2016
Protonovou léčbu lze doporučit pro většinu nádorových
onemocnění, pro které je vhodná léčba ozařováním. Jedná se
zejména o nádory mozku, nádory ležící v oblasti páteře, nádory
v oblasti baze lební, nádory prostaty, nádory hlavy a krku či
lymfomy které se nacházejí v blízkosti životně důležitých
struktur citlivých k ozáření.
Protonová terapie má oproti běžné radioterapii nesporné
fyzikální výhody, které se projevují v klinické praxi. Cíleně lze
ozářit nádorové ložisko a šetřit zdravé tkáně v jeho okolí. Je
zcela jisté, že indikace pro léčbu protony se budou stále
rozšiřovat.
PROTON THERAPY CENTER CZECH s.r.o.
1/93
OBSAH
Předluva (MUDr. Jiří Kubeš, Ph.D.)
4
Doporučené dokumenty pro jednotlivé diagnózy
5
Souhrn indikací k protonové radioterapii
6
Nádory CNS
12
Nádory ORL oblasti
20
Karcinom jícnu a gastroezofageální junkce
26
Primární hepatocelulární karcinom
32
Nádory pankreatu
38
Karcinom anu
44
Karcinom prostaty
50
Nádory dětského věku
58
Karcinom prsu
66
Maligní lymfomy
74
Nemalobuněčný bronchogenní karcinom
82
Fyzikálně-technické aspekty protonové radioterapie
(Mgr. Vladimír Vondráček)
90
2/93
3/93
Vážené kolegyně a kolegové,
odborná veřejnost je rozdělena do dvou táborů - první z nich není protonové radioterapii
příliš nakloněn a doporučuje raritní diagnosy, omezené na oční melanom a chordomy baze
lební. V této skupině, při vší úctě, jsou lidé bez přímé zkušenosti s protonovou terapií, její
přínosy hodnotí jen na základě teoretických znalostí, někteří jsou možná přehnaně opatrní
a jiní prostě upřednostňují metodu, které se oni sami věnují. Druhý se rekrutuje z řad
radiačních onkologů pracujících s částicovou terapií a tito propagují částicovou radioterapii
u velmi širokého spektra diagnos, od karcinomu prostaty po mozkové nádory. V PTC patříme
samozřejmě do druhého táboru a po 2 letém provozu jsme zcela přesvědčeni, že protonová
terapie potvrdila svoje přednosti a zároveň víme i o omezeních a kontraindikacích.
Seznam indikací PTC vznikl na základě indikací léčených po mnoho let v zahraničních
centrech - zejména MD Anderson, University of Philladelphia, University of Florida či MGH
Boston. Tato centra mají dlouholeté zkušenosti s protonovou terapií a každé z nich také
disponuje špičkovou technologií pro provádění radioterapie fotonové. Seznam indikací byl
rovněž vypracován odbornou radou PTC. V neposlední řadě je třeba uvést, že tento seznam
byl revidován na základě vývoje v posledních letech a vlastních zkušeností - některé
diagnosy byly vyřazeny (například karcinom laryngu nebo kořene jazyka), jiné byly zařazeny
(karcinom anu). Většina z uvedených onemocnění patří mezi diagnosy, pro něž je typická
vysoká míra kurability a snaha o redukci velmi pozdních nežádoucích účinků radioterapie například meningeomy, nádory nosohltanu, maligní lymfomy či nádory dětského věku. Patří
sem též karcinom prostaty. U této skupiny považujeme protony za první, nikoliv poslední
volbu. Menší skupinu tvoří diagnosy, u kterých je fotonová radioterapie buď málo účinná
(karcinom pankreatu), nebo značně toxická (nádory vedlejších dutin nosních, karcinom
jícnu). Ani u této skupiny nejsou protony poslední volbou, spíše jistou šancí na zvýšení
pravděpodobnosti lokální kontroly nemoci za zachování přiměřené kvality života.
Odborná spolupráce s KOC probíhá a není zásadním
problémem. Tím je otázka odpovědnosti za úhradu –
ta byla přenesena ze strany zdravotní pojišťovny
(která tuto odpovědnost má) na lékaře KOC (kteří za
úhradu léčby odpovědni nejsou). Pojišťovně se
podařilo nahradit funkci revizního lékaře –
zaměstnance pojišťovny – lékaři KOC vykonávajícími
tuto funkci zdarma.
Věřím, že uvedený seznam pomůže k orientaci
v problematice a přispěje k nalezení správného místa
protonové radioterapie ve spektru moderních
nástrojů onkologické terapie.
MUDr. Jiří Kubeš, Ph.D.
Zdravotní ředitel a hlavní lékař PTC
Místopředseda SROBF
4/93
Doporučené dokumenty pro jednotlivé diagnózy:
Nádory mozku a CNS



Nejnovější lékařská zpráva a související písemná dokumentace
Všechny dostupné MR nebo CT zprávy spolu s obrazovou dokumentací
Doporučení neurochirurga k radioterapii- individuálně
Nádory hlavy a krku


Nádory v oblasti zažívacího traktu (jícen, slinivka břišní, játra)


Všechny dostupné MR nebo CT, (příp. PET/CT) zprávy spolu s obrazovou dokumentací
Karcinom prostaty


Výsledky testů PSA a bioptického vyšetření
Nádory u dětí




Léčebný protokol (celé jméno a číslo protokolu) nebo jeho kopie
Výsledky histologie, operační protokol
Doporučení dětského onkologa pro ozařování (radioterapii) včetně předchozích zpráv o
terapii
Karcinom prsu



Originál histologického vyšetření a operační protokol
Vstupní vyšetření – MG/UZ postiženého prsu + axilly a stagingové vyšetření – scinti skeletu,
RTG plic, UZ břicha
Lymfomy


Všechny dostupné MR nebo CT, (příp. PET/CT) zprávy spolu s obrazovou dokumentací
Karcinom plic



5/93
Nejnovější lékařská zpráva a související písemná dokumentace s výsledky histologie
Všechny dostupné PET/CT nebo CT zprávy spolu s obrazovou dokumentací (PET/CT bude
pravděpodobně podmínkou)
V ideálním případě spirometrické vyšetření plic (údaje o kapacitě a funkčnosti)
Souhrn indikací k protonové radioterapii
PTC – 2016
1. Nádory CNS
a) Pituitární adenomy
i)
Frakcionovaná protonová terapie - nádory se vzdáleností méně než 5mm
k optické dráze, makroadenomů (velikost nad 1cm s extrasellární infiltrací)
Protonová terapie je obecně indikována u mladších pacientů, u kterých je předpoklad vzniku
late efektů po konvenční radioterapii.
b) Meningeomy
i)
Primární radioterapie: Meningeom inoperabilní
eloquentní oblast, baze lební
ii)
Pooperační radioterapie: subtotální resekce nebo G3
c)
z důvodu
lokalizace:
Gliomy s nízkou malignitou
i)
Astrocytomy a oligodendrogliomy nízkého stupně malignity (dle
prognostických faktorů splňující indikaci k radioterapii)
 Pilocystický astrocytom (juvenilní pilocystický astrocytom) (G1 dle WHO
klasifikace) – individuální indikace při neradikální resekci
ii)
Nepilocystické gliomy – astrocytom, oligodendrogliom, oligoastrocytom
 inoperabilní tumor při vel. > 6cm, přetlaku stř. čáry (mass-efect)
(farmakorezistentní epilepsie není primární indikací radioterapie – pouze
velmi individuálně na přímé doporučení epileptologa)
 Při časné recidivě MR radikálně odstraněného low-grade gliomu
(především gemistocytární astrocytom)
 Při inkompletní resekci
d) Chondrom, chondrosarkom
i)
Postoperační radioterapie je indikovaná z důvodu časté lokální recidivy po
operaci i v případě kompletní resekce u všech typů
ii)
Primární radioterapie v případě inoperabilního nálezu
U jiných nádorů CNS je možné indikaci protonové radioterapie zvážit individuálně, zejména
při nevyhovujících parametrech ozařovacích plánů pro fotonovou radioterapii.
6/93
2) Nádory hlavy a krku
Indikace:
a)
b)
c)
d)
e)
Nádory vedlejších dutin nosních (primární nebo pooperační radioterapie)
Nádory slinných žláz (primární nebo pooperační radioterapie)
Nádory spodiny lební (chordom, chondrosarkom – viz indikace CNS)
Nasopharyngeální karcinom
Ca tonsily (zejména postop., HPV16+, mladý nemocný) – diskutabilní indikace
U jiných nádorů v oblasti hlavy a krku je možné indikaci protonové radioterapie zvážit
individuálně, zejména při nevyhovujících parametrech ozařovacích plánů pro fotonovou
radioterapii.
3) Nádory GIT
a) Adenokarcinom slinivky břišní

chemoradioterapie v případě lokálně pokročilého, inoperabilního,
nemetastazujícího onemocnění (po aplikaci systémové chemoterapie, během
níž nedošlo k vzniku metastas; ECOG 0-1; adekvátní nutriční příjem;
nepřítomnost ikteru/zajištění žlučových cest)
b) Karcinom gastroezofageální junkce

Nemocný schopen resekce, T2-T4a, N0-2 (3), M0 – předoperační
chemoradioterapie.
c)
Primární inoperabilní hepatocelulární karcinom
d) Karcinom anu
4) Urologické malignity
a) Karcinom prostaty

Radikální terapie – Lokalizovaný nebo lokálně pokročilý karcinom prostaty

„Salvage“ radioterapie po RAPE – PSA relaps po RAPE, prokázaná lokální
recidiva po RAPE
7/93
5) Nádory dětského věku
a) Meduloblastom: postoperační RT – kraniospinální osa +boost na oblast zadní jámy
b) Kraniopharyngeom: postoperační radioterapie je indikovaná v případě subtotální
resekce, recidivy procesu s KI radikální chirurgické resekci.
c)
Gliomy
s nízkým
stupněm
malignity:
inoperabilní
astrocytomy
a oligodendrogliomy; radikální radioterapie v případě nemožnosti provést radikální
resekci; postoperační radioterapie při R1 nebo R2 resekci
d) Ependymom: st. IV jsou léčeny dle protokolu PNET s ozářením kraniospinální osy
e) Sarkomy měkkých tkání

Rhabdomyosarkom (RMS), nediferencované sarkomy - synovialosarkom,
maligní nádory z nervových pochev a fibrosarkomy, maligní fibrózní
histiocytom - postoperační radioterapie v případě R1 resekce, v případě
nepříznivé histologie u RMS embryonálního původu i v případě R0 resekce
a inopereabilních RMS orbity.
f)
Ewingův sarkom

v neoadjuvantním záměru v případě progrese během neoadjuvantní
chemoterapie za účelem zmenšení nádoru pro účely operability

postoperační indikace při neradikálním chirurg. výkonu - R1 resekci, při
průkazu vyšší mitotické aktivity v histopatologickém nálezu po neoadjuvantní
léčbě (více než 10% vitálních nádorových buněk). RT za 6 - 8 týdnů po operaci.

samostatná radioterapie v případě inoperabilního nádoru nebo v případě
neakceptovatelné mutilace po chirurgickém výkonu.
Indikace pro radioterapii v dětském věku vycházejí z protokolů pro léčbu nádorů dětského
věku a indikaci určuje dětský onkolog (ve spolupráci s radiačním onkologem PTC).
6) Nádory prsu
Protonovým svazkem můžeme ozařovat hrudní stěnu po mastektomii, nicméně vzhledem
k trendu v dnešní době - což je parciální resekce prsu - se jedná nejčastěji o kombinaci
pooperačního ozařovánípo částečném výkonu.
Protonová radioterapie z dostupných přístupů nejlépe splňuje požadavek na redukci dávek
na oba kritické orgány (srdce a plíce) zároveň, spolu s významnou redukcí integrální dávky
snižující riziko indukce sekundárních malignit.
8/93
7) Maligní lymfomy
Protonová terapie může být indikována u Hodgkinova lymfomu a Non-Hodgkinských
lymfomů. Vhodnou indikací jsou tumory postihující mediastinum nebo retroperitoneum,
u kterých vede konvenční radioterapie k aplikaci nepřijatelně vysokých dávek na kritické
orgány nebo kde vzhledem k věku nemocných existuje reální riziko indukce pozdních a velmi
pozdních nežádoucích účinků radioterapie.
a) lymfomy s reziduálním postižením mediastina a podbrániční oblasti, pokud
pacient není ve studii GHSG HD18: jedná se především o pacienty s Hodgkinovým
lymfomem st.III.-IV se suboptimální léčebnou odpovědí na CHT (PET pozitivní
reziduum), popř. PET negativním reziduem nad 2.5 cm (fakultativní indikace)
b) HL anatomicky lokalizovaný v blízkosti struktur s limitující toxicitou případně
lymfomy, kde není možné konvenční RT splnit limity na rizikové struktury (např.
ORL oblast, blízkost ovarií u žen ve fertilním věku, reiradiace v již ozářené oblasti pro
lymfom či jinou diagnozu, rozsáhlejší ozáření nadbrániční oblasti s nemožností
splnění limitu pro plicní tkáň atd.)
c)
refrakterní či relabující HL se suboptimální léčebnou odpovědí na salvage CHT a
lokalizovaným reziduem (např. PET pozitivní reziduum před či po autologní
transplantaci-ASCT)
8) Retroperitoneální a abdominální sarkomy (mimo GIST)
a) postoperační radioterapie při R1,R2 resekci nebo u „high grade sarkomů po R0
resekci
b) radikální radioterapie při inoperabilním nálezu
9) Nádory plic
a) T1-2 N0 M0: inoperabilní pacient nebo při odmítnutí operačního výkonu
akcelerovaná hypofrakcionovaná radioterapie
b) T1-4 N1 M0: neresekabilní onemocnění
normofrakcionovaná chemoradioterapie
akcelerovaná samostatná radioterapie (event. sekvenčně po indukční chemoterapii)
c) T1-4 N2 M0:
akcelerovaná samostatná radioterapie (event. po indukční chemoterapii)
Kontraindikací k protonové terapii je metastatické onemocnění, uzlinové postižení v rozsahu
N3 (dle TNM klasifikace, 7. vydání) a tumory T4 pro vícečetná ložiska.
9/93
Tyto indikace protonové terapie byly schválené odbornou radou PTC dne
4. 4. 2012 a byly vzaty na vědomí bez připomínek výborem Společnosti
radiační onkologie, biologie a fyziky (SROBF) dne 16. 1. 2013:
Předseda odborné rady: Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Přednosta Onkologické kliniky
VFN a 1.LF UK a Ústavu radiační onkologie FNB 1.LF UK v Praze, MUDr. Jiří Kubeš Ph.D.
Hlavní lékař protonové terapie PTC.
Členové:
Prof. MUDr. Vladimír Beneš, DrSc. FCMA za obor neurochirurgie
Přednosta Neurochirurgické kliniky 1.LF UK a Ústřední vojenské nemocnice v Praze
Prof. MUDr. Jan Betka, DrSc. FCMA za obor ORL
Přednosta Kliniky otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku 1.LF UK a Fakultní nemocnice
Motol
Prof. Ing. Tomáš Čechák, CSc. za ČVUT
Vedoucí katedry dozimetrie a aplikace ionizujícího záření FJFI ČVUT
MUDr. Pavel Diblík za obor oční lékařství
Primář Oční kliniky VFN a 1. LF UK
Prof. MUDr. Tomáš Hanuš, DrCs. za obor urologie
Přednosta Urologické kliniky VFN, proděkan 1. LF UK Praha, vedoucí katedry urologie IPVZ
Prof. MUDr. Zdeněk Krška, CSc. za obor chirurgie
Přednosta I. chirurgické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze
Prof. MUDr. Jiří Mazánek, DrSc. FCMA za obor orofaciální chirurgie
Přednosta Stomatologické kliniky 1. LF UK a VFN Praha
Prof. MUDr. Miroslav Ryska, DrSc. za obor chirurgie
Přednosta Chirurgické kliniky 2. LF UK a ÚVN Praha
MUDr. Vratislav Šmelhaus, CSc. za obor dětská onkologie (2.LF)
Primář pro onkologii, Klinika dětské hematologie a onkologie UK 2. LF a FN Motol
Prof. MUDr. Miroslav Zavoral Ph.D. za obor gastroenterologie
Ředitel Ústřední vojenské nemocnice Praha, Přednosta Interní kliniky 1.LF UK a Ústřední
vojenské nemocnice Praha
Prof. MUDr. Tomáš Zima, DrSc. FCMA za obor klinická biochemie
Přednosta Ústavu klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a Všeobecné fakultní
nemocnice v Praze
10/93
Poznámky:
11/93
Nádory CNS
zdůvodnění indikace protonové terapie
1. Možnosti a standardy terapie:
Chirurgická léčba je základním léčebným přístupem u mozkových nádorů. Radikalita je rozhodujícím
prognostickým faktorem. Parciální výkon má vždy horší léčebné výsledky a pravidelně vyžaduje
následnou léčbu – buď operační anebo ozařovaní. Histologické ověření nádoru, i při neradikálním
výkonu, je pro další léčbu rozhodující. Při zjevně neoperabilním stavu se provádí stereotaktická
biopsie.
Radioterapie má v léčbě nádorů CNS nezastupitelnou roli. Zvláště v případě inoperabilních z důvodu
lokalizaci v blízkosti životně důležitých oblastí nebo po nekompletně provedených exstirpacích
významně zlepšuje léčebné výsledky.
a) Gliomy s nízkou malignitou
Pilocytický astrocytom
Základní léčebnou metodou je kompletní chirurgická resekce.
Radikální radioterapie je indikována v případě kontraindikace neurochirurgického výkonu u pacientů
s progredujícím tumorem a symptomatologií nebo inoperabilní recidivě. Pooperační radioterapie se
provádí jen při neradikální resekci slektivně u vysoce rizikových pacientů.
Nepilocytické gliomy (astrocytom, oligodendrogliom, oligoastrocytom). Radikální radioterapie je
indikována u pacientů s inoperabilním tumorem a s progredující klinickou symptomatologií a také při
inoperabilní recidivě. radioterapie je indikována u pacientů s vysokým rizikem recidivy.
1. First experiences in treatment of low-grade glioma grade I and II with proton therapy.
Hauswald H, Rieken S, Ecker S, Kessel KA, Herfarth K, Debus J, Combs SE. Radiat Oncol. 2012
Nov 9;7:189.
2. Phase 2 study of temozolomide-based chemoradiation therapy for high-risk low-grade
gliomas:preliminary results of radiation therapy oncology group 0424. Fisher BJ, Hu C,
Macdonald DR, Lesser GJ, Coons SW, Brachman DG, Ryu S,Werner-Wasik M, Bahary JP, Liu J,
Chakravarti A, Mehta M. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Mar 1;91(3):497-504.
b) Meningeomy
Radikální resekce je metodou volby. Radikální radioterapie je indikována v případě nemožnosti
provedení radikální resekce nebo inoperabilní recidivě, obzvlášť v případě lokalizace v oblasti
mostomozečkového úhlu, kavernózního sinu a meningeomu pochvy zrakového nervu.
Pooperační radioterapie je indikována u meningeomu Grade 2-3.
Dle publikovaných dat je nutná u meningeomu Grade 2-3 elevace dávky – do 68,4 - 72CGE, která je
obtížně dosažitelná fotonovou terapií.
1. Projected second tumor risk and dose to neurocognitive structure safter proton versus
photon radiotherapy for benign meningioma. Arvold ND, Niemierko A, Broussard GP, Adams
J, Fullerton B, Loeffler JS, Shih HA. Projected second tumor risk and dose to neurocognitive
structure safter proton versus photon radiotherapy for benign meningioma. Int J
RadiatOncolBiolPhys. 2012 Jul 15;83(4):e495-500.
12/93
2. A comparison of the dose distributions from three proton treatment planning systems in the
planning of meningioma patients with single-field uniform dose pencil beam scanning.
Doolan PJ, Alshaikhi J, Rosenberg I, Ainsley CG, Gibson A, D'Souza D, Bentefour el H, Royle G.
J ApplClin Med Phys. 2015 Jan 8;16(1):4996.
3. Results of fractionated targeted proton beamtherapy in the treatment of primary optic nerve
sheath meningioma. Moyal L, Vignal-Clermont C, Boissonnet H, Alapetite C. J Fr Ophtalmol.
2014 Apr;37(4):288-95.
4. Dose escalation with proton radiation therapy for high-grade meningiomas. Chan AW,
Bernstein KD, Adams JA, Parambi RJ, Loeffler JS.
TechnolCancer Res Treat.2012
Dec;11(6):607-14.
5. Comparison of intensity modulated radiotherapy (IMRT) with intensity modulated particle
therapy (IMPT) using fixed beams or an ion gantry for the treatment of patients with skull
base meningiomas. Kosaki K, Ecker S, Habermehl D, Rieken S, Jäkel O, Herfarth K, Debus J,
Combs SE. RadiatOncol. 2012 Mar22;7:44.
6. Dose-painting intensity-modulated proton therapy for intermediate- and high-risk
meningioma Madani I, Lomax AJ, Albertini F, Trnková P, Weber DC.. Radiat Oncol. 2015 Mar
30;10:72.
7. Proton therapy for atypical meningiomas. McDonald MW, Plankenhorn DA, McMullen KP,
Henderson MA, Dropcho EJ, Shah MV,Cohen-Gadol AA. J Neurooncol. 2015 May;123(1):1238.
c) Pituitární adenomy
U hormonálně aktivních adenomů je základní léčebnou metodou medikamentosní léčba. Chirurgická
léčba je indikována v případě makroadenomu a cytoredukční výkon kvůli normalizaci hormonální
hladiny
Radikální radioterapie je indikována v případě selhání medikamentosní léčby a inoperabilních nádorů
U hormonálně neaktivních adenomů je chirurgická resekce metodou volby. Radikální radioterapie je
indikována u inoperabilních nádorů, kde je stejný léčebný efekt v 20-letým PFS 94% pro definitivní RT
a 91% chirurgickou resekci a adjuvantní RT
Protonová terapie umožňuje dosažení vysoké efektivity léčby a také snižit ozáření okolních zdravých
struktur mozku, např. temporalní laloky, vnitřní ucho, mozkový kmen, a tím redukovat riziko vzniku
a stupeň postradiáčních komplikací.
1. The long-term efficacy of conservative surgery and radiotherapy in the control of pituitary
adenomas. Brada M, Rajan B, Traish D, et al. ClinEndocrinol (Oxf) 1993;38:571-578
2. Fractionated proton beam irradiation of pituitary adenomas.Ronson BB, Schulte RW, Han KP,
Loredo LN, Slater JM, Slater JD. Int J RadiatOncolBiolPhys. 2006Feb 1;64(2):425-34.
3. Proton stereotactic radiosurgery in management of persistent acromegaly. Petit JH, Biller BM,
Coen JJ, Swearingen B, Ancukiewicz M, Bussiere M, Chapman P, Klibanski A, Loeffler JS.
EndocrPract. 2007 Nov-Dec;13(7):726-34.
13/93
4. Proton stereotactic radiotherapy for persistent adrenocorticotropin-producing adenomas.
Petit JH, Biller BM, Yock TI, Swearingen B, Coen JJ, Chapman P, AncukiewiczM,Bussiere M,
Klibanski A, Loeffler JS. J ClinEndocrinolMetab. 2008 Feb;93(2):393-9.
d) Chordomy a chondrosarkomy
Radikální resekce je metodou volby u nádorů báze lební. Pooperační radioterapie je indikovaná
z důvodu časté lokální recidivy po operaci i v případě kompletní resekce u všech typů
Primární radioterapie v případě inoperabilního nálezu a lokalizaci v pánevní oblasti.
Dávka konvenční radioterapie 50-60Gy nepřináší uspokojivé dlouhodobé výsledky. V případě aplikace
protonové terapie - dávka se může zvýšit až na 70-78CGE.
1.1.
Účinnost, limity současné terapie zářením - technické a biologické
aspekty
Úspěšnost léčby nádorů CNS radioterapií je závislá na biologické povaze onemocnění, předchozím
provedení chirurgického výkonu a aplikované dávce záření.
Nežádoucí účinky léčby zářením jsou rovněž závislé na aplikované dávce záření.
Úspěšnost ozařování u některých nádorů CNS ( meningeomů Grade 2-3, chordomů
a chondrosarkomů) se zvyšuje s výší aplikované dávky. Elevace dávky vzhledem k blízkosti rizikových
struktur k nádorům CNS je nemožná nebo obtížně dosažitelná fotonovou terapii kvůli
nepřiměřenému riziku poškození rizikových, často životně důležitých struktur.
U nádorů báze lební chirurgická léčba téměř nikdy není kompletní. Protonová léčba umožňuje zvýšit
dávku na 74-78 Gy, a tím přispívá k lepší kontrole tumoru, stejně jako celkově nižší úmrtnosti.
V pětiletém období protonová terapie poskytuje 91% úspěšnost pro chondrosarcomy a 65% pro
chordomy a 62-88% pro ostatní případy.
K akutním komplikacím radioterapie, tj. vznikajícím během ozařovaní nebo krátce po jeho ukončení
patří nevolnost, fokální alopece, otitida. K nejzávažnějším pozdním komplikacím patří pokles
kognitivních funkcí, poruchy zraku (některé jsou řešitelné operaci-například výměna čočky, některé
jsou trvalého rázu), snížení funkcí hypofýzy, nekrózy mozkové tkáně, zvýšené procento úmrtí na
cerebrovaskulární etiologii.
Se zvyšující se integrální dávkou se rovněž zvyšuje počet sekundárních nádorů mozku.(Minniti G,
Traish D, Ashley S, et al. Risk of second brain tumor after conservative surgery and radiotherapy for
pituitary adenoma: update after an additional 10 years. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:800-804).
1.2.
Možnosti zlepšování výsledků
Závislost mezi dávkou záření aplikovanou na nádor a pravděpodobností vyléčení a zároveň dávkou
záření aplikovanou na zdravou tkáň a jejím následným poškozením je jasně prokázaná. Cestou ke
zlepšení výsledků je tedy aplikace vyšších dávek na nádor (zlepšení lze očekávat zejména u středně
a nízce diferencovaných meningeomů, chordomů a chondrosarkomů ) a snížení nežádoucích účinků,
kteří přímo souvisí se snížením dávek záření na kritické orgány.
14/93
2. Přednosti protonové terapie
Hlavní výhodou protonové terapie je výrazně lepší dávková distribuce záření vedoucí k výše popsané
možnosti zlepšování výsledků zejména ve smyslu zlepšení léčebných výsledků a snížení toxicity léčby.
S lepší dávkovou distribucí souvisí možnost aplikace vyšších dávek do nádorů bez zhoršení vedlejších
účinků
Následující obrázek a tabulka jsou příkladem ozařovacího plánu a dávkové distribuce na jednotlivé
orgány.
Obr.: Příklad plánu: (a) fotonová IMRT; (b) protonová IMPT; (c) DVH (histogram dávka-objem) pro
protonový plán (plná čára = fotony; čárkovaně = protony). Jak je zřejmé z uvedených CT řezů, je na
zdravou tkáň (mozek, oko) při protonové terapii aplikována významně nižší dávka.
(a)
(b)
(c)
15/93
Tabulka: Dávky na jednotlivé struktury/orgány
Cílový objem
(nádor mozku)
Mozek (Dmean)
Mozkový kmen
(Dmean)
Oko pravé
(Dmean)
Chiasma opticum
(Dmax)
2.1.
IMRT (fotony)
IMPT (protony)
60 Gy (100%)
60 Gy (100%)
35.7 Gy (59.5%)
25.9 Gy (43.1%)
18.6 Gy (31%)
5.3 Gy (8.8%)
28.3 Gy (47.2%)
9.7 Gy (16.2%)
49.0 Gy (81.6%)
46.0 Gy (76.6%)
Reference
Nádory CNS nejvíce sledovaných typem nádorů léčených protonovou terapií jsou nádory CNS.
Vzhledem k použití vyšších dávek záření na nádor se onkologické výsledky lepší u meningeomů Grade
2-3, chordomů a chondrosarkomů u protonové terapie ve srovnání s léčbou fotonovou. Míra
nežádoucích účinků je nižší. Recentní publikované práce popisující výsledky protonové terapie jsou:
Výsledky léčby u adenomů hypofýzy:
 Petit JH, Coen J, Yock T, et al. 2004. Proton radiosurgery in the management of
functioning and non-functioning pituitary adenomas: a 10-year experience at the
Massachusetts General Hospital. Abstr 1094. 46th Annual Meeting of the American
Society for Therapeutic Radiology and Oncology, October 3-7, 2004, Atlanta, GA.
 Ronson BB, Schulte RW, Han KP, et al. Fractionated proton beam irradiation of
pituitary adenomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:425-434
 Petit JH, Biller BM, Coen JJ, Swearingen B, Ancukiewicz M, Bussiere M, Chapman P,
Klibanski A, Loeffler JS.Proton stereotactic radiosurgery in management of persistent
acromegaly. Endocr Pract. 2007 Nov-Dec;13(7):726-34.
 Petit JH, Biller BM, Yock TI, Swearingen B, Coen JJ, Chapman P, Ancukiewicz
M,Bussiere M, Klibanski A, Loeffler JS. Proton stereotactic radiotherapy for
persistent adrenocorticotropin-producing adenomas.J Clin Endocrinol Metab. 2008
Feb;93(2):393-9.
Výsledky léčby meningeomů :
 Weber DC, Schneider R, Goitein G, Koch T, Ares C, Geismar JH, Schertler A, Bolsi A,
Hug EB. Spot Scanning-based Proton Therapy for Intracranial Meningioma: Longterm Results from the Paul Scherrer Institute. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011.
(abstrakt)
 Schneider R. Spot-Scanning based proton radiation therapy for complex benign,
atypical, and anaplastic meningiomas: 5 year results from the Paul Scherrer Institute
(PSI). ASTRO 2011.
 Wenkel E, Thornton AF, Finkelstein D, Adams J, Lyons S, De La Monte S, Ojeman RG,
Munzenrider JE. Benign meningioma: partially resected, biopsied, and recurrent
intracranial tumors treated with combined proton and photon radiotherapy. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48:1363–70
16/93






Vernimmen FJ, Harris JK, Wilson JA, Melvill R, Smit BJ, Slabbert JP. Stereotactic
proton beam therapy of skull base meningiomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;
49:99–105.
Arvold ND, Niemierko A, Broussard GP, Adams J, Fullerton B, Loeffler JS, Shih HA.
Projected second tumor risk and dose to neurocognitive structures after proton
versus photon radiotherapy for benign meningioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2012 Jul 15;83(4):e495-500.
Doolan PJ, Alshaikhi J, Rosenberg I, Ainsley CG, Gibson A, D'Souza D, Bentefour el H,
Royle G. A comparison of the dose distributions from three proton treatment
planning systems in the planning of meningioma patients with single-field uniform
dose pencil beam scanning. J Appl Clin Med Phys. 2015 Jan 8;16(1):4996.
Moyal L, Vignal-Clermont C, Boissonnet H, Alapetite C. Results of fractionated
targeted proton beam therapy in the treatment of primary optic nerve sheath
meningioma. J Fr Ophtalmol. 2014 Apr;37(4):288-95.
Chan AW, Bernstein KD, Adams JA, Parambi RJ, Loeffler JS. Dose escalation with
proton radiation therapy for high-grade meningiomas. Technol Cancer Res
Treat.2012 Dec;11(6):607-14.
Kosaki K, Ecker S, Habermehl D, Rieken S, Jäkel O, Herfarth K, Debus J, Combs SE.
Comparison of intensity modulated radiotherapy (IMRT) with intensity modulated
particle therapy (IMPT) using fixed beams or an ion gantry for the treatment of
patients with skull base meningiomas. Radiat Oncol. 2012 Mar22;7:44.
Výsledky léčby Low-grade gliomů:
 Fitzek MM, Thornton AF, Harsh GT, Rabinov JD, Munzenrider JE, Lev M, Ancukiewicz
M, Bussiere M, Hedley-Whyte ET, Hochberg FH, Pardo FS. Dose-escalation with
proton/photon irradiation for Daumas-Duport lowergrade glioma: results of an
institutional phase I/II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51:131–7.
 Hauswald H, Rieken S, Ecker S, Kessel KA, Herfarth K, Debus J, Combs SE. First
experiences in treatment of low-grade glioma grade I and II with proton therapy.
Radiat Oncol. 2012 Nov 9;7:189.
 Fisher BJ, Hu C, Macdonald DR, Lesser GJ, Coons SW, Brachman DG, Ryu S,WernerWasik M, Bahary JP, Liu J, Chakravarti A, Mehta M. Phase 2 study of temozolomidebased chemoradiation therapy for high-risk low-grade gliomas:preliminary results of
radiation therapy oncology group 0424. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Mar
1;91(3):497-504.
Výsledky léčby chordomů a chondrosarkomů:
 Noël G, Feuvret L, Calugaru V, Dhermain F, Mammar H, Haie-Méder C, Ponvert D,
Hasboun D, Ferrand R, Nauraye C, Boisserie G, Beaudré A, Gaboriaud G, Mazal A,
Habrand JL, Mazeron JJ. Chordomas of the base of the skull and upper cervical spine.
One hundred patients irradiated by a 3D conformal technique combining photon and
proton beams. Acta Oncol. 2005; 44(7):700-8. (abstrakt)
 Berson AM, Castro JR, Petti P, Phillips TL, Gauger GE, Gutin P, Collier JM, Henderson
SD, Baken K. Charged particle irradiation of chordoma and chondrosarcoma of the
base of skull and cervical spine: the Lawrence Berkeley Laboratory experience. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1988; 15:559–65. (abstrakt)
 Staab A, Rutz HP, Ares C, Timmermann B, Schneider R, Bolsi A, Albertini F, Lomax A,
Goitein G, Hug E. Spot-scanning-based proton therapy for extracranial chordoma. Int
J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 81(4):e489-96. (abstrakt)
17/93
Výsledky léčby v dalších indikacích léčby nádorů CNS:
 Combs SE, Kessel K, Habermehl D, Haberer T, Jäkel O, Debus J. Proton and carbon ion
radiotherapy for primary brain tumors and tumors of the skull base. Acta Oncol. 2013
Oct;52(7):1504-9.
 B.M.Desai, R.C.Rockne, A.W. Rademake. Overall Survival (OS) and Toxicity Outcomes
Following Large-Volume Re-irradiation Using Proton Therapy (PT) for Recurrent
Glioma Int J RadiatOncolBiolPhys. 2014 Sep 1;90(1):S286.
 Matsuda M, Yamamoto T, Ishikawa E, Nakai K, Zaboronok A, Takano S, MatsumuraA.
Br Prognostic factors in glioblastoma multiforme patients receiving high-dose particle
radiotherapy or conventional radiotherapy. J Radiol. 2011 Dec;84 Spec No 1:S54-60.
 Brown AP, Barney CL, Grosshans DR, McAleer MF, de Groot JF, PuduvalliVK,Tucker SL,
Crawford CN, Khan M, Khatua S, Gilbert MR, Brown PD, Mahajan A. Proton beam
craniospinal irradiation reduces acute toxicity for adults with medulloblastoma. Int J
RadiatOncolBiolPhys. 2013 Jun 1;86(2):277-84.
 Harsh GR, Thornton AF, Chapman PH, Bussiere MR, Rabinov JD, LoefflerJS. Int J
RadiatOncolBiolPhys. 2002 Sep 1;54(1):35-44.
 Weber DC, Chan AW, Bussiere MR, Harsh GR 4th, Ancukiewicz M, Barker FG
2nd,Thornton AT, Martuza RL, Nadol JB Jr, Chapman PH, Loeffler JS. Proton beam
radiosurgery for vestibular schwannoma: tumor control and cranial nerve toxicity.
Neurosurgery. 2003 Sep;53(3):577-86; discussion 586-8
3. Předpokládaný přínos protonové terapie aplikované v rámci
navrhovaného protokolu PTC
Protonová terapie prováděná dle protokolu PTC nabízí:
a) Zlepšení léčebných výsledků zvýšením aplikované dávky u chordomů, chondrosarkomů
a meningeomů Grade 2-3 bez zhoršení toxicity
b) Snížení dlouhodobých nežádoucích účinků terapie vyžadujících aktivní léčbu
c) Zvýšení kvality života nemocných v důsledku nižšího počtu nežádoucích účinků a vyšší šance
na zachování pracovního a společenského uplatnění.
18/93
Poznámky:
19/93
Nádory ORL oblasti
1. Taktika léčby zářením
Radioterapie, popřípadě konkomitantní chemoradioterapie, může být aplikována s kurativním
záměrem u většiny lokálně či lokoregionálně pokročilých nádorů ORL a orofaciální oblasti, buď po
operaci nebo jako samostatná modalita.
Cílem radioterapie je dodání dostatečné tumoricidní dávky do nádorového ložiska a na oblasti
postižených uzlin a dále na oblasti s rizikem subklinického postižení (okolí nádoru, spádové mízní
uzliny), a zároveň minimalizovat dávku na okolní zdravé orgány. Tolerance těchto zdravých tkání
k záření je velmi podobná toleranci nádorových buněk a proto jsou nežádoucí účinky léčby zářením
v této oblasti velmi závažné.
1.1.
Limity současné terapie zářením - technické a biologické aspekty
Vzhledem k přítomnosti mnoha rizikových struktur v okolí nádoru ORL či orofaciální oblasti, které
mají omezenou toleranci k ionizujícímu záření (mícha, slinné žlázy, mozkový kmen, polykací cesty,
dýchací cesty, mandibula, ústní dutina, v některých případech též oči, optický, nerv, sítnice, optické
chiasma, mozek-limity tolerance v rozmezí 40-55Gy) nastává často situace, kdy není možné
aplikovat dostatečnou tumoricidní dávku záření bez zvýšeného rizika poškození okolních zdravých
tkání. Toto platí zejména pro nádory vedlejších dutin nosních, nosohltanu a baze lební, které jsou
v blízkosti oka nebo optického traktu, mozkového kmene, dále nádory šířící se do blízkosti páteřního
kanálu s rizikem radiačního poškození míchy, a rozsáhlé nádory s postižením dolních krčních popř.
horních mediastinálních uzlin, kde existuje riziko poškození hrtanu, jícnu, polykacích cest a míchy.
V některých případech se jedná o vysoce radiorezistentní nádory (sarkomy, melanomy, adenoidně
cystické karcinomy), které je nutné ozářit vysokou (>74Gy) dávkou záření a u kterých nelze pro
blízkost rizikových orgánů k cílovému objemu konvenční fotonovou radioterapií aplikovat
dostatečnou dávku vůbec a tyto nádory jsou považovány za radioterapií nevyléčitelné.
Další komplikovaná situace nastává u pacientů s recidivujícím nádorem ORL a orofaciální oblasti po
proběhlé radioterapii, kdy je potřebné opakovat ozáření (reiradiaci) v situaci, kdy jsou vyčerpány
limity dávek na rizikové orgány z předchozí série RT (dávky z jednotlivých sérií RT na určitý orgán se v
čase sčítají).
2. Použití protonové terapie v léčbě nádorů ORL oblasti
Nádory ORL oblasti jsou častou diagnosou léčenou v protonových centrech ve světě. Důvodem je
složitost cílových objemů, která často neumožňuje aplikaci kurativních dávek při současném dodržení
tolerančních dávek na kritické orgány. Kromě zvýšení kurability je cílem redukce pozdních
nežádoucích účinků a důraz na kvalitu života nemocných. Indikace protonové terapie v léčbě ORL
nádorů ze strany PTC spadá do „seznamu indikací protonové terapie“, jak byl zpracován odbornou
radou PTC (zahrnující jak radiační onkology, tak ostatní specialisty). Vychází z indikací obvyklých
v protonových centrech ve světě a doporučovaných odbornými organizacemi zabývajícími se
protonovou radioterapií.
20/93
Pro indikaci protonové léčby u nádorů ORL oblasti viz například:
MD
Anderson
Cancer
Centre
http://www.mdanderson.org/patient-and-cancerinformation/proton-therapy-center/conditions-we-treat/head-and-neck-cancers/index.html
Scripps proton therapy center, San Diego - http://www.scripps.org/services/cancer-care__protontherapy/conditions-treated__proton-therapy-for-head-and-neck-cancers
Loma Linda Proton therapy center, California - http://www.protons.com/proton-therapy/protontreatments/other-conditions.page?
University of Florida - http://www.floridaproton.org/cancers-treated/head-neck-cancer
2.1.
Indikace protonové terapie a taktika léčby zářením
Protonová radioterapie umožňuje významnou redukci dávek na kritické struktury v oblasti hlavy
a krku. Jedná se zejména o redukci dávek na:
-
Slinné žlázy
Mozkový kmen
Mozek, zejména struktury odpovědné za kognitivní funkce
(hippocampus, periventrikulární oblast)
Vnitřní ucho
Optické dráhy
Struktury střední čáry – konstriktory faryngu, jícen, hrtan
Žvýkací svaly a temporomandibulární skloubení
Míra dávkové redukce je vysoce individuální. Obecně platí, že maximální přínos vykazuje protonová
radioterapie pro struktury vzdálenější od cílového objemu, případně kontralaterálně uložené.
orgány.
Obr. - Příklad plánu: (a) fotonová IMRT; (b) protonová IMPT; (c) DVH (histogram dávka-objem).
Řezy na plánovacím CT ukazují rozložení dávky v normální a nádorové tkáni.
(a)
21/93
(b)
(c)
Tabulka: Dávka na jednotlivé struktury/orgány
Cílový objem
(ethmoidální dutina)
Oči (čočka) Dmax
Mozkový kmen Dmax
Chiasma
opticumDmax
Chiasma opticum
Dmean
IMRT (fotony)
IMPT (protony)
70 Gy (100%)
70 Gy (100%)
10,11 Gy (14,3%)
28,6 Gy (40,8%)
1,77 Gy (2,5%)
0,47 Gy (0,6%)
46,9 Gy (67%)
44,1 Gy (63%)
31,5 Gy (45%)
5,0 Gy (7%)
22/93
2.2.





Indikace protonové radioterapie dle protokolů PTC jsou:
Nádory vedlejších dutin nosních
Nádory nasopharyngu
Nádory slinných žláz
Nádory tonsily, zejména HPV16+
Benigní ORL nádory po vyčerpání možností jiné léčby
2.3. Možnosti zlepšování výsledků
Jednou z možností zlepšení terapeutického profilu léčby pro lokálně a lokoregionálně pokročilé ZH
hlavy a krku je užití jiného typu RT s vhodnějším profilem dávkové distribuce.
Tuto možnost představuje protonová radioterapie. Protonová radioterapie umožní omezit rizika RT
pro zdravé tkáně a také zvýší pravděpodobnost vyléčení nádoru díky možnému navýšení celkové
dávky do oblasti nádoru.
Protonová radioterapie je technologickým pokrokem v lokální a lokoregionální onkologické léčbě. Při
konvenčním ozařování fotonovými svazky je nejvíce energie předáno tkáním na povrchu těla a v malé
hloubce pod povrchem, přičemž dávka v tkáni klesá s rostoucí hloubkou. Naproti tomu protony mají
zcela jiný charakteristický tvar hloubkového rozložení dávky, resp. křivky hloubkové závislosti dávky,
tzv. Braggovy křivky.
Hlavní výhoda protonové terapie plynoucí z Braggova píku dovolí doručit předdefinovanou dávku
s vysokou přesností kamkoli v lidském těle přímo do nádoru, přičemž dochází k šetření zdravé tkáně
ležící před nádorem (absorbuje zhruba 30 % energie protonů) a úplné ochraně zdravé tkáně za
nádorem, protože neabsorbuje žádnou energii. Rovněž to umožňuje zvýšit dávku do cílového
objemu nádoru, a tím zvýšit pravděpodobnost lokální kontroly onemocnění, resp. při dané dávce
omezit vznik nežádoucích účinků na zdravé tkáni.
Protonové svazky mají také vyšší biologickou účinnost oproti konvenčním svazkům díky jejich hustější
ionizaci. Tím dochází k potlačení kyslíkového efektu a většímu poškození DNA zasažených buněk. Je-li
poškození vícečetné buňky, přestanou se dělit a umírají. Radiobiologická účinnost protonů je
přibližně 1,1xvyšší než fotonů (tj. konvenční RT).
3.1. Výhody užití protonové RT jsou následující:



23/93
větší šetření okolních zdravých tkání se snížením rizika toxicity a nákladů spojených s léčbou
akutní postradiační toxicity – výrazně menší riziko nutnosti zavedení PEG (perkutánní
endoskopické gastrostomie), hospitalizace, rehydratační terapie a intravenosní nutriční
podpory, analgetické léčby silnými opiáty.
Redukce pozdních nežádoucích účinků výrazně ovlivňujících kvalitu života nemocných, jako
jsou tvalé polykací obtíže a závislost na PEG, poruchy sluchu, kognitivní dysfunkce
indukované zářením, v některých případech xerostomie, která je způsobena poškozením
slinných žláz po radioterapii
zlepšení lokální kontroly onemocnění se snížením nákladů na záchrannou léčbu
(chemoterapie, cílená biologická biologická léčba)
4. Závěr
Srovnání protonové a konvenční RT v léčbě nádorů ORL a orofaciální oblasti
Při srovnání konvenční a protonové RT je jasný profit ve snížení zátěže zdravých tkání a zvýšení
dávky dodané do nádorového ložiska. Tato dávková redukce není omezena pouze na jeden orgán –
naopak, jedná se o komplexní redukci ozáření zdravých tkání. Míra této redukce je individuální,
například pro ozáření mozkové tkáně při nádorech nosohltanu či vedlejších dutin nosních je obvykle
dávka redukována na 10-20% dávky obvyklé pro fotonovou radioterapii technikou IMRT. Redukce
dáven na polykací cesty a hrtan je obvykle u výše uvedených diagnos při ozařování bilaterálních
krčních uzlin přibližně 50%.
Ve správně zvolených indikacích umožňuje protonová radioterapie aplikaci vysokých dávek záření,
v kombinaci s chemoterapií, s minimálním rizikem hospitalizace, perkutánní endoskopické
gastrostomie a analgoterapie opiátovými analgetiky. Poslední publikované analýzy naznačují, že je
též nákladově efektivní pro plátce péče.
5. Dosažené výsledky s protonovou terapií u nádorů ORL oblasti
Použití hadronové radioterapie v léčbě nádorů ORL bylo popsáno například v:
1. Tokuuye K, Akine Y, Kagei K, Hata M, Hashimoto T, Mizumoto T, Ohshiro Y, Sugahara S,
Ohara K, Okumara T, Kusukari J, Yoshida H, Otsuka F. Proton therapy for head and neck
malignancies at Tsukuba. Strahlentherapie und OnkologieT 2004; 180(2): 96-101.
2. Murakami M, Niwa Y, Demizu Y, Miyawaki D, Terashima K, Arimura T, Hishikawa Y.
Particle-beam radiation therapy for the tumor of pharyngeal region. IFMBE Proceedings
2009; 25(1): 25-28. (abstrakt)
3. Chan AV, Liebsch AJ, Deschler DG, Adams JA, Vrishali JV, McIntyre LV, Pommier P, Fabian
RL, Busse PM. Proton radiotherapy for T4 nasopharyngeal carcinoma. J Clin Oncol. 2004;
22:5574. (abstrakt)
4. Lin R, Slater JD, Yonemoto LT, Grove RI, Teichman SL, Watt DK, Slater JM. Nasopharyngeal
carcinoma: repeat treatment with conformal proton therapy—dose-volume histogram
analysis. Radiology 1999, 213:489–494. (abstrakt)
5. Slater JD, Yonemoto LT, Mantik DW, Bush DA, Preston W, Grove RI, Miller DW, Slater JM.
Proton radiation for treatment of cancer of the oropharynx: early experience at Loma
Linda University Medical Center using a concomitant boost technique. Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 2005; 62(2):494-500.
6. Chan AW, Pommier P, Deschler DG, Liebsch NJ, McIntyre JF, Adams JA, Lopes VV,
Frankenthaler RJ, Fabian RL, Thornton AF. Change in patterns of relapse after combined
proton and photon irradiation for locally advanced paranasal sinus cancer. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2004; 60(1):S320. (abstrakt)
7. Zenda S, Kohno R, Kawashima M, Arahira S, Nishio T, Tahara M, Hayashi R, Kishimoto S,
Ogino T. Proton beam therapy for unresectable malignancies of the nasal cavity and
paranasal sinuses. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 81(5):1473-8. (abstrakt)
8. Zenda S.Proton Beam Therapy for Patients with Malignancies of The Nasal Cavity, Paranasal Sinuses, and/or Involving the Skull Base: The Analysis of Late Toxicity. ASTRO 2011.
9. Fitzek MM, Thornton AF, Varvares M, Ancukiewicz M, Mcintyre J, Adams J, Rosenthal S,
Joseph M, Amrein P. Neuroendocrine tumors of the sinonasal tract. Results of
a prospective study incorporating chemotherapy, surgery, and combined proton-photon
radiotherapy. Cancer. 2002; 94(10):2623-34.
24/93
10. Weber DC, Chan AW, Lessell S, McIntyre JF, Goldberg SI, Bussiere MR, Fitzek MM,
Thornton AF, Delaney TF. Visual outcome of accelerated fractionated radiation for
advanced sinonasal malignancies employing photons/protons. Radiother Oncol 2006,
81:243–249.
11. Takagi M. et al., Treatment outcomes of particle radiotherapy using protons or carbon ions
as a single-modality therapy for adenoid cystic carcinoma of the head and neck. Radiother
Oncol. 2014 Dec;113(3):364-70.
12. Frank SJ et al. Multifield optimization intensity modulated proton therapy for head and
neck tumors: a translation to practice., Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Jul 15;89(4):84653.
13. Patel SH, Wang Z, Wong WW, et al., Charged particle therapy versus photon therapy for
paranasal sinus and nasal cavity malignant diseases: a systematic review and metaanalysis. Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):1027-38
14. Verma V, Mishra MV, Mehta MP. A systematic review of the cost and cost-effectiveness
studies of proton radiotherapy. Cancer. 2016 Feb 1. doi: 10.1002/cncr.29882. [Epub ahead
of print]
Poznámky:
25/93
Karcinom jícnu a gastroezofageální junkce
Určení cílového objemu při ozařování jícnu vychází z několika specifik:
-
-
Primární nádor (spinocelulární karcinom i adenokarcinom) se dominantně šíří lymfatickou
cestou. Šíření per continuitatem je longitudinální i radiální.
U nádorů jícnu přerůstajících do submukózy, tzn. od stádia Ib prudce vzrůstá riziko postižení
regionálních lymfatických uzlin v době diagnózy a to na 47% a více.
Specifická anatomie lymfatické drenáže v submukóze jícnu, která není segmentální,
umožňuje longitudinální šíření na větší vzdálenosti, než nádorové buňky dosáhnou první
tributární uzlinu. Tributární oblasti jsou obtížně definovatelné a rozsáhlé.
Některé lymfatické cévy dosahují přímo ductus thoracicus bez filtrace uzlinou.
Residuální postižení uzlin v resekátu po neoadjuvantní radioterapii je prognostikátor relapsu
a přežívání (1,2). Proto správné zařazení rizikových uzlinových oblastí do ozařovaného objemu
je důležité pro předoperační i samostatné ozařování jícnu.
Z uvedených příčin zahrnuje cílový objem při radikálním ozařování:
- Oblast primárního nádoru (případně anastomózy při pooperačním ozařování) s oblastmi
potenciální radiální a longitudinální invaze.
- Oblasti prokazatelně postižených lymfatických uzlin.
- Rozsáhlé lymfatické oblasti v riziku postižení – tzv. „elektivní ozařování lymfatik“.
Právě elektivní ozařování lymfatik je okolnost, která je základem problematiky ozařování nádorů
jícnu.
V klinických studiích, které prokázaly účinnost radiochemoterapie, byly v rámci elektivního ozařování
lymfatik zahrnuty různé oblasti. Podle současného konsenzu je přínosné zahrnout do objemu
všechny oblasti, které jsou v riziku nad 15-20%. Rizika postižení lymfatických oblastí v závislosti na
lokalizaci primárního nádoru v jícnu byla popsána v několika studiích na základě nálezů
z lymfadenektomie(3,4,5). V kvantifikaci rizik jsou patrné výrazné rozdíly. Referované rozdíly svědčí
o určité nejistotě v klasifikaci rizik a o nehomogenitě klinických stádií v hodnocených souborech,
které zahrnovaly převážně spinocelulární karcinom. Naproti tomu ale mezi adenokarcinomem
a spinocelulárním karcinomem jednoznačný rozdíl v riziku postižení lymfatických oblastí nebyl
prokázán (6).
26/93
Rozložení rizik podle úseků postižení jícnu v největším referovaném souboru je schematicky
zobrazeno na obr. 1. Z rozložení rizik je patrné, jak rozsáhlý objem elektivní ozáření lymfatik v riziku
nad 15% vyžaduje. Obecně také lze aplikovat pravidlo zahrnutí 2 sousedních etáží do ozařovaného
objemu. Tzn. u nádorů středního hrudního úseku bude v objemu zahrnuta rozsáhlá uzlinová oblast od
krčních po horní abdominální uzliny.
Obr. – riziko postižení uzlinových oblastí v závislosti na primární lokalizaci nádoru
Blízkost radiosenzitivních orgánů – plic, srdce, míchy, jater, ledvin případně štítné žlázy a složitý
geometrický tvar ozařovaného objemu zásadně komplikují dosáhnout účinnou terapeutickou šíři.
Rizika pozdních nežádoucích efektů, které mohou vyústit do selhání příslušného orgánu jsou zásadní.
Limitní integrální dávky nebo maximální dávky na příslušné orgány („dose constraints“) jsou uvedené
v tabulce:
Tabulka – závazné „dose constraints“ pro ozařování nádorů jícnu.
27/93
Orgán
Maximální integrální dávka
daná objemem ozářeného
orgánu
Maximální integrální dávka v
orgánu daná svou výší
Plíce
V20Gy < 37%
Dmean < 20 Gy
Srdce
V33Gy < 60%
Mícha
V5% < 50 Gy
Játra
Dmean < 23 Gy
Ledviny
Dmedian < 17 Gy
Jícen mimo ozařovaný objem
Celá cirkumference pod 60 Gy
1.1. Limity současné terapie zářením - technické a biologické aspekty
Standardní předoperační ozáření lokalizovaného nádoru jícnu do celkové dávky 50 Gy ve 25 frakcích
včetně elektivního ozáření lymfatik v riziku na 15% fotonovou terapií je obtížné a vyžaduje techniku
IMRT. Geometrický tvar ozařovaného objemu je složitý a zahrnuje mnoho konkavit. I s využitím IMRT
je obtížné dose constraints uvedené v tabulce dodržet. Při navyšování dávky až do celkové dávky 70
Gy na oblasti prokázaného postižení (mimo objemy elektivního ozáření) je obtížnost i při použití
technik IMRT ještě naléhavější.
1.2. Toxicita a rizika současné terapie
Radiochemoterapie nádorů jícnu přináší obvyklé akutní a pozdní nežádoucí efekty. Závažnost obou
stoupá v podmínkách předoperačního přístupu. Časování chirurgického výkonu 4-6 týdnů po
skončené radiochemoterapii poskytuje krátké období na restituci akutních nežádoucích efektů.
Rizikem pak je odklad výkonu nebo navození trvalé neschopnosti resekční výkon podstoupit. Výkon
typu thorakotomie a mediastinální lymfadenektomie má v pooperačním období určité nároky na
kardiorespirační kapacitu, která může být narušena při rozvoji chronických toxických efektů a to
s maximem právě v pooperačním období.
Při využití standarních technik fotonového ozařování (IMRT, 3DCRT) je riziko jakýchkoliv komplikací
až 75%.
Akutní nežádoucí efekty zahrnují zejm. transientní ezofagitidy s poruchou polykání a následnou
poruchou nutrice, potenciální až s refrakterní kachexií.
Další běžné akutní nežádoucí efekty jsou dysfagie různého stupně, slizniční krvácení, leukopenie
a trombocytopenie. V rozsáhlejších studiích byla jakákoliv akutní toxicita stupně 3-4 v 50-66%
nemocných. Zásadní komplikace, která jednoznačně vylučuje další chrirugický výkon je perforace
jícnu.
Chronické nežádoucí efekty zahrnují nejběžněji jícnovou stenózu, s rizikem až 60%. Dilatace nebo
zavádění stentu (tzn. po samostatné radiochemoterapii) jsou nezbytné v 15-20%.
Plicní chronické nežádoucí efekty byly popsány s rizikem až 18% a manifestují se jako poradiační
pneumonitida s následným rozvojem plicní fibrózy a funkčním omezením. V pooperačním období (po
thorakotomii) rozvoj pneumonitidy závažná komplikace s potenciálně fatálními důsledky.
Riziko zejm. chronických nežádoucích efektů záření je v jasné souvislosti s dodržování výše uvedených
„dose constraints“. Podle nárůstu rizik lze stanovit různé limitní integrální dávky u orgánů.
Např. u plic je referován nárůst rizika chronických komplikací, pokud ozářený objem V10Gy přesáhne
40% objemu plic – riziko 8% vers. 35% (při ozařování nádorů jícnu).
Podobně limitujícím orgánem je mícha, kde rizika souvisí nejen s integrální dávkou ale i s lokálními
maximy („hotspot“). Statistika nežádoucích efektů charakteru radiační myelitidy přirozeně k dispozici
není.
28/93
2. Přednosti protonové terapie, dosažené výsledky s protonovou
terapií
Aplikace protonového ozařování v rámci konsenzuálního protokolu terapie nádorů jícnu již byla
ověřována na několika pracovištích ve světě, zejm. v Japonsku a USA. Publikované práce zahrnují
řádově desítky léčených nemocných, tzn. publikace jsou na úrovni studií fáze II, ojediněle na úrovni
studií fáze III. Lze odvodit některé závěry:
-
-
-
-
-
Protonová terapie umožňuje do standardního cílového objemu aplikovat standardní dávky do
70 Gy, pravděpodobně i vyšší. Jsou referovány i maximální dávky 98 Gy, medián dávky ve
studii 79 Gy(6).
Protonová terapie lze bezpečně aplikovat se standardní konkomitantní chemoterapií.
Bezpečnost terapie je dokumentována recentní, zatím nejrozsáhlejší studií u 62 nemocných
(7)
.
Účinnost ozařování je ve srovnání s fotonovou terapií stejná (non-inferiority), pravděpodobně
i vyšší (kupř. 89% dosažení kompletní regrese, pětileté přežívání přes 20%-30%), (superiority)
(6,8,9)
. Přirozeně srovnání randomizovanou studií není (pravděpodobně z etického hlediska
nikdy nebude).
Toxicita ozařování je nižší, chronická toxicita vyšších stupňů cca do 10%. Souvisí to podle
očekávání s dosažením výrazného podkročení „dose constraints“, integrální dávky na rizikové
orgány jsou 30%-50% ve srovnání s technikami fotonového ozáření identického objemu.
Komparativní studie realizovaných ozařovacích plánů prokazuje u rizikových orgánů vysoce
signifikantní rozdíly v integrálních dávkách(10-13).
Protonová radioterapie přestavuje nižší celkovou zátěž a lze aplikovat i u starších
nemocných(14).
Příznivé parametry protonového ozařování umožní alterovat standardní frakcionační režimy
(hypofrakcionace, concomitant boost(9) aj.) a bezpečně zkrátit celkovou dobu ozařování.
Bezpečnost hyperfrakcionačního režimu s dávkami do 3,6 Gy/frakce byla prokázána(15).
orgány.
Obr: Příklad plánu: (a) fotonová IMRT; (b) protonová IMPT; (c) DVH (histogram dávka-objem) pro
protonový plán.
(a)
29/93
(b)
(c)
Jak je zřejmé z uvedených CT řezů, je na zdravou tkáň (mícha, mediastinum) při protonové terapii
aplikována významně nižší dávka a plíce jsou prakticky plně chráněny před ozářením.
Tabulka: Dávka na jednotlivé struktury/orgány
Cílový objem
(nádor jícnu)
Plíce (Dmean)
Mícha (Dmax)
Srdce (Dmean)
Játra (Dmean)
IMRT (fotony)
IMPT (protony)
50 Gy (100%)
50 Gy (100%)
20,7 Gy (41%)
47,4 Gy (94%)
29,9 Gy (59,8%)
21.4 Gy (42%)
2,99 Gy (5,9%)
33,0 Gy (66%)
18,42 Gy (26%)
2,38 Gy (4.7%)
30/93
3. Reference
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
31/93
Meredith K.L., Weber J.M., Turaga K.K., Siegel E.M.
Pathologic response after neoadjuvant therapy is the major determinant of survival in patients
with esophageal cancer.
Ann. Surg. Oncol. 2010; 4: 1159-67
Chirieac L.R., Swisher S.G., Ajani J.A., Komaki R.R.
Posttherapy pathologic stage predicts survival in patients with esophageal carcinoma
receiving preoperative chemoradiation.
Cancer 2005; 103:1347-55
Akiyama H. et al.
Principles of surgical treatment for carcinoma of the esopahagus: Analysis of lymphnode involvement.
Ann. Surg. 1981; 194:438
Chen J., Suoyan L., Pan J., Zheng X. et al.
The pattern and prevalence of lymphatic spread in thoracic oesophageal squamous cell carcinoma.
European Journal of Cardio-thracic Surgery 2009; 36: 480-486
Sharma S. et al.
Patterns of lymph-node metastasis in 3-field dissection for carcinoma in the thoracic oesopahgus
Surg. Today 1994; 24:410
Mizumoto M., Sugahara S., Nakayama H., Hashii H. et al.
Clinical results of proton-beam therapy for locoregionally advanced esophageal cancer
Strahlenther. Onkol. 2010; 186:482-488
Lin S.H., Komaki R., Liao Z., Wei C. et al.
Proton beam therapy and concurrent chemotherapy for esophageal cancer
Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012; 83:345-351
Sugahara S., Tokuuye K., Okumura T., Nakahara A. et al.
Clinical results of proton beam therapy for cancer of the esophagus
Mizumoto M., Sugahara S., Okumura T., Hashimoto T. et al.
Hyperfractionated concomitant boost proton beam therapy for esophageal carcinoma
Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011; 81:e601-606
Welsh J., Gomez D., Palmer M.B., Riley B.A. et al.
Intensity-modulated proton therapy further reduces normal tissue exposure during definitive
therapy for locally advanced distal esophageal tumors: a dosimetric study
Makishima H., Ishikawa H., Toshiyuki T., Hashimoto T. et al.
Comparison of adverse effects of proton and X-ray chemoradiotherapy for esophageal cancer
using and adaptive dose-volume histogram analysis
Journal of Radiation Research 2015; 56:568-576
Chang J.Y., Heng Li, Zhu R., Liao Z. et al.
Clinical implementation of intensity modulated proton therapy for tharacic malignancies
Ishikawa H., Hashimoto T., Moriwaki T., Hyodo I. et al.
Proton beam therapy combined with concomitant chemotherapy for esophageal cancer
Anticancer Res. 2015; 35:1757-1762
Ono T., Nakamura T., Azami Y., Yamaguchi H. et al.
Clinical results of proton beam therapy for twenty older patients with esophageal cancer
Radiol. Oncol. 2015; 49:371-378
Koyama S., Tsujii H. Proton beam therapy with high-dose irradiation for superficial and
advanced esophageal carcinomas
Clin. Cancer Res. 2003; 9:3571-7
Primární hepatocelulární karcinom
HCC sám o sobě je dostatečně radiosenzitivní, dávkami cca 50 Gy již lze navodit jeho regresi.
Domnělá radiorezistence je totiž dána senzitivitou okolní jaterní tkáně, která znemožňoval aplikaci
účinných dávek záření technikami standardně užívanými v předchozím mileniu. Vývoj technik IMRT,
stereotaktické radioterapie a helikální tomoterapie umožnil aplikaci záření do přesně ohraničeného
jednoho nebo více fokusů nádorové tkáně komplikovaného tvaru (včetně konkavit) za současného
šetření obklopující zdravého jaterního parenchymu. Problematika radioterapie HCC je převážně
v oblasti technické a v dostupnosti sofistikovaných metodik. Dostupnost metodik využitelných
k terapii HCC je v ČR v současné době omezená. Stereotaktické techniky se provádějí na cca
5 pracovištích, je instalován 1 přístroj typu „cyber-knife“ a není žádný přístroj k aplikaci helikální
tomoterapie. Radioterapii HCC lze v ČR indikovat pouze okrajově.
Dávkování radioterapie nemá standard. Je evidentní přirozená závislost vyšší dávka – vyšší efekt a to
i v dávkách nad 70 Gy. Navíc různé sofistikované techniky včetně helikální tomoterapie neadherují
k obvyklé frakcionaci 2 Gy/den(1) a celkové fyzikální dávky nelze jednoduše srovnávat.
V reprodukovatelných studiích byly obvykle aplikovány dávky nad 50 Gy a při výpočtu biologického
(2)
ekvivalentu se vychází z
.
I přes současné minimální využití představuje radioterapie HCC účinný nástroj zatím paliativní
terapie. Rozvoj aplikačních technik posunuje radioterapii na úroveň radiochirurgie, přirozeně ale ne
v rozsahu radikálních resekcí typu lobektomie nebo segmentektomie, pouze v rozsahu resekce
jednotlivých ložisek.
Hlavním toxickým rizikem radioterapie HCC je radiací indukované jaterní poškození – „RILD“
(Radiation Induced Liver Disease). To je limitující pro dávky záření a rozsah ozařovaného objemu.
S ohledem na rizika nežádoucích efektů zejm. rozvoje RILD byl pro indikaci ozařování HCC
a dávkování (v rozmezí 40-60 Gy) vytvořen jednoduchý model vycházející z podílu zachované
nepostižené jaterní tkáně a současně z funkčního testu retence indocyaninové zeleně (ICG) (3) .
Limit radioterapie HCC spočívá v poměru ozářené a neozářené jaterní tkáně (tolerance jaterní
tkáně je pouze do 30 Gy), tzn. je závislý na způsobu aplikace a typu záření. Dosažený rozdíl dávek
v nádoru vers. jaterní tkáni musí být výrazný 70 Gy ves. 30 Gy.
32/93
1.2. Účinnost současné terapie HCC





Resekčními výkony se u HCC dosahuje pětiletého přežívání 30%-70%. Podíl rekurencí v 5
letech ale dosahuje 70%.
Transplantací jater, pokud je indikována podle Milánských kritérií (což v ČR je vždy) se
dosahuje ve 4 letech přežívání 85% a přežívání bez rekurence 95%.
Kombinací lokálních ablačních metodik (chemoembolizace, RFA) lze dosahovat pětiletého
přežívání přes 40% (za cenu výrazné toxicity), nicméně referované soubory jsou výrazně
nehomogenní a obtížně srovnatelné.
Systémovou biologickou terapií se dosahuje mediánu přežívání do 1 roku (ve studii SHARP,
která byla podkladem pro registraci sorafenibu, je medián přežívání 10,7 měs.)
V radioterapii při fokální aplikaci dávek do 60-70 Gy a dosáhnout u 50% nemocných regrese
nádorových ložisek a u dalších 40% nemocných stabilizace(4) Účinnost lokální terapie se odráží
v parametru přežívání, jehož medián se po radioterapii bliží k 24 měsícům (5).
Všechna uváděná data potvrzují nesrovnatelnost léčebných výsledků a uplatnění výběrové bias.
(K různým variantám terapie se vybírají nemocní podle rozsahu postižení.)
Nežádoucí efekty chirurgických a konzervativních modalit jsou popsány v literatuře a nejsou limitující.
U chemoembolizace představuje limit riziko chemické hepatitidy, závislé na užitém materiálu
a rozsahu embolizace. Při rozsáhlém výkonu přesahuje 50%.
Toxicita biologické terapie je limitující a toxické projevy (hypertenze, průjmy, kožní změny). V léčbě
HCC je riziko jaterní toxicity ve formě indukované polékové hepatitidy, které přesahuje 50%.
Akutní toxicita radioterapie HCC je málo významná a manifestuje se příznaky akutní radiační
gastritidy a enteritidy.
Chronická toxicita spočívá zejm. v RILD. (RILD není typický „late efect“ svou genezí spadá do
„consequential late efect“)
Interval rozvoje RILD je 2 týdny – 4 měsíce po ozáření. Rizikový terén pro RILD představuje předchozí
infekce hepatitidou B resp. antigenní pozitivita, preexistující cirhóza stádia Child-Pugh B a trombóza
porty. Riziko rozvoje RILD je úměrné velikosti ozařovaného objemu, tzn. je úměrné rozsahu jaterního
postižení. Současně je úměrné objemu zdravé jaterní tkáně s dávkou vyšší než 30 Gy(6).
2. Přednosti protonové terapie, dosažené výsledky s protonovou
terapií
Protonové ozařování se uplatňuje v terapii HCC již přes 20 let (pracoviště v japonské Tsukubě od roku
1983), v širší míře přes 10 let. Maximum zkušeností pochází z Japonska, dále z USA. Počet léčených
nemocných již dosahuje řádově tisíce. Počet publikací v imputovaném tisku přesahuje stovku.
Publikované zkušenosti jsou na úrovni referencí o rutinní terapii, studií fáze III anebo studií fáze II
u specifických variant HCC (kupř. trombóza v. cava). Protonové ozařování se uplatnilo jako účinný
prostředek radiochirurgie. Referované zkušenosti lze charakterizovat:


33/93
Protonová terapie se u HCC uplatňuje jako účinná varianta cíleného ozařování jednoho
nebo více nádorových ložisek, tzn. jako varianta radiochirurgie.
Protonové ozařování umožňuje bezpečnou aplikaci dávek až v rozmezí 70-80 Gy
v nádorovém ložisku (7).









Protonové záření lze bezpečně aplikovat v různých frakcionačních režimech od
normofrakcionace 2 Gy/den po jednorázové ozáření 24 Gy. Nejvíce užívané frakce byly
v rozmezí 3-6 Gy(8,9).
Efekt terapie ani toxicita nejsou závislé na schématu frakcionace (7).
Protonové záření lze aplikovat v různých specifických situacích (trombóza v. cava inf.,
lokalizace v oblasti porta hepatis, přítomnost refrakterního ascitu, terén pokročilé cirhózy,
starší nemocní aj.) (8, 10-13)
Protonové ozáření lze bezpečně opakovat (reiradiace) při lokalizaci v periferních oblastech
jater a při dobré jaterní funkci (Child-Pugh skóre A) (14).
Účinnost protonového ozařování je relevantní chirurgickému výkonu (8) – pětileté přežívání
dosahuje 56%, přežívání bez rekurence v 5 letech přes 80%. Medián přežívání přesahuje 4
roky. (Srovnatelnost s chirurgickým výkonem ale nemůže být, jde o výběrové bias. Indikace
k výkonu je limitována málo rozměrným a specificky lokalizovaným nálezem, u protonového
ozařování tento limit není.) (19)
Účinnost protonového ozařování je vyšší než u různých metodik fotonového ozáření
(superiority, potvrzená i meta-analýzou)(15,20,21,22,23). Ověření randomizovanou studií chybí a
pravděpodobně randomizovaná srovnávací studie nikdy nebude realizována.
Kritériem efektu jsou ukazatele přežívání a přežívání bez progrese nebo relapsu
onemocnění. Hodnocení efektu v intencích RECIST kritérií se běžně nereferuje, není
přínosné (16).
Toxicita protonového ozařování je minmální. Akutní toxicita ojediněle dosahuje st. 3,
dominantní je toxicita gastrointestinální (vč. léčitelných ulcerací) a krvácení. V oblasti
chronické toxicity není RILD v souvislosti s protonovým ozařováním referován (8).
Riziko toxicity narůstá při překročení obvyklého „dose constraint“ V30Gy<25%. Při
protonovém ozáření je tento limit s rezervou dodržen (17,18).
3. Předpokládaný přínos protonové terapie aplikované v rámci
navrhovaného protokolu PTC
V rámci navrženého protokolu terapie hepatomu v PTC navrhujeme:

Aplikovat protonové ozařování u lokalizovaných forem HCC ve formě radiochirurgie, tj.
v jednorázovém ozáření např. 24 Gy/1 frakci. nástroj.

Užít protonové ozařování i paralelně s ostatními modalitami, kupř. při relapsu po
chirurgickém výkonu.

Užít frakcionaci v rozmezí 3-6 Gy/d jako zatím nejvíce ověřenou a dosahovat celkové dávky
>70Gy.

Sledovat parametry bezpečnosti terapie resp. akutní a chronické nežádoucí efekty.
4. Závěr
Předpokládaný efekt protonové terapie je relevantní referencím z literatury a dostupnosti
radioterapie v ČR:

efektivita relevantní chirurgickému výkonu v rozměru parametrů přežívání, tzn. po
transplantaci nejúčinnější modalita

velmi příznivý profil toxicity

variabilita frakcionačních režimů, jež lze přizpůsobit různým potřebám

zdostupnění radioterapie u HCC, fotonové záření bylo zatím užíváno sporadicky.
34/93
5. Reference
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
35/93
Kim J.S., You C.R., Jang J.W., Bae S. et al.
Application of helical tomotherapy for two case sof advanced hepatocellular carcinoma.
Korean J. Intern. Med. 2011; 26:201-206
Park W.,Lim D.H., Paik S.W. et al.
Local radiotherapy for patients with unresectable hepatocellular carcinoma.
Int. J. Radiat. Oncol., Biol. Phys. 2005; 61:1143-50
Cheng S.H., Lim Z.M., Chuang V.P. et al.
A pilot study of free dimensional conformal radiotherapy in unresectable hepatocellular
cancer
Gastroenterol. Hepatol. 1999; 14:1025-1033
Chan L.C., Chiu S.K.W., Chan S.L.
Stereotactic radiotherapy for hepatocellular carcinoma: Report of a local single centre
experience
Hong Kong Med. J. 2011; 17:112-118
Hawkins M.A., Dawson L.A.
Radiation therapy for hepatocellular carcinoma: From palliation to cure.
Cancer 2006; 106:1653-1663)
Kim T.H., Kim D.Y., Park J.W. et al.
Dose-volumetric parameters predicting radiation-induced hepatic toxicity in unresectable
hepatocellular carcinoma patients treated with free-dimensional conformal radiotherapy.
Mizumoto M., Okumura T., Hashimoto T., Fukuda K. et al.
Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma: a comparison of three treatment
protocols
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 81:1039-45
Nakayama H., Sugahara S., Tokita M., Fukuda K.
Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma: the University of Tsukuba experience
Cancer. 2009 Dec 1;115(23):5499-506
Hata M., Tokuuye K., Sugahara S., Tohno E. et al.
Proton irradiation in a single fraction for hepatocellular carcinoma patients with
uncontrollable ascites. Technical considerations and results.
Strahlenther Onkol. 2007; 183:411-416
Mizumoto M., Tokuuye K., Sugahara S., Hata M. et al.
Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus:
report of three cases
Jpn J Clin Oncol. 2007; 37:459-62
Mizumoto M., Tokuuye K., Sugahara S., Nakayama H. et al.
Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma adjacent to the porta hepatis
Hata M., Tokuuye K., Sugahara S., Fukumitsu N. et al.
Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma patients with severe cirrhosis
Strahlenther Onkol. 2006; 182:713-20
Hata M., Tokuuye K., Sugahara S., Tohno E. et al.
Proton beam therapy for aged patients with hepatocellular carcinoma
Hashimoto T., Tokuuye K., Fukumitsu N., Igaki H.
Repeated proton beam therapy for hepatocellular carcinoma
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
Skinner H.D., Hong T.S., Krishnan S.
Charged-particle therapy for hepatocellular carcinoma
Semin Radiat Oncol. 2011; 21:278-86
Bush D.A., Kayali Z., Grove R., Slater J.D.
The safety and efficacy of high-dose proton beam radiotherapy for hepatocellular
carcinoma: a phase 2 prospective trial
Cancer 2011; 117:3053-9
Kawashima M., Kohno R., Nakachi K., Nishio T. et al.
Dose-volume histogram analysis of the safety of proton beam therapy for unresectable
hepatocellular carcinoma
Li J.M., Yu J.M., Liu S.W., Chen Q. et al.
Dose distributions of proton beam therapy for hepatocellular carcinoma: a comparative
study of treatment planning with 3D-conformal radiation therapy or intensity-modulated
radiation therapy
Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2009; 89:3201-6
Sugahara S., Oshiro Y., Nakayama H., Fukuda K.
Proton beam therapy for large hepatocellular carcinoma
Kim J.Y., Lim Y.K., Kim T.H., Cho K.H. et al.
Normal liver sparing by proton beam therapy for hepatocellular carcinoma: Comparison with
helical intensity modulated radiotherapy and volumetric modulated arc therapy
Acta Oncol. 2015; 54: 1827-32
Qi W.X., Fu S., Zhang Q., Guo X.M.
Charged particle versus photon therapy for patients with hepatocellular carcinoma: a
systematic review and meta-analysis
Radiother. Oncol. 2015; 114:289-295
Kalogeridi M.A., Zygogianni A., Kyrgias G., Kouvaris J. et al.
Role of radiotherapy in the management of hepatocellular carcinoma: A systematic review.
World Journal of Hepatology 2015; 7:101-102
Schlachterman A., Craft W.W. Jr., Hilgenfeldt E., Mitra A. et al.
Current and future treatments for hepatocellular carcinoma
World Journal of Gastroenterology 2015; 21:8478-8491
36/93
Poznámky:
37/93
Nádory pankreatu
Nádory pankreatu jsou diagnosou léčenou v protonových centrech ve světě. Důvodem je těsná
blízkost kritických orgánů a nádoru, která obvykle při použití fotonových technik neumožňuje aplikaci
dostatečných dávek při současném dodržení tolerančních dávek na kritické orgány. Kromě zvýšení
lokální kontroly nemoci je cílem redukce pozdních nežádoucích účinků a důraz na kvalitu života
nemocných.
Nádory pankreatu mají špatnou prognózu, naproti tomu ale nevypovídají nic o tom, jak dlouho
nemocný s onemocněním žije a nic o možnostech ovlivnit jeho průběh. Možnosti se rozšiřují.
Navíc skupina nádorů pankreatu vůbec není homogenní. Cca 5% nádorů pankreatu tvoří
neuroendokrinní tumory „NET“, jejichž prognóza je výrazně lepší a léčebné postupy zcela jiné.
Majoritní skupina epiteliálních nádorů exokrinní části pankreatu zahrnuje také méně časté formy
příslušné do skupiny cystických a mucinózních nádorů pankreatu. Tyto mají také lepší prognózu
a některé jsou dokonce benigní. Otázky využití léčby zářením se k NET ani k cystickým nádorům
nevztahují.
1. Současné možnosti léčby
Historicky má základní postavení v terapii lokalizovaných stádií ca pankreatu chirurgie – totální nebo
parciální pankreatektomie. U nádorů hlavy pankreatu, které jsou nejčastější, současně
duodenektomie a obnovení kontinuity anastomózami (hepatojejuno, gastrojejuno, event.
pankreatojejuno nebo pankreatogastroanastomóza). Přínosná je pouze radikální resekce. Po
resekcích typu R1 a R2 onemocnění časně recidivuje a vliv výkonu na délku přežívání je minimální1).
Klinické studie vedené v posledních 20 letech prokázaly benefit pooperační chemoterapie
a pooperační chemoterapie kombinované s ozářením (studie GITSG, EORTC a následné analýzy)2,3).
Standardní léčebné postupy, které se v současné době opírají o mezinárodní konsenzus, zahrnují
chirurgickou léčbu, radioterapii a chemoterapii jako neoddělitelné modality4).
2. Možnosti konvenční radioterapie při pooperačním ozařování
nádorů pankreatu jsou omezené a riziko nežádoucích efektů
vysoké
Záměr pooperačního ozáření po resekci pankreatu je snížení rizika recidivy onemocnění. Cílový objem
zahrnuje lůžko pankreatu a spádové lymfatické oblasti. Metodika určení lymfatických oblastí v riziku
byla publikována5).
Terapeutická šíře je při pooperační radioterapii ca pankreatu minimální a to vlivem anatomického
uspořádání podjaterní krajiny a složité lymfatické drenáže v oblasti.
Při využití standardních technik fotonového ozařování (3D-CRT, IMRT) je riziko nežádoucích efektů
vysoké. Akutní nežádoucí efekty zahrnují zejm. gastrointestinální komplikace, akutní poradiační
gastritidu a enteritidu. Časté jsou i v oblasti krvetvorby - leukopenie, trombocytopenie a po určité
době i anémie6,7,8,9).
38/93
Chronické nežádoucí efekty vycházejí z poradiačního poškození jater, ledvin, event. dutých orgánů
– žaludku a střeva. Statistika pozdních nežádoucích efektů není úplná s ohledem na krátké přežívání
nemocných. Navíc dávky záření v referovaných souborech nepřekračují 50-56 Gy a důsledně jsou
dodržovány „dose constraints“, což rizika snižuje.
Naproti tomu reference ze stereotaktické radioterapie, IMRT i 3D CRT potvrzují, eskalace dávek
v cílovém objemu má potenciál zvýšení účinnosti, přirozeně také toxicity10,11). Dávky, které se
v současné době aplikují v pooperační i samostatné (chemo)radioterapii, jsou submaximální
a limitované poradiační toxicitou.
3. Protonová terapie statisticky významně redukuje dávky na
kritické orgány
Srovnávací dozimetrické studie protonové vers. fotonové radioterapie lůžka pankreatu a spádových
mízních oblastí prokazují jednoznačnou výhodu protonů. Redukce dávek na játra, ledviny, tenké
střevo, žaludek a míchu jsou statisticky významné.
U protonové radioterapie lze celkovou dávku zvýšit a dokonce aplikovat větších frakcích. Celková
doba ozařování je pak až o 50% kratší.
3.1. Zkušenosti s protonovou radioterapií
Radioterapie těžkými částicemi, převážně protony, byla prakticky ověřována na několika pracovištích
v USA a Japonsku. Několik dalších pracovišť se zabývalo modelováním dávkové distribuce.
Publikované práce zahrnují desítky léčených nemocných. Výsledky lze shrnout:
 Možnost výhodné dávkové distribuce a možnost zvýšení ložiskové dávky v lůžku pankreatu až
70 Gy a současně ozáření všech lymfatik v riziku je potvrzena12,13,14).
 V klinické studii fáze I/II byla ověřena účinnost a bezpečnost režimu ozařování s postupným
zvyšováním dávky na frakci. Tyto příznivé výsledky dávají podklad pro zvyšování celkové
dávky a krácení doby ozařován15,16).
 Integrální dávky v rizikových oblastech jsou významně nižší, o vice než 50%, ve srovnání
s fotonovým ozařováním12,17).
 Protonová terapie lze bezpečně aplikovat se standardní chemoterapií 18).
 Toxicita protonového ozařování je podle stávajících referencí nižší, v oblasti akutních
i chronických nežádoucích efektů.,19,20,21)
 Účinnost ozařování je ve srovnání s fotonovou terapií pravděpodobně stejná (non-inferiority).
Srovnání účinnosti ve smyslu výhody (superiority) je obtížné, možné je při zařazení protonové
terapie do neoadjuvantní indikace22).
3.2. Protonová pooperační radioterapie v PTC Praha
V PTC Praha je vyvinuta technika pooperačního ozáření lůžka pankreatu a spádových mízních cest.
Ozařovaný objem je určen podle standardů RTOG23).
Technika aplikace svazku záření PBS (Pencil Beam Scanning) dosahuje velmi příznivé dozimetrické
parametry, které jsou podkladem pro snížení toxicity.
39/93
Pooperační ozáření lze aplikovat v rozmezí 20-25 frakcí, dávka na frakci je 2,0 – 2,5 CGE.
Pooperační ozáření se vždy kombinuje s chemoterapií. Ta se aplikuje ve formě tablet (capecitabin)
nebo infuzí (gemcitabin) po dobu ozařování. Na pooperační ozáření navazuje standardní adjuvantní
chemoterapie.
Při pooperačním ozáření pankreatu je nutné dodržet důležitou zásadu: Ozařování nenahrazuje
pooperační chemoterapii, kterou aplikují pracoviště klinické onkologie. Obě modality jsou
významné, doplňují se a zvyšují účinnost léčby.
PTC Praha spolupracuje s příslušnými chirurgy i onkology tak, aby byla zajištěna návaznost všech,
komplementárních, metodik.
orgány.
Obr.: Příklad plánu: (a) fotonová IMRT; (b) protonová IMPT; (c) DVH (histogram dávka-objem).
(a)
(b)
40/93
(c)
Jak je z dávkové distribuce patrné, je při protonové terapii ozářeno významně menší množství zdravé
tkáně.
Tabulka: Dávka na jednotlivé strukury/orgány
IMRT (fotony)
Cílový objem (nádor 50 Gy (100%)
pankreasu)
Játra (Dmean)
33 Gy (66%)
Ledvina vpravo
12.8 Gy (25.6%)
(Dmean)
Ledvina vlevo
9.6 Gy (19.2%)
(Dmean)
IMPT (protony)
50 Gy (100%)
16 Gy (32%)
3.4 Gy (6,8%)
7.5 Gy (15%)
4. Závěr
Srovnávací dozimetrické studie protonové vs fotonové radioterapie lůžka pankreatu a spádových
mízních oblastí prokazují jednoznačnou výhodu protonů.
5. Reference
1.
2.
3.
4.
41/93
Howard T.J., Krug J.E., Yu J., Zyromski N.J. et al.
A margin-negative R0 resection accomplished with minimal postoperative complications
is the surgeon's contribution to long-term survival in pancreatic cancer.
J. Gastrointest Surg. 2006; 10:1338-45
Morganti A.G., Falconi M., van Stiphout R., Mattiucci G-C. et al.
Multiinstitutional pooled analysis on adjuvant chemoraditaiton in pancreatic cancer
Garofalo M.C., Regine W.F., Tan M.T.
On statistical reanalysis, the EORTC trial is a positive trial for adjuvant chemoradiation in
pancreatic cancer
Annals of Surgery 2006; 244:332-333
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Caravatta L., Sallustio G., Pacelli F., Padulla G.D.A. et al.
Clinical target volume delinetation uncluding elective nodal irradiation in preoperative
and definitive radiotherapy of pancreatic cancer.
Radiation Oncology 2012; 7:86
Katz H.G.M., Fleming J.B., Lee E.J., Pisters P.W.T.
Current status of adjuvant therapy for pancreatic cancer
The Oncologist 2010; 15:1205-1213
Le Scodan R., Mornex F., Girard N. Mercier C. et al.
Preoperative chemoradiation in potentially resectable pancreatic adenocarcinoma:
Feasibility, tratment effect evaluation and prognostic factors, analysis of the SFRO-FFCD
9704 trial and literature review
Ann. Oncol. 2009; 20:1387-1396
Leone F., Gatti M., Massucco P., Colombi F. et al.
Induction gemcitabine and oxaliplatin therapy followed by a twice-weekly infusion of
gemcitabine and concurrent external-beam radiation for neoadjuvant treatment of
locally advanced pancreatic cancer: A single institutional experience.
Cancer. 2012 Jul 6. doi: 10.1002/cncr.27736. [Epub ahead of print]
Blackstock A.W., Tepper J.E., Niedwiecki D., Hollis D.R. et al.
Cancer and leukemia group B (CALGB) 89805: phase II chemoradiation trial using
gemcitabine in patients with locoregional adenocarcinoma of the pancreas
Int. .J Gastrointest Cancer. 2003;34:107-16
Ceha H.M., van Thienhoven G., Gouma D.J., Veenhof C.H.N.
Feasibility and efficacy of high dose conformal radiotherapy for patients with locally
advanced pancreatic carcinoma
Cancer 2000; 89:2222-2229
Wei Q., Yu W., Rosati Lm:, Herman J.M.
Advances of stereotactic body radiotherapy in pancreatic cancer
Chinese Journal of Cancer Research 2015; 27:349-357
Nichols R.C., Huh S.N., Prado K.L., Yi B.Y. et al.
Protons offer reduced normal-tissue exposure for patients receiving postoperative
radiotherapy for resected pancreatic head cancer.
Ling. T.C., Slatter J.M., Mifflin R., Nookala P. et al.
Evaluation of normal tissue exposure in patients receiving radiotherapy for pancreatic
cancer based on RTOG 0848
Journal of Gastrointestinal Oncology 2015; 6:108-114
Lee R.Y., Nichols R.C., Huh S.N., Ho M.W. et al.
Proton therapy may allow for comprehensive elective nodal coverage for patients
receiving neoadjuvant radiotherapy for localized pancreatic head cancers.
J. Gastrointest. Oncol. 2013; 4:374-379
Bouchard M., Amos R.A., Briere T.M., Beddar S. et al.
Dose escalation with proton or photon radiation treatment for pancreatic cancer
Radiother Oncol. 2009; 92:238-43
Kozak K.R., Kachnic L.A., Adams J., Crowley E.M.
Dosimetric feasibility of hypofractionated proton radiotherapy for neoadjuvant
pancreatic cancer treatment
Thompson R.F., Mayekar S.U., Zhai H., Both S. et al.
A dosimetric comparison of proton and photon therapy in unresectable cancers of the
head of pancreas
Medical Physics 2014; 41:081711-1 – 081711-10
42/93
18.
19.
20.
21.
22.
23.
Takatori K., Terashima K., Yoshida R., Horai A.
Upper gastrointestinal complications associated with gemcitabine-concurrent proton
radiotherapy for inoperable pancreatic cancer
J. Gatroenterol. 2014; 49 :1074-1080
Nichols R.C., Huh S., Li Z., Rutenberg M.
Proton therapy for pancreatic cancer
World Journal of Gastrointestinal Oncology 2015; 7:141-147
Nichols R.C., Hoppe B.S.
Re: Upper gastrointestinal complications associated with gemcitabine-concurrent
proton radiotherapy for inoperable pancreatic cancer
J. Gastrointest. Oncol. 2013; 4: E33-E34
Nichols R.C., George T.J., Zaiden R.A. jr., Awad Z.T. et al.¨
Proton therapy with concomitant capcecitabine for pancreatic and ampullary cancers is
associated with a low incidence of gastrointestinal toxicity
Acta Oncol. 2013; 52: 498-505
Hong T.S., Ryan D.P., Borger D.R., Blaszkowsky L.S. et al.
A phase ½ and biomarker study of preoperative short course chemoradiation with
proton beam therapy and capecitabine followed by early surgery for resectable
pancreatic ductal adenocarcinoma
https://www.rtog.org/CoreLab/ContouringAtlases/PancreasAtlas.aspx
Poznámky:
43/93
Karcinom anu
1. Léčebná strategie
Konkomitantní chemoradioterapie je standardní modalita léčby karcinomu anu. Onemocnění má
vysokou kurabilitu, díky kombinaci rozsáhlého ozařovaného objemu, konkomitantní chemoterapie
a celkové dávky záření. Riziko časných i pozdních nežádoucích účinků je ale vysoké. U více než třetiny
nemocných se vyvíjí akutní toxicita 3. nebo 4. stupně.
V současné době jsou nemocní s karcinomem anu léčeni technikou IMRT. Nevýhodou této techniky
nadále zůstává vysoké zatížení kůže a podkoží, močového měchýře, rektosigmoidea a kliček tenkého
střeva. Další nevýhodou je vysoká integrální dávka záření aplikovaná při použití této techniky.
Důsledkem je vysoká míra akutní toxicity léčby, zejména akutní kožní reakce, akutní gastrointestinální
a genitourinární toxicita, vlivem konkomitantní chemoterapie i toxicita hematologická. Pozdní
nežádoucí efekty souvisí převážně s fibrotizací perianální oblasti, třísla a dalších přilehlých tkání.
Spočívá v dysfunkci dna pánevního a svěračů, vaginálních stenózách, deformaci a dysfunkci zevních
genitálií a obstrukci v tříselné oblasti.
2. Použití protonové terapie v léčbě nádorů anu
Léčba nádorů anu se v protonových centrech ve světě postupně zavádí. Důvodem je možnost
redukovat integrální dávku v celé pánevní oblasti, tzn. zatížení kůže, podkoží, močového měchýře,
genitálií, rektosigmatu a tenkého střeva zářením. Dozimetrické studie byly publikovány.
Možnost redukce toxicity je významná a to zvláště v konstelaci kdy toxicita je dlouhodobý limitující
problém a kdy vývoj technik fotonové radioterapie IMRT přinesl ve srovnání s předchozími
technikami 3 DCRT jen malý posun a v některých případech dokonce i zvýšení integrálních dávek.
Pro indikaci protonové léčby u nádorů anu oblasti viz například:
Scripps proton therapy center, San Diego - http://www.scripps.org/services/cancer-care__protontherapy/conditions-treated__proton-therapy-for-gastrointestinal-cancers
2.1. Taktika léčby zářením
U nádorů anu ozařujeme 2 objemy technikou SIB (simultánního integrovaného boostu) na
2 dávkových úrovních:
-
Objem elektivně ozařovaných spádových lymfatik skupin: Perirektální, presakrální, zevní,
vnitřní a společné ilické, inguinální. Tento objem spádových lymfatik vytváří rozsáhlou
konkavitu centrální pánve.
44/93
-
Objem primárního nádoru s lemem a objem makroskopicky patrného postižení lymfatických
lymfatických uzlin s lemem.
Nároky na dávkové rozložení u dané techniky a geometrická konstelace lze ideálně řešit při dozimetrii
protonového záření. Umožňuje se významná redukce dávek na kritické pánevní struktury.
Jedná se zejména o redukci dávek na:
-
Močový měchýř
Tenké střevo
Kůži a podkoží
Vaginu
Bulbus penis
Kostní dřeň pánve
Následující obrázky a tabulka jsou příkladem ozařovacího plánu a dávkové distribuce v pánvi při
protonovém a fotonovém ozařování.
Obr.: Příklad plánu: a) Izodózní plány protonové radioterapie IMPT a fotonové radioterapie IMRT ve
2 řezech CT. b) DVH histogramy dávka-objem pro IMPT a IMRT.
a)
45/93
b)
46/93
Tabulka: Specifikace dávek na jednotlivé struktury/orgány
Orgán v riziku
Močový měchýř
Tenké střevo
Bulbus penis
Colon sigmoideum
Rektum *
Specifikace dávky
Dmean
Dmean
Dmean
Dmax
Dmean
Dmean
Dmax
Kostní dřeň v oblasti
pánve, sakra a
proximální třetiny
femorů
*Významná část je zahrnuta v PTV
Dmean
Dávka IMPT (Gy)
13,95
8,55
22,92
55,52
18,47
44,00
54,84
Dávka IMRT (Gy)
37,00
26,24
44,39
53,54
38,68
43,16
54,60
18,00
>35
2.2. Dozimetrické výsledky, výhody
Protonová radioterapie jednoznačně dosahuje u požadovaných dávek a ozařovaných objemů
signifikantní výhodu na průměrných orgánových dávkách a v dávkách na určené kvantily podle
požadovaných dose constraintů. Orgánové dávky lze snižovat na méně než polovinu. (Dávková
maxima v orgánech jsou daná obvyklým zahrnutím části orgánu od ozařovaného objemu, což je
v případě střeva jev kompenzovaný jeho proměnnou polohou).
2.3. Indikace protonové radioterapie dle protokolů PTC jsou:


Invazivní spinocelulární ca anu
Invazivní spinocelulární ca anu po excizní biopsii (neradikálním výkonu)
3. Klinická manifestace výhod protonové terapie
U 4 nemocných zatím léčených v PTC Praha pozorujeme následující výhody ve srovnání s vlastními
zkušenostmi u fotonového ozařování:








47/93
Protonová radioterapie probíhá ambulantně.
Je možné aplikovat standardní konkomitantní chemoterapii CDDP+FU v ambulantním režimu.
Hematologická toxicita byla ojedinělá, zřejmě daná geneticky založenou intolerancí 5-FU.
Rozsah slizničních a kožních reakcí je menší, ostře ohraničený.
Není třeba opiátové analgézie.
Akutní nežádoucí efekty jsou plně reverzibilní.
Typické chronické nežádoucí efekty se zatím nerozvinuly.
Podle očekávání zatím byla vždy dosažena kompletní regrese.
4. Závěr
Výhody protonové radioterapie proti konvenční fotonové
Při srovnání konvenční a protonové RT je jasný profit ve snížení zátěže zdravých tkání a dodržení
předepsaných dávek v cílovém objemu na 2 úrovních.
U nádorů anu lze při aplikaci protonového záření využít výhodu zlepšené konformity i výhodu nízké
integrální dávky mimo ozařovaný objem. Biologie nádorů anu nevyžaduje uplatnění výhody eskalace
dávek. Technika ozařování SIB do určité míry využívá výhodu alterované frakcionace.
Pokud je zásadní problém radioterapie ca anu významná toxicita při vysokém kurativním potenciálu
a dlouhodobém přežívání nemocných, je protonová radioterapie se všemi svými výhodami ideální
řešení.
5. Reference

Ojerholm E, Kirk ML, Thompson RF, Zhai H, Metz JM, Both S, Ben-Josef E,
Plastaras JP. Pencil-beam scanning proton therapy for anal cancer: a dosimetric
comparison with intensity-modulated radiotherapy. Acta Oncol. 2015 Mar 3:1-9.
[Epub ahead of print] PubMed PMID: 25734796.

Meyer J, Czito B., Yin F.F., Willett C.
Advanced radiation therapy technologies in the treatment of rectal nad anal cancer: Intensity
modulated photon therapy and proton therapy
Clin. Colorectal Cancer 2007; 6:348-356

Meyer J.J., Willett C.G., Czito B.G. et al.
Emerging role of intensity modulated radiation therapy in anorectal cancer
Expert Rev. Anticancer Ther. 2008; 8:585-593

Glynne-Jones R., Lim F.
Anal cancer: an examination of radiotherapy strategies
Int J Rad Oncol Biol Phys 2011; 79:1290-1301

Lin A., Ben-Josef E.
Intensity-modulaed radiation therapy for the treatment of anal cancer
Clin. Colorectal Cancer 2007; 6:716-719

Anand A., Bues M., Rule W.G., Keole S.R. et al.
Scanning proton beam therapy reduces normal tissue exposure in pelvic radiotherapy for
anal cancer
Radiother. Oncol. 2015; 117:505-508

Andersen A.G., Casares-Magaz O., Muren L.P., Toftegaard J. et al.
A method for evaluation of proton plan robustness towards inter-fractional motion applied
to pelvic lymph node irradiation
Acta Oncologica 2015; 54:1643-1650
48/93
Poznámky:
49/93
Karcinom prostaty
Radioterapie je jednou ze základních metod léčby karcinomu prostaty. Jednou z radioterapeutických
metod je protonová, resp. částicová radioterapie. V léčbě karcinomu prostaty je její předností
výhodnější dávková distribuce ve tkáních ve srovnání s technikami fotonové léčby. Tato dozimetrická
výhoda se zvyšuje s rostoucí velikostí cílového objem a při složitějších tvarech cílového objemu
(například při ozařování semenných váčků nebo mízních uzlin). Pro radioterapii platí obecné pravidlo
dávkové závislosti – čím vyšší je dávka na zdravé tkáně, tím vyšší je riziko vzniku nežádoucích účinků.
1. Použití protonové terapie v léčbě karcinomu prostaty
Karcinom prostaty je nejčastější diagnosou léčenou v protonových centrech ve světě. Důvodem je
vysoká míra kurability, snaha o redukci pozdních nežádoucích účinků a důraz na kvalitu života
nemocných.
Indikace protonové terapie v léčbě karcinomu prostaty ze strany PTC je součástí doporučení
„seznamu indikací protonové terapie“, jak byly zpracovány odbornou radou PTC (zahrnující jak
radiační onkology, tak ostatní specialisty ). Vychází z indikací obvyklých v protonových centrech ve
světě a doporučovaných odbornými organizacemi zabývajícími se protonovou radioterapií (PTCOG,
NAPT).
Postavení protonové radioterapie karcinomu prostaty ve světě:
Protonová radioterapie je běžnou metodou v protonových centrech ve světě. Její použití v léčbě
karcinomu prostaty podpořil výbor ASTRO (American Society for Radiation Oncology) v rámci
klinických studií nebo registrů v roce 2013 (https://www.astro.org/News-and-Media/NewsReleases/2013/ASTRO-Board-of-Directors-approves-statement-on-use-of-proton-beam-therapy-forprostate-cancer.aspx).
Totéž výbor ASTRO doporučil ve svém modelu pro úhrady protonové terapie ze zdravotního pojištění
v roce 2014
(https://www.astro.org/uploadedFiles/Main_Site/Practice_Management/Reimbursement/ASTRO%2
0PBT%20Model%20Policy%20FINAL.pdf).
Protonová radioterapie karcinomu prostaty se provádí ve všech světových protonových centrech.
Všechna centra (a jedná se leadery světové onkologie) jí mají v základních indikacích. Viz například:
MD
Anderson
Cancer
Center
http://www.mdanderson.org/patient-and-cancerinformation/proton-therapy-center/conditions-we-treat/prostate-cancer/index.html
MGH Boston - http://www.massgeneral.org/radiationoncology/research/researchlab.aspx?id=1630
UPENN - http://www.pennprotontherapy.org/cancers-we-treat/
University of Florida - http://www.floridaproton.org/cancers-treated/prostate-cancer
Scripps proton therapy center, San Diego - http://www.scripps.org/services/cancer-care__protontherapy/conditions-treated__proton-therapy-for-prostate-cancer
Loma Linda Proton therapy center, California - http://www.protons.com/proton-therapy/protontreatments/prostate-cancer/about-the-prostate.page
University of Florida - http://www.floridaproton.org/cancers-treated/prostate-cancer
50/93
2. Indikace protonové terapie a taktika léčby zářením
Důvody pro protonovou radioterapii:
1. Protonová radioterapie je vysoce účinnou metodou. Pravděpodobnost vyléčení měřená v 5ti
- letém přežití bez PSA relapsu je dle posledních publikovaných dat pro nízce a středně
rizikové karcinomy prostaty vyšší než 95%. Takovýchto výsledků obvykle není dosahováno při
použití fotonových technik ani operačních zákroků.
2. Protonová radioterapie má minimální toxicitu. Poslední publikované práce popisují na
rozsáhlých souborech nemocných závažnou toxicitu léčby u méně než 1% nemocných. Ve
srovnání s publikovanými daty pro fotonovou radioterapii a operačními zákroky je tato
toxicita minimální a významně nižší než pro ostatní metody.
3. Ve srovnání s chirurgickou terapií nevede protonová léčba ke vzniku močové inkontinence
a šetří plátcům náklady vynakládané na řešení tohoto problému.
4. Ve srovnání s chirurgickou terapií nevede protonová radioterapie ke vzniku impotence
a významně tak zlepšuje kvalitu života nemocných.
5. Protonová léčba ve srovnání s brachyterapií má významně nižší riziko vzniku stenos močové
trubice a vzniku impotence.
6. Protonová radioterapie je plně ambulantní léčba, ve většině případů bez nutnosti pracovní
neschopnosti. Pro nízce a středně rizikový karcinom prostaty je možné použít stereotaktické
ozáření s celkovým trváním 10 dnů.
Standardním postupem pro zevní fotonovou radioterapii je normofrakcionovaná léčba do celkové
dávky vyšší než 78 Gy, což znamená léčbu v 39-42 frakcích/8 týdnech. Pro kombinaci s vnitřním
ozářením je používán režim 25 frakcí/5 týdnů zevního ozáření v kombinaci se 2 frakcemi vnitřního
ozáření, které se provádí v celkové anestesii, za hospitalizace.
Režimy vhodné pro protonovou radioterapii umožňují zvýšení jednotlivých dávek na frakci a celkové
dávky a zkrácení celkové ozařovací doby, za dodržení stejné biologicky ekvivalentní dávky. Srovnání
režimů je uvedeno v tabulce 1.
Tabulka 1: Srovnání frakcionačních režimů v léčbě karcinomu prostaty
Dávka (Gy)
Počet frakcí/dávka na
frakci (Gy)
Celková doba (týdny)
Režim
IMRT fotony
Protony – nízce
rizikový karcinom
(aktuální režim)
Protony - střední a
vyšší riziko (aktuální
režim)
82.0
41 x 2.0 Gy
8
36,25
5 x 7,25 Gy
2
63.0
21 x 3.0 Gy
4
Protonová terapie umožňuje další zvyšování dávky na jednotlivou frakci za zachování biologicky
ekvivalentní dávky.
51/93
Tabulka 2: Recentní výsledky prospektivních studií
Autor
Mendenhall
et al., 2014
(1)
Henderson
et al., 2015
(2)
Takagi et al.,
2015 (3)
Počet
pacientů
211 (89 low
risk, 82
intermediate
risk, 40 high
risk)
228 (122 low
risk, 106
intermediate
risk)
1375 (249
low risk, 602
intermediate
risk, 499 high
risk)
Režim
78-82
CGE/
39-41
frakcí
70
CGE/2
8 fr
nebo
72,5/
29 fr
74
CGE/
37 fr
FU
(median)
5,2 y
5-leté přežití bez
biochemického relapsu
Low risk – 99%
Intermediate risk – 99%
High risk – 76%
Toxicita
Poznámka
CTCEA v.4
(grade 3+)
GI – 0,5%
GU – 1%
High risk
v kombinaci
s HORT a
CHT
4,9 y
Low risk – 99,2%
Intermediate risk –
92,6%
CTCEA v.4
(grade 3+)
GI – 0,9%
GU – 0,9%
Bez
adjuvantní
hort
5,8 y
Low risk – 98,7%
Intermediate risk –
90,8%
High risk – 85,6%
CTCEA v.4
(grade 2+)
GI – 4,1%
GU – 5,4%
Pouze 4%
nemocných
adjuvantní
hort
Tyto výsledky jsou lepší než recentní publikované práce pro fotonovou radioterapii. Například Spratt
a kol. (4) popisují pro karcinom prostaty středního rizika (intermediate risk) léčený buď zevní
radioterapií technikou IMRT nebo kombinací IMRT a brachyterapie 5ti-leté přežití bez biochemického
relapsu přibližně 90% pro IMRT (81,4% v 7 letech) a přibližně 95% pro kombinaci IMRT a BRT (92% v 7
letech). Toxicita stupně 2 a vyšší (CTCAE v. 4) byla při hodnocení v 7 letech: GU (genitourinární) –
19,6% pro IMRT a 21,2% pro kombinovanou léčbu; stupeň 3 GU toxicity byl 3,1 a 1,4%; GI
(gastrointestinální) – stupeň 2 a vyšší 4,6 a 4,1%, stupeň 3 0,4% a 1,4%.
Odrážka a kol. (5) popisují 5-letou biochemickou kontrolu pro karcinom prostaty léčený IMRT 86%,
89%, 82% pro nízké riziko, střední riziko a vysoké riziko, v příslušném pořadí. Pozdní toxicita
(RTOG/FC-LENT) stupně 2 a vyšší byla: GU 17,7% a GI 22,4%.
Tabulka 3: Srovnání efektivity a toxicity pro jednotlivé radioterapeutické metody a léčbu
karcinomu prostaty nízkého rizika:
Účinnost (5-leté přežití
bez nemoci)
Toxicita –
genitourinární, stupeň
2 a vyšší
Toxicita –
gastrointestinální,
stupeň 2 a vyšší
Erektilní dysfunkce
Protonová léčba
99%
IMRT
86-90%
Brachyterapie
97%
5%
15-20%
20-30%
4%
15-25%
0-5%
90%
78%
60%
Jak je z údajů v tabulce zřejmé, je pravděpodobnost nežádoucích účinků po protonové radioterapie
významně menší než po léčbě fotonové.
52/93
2.1. Shrnutí
Recentní publikované výsledky pro protonovou radioterapii dosahují o 5-10% lepšího přežívání bez
biochemického relapsu a 2-3-násobně nižšího výskytu pozdních nežádoucích účinků. Vzhledem
k tomu, že protonová radioterapie je nákladově srovnatelná s moderními fotonovými technikami,
jedná se vzhledem k násobně menším nákladům na léčbu komplikací o metodu přinášející úsporu
plátcům péče.
2.2. Srovnání rizik při různých metodách léčby:
OPERACE/FOTONY/PROTONY
IMPOTENCE/Erektilní dysfunkce v %
INKONTINENCE
(přetrvávající potíže při dosahování a
udržení erekce dostatečné pro úplný
pohlavní styk)
(nechtěný samovolný únik moči)
30%
75%
40%
3%
Operace
Fotonová
radioterapie
Protonová
radioterapie
5%
Operace
Fotonová
radioterapie
1%
Protonová
radioterapie
Důležitým faktorem v porovnání metod je i relaps onemocnění, tedy jednoduše řečeno jeho návrat.
I tady má protonová terapie přesvědčivé výsledky. V případě operace (prostata nízké riziko) se
onemocnění navrací v 10% případů, u ostatních stádií karcinomu prostaty se riziko návratu rakoviny
po operativním zákroku zvyšuje na 30%. U protonové léčby je to pouhé 1 %.
RELAPS /nízká rizika
(opětovný návrat onemocnění a stavu jako
před léčbou )
10%
8%
1%
Operace
Fotonová
radioterapie
Protonová
radioterapie
Dle posledních dat z analýzy výsledků protonové léčby pacientů PTC se prokázalo, že 95% z nich
netrpí komplikacemi, které tak často trápí pacienty, kteří jsou nuceni podstoupit fotonovou léčbu.
Jelikož protony nezasáhnou zdravé orgány nemocného, je zachována i erekce. Oproti tomu fotonová
léčba způsobí 30% pacientů výrazné pálení a bolesti při močení, zeslabení močového proudu, časté
nucení na stolici, případně i průjem a bolesti břicha. Protonová léčba však tyto komplikace eliminuje
na minimum, což v řeči čísel znamená pouhých 5%. Díky nižším dávkám protonového záření na
zdravé orgány se výrazně snižují komplikace po protonové léčbě což je hlavním cílem moderní
onkologické léčby.
53/93
2.3. Účinnost, limity současné terapie zářením - technické a biologické
aspekty - výsledky PTC
V pražském „Proton Therapy Center“ (PTC) bylo provedeno nezávislé sledování akutních a pozdních
nežádoucích účinků protonového záření u pacientů se zhoubným nádorem prostaty. Do hodnocení
bylo zařazeno celkem 86 pacientů s nádorovým onemocněním prostaty nízkého a středního rizika (57
a 29 pacientů), kteří ukončili léčbu do ledna 2015. Průměrný věk sledovaných pacientů byl 63 let. U
všech těchto pacientů byl použit stejný režim ozařování – byli ozářeni celkem 5x (tzv. 5 frakcí)
v rozmezí 7 až 13 dní. Žádný z pacientů nepodstoupil před ozařováním chirurgický výkon na prostatě.
Aktivita nádorového onemocnění u všech sledovaných pacientů je momentálně nulová.
U více než 50 % sledovaných pacientů se neprojevily žádné nežádoucí akutní účinky na močový
systém. Mezi nejčastější akutní nežádoucí účinky (projevily se do 90 dní od ozáření), které postihly
močový systém, patřilo bolestivé močení, zvýšená frekvence močení a zhoršený proud moči. Jediným
akutním nežádoucím účinkem ozařování na trávící systém byly tenesmy (nutkání na stolici). Objevil se
u 15 % pacientů, jednalo se především o tenesmy mírné závažnosti.
*Rozlišujeme mírné / středně závažné / závažné a život ohrožující nežádoucí účinky
Akutní nežádoucí účinky u pacientů odeznívají do 4 týdnů po ukončení radioterapie. Jak je patrné
z uvedených grafů, 97,7% pacientů nemělo nežádoucí účinky na gastrointestinální systém, které by
vyžadovali jakoukoliv medikaci. Z hlediska genitourinárního systému bylo 83,7% nemocných bez
nežádoucích účinků vyžadujících medikaci. U ostatních se jednalo o mírné problémy vyžadující
běžnou medikaci, například Algifen. Při srovnání akutních nežádoucích účinků léčby pozorovaných
v pražském PTC s akutními nežádoucími účinky moderních technik fotonové léčby ze studie Fang et
al.(10) vidíme, že protonová léčba má proti fotonové IMRT léčbě méně středně závažných
nežádoucích účinků na močový systém (2,3 % vs. 13,8 %) i na trávící systém (16,3 % vs. 28,7 %).
Žádný z léčených nemocných nevyžadoval po ukončení protonové následnou onkologickou terapii.
Hlavní výhodou protonové terapie je výrazně lepší dávková distribuce dávky záření na kritické orgány.
Dávky aplikované na močový měchýř a rektum jsou typicky 25%-50% ve srovnání s publikovanými
dávkami pro moderní fotonové techniky. V případě radioterapie pánevních uzlin jsou dávky na
orgány dutiny břišní na úrovni 5-10% předepsané dávky. Obrázek 1 a tabulka 4 jsou příkladem
ozařovacího plánu a dávkové distribuce na jednotlivé orgány.
54/93
Obr.: Příklad plánu:
(a) fotonová IMRT; (b) protonová IMPT; (c) DVH (histogram dávka-objem).
(a)
(b)
(c)
Tabulka : Dávka na jednotlivé strukury/orgány
Cílový objem
Orgány v riziku
55/93
Prostata
Rektum Dmean
Močový měchýř D(50%)
IMRT (fotony)
78 Gy (100%)
40,2 Gy (51%)
9,5 Gy (12%)
IMPT (protony)
78 Gy (100%)
17,5 Gy (18,7%)
0,9 Gy (1%)
4. Závěr
Částicová radioterapie v léčbě karcinomu prostaty dosahuje nejlepších dávkových distribucí
z dostupných radioterapeutických technik, prospektivní nerandomizované studie dokladují její
vysokou efektivitu a velmi nízkou toxicitu a soubor nemocných léčených v PTC tato data potvrzuje.
5. Dosažené výsledky s protonovou terapií u karcinomu prostaty
Karcinom prostaty je společně s očními nádory nejčastějším nádorovým onemocněním léčeným
protonovou terapií. Recentní publikované práce popisující výsledky protonové terapie jsou:
1. Hoppe BS, Nichols RC, Henderson RH, Morris CG, Williams CR, Costa J, Marcus RB Jr,
Mendenhall WM, Li Z, Mendenhall NP. Erectile function, incontinence, and other quality
of life outcomes following proton therapy for prostate cancer in men 60 years old and
younger. Cancer. 2012 Jan 17. doi: 10.1002/cncr.27398.
2. Nichols RC Jr, Morris CG, Hoppe BS, Henderson RH, Marcus RB Jr, Mendenhall WM, Li Z,
Williams CR, Costa JA, Mendenhall NP. Proton radiotherapy for prostate cancer is not
associated with post-treatment testosterone suppression. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2012 Mar 1;82(3):1222-6.
3. Widesott L, Pierelli A, Fiorino C, Lomax AJ, Amichetti M, Cozzarini C, Soukup M, Schneider
R, Hug E, Di Muzio N, Calandrino R, Schwarz M. Helical tomotherapy vs. intensitymodulated proton therapy for whole pelvis irradiation in high-risk prostate cancer
patients: dosimetric, normal tissue complication probability, and generalized equivalent
uniform dose analysis.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Aug 1;80(5):1589-600. Epub
2010 Dec 1
4. Mendenhall NP, Li Z, Hoppe BS, Marcus RB Jr, Mendenhall WM, Nichols RC, Morris CG,
Williams CR, Costa J, Henderson R. Early outcomes from three prospective trials of
image-guided proton therapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jan
1;82(1):213-21.
5. Colaco RJ, et al., Rectal Toxicity After Proton Therapy For Prostate Cancer: An Analysis of
Outcomes of Prospective Studies Conducted at the University of Florida Proton Therapy
Institute. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Nov 5. pii: S0360-3016(14)04060-7;
6. Mendenhall NP, et al., Five-year outcomes from 3 prospective trials of image-guided
proton therapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Mar 1;88(3):596602.;
7. Henderson RH, et al., Urinary functional outcomes and toxicity five years after proton
therapy for low- and intermediate-risk prostate cancer: results of two prospective trials.
Acta Oncol. 2013 Apr;52(3):463-9.;
8. Henderson et al., Five-year outcomes from prospective trial of image-guided accelerated
hypofractionated proton therapy for prostate cancer. PTCOG 55, San Diego, USA
56/93
9. Takagi M. et al., Long-term outcome in patients treated with proton therapy for localized
prostate cancer. PTCOG 55, San Diego, USA
10. Spratt et al., Comparison of high-dose (86,4 Gy) IMRT vs combined brachytherapy plus
IMRT for intermediate risk prostate cancer
11. Odražka a kol., Five year results of IMRT for prostate cancer – tumor control. Klin Onkol
2013; 26(6):415-20
12. Sheets NC, Intensity-modulated radiation therapy, proton therapy, or conformal
radiation therapy and morbidity and disease control in localized prostate cancer. JAMA.
2012 Apr 18;307(15):1611-20.
13. Kase Y. et al., A treatment planning comparison of passive-scattering and intensitymodulated proton therapy for typical tumor sites. J Radiat Res. 2012;53(2):272-80. Epub
2011 Dec 1.
14. Hartsell F. et al., Hypofractionated vs Standard Fractionated Proton Beam Therapy for
Early-Stage Prostate Cancer: Interim Results of a Randomized Prospective Trial Oncology
(Williston Park). 2015 Apr 21;29(4 Suppl 1).
15. Chung C. et al., Incidence of second malignancies among patients treated with proton
versus photon radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Sep 1;87(1)
16. FANG, Penny, Rosemarie MICK, Curtiland DEVILLE, et al. A case-matched study of toxicity
outcomes after proton therapy and intensity-modulated radiation therapy for prostate
cancer. Cancer [online].
2015, 121(7):
1118-1127
[cit.
2015-12-02].
DOI:
10.1002/cncr.29148. ISSN 0008543x.
17. McGee L, et al., Outcomes in men with large prostates (≥ 60 cm(3)) treated with
definitive proton therapy for prostate cancer. Acta Oncol. 2013 Apr;52(3):470-6.;
18. Hoppe BS, et al., Erectile function, incontinence, and other quality of life outcomes
following proton therapy for prostate cancer in men 60 years old and younger. Cancer.
2012 Sep 15;118(18):4619-26.
57/93
Nádory dětského věku
Cílové objemy, frakcionace i timing radioterapie u jednotlivých podskupin dětských tumorů jsou
uvedeny v příslušných pediatrických protokolech. Platí, že frakcionace, objem i dávka jsou identické
jako v případě fotonové radioterapie. Výhodou protonové terapie je dosažení vyšší konformity s nižší
integrální dávkou.
Obecně lze říci, že na rozdíl od dospělých pacientů se neuplatňují akcelerované režimy radioterapie,
standardem je normofrakcionace.
1.1. Indikace protonové terapie pro tumory dětského věku
(nutné doporučení dětského onkologa)
a) Meduloblastom, PNET: pooperační RT – kraniospinální osa + boost
b) Kraniopharyngeom:
pooperační
radioterapie,
radikální
radioterapie
v případě
inoperability
c)
Gliomy s nízkým stupněm malignity: inoperabilní astrocytomy a oligodendrogliomy;
radikální radioterapie v případě nemožnosti provést radikální resekci; postoperační
radioterapie při R1 nebo R2 resekci
d) Ependymom: pooperační radioterapie, radioterapie recidivujících tumorů v rozsahu dle
stadia onemocnění
e) Germinální tumory: v rozsahu dle příslušného protokolu (samostatně nebo po CHT)
f)
High-grade gliomy: recidivující tumory po
v nepříznivých lokalizacích u vybraných pacientů
předchozí
radioterapii,
primárně
g) Chordomy, chondrosarkomy: pooperační/radikální radioterapie
h) Sarkomy měkkých tkání (v nepříznivých lokalizacích)
-
v rozsahu dle příslušného protokolu
i)
Ewingův sarkom (v nepříznivých lokalizacích): v rozsahu dle příslušného protokolu
j)
jakékoliv další tumory indikované multidisciplinárním týmem (estesioneuroblastom,
neuroblastom, nefroblastom, maligní lymfomy a další)
58/93
2. Toxicita a rizika současné terapie
Vzhledem k vynikajícím léčebným výsledkům dosahovaným komplexní onkologickou léčbou jsou
zásadní ne akutní, ale pozdní nežádoucí účinky. Očekávané vedlejší efekty radioterapie závisí na
ozářené oblasti a aplikované dávce.
Riziko pozdních následků trvale stoupá s odstupem od prodělané radioterapie a nedosahuje plateau
(viz obr., literatura 4). Většina závažných nežádoucích účinků není (jakmile vzniknou) kauzálně
léčebně ovlivnitelná, o to více je důležitá jejich prevence.
Za určitých okolností může být radioterapie z léčby úplně vynechána (tak je tomu například u většiny
dnešních protokolů pro léčbu ALL), případně může být oddálena s cílem snížit její toxicitu. Tak je
tomu dnes u dětí s nádory centrálního nervového systému pod 3 roky věku. Toxicitu radioterapie
snižují i moderní ozařovací techniky.
2.1. Přehled nejzávažnějších pozdních nežádoucích účinků radioterapie:
a) Kardiotoxicita
Kardiotoxicita již v průběhu radioterapie je vzácná. Projevuje se zpravidla perikardiálním
výpotkem nebo konstriktivní perikarditidou.
Častějším projevem nežádoucích účinků radioterapie je poškození endotelu koronárních artérií
se zvýšeným rizikem vzniku ischemické choroby srdeční. Typicky se s ním setkáváme u pacientů
léčených pro mediastinální lymfomy nebo sarkomy hrudníku.
59/93
b) Pneumotoxicita
Pneumonitida způsobená radioterapií je spojena s vysokou morbiditou i mortalitou. Její incidence je
u dětské populace nižší než u dospělých – u pacientů s Hodgkinovým lymfomem nebo sarkomy
hrudní stěny je popisována u 8-9%. Kromě chemoterapeutických režimů s bleomycinem je prokázána
rostoucí incidence se zvyšujícím se V24, viz obrázek níže (literatura 2)
c) Endokrinologické nežádoucí účinky
S těmito nežádoucími účinky se setkáváme v případě, že je významnou dávkou ozářen hypothalamus,
hypofýza, štítná žláza nebo gonády, přičemž hypothalamus je vůči záření citlivější než hypofýza.
Deficit růstového hormonu (GHD) se vyskytuje již od nízkých dávek záření – jeho incidence vzrůstá
s dávkou vyšší než 27 Gy na oblast krania. I přes léčbu růstovým hormonem, který je dnes
standardem léčby v případě prokázaného deficitu, může být dosažená výsledná výška nižší.
Velmi často jsou pozorovány také deficit TSH, zvýšení prolaktinu, deficit tvorby testosteronu a další.
Vztah věku v době radioterapie, dávky na oblast hypothalamu a hypofýzy a incidence hormonálních
abnormalit u lokalizované radioterapie v níže uvedeném grafu (literatura 3).
60/93
Poruchy štítné žlázy jsou časté po radioterapii na oblast lymfatických uzlin krku (u dětí s maligními
lymfomy) nebo po spinální radioterapii u dětí s nádory centrálního nervového systému.
d) Poruchy růstu
Po radioterapii se v ozařovaném poli v závislosti na dávce může objevit hypoplazie, případně porucha
růstu kostí a měkkých tkání. Následky jsou asymetrický růst ozařované oblasti, skolióza a nižší
výsledný vzrůst v dospělosti.
Na nižší dosažené výšce se kromě poruchy růstu podílí také endokrinologické abnormality uvedené
výše.
e) Gonadální dysfunkce a fertilita
Fertilita je zachována u ozáření ovarií dávkou do 2,5 Gy u 52% dětských pacientek, se zvyšující se
dávkou rychle klesá – při dávkách již 10 Gy je fertilita zachována pouze u cca 3% pacientek.
Dávky nad 10 Gy na oblast dělohy signifikantně zvyšují riziko mrtvorozeného plodu nebo
předčasného porodu. Neliší se však výskyt vývojových vad u plodů onkologicky léčených matek ve
srovnání se zdravou populací.
U mužů již velmi nízká dávka 2-3 Gy na oblast varlat způsobuje trvalou azoospermii.
Hypoandrogenismus je pozorován při ozáření varlat u prepubertálních chlapců dávkou vyšší než 24
Gy.
f) Ledviny a močové cesty
Radioterapie ve střední dávce > 20 Gy na oblast ledvin může způsobit tubulární poškození
a hypertenzi způsobenou stenózou renálních artérií.
g) Poruchy smyslových funkcí
Katarakta se vyskytuje již po ozáření oční čočky velmi malými dávkami (od 0,8 Gy), nelze vyloučit ani
absenci prahové dávky. Riziko retinopatie stoupá od dávky 45 Gy, není popisováno při dávkách pod
25 Gy standardní frakcionací. Toleranční dávky optického nervu a chiasmatu jsou naproti tomu vyšší
– riziko poškození je při dávkách menších než 55 Gy méně než 3%.
Zhoršení sluchu vzniká následkem podání ototoxické chemoterapie, radioterapie, ale je popisováno
také ve vztahu k zavedení shuntu. Jeho riziko stoupá s klesajícím věkem v době radioterapie (vyšší je
u dětí mladších tří let) a se stoupající dávkou záření (od dávek 35-40 Gy). Po radioterapii se objevuje
s odstupem let a má tendenci se u části pacientů v čase dále zhoršovat.
Změny nebo ztráta vnímání chutí nebo ztráta čichu jsou popisovány poměrně často, nejsou však
jasné prahové dávky pro jednotlivé smyslové vjemy.
61/93
h) Poruchy neurokognitivních funkcí a psychosociální nežádoucí následky
terapie
Psychosociální a kognitivní problémy po prodělané léčbě dětské malignity jsou velmi časté a vyskytují
se až u 40 % pacientů. Míru poškození neurokognitivních funkcí ovlivňuje věk v době léčby
(nejzávažnější u dětí pod 3 roky věku) a konkomitantní léčba (neurochirurgická, eventuálně
chemoterapie), zásadní je ale také aplikovaná dávka záření a anatomická oblast mozku. Za zvláště
důležité jsou považovány oblasti hippokampů a temporálních laloků, poslední práce však ukazují
významnou korelaci dávek, které obdrží cerebellum, a snížením kognitivních funkcí.
Na obrázku je ilustrován vztah věku a dávky na jednotlivé orgány a pravděpodobností snížení
kognitivních funkcí (zde pro pacienty ozařované pro meduloblastom) (literatura 7).
Dopad na konkrétní oblast kvality života se liší dle ozářené oblasti mozku (např. ozáření temporálního
laloku ovlivňuje více emocionální stránku než ozáření frontálního laloku) a také vykazuje závislost na
dávce. Zhoršení celkového fyzického zdraví je popisováno u 12-27% pacientů, zhoršení kvality života
v oblasti sociální pozoruje 23-37% pacientů ozářených na oblast CNS v dětství (literatura 6).
i) Sekundární malignity
Jsou významnou součástí pozdní mortality u dětských onkologických pacientů. Nejčastějšími
sekundárními maligními nádory (SMN) jsou nádory centrálního nervového systému, prsu, štítné žlázy,
kostí a sekundární leukémie.
Sekundární solidní nádory po radioterapii jsou závislé na dávce radioterapie a věku, ve kterém
radioterapie proběhla. Riziko sekundárních solidních nádorů na rozdíl od sekundárních leukémií
s odstupem od radioterapie trvale stoupá, SMN se objevují po deseti, dvaceti i více letech od
primární diagnózy (literatura 4).
Prognóza SMN se dnes výrazně zlepšila a v řadě případů se blíží prognóze de novo diagnostikovaných
nádorů. Díky tomuto zlepšení se ale stále častěji setkáváme s novým fenoménem - rozvojem
následných (terciárních) malignit.
62/93
Literatura:
1. Kepák T., Pozdní následky onkologické léčby v dětském věku - potřeba multidisciplinární
spolupráce, dostupné na http://zdravi.euro.cz/clanek/postgradualni-medicina/pozdninasledky-onkologicke-lecby-v-detskem-veku-potreba-multidi-414593
2. Hua Ch., Hoth K. et al. INCIDENCE AND CORRELATES OF RADIATION PNEUMONITIS IN PEDIATRIC
PATIENTS WITH PARTIAL LUNG IRRADIATION, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 September 1;
78(1): 143–149. doi:10.1016/j.ijrobp.2009.07.1709.
3. Greenberger B., Pulsifer MB et al. Clinical Outcomes and Late Endocrine, Neurocognitive, and
Visual Profiles of Proton Radiation for Pediatric Low-Grade Gliomas. Int J Radiation Oncol Biol
Phys, Vol. 89, No. 5, pp. 1060e1068, 2014, http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2014.04.053
4. Mertens AC, Liu Q et al. Cause-Specific Late Mortality Among 5-Year Survivors of Childhood
Cancer: The Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 2008;100: 1368 – 1379
5. Bass JK, Hua Ch-H et al. Hearing Loss in Patients Who Received Cranial Radiation Therapy for
Childhood Cancer. J Clin Oncol 34:1248-1255. DOI: 10.1200/JCO.2015.63.6738
6. Armstrong GT, Jain N. et al. Region-specific radiotherapy and neuropsychological outcomes in
adult survivors of childhood CNS malignancies. Neuro-Oncology 12(11):1173–1186, 2010.
doi:10.1093/neuonc/noq104
7. Merchant T, Schreiber JE et al. 1.Critical Combinations of Radiation Dose and Volume Predict
Intelligence Quotient and Academic Achievement Scores After Craniospinal Irradiation in Children
With Medulloblastoma. Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol 90 , Issue 3 , 554 – 561,
http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2014.06.058
3. Možnosti zlepšování výsledků
Léčebné výsledky dosahované v pediatrických protokolech jsou excelentní. Radioterapie by se měla
ubírat cestou minimalizace dávek na kritické struktury za současného zajištění dostatečné dávky
v cílovém objemu. Jednou z cest je zahrnutí protonové terapie do léčby dětských pacientů.
Protony vykazují charakteristický tvar hloubkového rozložení dávky. Na rozdíl od fotonů, které
předávají maximum energie na povrchu a s hloubkou jejich energie klesá, protony předávají tkáni při
svém průchodu jen malou část energie. Těsně před koncem dráhy protonu tkáň absorbuje většinu
energie, dochází k prudkému růstu dávky a následnému prudkému poklesu k nule. Tato oblast se
nazývá Braggův pík. Hloubka, ve které vzniká Braggův pík, je dána energií protonů (energie je mezi 70
a 230 MeV a maximální hloubka přibližně 30 cm).
Dochází tedy k šetření tkáně jak „před nádorem“ (z pohledu zdroje záření), tak zejména za ním. Tím
je možné aplikovat předepsanou dávku do cílového objemu za současného šetření zdravých tkání (ve
srovnání s fotonovým zářením), zlepšit toxicitu a tím i kvalitu života pediatrického pacienta. Zejména
se předpokládá, že procento nádorů indukovaných zářením po protonové radioterapii výrazně
poklesne, protože procento ozářené zdravé tkáně výrazně klesá ve srovnání s fotonovou terapií.
63/93
Na obr. níže je pro ilustraci srovnána dávková distribuce (protony nahoře, fotony dole) u ozáření
kraniospinální osy.
Obr.: Srovnání dávkové distribuce pro ozařování kraniospinální osy protonovou a fotonovou
radioterapií. Na řezech plánovacího CT je ukázána dávková distribuce v normální a zdravé tkáni. Na
sagitálních řezech je patrné, že dávka je při protonové radioterapii omezena pouze na páteřní skelet,
zatímco fotony dodávají dávku i na mediastinum a srdce.
4.1. Předpokládaný přínos protonové terapie v rámci navrhovaného
protokolu PTC
Léčebné protokoly PTC se neliší od obecně používaných pediatrických protokolů a přínos protonové
terapie vyplývá z fyzikálních principů léčby. Protonová terapie potenciálně:
a)
b)
c)
d)
e)
Snižuje incidenci sekundárních malignit
Snižuje množství růstových abnormalit
Snižuje výskyt hormonálních dysfunkcí
Snižuje výskyt kognitivních poruch
Snižuje výskyt akutních nežádoucích účinků, jako je radiační mucositis, pneumonitis
a gastroenteritis
64/93
5. Reference
Příklady některých publikací:
1. Fuss, M. H., Hug, E. B., Schaefer, B. S., Nevinny-Stickel, M., Miller, D. W., Slater, J. M., et al.
(1999). Proton radiation therapy (PRT) for pediatric optic pathway gliomas: comparison with
3D planned conventional photons and a standardphoton technique. International Journal of
Radiation Oncology, Biology and Physics, 45, 1117-1126.
2. Kirsch, D. G., & Tarbell N. J. (2004). New technologies in radiation therapy for pediatric brain
tumors: the rationale for proton radiation therapy. Pediatric Blood & Cancer, 42, 461-464.
3. Lee, C. T., Bilton, S. D., Famiglietti, R. M., Riley, B. A., Mahajan, A., Chang, E. L., et al. (2005).
Treatment planning with protons for pediatric retinoblastoma, medulloblastoma, and pelvic
sarcoma: How do protons compare with other conformal techniques? International Journal of
Radiation Oncology and Biology, 63, 362-372
4. Merchant, T. E., Hua, C.-H., Shukla, H., Ying, X., Nill, S., & Oelfke, U. (2008). Proton versus
photon radiotherapy for common pediatric brain tumors: Comparison of models of dose
characteristics and their relationship to cognitive function. Pediatric Blood & Cancer, 51, 110117
5. Miralbell, R., Lomax, A., Cella, L., & Schneider, U. (2002). Potential reduction of the incidence
of radiation induced second cancers by using proton beams in the treatment of pediatric
tumors. International Journal of Radiation Oncology, Biology and Physics, 54, 824-829.
6. Yuh, G. E., Loredo, L. N., Yonemoto, L. T., Bush, D. A., Shahnazi, K., Preston, W., et al. (2004).
Reducing toxicity from craniospinal irradiation: Using proton beams to tread medulloblastoma
in young children. Cancer Journal, 10, 386-390.
7. MacDonald SM, Trofimov A, Safai S, Adams J, Fullerton B, Ebb D, Tarbell NJ, Yock TI. Proton
radiotherapy for pediatric central nervous system germ cell tumors: early clinical outcomes.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Jan 1;79(1):121-9. Epub 2010 May 6.
8. Haibo L., Ding X et al. Supine Craniospianl Irradiation Using a Proton Pencil Beam Scanning
Technique Without Match Line Changes for Field Junctions. Int J Radiation Oncol Biol Phys ,
Volume 90 , Issue 1 , 71 – 78, http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2014.05.029
9. Grant SR, Grosshans DR et al Proton versusu conventiona radiotherapy for pediatric salivary
gland tumors: Acute toxicity and dosimetric characteristics. Radiotherapy and Oncology ,
Volume 116 , Issue 2 , 309 – 315, http://dx.doi.org/10.1016/j.radonc.2015.07.022
10.Greenberger B., Pulsifer MB et al. Clinical Outcomes and Late Endocrine, Neurocognitive, and
Visual Profiles of Proton Radiation for Pediatric Low-Grade Gliomas. Int J Radiation Oncol Biol
Phys, Vol. 89, No. 5, pp. 1060e1068, 2014, http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2014.04.053
65/93
Nádory prsu
Protonová radioterapie dle publikovaných výsledků nejlépe splňuje požadavek na redukci dávek na
oba kritické orgány (srdce a plíce) a zároveň díky významné redukci integrální dávky snižuje riziko
indukce sekundárních malignit. Současná konvenční fotonová RT již narazila na svůj fyzikální limit
a nedá se předpokládat, že další technologický vývoj zásadně pomůže v dalším snižování dávek na
rizikové orgány.
-
Studie prováděná v Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre v New Yorku prokázala, že
pooperační PROTONOVÁ RADIOTERAPIE je dobře tolerovatelná s akceptovatelnou akutní
kožní toxicitou na souboru pacientek s nemetastatickým karcinomem prsu, s vynikajícím
pokrytím cílového objemu včetně interních mammárních uzlin přičemž integrální dávky na
rizikové orgány (srdce, plíce a kontralaterální prso byli signifikantně nižší, než lze očekávat od
konvenční fotonové radioterapie.
1. Úvod
Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným onemocněním u žen a druhou nejčastější příčinou úmrtí na
onkologické onemocnění. Incidence se v rozvinutých zemích každoročně zvyšuje o 1-2% a se zvyšující
incidencí stoupá i mortalita, i když její křivka nestoupá tak rychle, což se vysvětluje lepší časnou
diagnostikou (vliv screeningu) a úspěšnější léčbou.
V ČR byla v roce 2012 incidence karcinomu prsu 6852 případů. Z těchto nemocných bylo přibližně
10% diagnostikováno ve věku méně než 45 let a 20% ve věku pod 50 let. Zhruba 75% žen má v době
diagnosy onemocnění I nebo II stadia, s dlouhou očekávanou dobou dožití.
2. Léčba karcinomu prsu
Léčba karcinomu prsu je multidisciplinární a multimodální a v optimálních případech centralizována
v centrech komplexní onkologické péče. V terapii se uplatňuje chirurgie, hormonální léčba,
chemoterapie, biologická léčba a radioterapie. Při vysoké předpokládané době dožití u nemocných
s časnými stadii karcinomu prsu se pozdní a velmi pozdní toxicita léčby stávají klíčovými faktory při
volbě jednotlivých modalit. Zásadním pozdním nežádoucím účinkem společným několika modalitám
(chemoterapie anthracyklinovými přípravky, biologická léčba (trastuzumab) a radioterapie) je
kardiotoxicita.
Adjuvantní RT má v multimodální léčbě karcinomu prsu své nezastupitelné místo, protože
prokazatelně snižuje výskyt recidiv po parciálních výkonech na prsu a tím přímo ovlivňuje kvalitu
dalšího života pacientek. Léčba ionizujícím zářením je ale prakticky vždy spojena s nežádoucími
účinky, které přicházejí časně (tzv. akutní nežádoucí účinky radioterapie, které se objevují během
léčby a které nepředstavují zásadní problém, protože je lze předvídat a léčit), a za mnoho let po léčbě
(tzv. pozdní nežádoucí účinky v horizontu měsíců a let a velmi pozdní nežádoucí účinky vznikající
v horizontu desítek let). U žen s karcinomem prsu jsou zásadními nežádoucími účinky kardiotoxicita,
pneumotoxicita a zvýšení rizika sekundárních nádorů.
66/93
3. Toxicita radioterapie
3.1. Kardiotoxicita
Onemocnění srdce indukované ozářením (RIHD - radiation induced heart disease) je jedním
z nejzávažnějších a nejlépe doložených velmi pozdních účinků radioterapie. Manifestuje se jako
akcelerovaná ateroskleroza srdečních tepen, perikardiální a myokardiální fibrosa, poruchy vedení
rytmu a postižení srdečních chlopní. Postižení má progresivní charakter a je prokázaná závislost na
dávce a objemu. Patofyziologie RIHD je zatím nejasná a hlavní role se přičítá dysfunkci endotelu
s následním profibrotickým a prozánětlivým stavem, který po akutní fázy predisponuje cévy
k ateroskleroze a stenozám. Darby et al. (6) demonstrovali lineární korelát mezi střední dávkou
radioterapie na srdce a postižením ischemickou nemocí srdeční na velkém souboru pacientek
léčených konvenční radioterapií pro karcinom prsu.
Hodnocení onemocnění srdce indukované ozářením (RIHD - radiation induced heart disease)
u karcinomu prsu vychází ze srovnání kardiální morbidity a mortality u žen s pravostranným
a levostranným onemocněním.
Snaha o redukci dávky na srdce u mladých žen při ozařování levé stěny hrudní/prsu je častá a jedná
se o velmi aktuální téma současné radiační onkologie. Používá se buď techniky ozařování v hlubokém
nádech, parciálního ozáření prsu nebo, stále častěji, protonové radioterapie.
3.2. Plicní toxicita
O velmi pozdní toxicitě radioterapie na plicní tkáni u karcinomu prsu je publikováno minimum dat.
Extrapolací zkušeností z jiných diagnos s dlouhou dobou přežívání po radioterapii lze předpokládat,
že ozáření významnějšího objemu plic je spojeno s rozvojem plicní fibrosy, která potencuje
kardiotoxicitu a může být spojena s recidivujícími pneumoniemi a chronickým kašlem.
3.3. Sekundární malignity
Sekundární malignity jsou nejobávanějším a nejznámějším velmi pozdním následkem radioterapie. Je
pravděpodobné, že ne všechny sekundární zhoubné nádory jsou indukovány léčbou – část může
odrážet vrozenou či získanou vyšší citlivost ke vzniku malignity. Část však je nepochybně indukována
radioterapií. Vzhledem ke stochastickému charakteru účinků ionizujícího záření při indukci nádorů je
nejrozumnější cestou, jak jejich vzniku zabránit, minimalizace dávek záření, a to nejen na kritické
orgány, ale též integrálních dávek. Zde vyvstává otázka dlouhodobých efektů moderních technik
fotonové terapie, které redukují dávky na kritické orgány za cenu významného zvýšení integrální
zátěže nízkými dávkami. U protonové radioterapie, která se nabízí jako možné východisko díky
redukci integrální dávky, existovaly obavy z možného negativního vlivu sekundárních neutronů.
Výskyt sekundárních malignit po fotonové nebo protonové radioterapii hodnotili Chung a kol..
U 1116 nemocných byla při mediánu doby sledování zjištěna sekundární malignita u 5,2% nemocných
léčených protony a 7,5% nemocných léčených fotony. Jak autoři uzavírají, není výskyt indukovaných
nádorů po protonové radioterapii horší než po fotonové léčbě. Kromě toho, technologie skenování
tužkovým svazkem (pencil beam scanning) redukuje množství sekundárních neutronů na hladiny
řádově nižší než pro IMRT techniky využívající vyšších energií. Z výše uvedených dat se zdá, že
techniky moderní fotonové radioterapie nemohou z fyzikální podstaty řešit uvedené velmi pozdní
nežádoucí efekty (dávky indukující poškození jsou příliš nízké a zvýšení integrální dávky je
z dlouhodobého hlediska nežádoucí). Moderní konvenční fotonová terapie neumožňuje další
významnější snižování dávek na rizikové orgány. Naopak, při užití některých moderních technik
fotonové RT z více polí (například technika IMRT, včetně pohybové IMRT) může docházet k navýšení
67/93
objemu tkáně ozářené dávkou sice relativně nízkou a nevýznamnou z hlediska vývoje akutní toxicity,
ale nezanedbatelnou z hlediska rizika rozvoje pozdní toxicity. Současná konvenční fotonová RT již
narazila na svůj fyzikální limit a nedá se předpokládat, že další technologický vývoj zásadně pomůže
v dalším snižování dávek na rizikové orgány.
4. Protonová radioterapie karcinomu prsu v Protonovém centru
v Praze a ve světě
PROTONOVÁ RADIOTERAPIE z dostupných přístupů nejlépe splňuje požadavek na redukci dávek na
oba kritické orgány (srdce a plíce) zároveň, spolu s významnou redukcí integrální dávky snižující riziko
indukce sekundárních malignit.
Ve světě je využíváno u PROTONOVÉ RADIOTERAPIE předpokladu šetření rizikových orgánu při
excelentním pokrytí cílového objemu prokazáného dosimetrickou analýzou. Studie prováděná
v Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre v NewYorku prokázala, že pooperační PROTONOVÁ
RADIOTERAPIE je dobře tolerovatelná s akceptovatelnou akutní kožní toxicitou na souboru pacientek
s nemetastatickým karcinomem prsu, s vynikajícím pokrytím cílového objemu včetně interních
mammárních uzlin přičemž integrální dávky na rizikové orgány (srdce, plíce a kontralaterální prso byli
signifikantně nižší, než lze očekávat od konvenční fotonové radioterapie. (1)
U levostranně ozařovaného prsu byla průměrná dávka (Dmean) na srdce 0,44Gy (0,1-1,2Gy)
a průměrný objem srdce, který dostal dávku 20Gy (V20) 0,01% (0%-2,4%). Střední dávka na plíce byla
6 Gy (2,4-10,1 Gy) a dávka 20 Gy (V20) byla aplikována v průměru na 12,7% (4,4%-22,1%) objemu
plic. (2)
Holandská komparativní plánovací studie srovnávala u 20 pacientek 4 dozimetrické plány – IMPT
versus IMRT v řízeném nádechu a poté při normálním volném dýchání. Minimálně 97% cílového
objemu muselo být pokryto minimálně 95% dávkou a analyzované parametry jako Dmean, Dmax
a V5-30 byli hodnoceny s ohledem na tzv. LAD (left anterior desecending coronary artery), která má
díky své lokalizaci největší podíl na vývoji vzniku aterosklerozy po levostranné radioterapii pro
karcinom prsu (7). Výsledky ukázaly statisticky významné snížení dávky u IMPT na srdce i LAD jak při
technice řízeného nádechu, tak při volném dýchání. (3) Lepší dávkovou distribuci protonové RT
prokázaly i dozimetrické studie provedené pro APBI (accelerated partial breast irradiation). (5)
Dosavadní publikované výsledky dokazují, že PROTONOVÁ RADIOTERAPIE je v léčbě karcinomu prsu
vhodnou metodou, která ve srovnání s technikami moderní fotonové radioterapie dosahuje stejného
nebo lepšího pokrytí cílového objemu s významnou (násobnou) redukcí dávky na srdce, koronární
arterie, plíce a integrální dávky.
5. Indikace PROTONOVÉ RADIOTERAPIE v léčbě karcinomu prsu
Vzhledem k výše uvedeným skutečnostem jsou vhodnými kandidátkami pro léčbu protonovým
svazkem především mladé pacientky do 45 let věku s levostranným karcinomem prsu, u kterých je
nutno redukovat kardiotoxicitu a pneumotoxicitu (oba tyto nežádoucí účinky mohou být přítomny již
po systémové terapii (antracykliny, trastuzumab). Další možnou skupinou jsou nemocné
s preexistujícím kardiálním onemocněním, u kterých může radioterapie vést k významnému zhoršení
existujícího kardiálního onemocnění.
68/93
Obecně platí, že riziko vzniku velmi pozdních následků RT musí být zvažováno u všech nemocných,
kteří jsou ozařování v relativně nízkém věku a mají vysokou šanci na dlouhodobé přežívání. Jedinou
v současnosti známou prevencí těchto pozdních nežádoucích účinků je minimalizace dávek na kritické
struktury na co možná nejnižší dosažitelnou míru.
Za nemocné vhodné k PROTONOVÉ RADIOTERAPII považujeme:
1. Nemocné s karcinomem levého prsu, věk < 45 let, klinické stadium I a II, po parciálním
výkonu na prsu, které jsou indikovány k adjuvantní radioterapii
2. Nemocné s karcinomem levého prsu, klinické stadium I a II, po parciálním výkonu na prsu,
které jsou indikovány k adjuvantní radioterapii, s preexistujícím závažným kardiálním
onemocněním
6. Dosimetrické srovnání PROTONOVÉ a FOTONOVÉ radioterapie
Dosimetrické výhody PROTONOVÉ radioterapie je možné ilustrovat na srovnání ozařovacích plánů
pro adjuvantní radioterapii karcinomu prsu.
Bylo provedeno plánování na modelovou pacientku (data získána po dohodě v TN, reálná
pacientka, ozařovaná pro karcinom prsu). Původní konturace neodpovídá konturačnímu
standardu PTC, proto byl použít artificiální přístup pro stanovení robustnosti konkurenčních
protonových plánů pomocí techniky IMPT. Při optimální konturaci cílového objemu
a ozařovacího plánu z jednoho nebo dvou polí lze zajistit robustní dodání dávky do cílového
objemu (nepřesnosti spíše dávku v cílovém objemu zvyšují) při zachování excelentního
šetření kritických orgánů, zejména srdce a příslušné plíce. V závislosti na velikosti cílového
objemu bude použita technika jednoho přímého pole, kolmého na kůži nebo technika dvou
přikloněných polí v případě rozsáhlejšího a zejména více zakřiveného cílového objemu.
Vytvoření plánu není významně časově náročnější než pro jiné diagnózy.
Porovnání DVH pro fotonový (čárkovaně) a protonový (plná čára) plán. Je zde vidět stejně kvalitní
pokrytí cílového objemu pro obě techniky, přičemž dávková zátěž levé plíce a srdce je pro protony
významně nižší
69/93
Obrázek protonového plánu, vytvořeného pomocí techniky IMPT a dvou přikloněných polí
Obrázek fotonového plánu, vytvořeného pomocí techniky 3D CRT – dvě tangenciální pole s klínem.
Šipkami jsou označeny místa s největším rozdílem v dávce, zde je zřejmé, že protonový plán je
mnohem šetřivější, než fotonový, zejména z pohledu maximální dávky na srdce a rovněž dávky na
plíce.
7. Provedení PROTONOVÉ RADIOTERAPIE
Pro PROTONOVOU RADIOTERAPII karcinomu prsu je zásadní zajištění reprodukovatelnosti polohy
pacientky, tvaru cílového objemu a redukování pohybů cílového objemu závislých na dýchání. Tyto
požadavky jsou zajištěny následujícím způsobem:
70/93
7.1. Polohování a fixace pacienta
Ozařování v módu PBS (pencil beam scanning) vyžaduje velmi přesné zajištění stejné polohy
ozařovaného objemu a rovněž tkáně, ležící před cílovou oblastí ve smyslu cesty svazku. Dotazem na
americká centra, provádějící ozáření prsou jsme zjistili, že jejich zkušeností v tomto směru nelze
využít, neboť používají techniku pasivního rozptylu Double Scattering (Florida) nebo wobblingu
(Chicago).
Na změně polohy objemu se podílí zejména:
a) Dýchací pohyby
Stejně jako v případě ostatních nádorů s lokalizací v oblasti hrudníku je nutné používat
techniku hlubokého nádechu a systému SDX Dyn´R. Jedná se o prověřený přístup
s prokázanou účinností, eliminující rozdíly v náplni plic během ozařování. Systém bude
používán jako primární gatovací zařízení. Specifické ověřování tohoto systému prováděno
nebylo, vlastnosti a schopnosti byly prověřeny v rámci přípravy programu pro ozařování
karcinomu plic.
b) Změna tvaru prsu v důsledku chyby nastavení
I když se pacientka nadýchne stejně (s přesností danou systémem Dyn´R), může prs mít
jiný tvar než při plánovacím CT, jedná se o nefixovanou a nefixovatelnou část těla
s celkově velkou variabilitou tvaru a chování napříč populací. Z toho důvodu bude použit
ještě systém VisionRT pro kontrolu nastavení před ozářením a sledováním během
ozáření, případně jakou sekundární gatovací zařízení.
7.2. Systém Dyn'R
V PTC jsou dýchací pohyby sledovány pomocí přístroje Dyn’R a to během skenování na CT i během
ozařování. Při zadržení dechu ve fázi hlubokého nádechu se zvyšuje přesnost ozáření díky redukci
pohybů cílového objemu. Svazek je spouštěn pouze v této fázi (hlubokého nádechu) a tak nedochází
k pohybu cílového objemu vlivem dýchání. Jediné co musí pacient zvládnout je zadržení dechu
v nádechu na přibližně 20 sekund. Nezáleží přitom na množství vzduchu, které nadechne, to je zcela
přizpůsobeno pacientovým možnostem.
Systém se skládá ze spirometru, náustku a nosní svorky (aby se zabránilo unikání vzduchu jinam než
přímo do spirometru) a speciálních brýlí, které přenášejí obraz dechového cyklu pacientovi
a pomáhají mu regulovat hloubku nádechu v předem individuálně nastaveném limitu.
PTC je první centrum na světě, které používá kombinaci monitorování dýchání (Dyn'R) a protonového
svazku pro všechny madiastinální nádory.
8. Předpokládaný počet nemocných
Indikační kritérium 1 (nemocné s karcinomem levého prsu, věk < 45 let, klinické stadium I a II, po
parciálním výkonu na prsu, které jsou indikovány k adjuvantní radioterapii) splňuje maximálně 250
žen ročně. Část těchto nemocných nebude indikována k protonové radioterapii z technických
důvodů. Lze předpokládat, že v ČR je k léčbě vhodných přibližně 100-150 žen za rok.
71/93
Postup indikování pacientek
Vzhledem k multidisciplinárnímu přístupu v léčbě karcinomu prsu je nutná velmi úzká spolupráce
s Komplexními onkologickými centry a zavedenými mamologickými centry na správném výběru
nemocných k protonové radioterapii.
Omezení na indikaci, plynoucí z předchozího:



Dobře spolupracující pacientka v dobrém stavu – nutnost pro použití kontroly dechu
pomocí Dyn´R
Cílový objem se nesmí nacházet těsně na hrudní stěně, odstup cílového objemu od
hrudní stěny minimálně 1 cm, alespoň 5 mm od proximální části žeber ve smyslu směru
svazku – z důvodu nejistoty dosahu svazku tak, aby nedocházelo k průniku protonového
svazku do plíce a ozáření srdce
Ideálně mladší pacientka s menší velikostí prsou (velikost max. B) z důvodu lepší
reprodukovatelnosti nastavení – menší nejistota při opakovaném ozáření (předpokládané
frakcionační schéma 25 x 2 CGE a boost 7 x 2 CGE)
9. Reference
1) John J.Cuaron et al. : Early Toxicity in Patients Treated with Postoperative Proton Therapy for
Locally Advanced Breast Cancer, Int.J of Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 92, No.2, pp.284-291,
2015
2) Shannon M. MacDonald et al.: Proton Therapy for Breast Cancer After Mastectomy: Early
Outcomes of a Prospective Clinical Trial, Int.J of Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 86, No.3, pp.484490, 2013
3) Mirjam E. Mast et al.: Whole breast proton irradiation for maximal reduction of heart dose in
breast cancer patients, Springer Breast Cancer Res Treat (2014) 148:33–39
4) Sigole`ne Galland-Girodet et al.: Long-term Cosmetic Outcomes and Toxicities of Proton Beam
Therapy Compared With Photon- Based 3-Dimensional Conformal Accelerated Partial-Breast
Irradiation: A Phase 1 Trial, Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 90, No. 3, pp. 493e500, 2014
5) Xiaochun Wang et al.: External –Beam Accelerated Partial Breast Irradiation Using Multiple
Proton Beam Configurations,, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 80, No. 5, pp. 1464–1472,
2011
6) Darby SC et al.: Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer.
N Engl J Med 2013 368:987-998
7) Nilsson G. Et al.: Distribution of coronary artery stenosis after radiation for breast cancer . J Clin
Oncol 30(4): 380-386
72/93
Poznámky:
73/93
Maligní lymfomy
1. Použití protonové terapie v léčbě maligních lymfomů
Maligní lymfomy jsou častou diagnosou léčenou v protonových centrech ve světě. Důvodem je
složitost cílových objemů, vysoká kurabilita těchto onemocnění a snaha o redukci pozdních
nežádoucích účinků při dlouhé očekávané době přežití nemocných.
Zdůvodnění vhodnosti indikace protonové terapie u maligních lymfomů má opodstatnění také
v NCCN guidelines z roku 2016, dále v části diagnostické a léčebné postupy u nemocných s maligními
lymfomy české Kooperativní lymfomové skupiny z roku 2013. Oba standardy zmiňují možnost použití
protonové radioterapie v závislosti na klinických situacích, zejména tam, kde je nutno brát v úvahu
redukci pozdních nežádoucích účinků radioterapie.
Pro indikaci protonové léčby u maligních lymfomů viz například:
MD
Anderson
Cancer
Centre
http://www.mdanderson.org/patient-and-cancerinformation/proton-therapy-center/conditions-we-treat/lymphomas/index.html
Scripps proton therapy center, San Diego - http://www.scripps.org/services/cancer-care__protontherapy/conditions-treated__proton-therapy-for-lymphoma
University of Florida - http://www.floridaproton.org/cancers-treated/hodgkin-lymphoma
Astro, PTCOG, OR PTC
2. Indikace protonové terapie a taktika léčby zářením
2.1. Problematika RT lymfomů
Problematika RT lymfomů spočívá hlavně v nutnosti redukce některých typů akutní toxicity
(postradiační pneumonitida, postradiační myelopatie charakteru Lhermittova syndromu) a zásadní je
nutnost redukce pozdní toxicity RT (kardiotoxicity, chlopenní vady, riziko sekundárních malignit-ca
prsu, ca plic, postradiační fibrózy). Vzhledem k velmi dobré prognoze pacientů s lymfomy (hlavně
v případě Hodgkinova lymfomu-dlouhodobé přežití až 80%, u NHL – dlouhodobé přežití až u 60%
pacientů) a věku manifestace onemocnění se velká část pacientů může dožít pozdní a velmi pozdní
toxicity, která může vznikat až několik desetiletí po léčbě.
Vzhledem k přítomnosti mnoha rizikových struktur se senzitivitou k radiačnímu poškození v okolí
lymfomového infiltrátu či místa původní lymfomové infiltrace, která je ještě navýšena po předchozí
absolvované chemoterapii (mícha, u nadbráničního postižení -slinné žlázy, polykací cesty, dýchací
cesty, ústní dutina, srdce, prsní žlázy, u podbráničního postižení – střevní kličky, ledviny, játra, moč.
měchýř, konečník) je velmi důležité minimalizovat dávku na tyto rizikové orgány. Problematické ale
není jen ozáření zdravých tkání do hraniční (limitní) dávky, ale i ozáření objemu zdravé tkáně nižšími
dávkami RT (5-8Gy/serii RT). Tato nízká dávka většinou nezpůsobí vznik žádné akutní ani zjevné
pozdní toxicity, ale u dlouhodobě přežívajících pacientů se v takto ozářené tkáni mohou indukovat
mutace, které mohou vyústit až do vzniku sekundárního nádoru (např. nádory plic, nádory prsů, nonHodgkinské lymfomy, GIT nádory) nebo funkčního postižení orgánů.
74/93
V tomto případě již ani moderní konvenční fotonová terapie neskýtá možnosti pro snížení dávek na
rizikové orgány, naopak při užití některých moderních technik fotonové RT z více polí (IMRT) může
docházet k navýšení objemu tkáně ozářené nízkou dávkou a zvyšovat riziko vzniku sekundárních
malignit.
Příklady toxicity radioterapie maligních lymfomů jsou:
•
Akutní toxicita fotonové RT: postradiační pneumonitis gr.II a vyšší: 10-15%, postradiační
mucositis gr.II a vyšší: 10%, dysfagie gr.II a vyšší: 30%.
•
Pozdní toxicita fotonové RT: postradiační myelopatie charakteru Lhermittova syndromu 10%,
postradiační hypofunkce štítné žlázy 30-40%.
•
Velmi pozdní toxicita terapie HL: sekundární malignity až 20% ve 20 letech od skončení RT
(z toho pro vznik nádorů prsu je důležitý objem prsní žlázy, který obdrží dávku 4Gy a vyšší,
pro vznik nádorů plic je důležitý objem plic, který obdrží dávku 5Gy a vyšší), kardiovaskulární
toxicita-u pacientů po léčbě HL je 2.2-7xvyšší riziko manifestace kardiovaskulárního
onemocnění (mediastinální RT je signifikantně asociována se zvýšením rizika postižení
srdečních chlopní, postižením koronárních arterií a tím spojené ICHS a rizikem městnavého
srdečního selhání).
S časem u Hodgkinova lymfomu a do jisté míry i u některých non- Hodgkinových lymfomů klesá
pravděpodobnost úmrtí na lymfom a naopak se zvyšuje riziko úmrtí na jiný typ onemocnění, které
může souviset s toxicitou proběhlé protinádorové terapie. V příčinách těchto úmrtí dominují
kardiovaskulární onemocnění a sekundární malignity.
Protonová radioterapie je schopná minimalizovat dávku na oblast okolních rizikových orgánů. Tato
výhoda je žádoucí hlavně při RT na oblast mediastina, na oblast dutiny břišní a pánve, na oblast
vedlejších dutin nosních a popř. Waldeyerova mízního okruhu.
2.2. Techniky RT v léčbě lymfomů
RT lymfomů přináší určitá specifika ve srovnání s RT většiny solidních (ne-hematologických) nádorů.
Lymfomy jako radiosenzitivní onemocnění většinou nevyžadují aplikaci celkové dávky záření, která
přesahuje limity okolních tkání. O to více však musíme dbát na minimalizaci ozáření okolních
zdravých tkání, jejichž ozáření není limitující stran vývoje akutní postradiační toxicity, ale může
znamenat riziko vývoje pozdní a velmi pozdní toxicity. Pro lymfomy tedy nelze užívat klasické limitní
dávky pro rizikové orgány jako při RT většiny solidních tumorů. V posledním desetiletí pozorujeme
široké rozšíření spektra dostupných technik RT. Z fotonových technik RT je v ČR k dispozici běžně
dostupná technika 3D konformní RT (3D-RT), z pokročilejších technik pak RT s modulovanou
intenzitou (IMRT), volumetric arc RT (VMAT) a helikální tomoterapie(HT). Z RT technik užívajících jiný
zdroj ionizujícího záření je k dispozici protonová RT (technika pencil beam scanning). U pacientů
s nutností ozáření mediastina či epigastria je pak možné použít protonovou techniku v maximálním
nádechu (deep inspiration breath hold technika).
Fotonové techniky
Fotonové techniky (IMRT, VMAT, tomoterapie) jsou však považované za méně užitečné techniky ve
srovnání s přínosem u ostatních malignit. Své místo zde tak stále má i starší 3D-CRT. Užití moderních
technik má být individualizované po zvážení možných přínosů a rizik. Mezi přínosy těchto vysoce
konformních technik patří především zmenšení objemu tkáně vystavené vysoké dávce záření (tj.
dávce blížící se dávce předepsané do cílového objemu). Nevýhodami těchto technik jsou především
tzv. low-dose bath (tedy velký objem tkáně ozářené středními a nízkými dávkami záření, což může
navyšovat riziko indukce sekundárních malignit a pozdního funkčního poškození) a teoretické riziko
poddávkování cílového objemu při ozařování pohyblivých cílů bez možnosti jejich fixace či trackingu
(například ozařování mediastina bez užití gatingu).
75/93
Technika ozařování mediastina v maximálním nádechu (deep inspiration breath
hold-DIBH)
DIBH při RT mediastinálních lymfomů je velmi diskutované a aktuální téma. Tato technika je relativně
jednoduchá a proveditelná u většiny pacientů s mediastinálními lymfomy nebo nutností ozáření
epigastria. Znamená aktivní kontrolu dechu pacienta, který je pak ozařován pouze v poloze
maximálního nádechu (jehož trvání je pacient schopen udržen většinou po dobu 15-20 vteřin).
Pracoviště praktikující DIBH musí disponovat nutným vybavením pro snímání spirometrické křivky
a musí být možné synchronizovat záření s dechovou fází pacienta (záření se vypíná při zahájení
výdechu pacienta). Aktivní kontrola dechu zvyšuje šetření plicní tkáně, srdce, koronárních artérií, a to
především při RT horní mediastinální tumorozní masy, navíc celkem spolehlivě zajišťuje fixaci
mediastina v průběhu RT a snižuje tak riziko minutí cílového objemu.
Protonová terapie a aktuální data
Protonová radioterapie představuje další logický krok ve vývoji radioterapie, neboť standardní
fotonová RT již dosáhla svých fyzikálních limitů. Data o bezpečnosti protonové RT jsou dlouhodobá
například u pediatrických onkologických pacientů. Aktuálně jsou k dispozici výsledky 2 klinických
studií zabývajících se léčebnými výsledky a toxicitou protonové RT mediastinálních lymfomů. První
studie autorů Hoppe et al. publikovaná v srpnu 2014 zabývající se involved node protonovou RT
v léčbě Hodgkinova lymfomu reportuje výsledky prospektivní studie fáze II. Z dostupných výsledků je
patrné, že se jedná o léčbu bezpečnou stran nežádoucích účinků i léčebných výsledků. Studie
probíhala na vzorku 22 pacientů s nově diagnostikovaným Hodgkinovým lymfomem v období od
června 2009 do června 2013. Jednalo se o pacienty ve stadiu I-III. Po absolvování chemoterapie byly
provedeny 3 ozařovací plány - 1 plán pro protonové ozařování a 2 plány pro fotonové ozařování (3D
konformní radioterapie, IMRT). Jako optimální byl vybrán plán, který zatěžoval nejmenší objem těla
dávkou 4 Gy a více. 15 pacientů pak absolvovalo protonovou RT. Medián sledování pacientů po
protonové RT byl 37 měsíců (26-55 měsíců). Hodnocená data ukazují na 93 % přežití bez relapsu
nemoci 3 roky po léčbě. Žádný z pacientů neměl vážnější akutní ani pozdní nežádoucí účinky (grade III
a výše).
Druhá studie z Massachusetts General Hospital a Harvard Medical School autorů Winkfield et al.
Publikovaná v říjnu 2015 se zabývá zhodnocením 8-letých výsledků protonové RT mediastinálních
lymfomů. Jedná se o největší studii hodnotící výsledky u 46 pacientů s HL i NHL (34 HL, 12 NHL).
Protonová RT signifikantně snižuje dávku na srdeční struktury, plíce, míchu a integrální dávku. Jedná
se o velmi dobře tolerovanou léčbu, která navíc zajišťuje vynikající lokální kontrolu (5-ti leté OS 98%,
5-ti letý PFS 80%, 5-ti letý TFS 78%).
Bylo opakovaně prokázáno, že protonová RT snižuje ozáření zdravých okolních orgánů (vysokými,
středními i nízkými dávkami záření) a minimalizuje celkovou zátěž těla pacienta radiací. Užití
protonové RT nabízí redukci rizik vývoje akutní toxicity plicní (významné snížení rizika postradiační
pneumonitis, a to především u rozsáhlého či opakovaného ozáření nadbráničních lymfatik), redukce
výskytu míšního postižení (především Lhermittova syndromu), někdy též snížení výskytu dysfagie
a odynofagie, xerostomie, nausey, průjmu a celkové únavy. Redukce rizik vývoje pozdní a velmi
pozdní toxicity již byla zmíněna. Protonová RT navíc často umožňuje opakované ozáření
u chemorezistentních lymfomů i s možností eskalace dávky (reiradiace po TBI, opakované ozáření
mediastina, podbráničního postižení).
76/93
Prestižní léčebné protokoly americké organizace National Comprehensive Cancer Network (NCCN) již
před několika lety zařadily do možností provedení RT všech typů lymfomů zmínku o možném užití
protonové RT. V nejnovější verzi těchto prestižních protokolů, které vytvářejí jedni z nejlepších
celosvětově uznávaných odborníků na léčbu onkologických onemocnění, došlo k rozšíření tohoto
obecného doporučení. Protonová RT je nyní řazena mezi pokročilé techniky RT lymfomů, které
mohou nabídnout klinicky významnou a podstatnou výhodu v šetření důležitých rizikových orgánů.
Navíc tyto protokoly popírají požadavek na nutnost provádění randomizovaných klinických studií
k tomu, aby mohla být protonová RT (jako technika s potenciálem snížit pozdní a velmi pozdní
toxicitu) používána v klinické praxi. Technika, která je spojena s klinicky významnou minimalizací
ozáření rizikových orgánů za předpokladu zachovaného ozáření cílového objemu, má být zvážena bez
ohledu na to, že nejsou k dispozici výsledky randomizovaných klinických studií. Je velmi
nepravděpodobné předpokládat, že budeme mít v blízké době k dispozici data, která by byla schopna
kvantifikovat rizika pozdní toxicity po jednotlivých pokročilých technikách RT, neboť ke zhodnocení
těchto výsledků je potřebná doba minimálně 10 let a delší. K indikaci protonové RT je tedy
dostatečný teoretický předpoklad šetření okolí a dobrého ozáření cílového objemu.
Protonová radioterapie umožňuje významnou redukci dávek na kritické struktury, zejména při
mediastinálním postižení. Jedná se zejména o redukci dávek na:
Plicní tkáň
Srdeční sval
Srdeční chlopně
Koronární arterie
Jícen
Míchu
Prsní žlázy
Míra dávkové redukce je vysoce individuální. Obecně platí, že maximální přínos vykazuje protonová
radioterapie pro struktury vzdálenější od cílového objemu (typická je například redukce dávky na
míchu na 0 Gy).
2.3. Shrnutí výhod protonové RT:

Snížení akutní toxicity: větší šetření okolních zdravých tkání se snížením rizika akutní toxicity
a nákladů spojených s léčbou postradiační toxicity (kortikoterapie a oxygenoterapie popř.
umělá plicní ventilace při vzniku postradiační pneumonitidy, umělá výživa při dysfagii
a mucositidě, léčba zažívacích obtíží s možnou nutností rehydratace)

Snížení pozdní a velmi pozdní toxicity: větší šetření pozdně reagujících tkání, snížení rizika
vzniku kardiovaskulárních onemocnění a sekundárních malignit a tím zvýšení kvality života
a omezení nákladů na terapii těchto komplikací protinádorové léčby
2.4. Zkušenosti odborníků Protonového centra v Praze
Od 4/2013 do 04/2016 bylo v Proton Therapy Center ozářeno celkem 53 pacientů pro dg. lymfom.
V přípravě na ozáření či aktuálně v léčbě jsou další 4 pacienti s mediastinálním postižením. Z toho 46
pacientů) absolvovalo protonovou RT nadbráničního postižení včetně mediastinaOd 3/2015 byla
užívána definice cílového objemu IS-RT (12 pacientů), od 4/2015 byla většina pacientů s mediastinální
RT zářena technikou v maximálním nádechu (DIBH)-celkem 10 pacientů. Použitá technika protonové
RT byla pencil beam scanning (PBS). Pokud je nám známo, naše pracoviště je jedním z prvních, kde
jsou pacienti ozařováni technikou PBS v maximálním nádechu (DIBH). U žádného z pacientů jsme
nepozorovali rozvoj klinicky významné toxicity spojené s radioterapií. Z hodnotitelných 25 pacientů
77/93
(3 a déle po ukončení ozařování) žádný pacient nevykázal přítomnost recidivy v ozařované oblasti ani
závažnější postradiční toxicitu (grade II a výše).
2.5. Indikace protonové radioterapie dle protokolů PTC :
a. Hodgkinův lymfom:
- pacienti s reziduálním postižením mediastina a podbrániční oblasti, především pacienti
s Hodgkinovým lymfomem st. III. – IV se suboptimální léčebnou odpovědí na CHT
- pacienti s onemocněním st. I-II v mladém věku (do 35-40 let věku) s postižením
mediastina.
b. Lymfomy všech histologických podtypů anatomicky lokalizované blízko struktur s limitující
toxicitou (ORL oblast, blízkost ovarií u žen ve fertilním věku, reiradiace v již ozářené oblasti
pro lymfom či jinou diagnozu)
c. Non-Hodgkinův lymfom:
- Nemocní s reziduálním postižením mediastina a podbrániční oblasti, kteří nejsou
indikováni k záchranné systémové léčbě.
- vzácné histologické podtypy NHL lokalizované v ORL oblasti (např. NK/T-lymfom),
s potřebou eskalace dávky záření.
Hlavní výhodou protonové terapie je:

Snížení dávky na kritické orgány s následnou redukcí rizika vzniku pozdních a velmi pozdních
nežádoucích účinků
Příkladem můžeme uvést také odkazy na publikace zabývající se srovnáním dozimetrických
parametrů fotonových plánů a protonových plánů nebo provést doložení ozařovacích plánů
v každém konkrétním případě a prokázat tak správnost indikace.
Při srovnání IMRT a protonové RT mediastina je jasný profit ve snížení zátěže zdravých tkání, a to
konkrétně oblasti plic, prsních žláz a objemu těla. Pro mediastinální lymfom bylo v této práci
prokázáno snížení dávky na plicní parenchym až o 1/3-1/2 oproti konvenční fotonové RT.
Redukce dávky na objem těla, který obdrží dávku 4-30CGE byla poloviční, redukována byla
i střední dávka na prsní žlázy. Dávka na srdce, štítnou žlázu a slinné žlázy byla srovnatelná při užití
všech 3 technik RT. Při ozařování mediastina bylo opakovaně prokázáno významné šetření
plicního parenchymu, prsních žláz, dále menší zátěž tkání těla nižšími a středními dávkami záření.
Pro srdce a ostatní rizikové orgány je míra šetření dána uložením ozařovaného objemu.
78/93
4. Závěr:
Výhody užití protonové RT u pacientů s lymfomy by z pohledu prognózy a věku nemocných měly být
identické jako u pediatrických pacientů. Pro tuto výhodu byla protonová RT zařazena jako
radioterapie volby všech typů lymfomů do léčebných protokolů National Cancer Comprehensice
Network).
Problematika radioterapie lymfomů spočívá v nutnosti redukce některých typů akutní toxicity
(postradiační pneumonitida, postradiační myelopatie charakteru Lhermittova syndromu) a zejména
potřebě redukce rizika pozdní toxicity RT (kardiotoxicita, riziko sekundárních malignit-karcinom prsu,
karcinom plic, postradiační fibróza).
Vzhledem k velmi dobré prognoze pacientů s lymfomy (Hodgkinův lymfom-dlouhodobé přežití až
80%, non-Hodgkinův lymfom – dlouhodobé přežití až 60% pacientů) a věku manifestace onemocnění
se velká část pacientů může dožít pozdní a velmi pozdní toxicity.
Problematické není jen ozáření zdravých tkání do hraniční (limitní) dávky, ale i ozáření objemu zdravé
tkáně nižšími dávkami RT (5-8 Gy/serii RT), které se může podílet na vzniku této pozdní toxicity.
V tomto případě moderní fotonová terapie neskýtá možnosti pro snížení dávek na rizikové orgány,
naopak při užití některých moderních technik fotonové RT z více polí (IMRT, VMAT) může docházet
k navýšení objemu tkáně ozářené nízkou dávkou a riziko vzniku sekundárních malignit se může
zvyšovat. Užití protonové RT v léčbě lymfomů poskytuje díky časnému věku výskytu a dlouhé
předpokládané době přežití u velké části pacientů podobný potenciál jako u pediatrických pacientů.
Protonová RT, která je navíc v ČR dostupná v její technologicky nejpokročilejší podobě (pencil
beam scanning s možností RT v DIBH) by měla být vždy zvážena u pacientů s nutností mediastinální
RT či reiradiace.
Následující obrázek a tabulka jsou příkladem ozařovacího plánu, dávkové distribuce a DVH pro
jednotlivé orgány.
Protonové ozáření
79/93
Fotonové ozáření
Srovnání DVH
5. Dosažené výsledky s protonovou terapií u maligních lymfomů
Použití protonové radioterapie v léčbě maligních lymfomů bylo popsáno například v:
1. Chera SB, Rodriquez Ch, et al. Dosimetric Comparison of Three Different Involved Nodal
Irradiation Techniques for Stage II Hodgkin's Lymphoma Patients: Conventional
Radiotherapy, Intensity-Modulated Radiotherapy, and Three-Dimensional Proton
Radiotherapy. International Journal of Radiation Oncology * Biology * Physics, Volume 75,
Issue 4, Pages 1173-1180, 15 November 2009
2. Li J., Dabais B. Rationale for and Preliminary Results of Proton Beam Therapy forMediastinal
Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 81, Issue 1,
Pages 167-174, 1 September 2011
3. Hoppe BS, Flampouri S.,et al. Consolidative Involved-Node Proton Therapy for Stage IA-IIIB
Mediastinal Hodgkin Lymphoma: Preliminary Dosimetric Outcomes From a Phase II Study.
International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 83, Issue 1, Pages 260267, 1 May 2012
80/93
4. Chera BS, Rodriquez Ch., et al. Dosimetric Comparison of Three Different Involved Nodal
Irradiation Techniques for Stage II Hodgkin's Lymphoma Patients: Conventional
Radiotherapy, Intensity-Modulated Radiotherapy, and Three-Dimensional Proton
Radiotherapy. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 75, Issue
4, Pages 1173-1180, 15 November 2009
5. Hoppe BS., et al. Effective Dose Reduction to Cardiac Structures Using Protons Compared
with 3DCRT and IMRT in Mediastinal Hodgkin Lymphoma. International Journal of Radiation
Oncology, Biology, Physics Article in Press, Received 23 October 2011; received in revised
form 25 October 2011; accepted 8 December 2011. published online 05 March 2012
6. Hoppe BS, Flampouri S., et al. Reducing the Dose to the Cardiac Chambers, Valves, and
Vessels with Proton Therapy Compared with 3D-CRT and IMRT in Patients with Mediastinal
Hodgkin Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume
81, Issue 2, Supplement , Page S20, 1 October 2011
7. Chen Y., Adams J., et al. Preliminary Experience with Proton Radiotherapy in Mediastinal
Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics Volume 78, Issue 3,
Supplement , Page S547, 1 November 2010
8. Crew JB, James JA., et al. Dosimetric Comparison of Uniform Scanning Proton Therapy,
Helical Tomotherapy, and Volumetric Modulated Arc Therapy in the Treatment of Bilateral
Orbital Lymphoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 78,
Issue 3, Supplement , Pages S806-S807, 1 November 2010
9. Rodriguez C., Chera BS., et al. Proton Radiotherapy for Hodgkin's Lymphoma. International
Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics.Volume 72, Issue 1, Supplement , Pages S124S125, 1 September 2008
10. Chung CS, Yoc T. et al. Proton Radiation Therapy and the Incidence of Secondary
Malignancies. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. Volume 69, Issue
3, Supplement , Pages S178-S179, 1 November 2007
11. Andolino DL, Hoene T, Xiao L, Buchsbaum J, Chang AL Dosimetric comparison of involvedfield three-dimensional conformal photon radiotherapy and breast-sparing proton therapy
for the treatment of Hodgkin's lymphoma in female pediatric patients. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2011 Nov 15;81(4):e667-71. Epub 2011 Apr 1
12. Hoppe BS et al., Involved-node proton therapy in combined modality therapy for Hodgkin
lymphoma: results of a phase 2 study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Aug 1;89(5):1053-9.
13. Zeng, C., et al. Proton Pencil Beam Scanning for Mediastinal Lymphoma: Dosimetric
Evaluation and 4-Dimensional Robustness Assessment. International Journal of Radiation
Oncology • Biology • Physics , Volume 90, Issue 1, S922
14. Winkfield KM, et al. Proton Therapy for Mediastinal Lymphomas: An 8-year Single-institution
Report. International Journal of Radiation Oncology • Biology • Physics, Vol. 93, Issue 3,
E461. Published in issue: November 01 2015
15. Sachsman S, et al. Proton therapy in the management of non-Hodgkin lymphoma. Leuk
Lymphoma. 2015 May. 18:1-5. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25669925.
16. Plastaras JP, et. Al. Special cases for proton beam radiotherapy: re-irradiation, lymphoma,
and breast cancer. Semin Oncol. 2014. Dec;41(6):807-19. doi: 10.1053/ j.seminoncol.
2014.10.001. Epub 2014 Oct 7. Review. PubMed PMID: 25499639.
17. Lohr F, et al. Novel radiotherapy techniques for involved-field and involved-node treatment
of mediastinal Hodgkin lymphoma: when should they be considered and which questions
remain open? Strahlenther Onkol. 2014 Oct;190(10):864-6, 868-71. doi: 10.1007/s00066014-0719-9. Epub 2014 Sep 11. Review. PubMed PMID: 25209551.
Odkaz na léčebné protokoly s protonovou RT jako metodou volby typu záření u lymfomů:
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hodgkins.pdf
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nhl.pdf
http://www.postersessiononline.com/173580348_eu/congresos/13icml/aula/-P_174_13icml.pdf
81/93
Nemalobuněčný bronchogenní karcinom
1. Možnosti a standardy terapie
Terapie nemalobuněčného karcinomu plic závisí na rozsahu onemocnění, celkovém stavu pacienta
a jeho přidružených onemocněních. Volba léčebné strategie by měla probíhat cestou
multidisciplinárního týmu.
1.1. Účinnost současné fotonové radioterapie
Dosažení lokální kontroly konvenční radioterapií je uváděno v 65-80% případů, ale při použití
přísnějších kritérií (lokální kontrola = kompletní klinická, radiologická a patologická odpověď) se
dostáváme k pouhým 15% v roce od ukončení radioterapie. Eliminace makroskopických
i mikroskopických známek tumoru je popisována ve 20% případů po dávce 60 Gy a v 64% po dávce 80
Gy. Vyšší lokální kontroly dosahuje pouze stereotaktická radioterapie, kde je popisováno dosažení
lokální kontroly až v 95% případů (omezeno na časná stadia, T1 nebo T2 nádory)
Nejzávažnějšími projevy toxicity radioterapie pro nemalobuněčný karcinom plic je radiační
pneumonitida, ezofagitida a kardiální toxicita.
a) Pneumonitida
Klinicky signifikantní radiační pneumonitida nastává u 5-50% pacientů léčených pro plicní tumory.
Další poměrně velká skupina pacientů vykazuje subklinické známky radiačního poškození plic
(zjistitelné funkčním vyšetřením plic, radiologické změny). Pneumonitida je méně častá (10 - 25% ) po
stereotaktické radioterapii, naproti tomu je zde vyšší riziko bronchiální stenózy při ozařování
perihilárních/centrálních tumorů.
Doporučené dávkové limity pro zatížení plic (riziko pneumonitidy ≤ 20%):


V20 ≤ 30-35%
MLD (mean lung dose) ≤20-23 Gy
b) Ezofagitida
Incidence ezofagitidy se zvyšuje s rostoucí „agresivitou“ radioterapie. Grade 3 a vyšší akutní
ezofagitida se vyskytuje u zhruba 1% pacientů léčených standardní frakcionací, v případě
konkomitantního podání chemoterapie se incidence pohybuje mezi 6-24% (režimy s gemcitabinem až
49% pacientů), u hyperfrakcionované radioterapie okolo 20%. Vyšší riziko je u pacientů nad 70 let
věku. Doporučené dávkové limity nejsou jednoznačně stanoveny, data ze studií nejsou konzistentní.
Např. RTOG 0617 trial doporučuje střední dávku <34 Gy, další uváděné limity jsou V50 ≤ 50%, V70 ≤
40%.
82/93
c) Kardiotoxicita
Akutní toxicita se manifestuje jako perikarditida, obvykle jde o přechodné postižení (nicméně může
až ve 20% případů přejít do chronického onemocnění).
Závažnější je toxicita pozdní (nastává měsíce až roky po radioterapii), manifestující se jako ischemie
srdeční, infarkt myokardu nebo městnavé srdeční selhání. Relativní riziko ischemických komplikací je
1,3-3,5. Parametr V25 ≤ 10% (objem myokardu ozářeného dávkou 25 Gy standardní frakcionací) je
spojen s méně než 1% rizika kardiálního úmrtí v 15 letech po ukončení radioterapie.
Všechny tyto nežádoucí účinky s sebou nesou další náklady na léčbu, kde tato léčba probíhá
dlouhodobě nebo trvale.
Cílovým objemem je primární tumor (lůžko tumoru) a postižené uzliny (svodná lymfatická oblast u
pooperační radioterapie), některými autory je doporučováno i „preventivní“ ozáření rizikových
lymfatických uzlin i přes absenci známek jejich postižení nádorovým onemocněním.
Režimy vhodné pro protonovou terapii zejména u lokálně pokročilých NSCLC umožňují zvýšení
jednotlivých dávek na frakci a zkrácení celkové ozařovací doby (stejná nebo vyšší biologicky
ekvivalentní dávka). U časných karcinomů lze vzhledem k dozimetrickým výhodám volit stejný
frakcionační režim pro centrální i periferní tumory.
Tabulka 1: Srovnání frakcionačních režimů v léčbě NSCLS lokalizovaného/pokročilého karcinomu
Režim
Dávka (Gy)
Počet frakcí/Počet
frakcí/dávka na frakci (Gy)
Celková doba (týdny
Fotony
74.0
37 x 2.0 Gy
7,4
67.5
54.0
25 x 2,7 Gy
18 x 3 Gy
5
3,5
60.0
70.0
10 x 6 Gy
10 x 7 Gy
2
2
Protony (lokálně
pokročilé
onemocnění)
Protony (lokalizované
nádory)
3. Indikace protonové terapie
1. T1-2 N0 M0: inoperabilní pacient nebo při odmítnutí operačního výkonu
akcelerovaná hypofrakcionovaná radioterapie
2. T1-4 N1 M0: neresekabilní onemocnění
akcelerovaná samostatná radioterapie (event. sekvenčně po indukční chemoterapii)
3. T1-4 N2 M0:
akcelerovaná samostatná radioterapie (event. po indukční chemoterapii)
Kontraindikací k protonové terapii je metastatické onemocnění, uzlinové postižení v rozsahu N3 (dle
TNM klasifikace, 7. vydání) a tumory T4 pro vícečetná ložiska. Obecnou kontraindikací je nesouhlas
pacienta nebo jeho nespolupráce.
83/93
4. Možnosti zlepšování výsledků
Současné neuspokojivé výsledky radioterapie vedou k zavádění agresivnějších přístupů v léčbě
zářením – dávková eskalace, kombinace radioterapie s chemoterapií, alterované frakcionační režimy.
Radioterapie dosahující vyšší konformity, což je radioterapie protonová, umožňuje provádění
agresivnějších ozařovacích režimů s nižšími dávkami záření na zdravé tkáně
Stereotaktické ozáření je vyhrazeno pro časná stádia onemocnění, u pokročilejších vzhledem
k rozsahu objemu nelze použít (nepřijatelná toxicita). Pro všechna stadia jsou využívány techniky
IGRT, respiratory gating, radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT).
Snaha o zlepšení léčebných výsledků při současné minimalizaci toxicity vedla mimo jiné k zavedení
protonové terapie do léčby nádorů plic.
orgány.
Obr. 1: Příklad plánu: (a) fotonová IMRT; (b) protonová IMPT; (c) DVH (histogram dávka-objem).
Řezy na plánovacím CT ukazují rozložení dávky v normální a nádorové tkáni. Pro protony je pouze 1/6
dávky v nádoru aplikována do pravé plíce a levá plíce je zcela chráněna před nežádoucím ozářením.
(a)
(b)
84/93
(c)
Tabulka 2: Dávka na plíce a míchu ve srovnání s dávkou do nádoru
Cílový objem
(plicní nádor)
Plíce (Dmean)
Mícha (Dmax)
3-D RT (fotony)
IMPT (protony)
74 Gy (100%)
74 Gy (100%)
19,7 Gy (26%)
53 Gy (71%)
8,8 Gy (11,8%)
8,1 Gy (10,9%)
K protonové terapii v PTC jsou indikováni pacienti s lokalizovaným (T1-2 M0) i lokálně pokročilým
nemalobuněčným plicním karcinomem, v dobrém celkovém stavu (ECOG 0-1).
Navrhované indikace vychází z publikovaných dat pro protonovou terapii, lze tedy očekávat podobné
(identické) léčebné výsledky i profil toxicity.
U časného karcinomu léčeného SBRT nabízí protonová terapie možnost ozářit cílový objem
konformně za použití méně polí (ve srovnání s fotonovou IMRT) a tím snížit integrální dávku. Snížení
integrální dávky provází menší riziko stochastických účinků, tzn. menší riziko rozvoje radiační
pneumonitidy, ezofagitidy a druhotných tumorů. Dále se snižuje dávka na kritické orgány, zejména
plicní tkáň.
U lokálně pokročilého karcinomu plic je protonová terapie lepší než fotonová a nabízí možnost
akcelerace (zkrácení celkové doby ozařování), použití menšího počtu léčebných frakcí
(hypofrakcionace), zvýšení celkové dávky za současné stejné nebo nižší toxicity (menší zatížení
kritických orgánů při stejné dávce ve srovnání s fotonovou radioterapií) a tím zvýšení kvality života
pacientů. Stejně jako u časného karcinomu je další výhodou nižší integrální dávka ve srovnání
s fotonovým zářením.
V rámci plicního programu plánuje PTC léčbu časného karcinomu plic frakcionačním režimem 10x6-7
Gy, výhledově potom akceleraci až k 4-5x12 Gy. Pro pokročilý karcinom byla zvolena frakcionace
25x2,7 Gy pro samostatnou radioterapii, pro konkomitantní chemoradioterapii potom
normofrakcionovaná léčba.
Tak jako u jiných diagnóz, dostupná publikovaná data jsou získána technikou pasivního rozptylu
(double-scattering), která je starší. V PTC pacienty ozařujeme nejmodernější technikou skenování
tužkovým svazkem (pencil beam scanning).
85/93
Níže uvedené tabulky 3 a 4 udávají vlastní dozimetrickou studii u 7 pacientů s pokročilými plicními
tumory a u 1 pacienta s časným plicním karcinomem. Pro stejné objemy byl vypracován standardní
3D CRT plán a protonový plán technikou pencil beam scanning. Průměry pro jednotlivé sledované
parametry pro 3D CRT a PBS uvedeny v příslušných sloupcích. Obr. 3 a 4 ukazují příklad protonového
plánu a jeho srovnání s 3D CRT v DVH.
Dozimetrická data PTC
Tabulka 3: Průměrné dozimetrické parametry plánů pro léčbu pokročilého plicního karcinomu (T1-4
N1-3), n=7, dávka 74 Gy/37 fr, 5 frakcí/týden
Sledovaný parametr
3D CRT
IMPT
CTV D99% (Gy)
71.18
72.35
PTV D95% (Gy)
70.28
72.89
mean dose plíce (Gy)
17.51
9.82
relativní objem plic, který obdrží dávku > 5 Gy (%)
56.52
23.83
30.14
18.28
mean dose srdce (Gy)
18.19
5.85
relativní objem srdce, který obdrží dávku > 25 Gy (%)
27.8
8.92
relativní objem srdce, který obdrží dávku > 40 Gy (%)
19.15
6.81
mean dose jícen (Gy)
31.11
23.08
maximální dávka mícha – D5% (Gy)
32.79
22.96
Tabulka 4: dozimetrické parametry plánu pro léčbu časného plicního karcinomu, 48 Gy/4 fr
Sledovaný parametr
3D CRT
IMPT
CTV D99% (Gy)
47,23
46,77
PTV D95% (Gy)
41,53
45,84
mean dose lungs (Gy)
4,23
2,78
20,61
9,61
mean dose trachea a proximální bronchiální strom (Gy)
5,12
1,68
maximální dávka jícen (Gy)
13,86
0,15
maximální dávka mícha – D5% (Gy)
7,44
0,0
Obr. 2a: Příklad srovnání dávkové distribuce – časný karcinom, 4x12 Gy, 3D CRT sloupec vlevo, IMPT
sloupec vpravo
86/93
Obr. 2b: Srovnání DVH pro výše uvedenou situaci
Obr. 2c: Příklad srovnání dávkové distribuce – pokročilý karcinom, 74 Gy, 3D CRT sloupec vlevo, IMPT
sloupec vpravo
87/93
Obr. 2d: Srovnání DVH pro výše uvedenou situaci
5.1.
Dosažené výsledky s protonovou terapií
U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic při eskalaci dávky bylo prokázáno zlepšení lokální
kontroly a přežití. V důsledku fyzikálních vlastností ( Braggův peak) dochází k minimalizaci výstupní
dávky, což vede k šetření kritických tkání jako jsou srdce, jícen, hlavní dýchací cesty, velké cévy
a mícha, ve srovnání s fotonovou RT. Snížení toxicity u protonové radioterapie ( PRT ) vede ke snížení
nákladů na léčbu vedlejších účinků a tím se snižují náklady na hospitalizaci pacienta. Optimalizace
dávek vede k šetření zdravých tkání i u pacientů se složitými anatomickými poměry.
Z recentních prací je zřejmé, že protonová radioterapie je efektivní a bezpečná u pacientů s centrálně
uloženým NSCLC I stadia. Dále, tumory lokalizované v apexu plic, v blízkosti plexus brachialis lze lépe
ozářit PRT při šetření okolních zdravých tkání. U pacientů s bilaterálním časným stadiem NSCLC je
zajištěna lepší dávková distribuce při PRT v porovnání s jinými terapeutickými modality. Několik
klinických studií potvrzuje, že PRT zajistí dodání adekvátní dávky i u lokálně pokročilých onemocnění.
Prospektivní randomizované studie ukazují, že zlepšení lokální kontroly při konkomitantní
chemoradioterapii zvyšuje celkové přežití .
Závěrem lze dodat, že protonová radioterapie zajistí výbornou dávkovou distribuci u pacientů
s časným stadiem NSCLC, při vysoké lokální kontrole a přežití. Pacienti s časnými stadii onemocnění,
centrálně uloženými tumory nebo v blízkosti plexus brachialis mají největší benefit z protonové RT.
Recentní publikované práce popisující výsledky nebo toxicitu protonové terapie jsou:
1. toxicita: Lopez Guerra JL, Gomez DR, Zhuang Y, et. al. Changes in pulmonary function after
three-dimensional conformal radiotherapy, intensity-modulated radiotherapy, or proton
beam therapy for non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jul
15;83(4):e537-43. Epub 2012 Mar 13.
2. lokálně pokročilé onemocnění: Chang JY, Komaki R, Lu C, Wen HY, Allen PK, Tsao A, Gillin M,
Mohan R, Cox JD. Phase 2 study of high-dose proton therapy with concurrent chemotherapy
for unresectable stage III nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2011 Mar 22. doi:
10.1002/cncr.26080. [Epub ahead of print]
88/93
3. toxicita – časný karcinom: Chang JY, Komaki R, Wen HY et al. Toxicity and patterns of failure
of adaptive/ablative proton therapy for early-stage, medically inoperable non-small cell lung
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Aug 1;80(5):1350-7. Epub 2011 Jan 20
4. časný karcinom: Register SP, Zhang X, Mohan R, Chang JY. Proton stereotactic body radiation
therapy for clinically challenging cases of centrally and superiorly located stage I non-smallcell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Jul 15;80(4):1015-22. Epub 2010 Jul 7.
Další literatura:










89/93
Kadoya N. et al. Dose-volume comparison of proton radiotherapy and stereotactic body
radiotherapy for non-small-cell lung cancer, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 79, No.
4, pp. 1225–1231, 2011
Seco J. et al. Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer Patients With Proton Beam-Based
Stereotactic Body Radiotherapy: Dosimetric Comparison With Photon Plans Highlights
Importance of Range Uncertainty, Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 83, No. 1, pp. 354e361,
2012
Register SP et al. Proton stereotactic body radiation therapy for clinically challenging cases of
centrally and superiorly located stage I non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2011 Jul 15;80(4):1015-22. Epub 2010 Jul 7.
Chang JY et al. Toxicity and patterns of failure of adaptive/ablative proton therapy for earlystage, medically inoperable non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Aug
1;80(5):1350-7. Epub 2011 Jan 20
Zhang X. et al. Intensity-modulated proton therapy reduces the dose to normal tissue
compared with intensity-modulated radiation therapy or passive scattering proton therapy
and enables individualized radical radiotherapy for extensive stage IIIB non-small-cell lung
cancer: a virtual clinical study. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 77, No. 2, pp. 357–
366, 2010
Guerra JL et al. Changes in pulmonary function after three-dimensional conformal
radiotherapy, intensity-modulated radiotherapy, or proton beam therapy for non-small-cell
lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 83(4):e537-43 (2012)
Nakayama H. et al. Proton Beam Therapy of Stage II and III Non–Small-Cell Lung Cancer. Int. J.
Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 81, No. 4, pp. 979–984, 2011
Kase Y. et al. A Treatment Planning Comparison of Passive-Scattering and IntensityModulated Proton Therapyfor Typical Tumor Sites. J. Radiat. Res., 53, 272–280 (2012)
Chang JY et al. Phase 2 study of high-dose proton therapy with concurrent chemotherapy for
unresectable stage III nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2011 Mar 22
Koay EJ et al. Adaptive/Nonadaptive Proton Radiation Planning and Outcomes in a Phase II
Trial for Locally Advanced Non-small Cell Lung Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Apr
27. [Epub ahead of print]
Fyzikálně-technické aspekty protonové radioterapie
Protonová radioterapie je specifickým odvětvím oboru
léčby zářením, využívající svazek urychlených protonů
k depozici energie v oblasti cílového objemu. Stejně
jako ostatní modality využívá fyzikální vlastnosti
použitého typu záření k co nejlepšímu dávkovému
rozložení.
Všechny těžké nabité částice, v tomto případě protony,
jeví specifické chování při interakci s hmotou. Svazek
protonů je v materiálu (v případě radioterapie tkáni)
postupně zpomalován (na rozdíl od např. fotonového
záření, které si zachovává svoji energii, ale je
zeslabováno z pohledu intenzity). Během zpomalování
postupně roste intenzita předávání energie okolí,
zatímco proton postupuje skrz materiál pomaleji
a pomaleji. Těsně předtím, než se proton v materiálu
zcela zastaví, prudce naroste množství předané
energie. Popsaný mechanismus se odráží v průběhu
hloubkové depozice energie, lze jej popsat tzv.
Braggovou křivkou, mající maximum předávané energie
v oblasti doběhu částic v materiálu.
Mgr. Vladimír Vondráček
Při léčbě hluboko uložených cílových objemů pomocí ozařování, nabízí právě protony možnost zvolit
si hloubku depozice maxima energie s tím, že zdravé tkáně v okolí jsou zatíženy pouze minimální
dávkou. Pokud by bylo ozáření realizováno např. pouze z jednoho ozařovacího pole, pak dávka před
cílovým objemem je vždy nižší (dvakrát až třikrát) než dávka v cílovém objemu, přičemž za cílovým
objemem je zátěž zdravých tkání nulová. Vzhledem k této vlastnosti je tedy často možné volit
jednoduché ozařovací techniky s malým počtem ozařovacích polí, což vede k mnohem nižší integrální
dávce pacientovi. Zároveň je možné dodržet i limitní dávky na kritické orgány, dokonce i při eskalaci
dávky do cílového objemu.
Technologický vývoj v oblasti protonové terapie je v poslední době poměrně bouřlivý. Po mnohá
desetiletí byla protonová terapie, co se týče klinického využití, spíše popelkou, vyvíjela se zejména
technologie formování svazku, generování dostatečně kvalitního a konzistentního svazku
s dostatečným dávkovým příkonem a parametry, vyhovující pro léčbu pacientů. Ačkoliv byli pacienti
léčeni protonovým svazkem již od počátku padesátých let dvacátého století, jednalo se prakticky vždy
o aplikace výzkumného svazku pro vybranou skupinu pacientů v režimu klinických studií. Teprve
v roce 1990 bylo v americké Loma Lindě postaveno první pracoviště protonové terapie s čistě
klinickým zaměřením. Spolu s technologickým pokrokem a rostoucí výkonností výpočetní techniky se
možnosti stavby medicínsky zaměřených center protonové terapie zvýšila, k počátku roku 2015 bylo
ve světě spuštěno přes 50 center s převážně klinickým zaměřením. Navíc je zcela jasně pozorovatelný
trend růstu počtu těchto center v posledních letech.
Zpočátku převažovaly jednoduché mechanické systémy, kdy svazek urychlených protonů byl do
cílových struktur směrován pomocí čistě pasivních technik, podobně jako tomu je v případě
konformní 3D radioterapie fotonové. Pro prvotní nasazení a při velmi silné selekci diagnóz byl tento
přístup postačující, přirozeně tak ale chybí široká základna odléčených pacientů. To je na první pohled
problematické z pohledu evidence-based přístupu v medicíně. Je ovšem nutné si uvědomit, že zde se
nejedná o nový léčebný postup nebo nový lék, vyžadující k prokázání bezpečnosti a efektivity
90/93
randomizované klinické studie. Z pohledu léčby se jedná o technologický pokrok, v principu
ekvivalentního příchodu multi-leaf kolimátorů do fotonové radioterapie. Dostatečným zdůvodněním
pro použití této léčebné modality je dozimetrická výhoda při použití protonové léčby. V radioterapii
je princip minimalizace dávky zdravým orgánům a maximalizace dávky v cílovém objemu základní
princip, který protonová radioterapie v řadě případů naplňuje daleko lépe než ostatní dostupné
léčebné možnosti.
Neznamená to ovšem, že v protonové terapii neexistuje prostor pro další evoluci, jak konečně
ukazuje historie posledních let. Po zmíněné pasivní rozptylové technice, která je z řady různých
pohledů suboptimální, přichází na scénu aktivní techniky, zejména technika skenování tužkovým
svazkem, která dává superioritě protonové radioterapie více vyniknout.
První léčebné konfigurace obsahovaly kromě vlastního zdroje protonů systém vedení svazku, splňující
pouze základní podmínky pro udržení proudu protonů na trase do ozařovací místnosti bez větších
požadavků na jeho parametry. V principu nejsou totiž protonové urychlovače jako zdroje částic
umístěny přímo v ozařovně (na rozdíl od praxe běžné ve fotonové radioterapii), ale protony jsou
urychleny v určených prostorech a následně dopraveny do léčebné místnosti nebo léčebných
místností. Vlastní tvarování svazku pak přichází až v léčebné místnosti. V prvním kroku je nutné
svazek modifikovat tak, aby byl schopen ozařovat větší cílové objemy než je velikost svazku,
vycházejícího z cyklotronu (svazek má zpravidla kruhový průřez a velikost do jednoho centimetru).
Historicky se tak dělo vložením vhodného materiálu do svazku a jeho rozptýlení tímto materiálem
(vhodný materiál musí interagovat s protony tak, že je minimálně zpomaluje ale přitom co nejvíce
rozptyluje do stran). Po rozšíření svazku ve směrech kolmých ke směru jeho šíření je nutné docílit
homogenního prozáření i ve směru šíření svazku, vytvořit tzv. rozšířený Braggův peak (SOBP –
Spread-out Bragg Peak). Proto je do cesty svazku vložen buď pohyblivý klín (umístěný vhodně např.
na otočném kole tak, aby postupně svazek procházel různými tloušťkami materiálu a tím se efektivně
posouvala poloha Braggova peaku uvnitř těla pacienta) nebo tzv. ridge filtr (hřebínkový filtr – sestava
tenkých vrstev různých materiálů v opakujících se skupinách, takže finální mix energií zaručí
rozmazání svazku do hloubky). Požadovaný obrys ozařovacího pole (pro dostatečnou konformitu
ozáření) je vymezen mechanickou aperturou, zpravidla vyrobenou z kovu (mosaz, měď) a tzv. range
kompenzátorem (dodatečná vrstva materiálu, umožňující dosažení vyšší konformity ozáření ve směru
svazku). Tento přístup je pracný a náročný na předléčebnou přípravu, veškeré mechanické
komponenty, které přicházejí do styku s protonovým svazkem jsou aktivovány a představují tak riziko
z pohledu radiační ochrany. Takovýto přístup je jistě možný pro vybranou skupinu pacientů, vzácných
lokalizací a nízkého množství léčených. Prvotní kohorta léčených pacientů se tak skládala
z radiorezistentních tumorů baze lební nebo cílové objemy v oblasti oka. Tyto velmi vzácné nádory
byly indikovány k ozáření protony bez evidence-based podkladů, pouze na podkladě dozimetrické
výhody (dostatečná dávka do cílového objemu při odpovídající ochraně kritických orgánů).
V tento okamžik však klinická touha předčila tehdejší technické možnosti a pouze se základními
modifikacemi používané technologie se pracoviště začala orientovat na ostatní nádorové lokalizace.
V mezidobí ovšem pokračoval bouřlivý vývoj v oblasti technologie fotonového ozařování. Zatímco se
protonová komunita soustředila na detailní a precizní (pro běžnou klinickou praxi až příliš precizní)
stanovení nejistot v dosahu svazku, fotonový svět se posunul do oblasti pokročilého zobrazování,
adaptivní radioterapie a motion managementu. Přestože tedy fyzikální výhoda je jednoznačně na
straně protonové radioterapie, ostatní součásti procesu léčby zářením zůstaly daleko za fotonovou
konkurencí. Nepříjemným důsledkem je pak neprůkaznost klinických srovnání mezi jednotlivými
modalitami. Celkový výsledek léčby přirozeně nezávisí jenom na tom jak přesnou dávku dodat, ale
zejména jak přesně jí dodat. Smutným pomníkem v tomto směru budiž srovnávací studie výsledků
léčby karcinomu prostaty fotonovou technikou a protony pomocí zmiňovaných rozptylových technik,
která žádnou superioritu protonů neukázala.
91/93
Stejně jako upadlo v zapomnění (nebo možná do nostalgického vzpomínání) ozařování pomocí
kobaltových ozařovačů nebo prvních lineárních urychlovačů, je třeba zapomenout na překonané
techniky protonové terapie. Zcela zřejmou tendencí je používání tužkových skenovaných svazků, ruku
v ruce s používáním pokročilých přístupů v plánování léčby.
Zde je vhodné uskutečnit malou odbočku – technologie ozařování sama o sobě není určující pro
kvalitní léčbu. Kruciální úlohu sehrává kvalita predikce dávkového rozdělení uvnitř těla pacienta,
umožňující stanovit bezpečné meze daného ozařovacího přístupu. Teprve s nástupem výkonné
výpočetní techniky se otevřela cesta ke kvalitní a hlavně účinnější léčbě zářením. Přesnost algoritmů
pro výpočet dávky je neméně důležitým parametrem pro úspěšnost příslušné ozařovací modality.
Zatímco pro fotonové ozařování došlo k podstatnému vývoji v dávkových algoritmech, podobný vývoj
se pro protony nekonal. Moderní fotonové techniky IMRT, resp. VMAT využívají rovněž
sofistikovaných optimalizačních algoritmů, využívajících beze zbytku možnosti jak ozařovačů, tak
fyzikálních vlastností fotonů. Pro protony v tomto směru opět došlo pouze k marginálnímu pokroku.
Ještě nenastal okamžik, že je k dispozici plánovací systém beze zbytku využívající výhody protonových
ozařovačů, unikátních možností tužkového skenování. Nicméně i současné plánovací přístupy
umožňují dosáhnout výrazně lepších dávkových distribucí, než kdy bylo a bude možné pomocí
fotonové radioterapie. Možnost individuálně modelovat dávkovou distribuci nejen co se týče tvaru
ozařovacího pole, ale i rozložení směrem do hloubky pacienta zaručuje možnost postoupit na
kvalitativně vyšší úroveň léčby zářením.
Pojmy z oblasti protonové terapie
Technika pasivního rozptylu – způsob formování léčebného svazku protonů tak, že jsou do jeho cesty
vkládány materiály za účelem rozptýlení do stran nebo do hloubky. Jedná se o obsoletní přístup při
léčbě protony, byť je na řadě pracovišť stále používán.
Braggova křivka – křivka popisující hloubkovou dávkovou distribuci protonového svazku.
Charakteristický tvar lze v principu rozdělit do tří oblastí. První tzv. plato popisuje kontinuální ztrátu
energie svazku a brzdění protonů v materiálu. Ve druhé části se křivka relativně rychle zvedá, což je
důsledkem růstu pravděpodobnosti interakce protonů s materiálem při poklesu jejich rychlosti.
Následuje velmi strmý pokles. Protony v této oblasti již předali veškerou svoji energii prostředí,
hlouběji již k žádnému předávání energie nedochází. Oblast s nejvyšší intenzitou předávání energie se
nazývá Braggův vrchol (Bragg peak)
Dosah (range) protonového svazku – oblast prudkého poklesu hloubkové dávkové křivky za
Braggovým vrcholem. Nejistota ve stanovení tohoto parametru bývá často argumentem proti použití
příliš konformní techniky ozařování, nicméně při použití odpovídajících dozimetrických přístupu
a zajištění kvality zobrazovacích a plánovacích postupů je tato nejistota dobře podchytitelná.
IGRT (Image guided radiation therapy, obrazem řízená radioterapie) – obecný přístup nutný pro
provádění vysoce kvalitní a konformní radioterapie. Jedná se o celý komplex možných zobrazovacích
postupů, které zajišťují dodání správné dávky do správného místa v těle pacienta. Nejčastější
metodou je portálové zobrazování (na lineárních fotonových urychlovačích) nebo používání
dodatečného zobrazování pomocí rtg svazku (prosté skiagrafické zobrazení, ortogonální skiagrafické
zobrazení, počítačová tomografie). Dalšími metodami je např. použití ultrazvukového zobrazování,
použití RFID technologie, stereoskopické optické zobrazování apod.
Skenování tužkovým svazkem – způsob dodání dávky pomocí protonového svazku tak, že tento není
rozptýlen mechanicky, ale rozmítán pomocí magnetického pole do prostoru. Lze tak doručit naprosto
přesně dávku i do vysoce tvarově komplikovaných cílových objemů, uvnitř cílových objemů zvolit
místa s vyšší a nižší dávkou (tzv. dose painting)
92/93
Poznámky:
93/93
94/93
Proton Therapy Center Czech s.r.o.
Budínova 2437/1a, 180 00 Praha 8
+ 420 222 999 000
www.ptc.cz
95/93

Kniha - Souhrn indikací

Transkript

Podobné dokumenty

Karcinom_slinivky_brisni

HTA report: Protonová terapie - iHETA

Další informace - Společnost radiační onkologie biologie a fyziky

Proton Journal 02/2016 - PROTON THERAPY CENTER

ASTRO zveřejnila nové doporučení pro úhradu protonové terapie

Proton Journal 10/2015 Protonová léčba karcinomu prsu

Prezentace