Chronická myeloidní leukemie

I. Chronická myeloidní leukemie (CML)
„prominentní“ onkologická choroba
U CML byla jako u prvního
nádorového onemocnění
odhalena genetická příčina
choroby a poznatky o její
patogeneze změnily éru
radio/chemoterapie 2. poloviny
20. století v éru cílené léčby
prvního desetiletí XXI. století!
Novodobá historie CML
1960: Nowell and Hungerford:
„A minute chromosome in human granulocytic leukemia.“
Science
Philadelphia chromosome
Ph chromozom: t(9;22) Rowley J.D :
A New Consistent Chromosomal Abnormality in Chronic Myelogenous Leukaemia
identified by Quinacrine Fluorescence and Giemsa Staining.
Nature 243, 290 – 293. 1973
9 q+
9
22
Ph ( or 22q-)
bcr
bcr-abl
abl
FÚZNÍ PROTEIN
S TYROSIN KINÁZOVOU
AKTIVITOU
Indukce CML do myší přenosem genu P210
bcr/abl - Philadelpského chromosomu
GEORGE Q. DALEY, RICHARD A. VAN ETTEN, DAVID BALTIMORE
Science 247, 1990, 824-830.
Etiologie CML
• Jediný prokázaný zevní faktor je radiace
• 4 – 11 let po atomovém úderu na Hirošimu –
30% leukemií tvořila CML
• ↑ výskyt u CML u nemocných po radioterapií
Incidence CML
Population based registry ELN
• 2.957 nemocných ve věku ≥ 20 roků z Evropy z oblastí
se spádem 92,5 milionů obyvatel
• Medián věku 56 roků (56 M; 57 Ž)
• Incidence CML 1,2/100.000 obyvatel/rok
• Incidence: muži : ženy = 1,2 : 1,0
• Incidence do 30 let věku 0,5/100.000 obyvatel/rok
• Incidence ≥ 70 let věku 1,6/100.000 obyvatel/rok
Incidence v ČR
• Incidence ČR
1,19/100.000 obyvatel/rok
• Incidence muži
1,37
• Incidence ženy
1,02
• Medián věku
• Medián věku m
• Medián věku ž
56 roků
55 roků
58 roků
Charakteristika nemocných
• Chronická fáze CML
• Akcelerovaná fáze CML
• Blastický zvrat CML
94,3%
3,6%
2,2%
• Palpačně zjistitelná splenomegalie
• Velká splenomegalie
46%
15%
• Vysoké riziko dle EUTOS skóre
• Vysoké riziko dle Sokal. skóre
• Vysoké riziko dle EURO skóre
11,6%
24,8%
10,9%
• Komorbidita
(hlavně kardiovaskulární)
53,9%,
(41,2%)
Klinické projevy CML
Necharakteristická anamnéza
Symptomy
•
•
•
•
•
Únavnost
Nechutenství
Plnost žaludku
Váhový úbytek
Noční pocení
Diagnostika CML
• KO – leukocytóza (medián 90x109/l),
trombocytémie, ale může být i trombopenie,
často anémie ale i normální hodnoty,
(Hb medián 120 g/l)
• Manuální diferenciál - posun neutrofilů
často až po blasty (1%), ale není hiatus
leukemikus!, eosinofilie a basofilie
• Cytogenetika – Ph+ chromosom
• Molekulární genetika – BCR/ABL pozitivita
CML - mikroskopie
Klinický průběh CML
Pokročilé fáze
Chronická fáze
Akcelerovaná
fáze
Medián 22,5
roků?
Medián trvání
v měsících až
letech
Blastická krize
Medián přežití
3–6 měsíců
Počty leukemických buněk v různých fázích CML
CML je fascinujícím onemocněním.
Vyléčení je zatím vzdálené a nelze opomenout vysokou
cenu léčby.
CGP57148; STI571; imatinib; Glivec
N
N
H
H
N
N
N
N
O
Rozpustnost
Neinhibuje PKC
N
Buněčná permeabilita
1. dávka inhibitoru:
331 mg, 26. srpna 1992
• Účinná inhibice Abl-K,
c-kit a PDGF-R
• Sůl je rozpustná ve
vodě
• Perorálně vstřebatelný
• Nemutagenní
28.5.2001!
Bcr-Abl kináza
protein
protein
ADP
ATP
P
protein
protein
protein
protein
protein
Fosforylační
kaskáda a
signální dráhy
Transkripční
faktor
Transkripční
faktor
P
P
Přežívání
mRNA
protein
Proliferace
Diferenciace
Imatinib blokuje vazbu ATP
k abl tyrozinové kináze
V klinické praxi od roku 1998
p210 tyrozin. kináza
p210 tyrozinová kináza
Imatinib
ADP
ATP
ATP
Y
Cíl fosforylace
Y
Cíl fosforylace
Zlepšení výsledků ASCT v čase
Celkové přežití nemocných s dobrým rizikem (EBMT score = 0, 1)
2000-2003
N = 645
1991-1999
N = 1466
1980-1990
N = 594
měsíce
Haematologica 2006
Srovnání přežití nemocných s CML léčených
imatinibem a alo-TKB v letech 2000-2005 (CIBMTR)
Biol Bone Marrow Transplant 2006;12:795-807.
IRIS:
Největší studie fáze III s Glivecem
Léčba CML
2002-2012 (CML IV) 10 roků OS 84%!
(R. Hehlmann 16th Conference on CML 2014; Philadelphia)
Sledování nemocných s CML
léčených TKI
► Diagnóza ► Prognóza
►Monitorování ►Zjištění rezistence
Morfologie
Cytogenetika
FISH
RT-PCR
Detekce
BCR/ABL
mutací
Vývoj doporučení pro hodnocení léčby
(ELN)
Léčba CML 2012
• Léčba 1. linie v CF CML → imatinib (Glivec),
nilotinib (Tasigna)
dlouhodobě účinné u 2/3 nemocných v CF
• Léčba 2. linie IM, nilotinib nebo dasatinib
(Sprycel)
• Při selhání 2. linie léčby inhibitory TK další
generace – ponatinib, bosutinib
• ATKB, Interferon resp. (paliace) HU, LD
Ara-C
• Při BZ → ASCT + TKI
Inhibitory TK další generace – alternativa k
léčbě imatinibem a naděje pro budoucnost?
Definitions of Deep Molecular Responses
(instead of Complete Molecular Response!)
100% [IRIS baseline]
MR4 (≥4 log reduction; ≤0.01%IS)
10%
1%
MR4.5 (≥4.5 log reduction; ≤0.0032%IS)
0.1% [IRIS MMR]
0.01%
MR5 (≥5 log reduction; ≤0.001%IS)
0.001%
BCR-ABL1 undetectable
log reduction = reduction from IRIS baseline,
not individual pretreatment levels
International Scale
Cross et al. Leukemia. 2012;26:2172-5
Baccarani M, et al. Blood, 2013;122(6):872-84
Výzvy pro laboratoře a kliniky
• Testování laboratoří je potřebné pro:
– Zajištění mezinárodního standardizačního procesu
– Implementaci mezinárodní škály
– Maximalizaci senzitivity testování, která umožní detekci MR4.5
• Klinici potřebují:
– Pochopit limitaci molekulárního monitorování
– Pochopit, že kolísání výsledků sekvenční analýzy při nízké
hladině transkriptu u některých nemocných nic neznamená
• Dosažení velmi hluboké molekulární odpovědi umožňuje
rozhodnout o přerušení léčby v rámci klinických studií
≤ 10% BCR-ABLIS at 3 months or rate of decline
transcript levels ≤0.35 from pretreatment baseline?
Hanfstein et al., Leukemia. 2014 May 6 [Epub ahead of print]
Branford et al., Blood. 2014 May 23 [Epub ahead of print]
ENESTnd – studie
N = 846
217 center
35 zemí
R Nilotinib 300 mg 2x denně (n = 282)
A
N
D
O
M Nilotinib 400 mg 2x denně (n = 281)
I
Z
A
T I
O
N Imatinib 400 mg denně (n = 283)
Sledování: 5 roků; prodloužení podle
dodatku protokolu na 10 roků
Saglio G et al., Blood 2013 (abstract 92), ENESTnd 5-years updating, close 22.5.2013
ENESTnd – 5 roků - aktualizace
Kumulativní incidence MMR
Nilotinib 300 mg 2xd (n = 282)
Nilotinib 400 mg 2xd (n = 281)
Imatinib 400 mg 1xd (n = 283)
100
V 1 roce
Pacienti v MMR (%)
90
80
Ve 4 letech
77%, P < 0,0001
76%, P < 0,0001
55%, P < 0,0001
70
V 5 letech
77%, P < 0,0001
73%, P < 0,0001
Δ 17% - 20%
60
50
30
60%
56%
51%, P < 0,0001
Δ 24% - 28%
40
Δ 17%
27%
20
10
0
0
1
2
3
4
5
Čas od randomizace, kalendářní roky
MMR - Velká molekulární odpověď; (BCR-ABLIS ≤ 0,1%)
aKumulativní odpověď počítaná v 12, 28-denních cyklech
Saglio G et al., Blood 2013 (abstract 92), ENESTnd 5-years updating, close 22.5.2013
6
MR4,5 v 5 letech
42,5% dasatinib
33,0% imatinib
= ↑ 9,5% dasatinib
Updated et 16th Conference on CML 2014 in Philadelphia
DASISION
Dasatinib 100mg QD
N=259
Imatinib 400mg QD
N=260
BCR/ABL ≤10% 3-m
94
81
V léčbě 5-r (%)
61
63
MMR 5-r (%)
76
64
Odhadovaný 5-r OS (%)
90,9
89,6
Odhadované 5-r PFS (%)
85,4
85,5
AF/BC 5-r (%)
4,6
7,3
J. Cortes: updated et 16th Conference on CML 2014 in Philadelphia
Přínos TKI příští generace






 Dasatinib nebo nilotinib x IM u de-novo CP-CML
Vyšší podíl a rychlejší cytogenetické a molekulárně
genetické odpovědi
Hlubší molekulární odpovědi
Zvýšení naděje na treatment free survival (TFS)
Vyšší výskyt těžkých a potenciálně život ohrožujících
vedlejších účinků
Bez přínosu na délku celkového přežití! (ENESTnd 5 roků;
DASASION 5 roků)
Dasatinib, nilotinib, bosutinib a ponatinib pro nemocné
netolerující nebo rezistentní na předchozí léčbu TKI?
Salvážová (záchranná) léčba
Definitions of Deep Molecular Responses
(instead of Complete Molecular Response!)
100% [IRIS baseline]
MR4 (≥4 log reduction; ≤0.01%IS)
10%
1%
MR4.5 (≥4.5 log reduction; ≤0.0032%IS)
0.1% [IRIS MMR]
0.01%
MR5 (≥5 log reduction; ≤0.001%IS)
0.001%
BCR-ABL1 undetectable
log reduction = reduction from IRIS baseline,
not individual pretreatment levels
International Scale
Cross et al. Leukemia. 2012;26:2172-5
Baccarani M, et al. Blood, 2013;122(6):872-84
Different definition of RFS at 60 months:
40% in CMolR (MMR4,5),
but 60% in MMR3!
Update on 16th Conference on CML 2014;
Philadelphia
Relapsy: v 6 měsících < 40% pacientů
Updated et the 16th Conference on CML 2014; Philadelphia by S. Saussele
Rizika léčby TKI
• 37% nemocných v IRIS studii – potřebuje po 8 letech léčby
alternativní léčbu k IM v důsledku rezistence nebo intolarance
• Morbidita a mortalita
• Alterace kvality života
• Ekonomická zátěž
Různá definice období bez relapsu (RFS )
v 60 měsících:
40% v CMolR (MMR4,5),
ale 60% v MMR3!
Aktualizace z 16th Conference on CML
2014; Philadelphia
Project
Chronic MyEloid LeukemIA
9 center a 2 země, 2005-2013
Od roku 2008 „centre of excelence“ European
LeukemiaNett
DATABASE CAMELIA
Central data management
Web-based e-CRF
Léčba CML inhibitory TK v klinické praxi v ČR a SR
Sledovaná
populace
4
N = 949
3
2
4
1
3
2
1
Nemocní s CML léčení TKI 2000 - 2013
CML při diagnóze
CP
AP
BC
N
884
47
18
%
93.1 %
5.0 %
1.9 %
8
7
5
6
Charakteristika nemocných
N = 949
Věk při zahájení léčby TKI
Sex
Průměr
Medián
Hranice
45,3%
54,7%
%
muži
ženy
celkem
N=519
N=430
N=949
50
52
51
51
53
52
17 - 83
15 - 89
15 - 89
20
15
10
5
0
<2
20 0
-2
25 4
-2
30 9
-3
35 4
-3
40 9
-4
45 4
-4
50 9
-5
55 4
-5
60 9
-6
65 4
-6
70 9
-7
75 4
-7
9
80
+
Muži (N = 519)
Ženy (N = 430)
Věk - distribuce
(roky)
Léčba CML TKI v klinické praxi v ČR a SR 2000 – 2013
Celkem léčeno nemocných 949
1. linie TKI
TKI total
Imatinib
(IMA)
Dasatinib
(DAS)
Nilotinib
(NIL)
717
638 (89%)
3 (0,4%)
76 (10,6%)
185 (30,6%)
180 (29,8%)
2. a 3. linie
240 (39,7%)
Počet užívaných TKI jedním nemocným
N
%
1 TKI
660
69.5 %
2 TKI
205
21.6 %
3 TKI
84
8.9 %
Léčba CML TKI v klinické praxi v ČR 2000 - 2013
Celkem léčeno 574 nemocných
TKI celkem
Imatinib
(IMA)
Dasatinib
(DAS)
Nilotinib
(NIL)
1. linie léčby
424
400
4
24
2. linie léčby
150
152
109
68
Celkem
574
552
113
92
Počet užitých léků jedním nemocným
N
%
1 lék
436
76,0 %
2 léky
93
16,2 %
3 léky
45
7,8 %
Celkem
436
100 %
OS nemocných s CML léčených TKI (2000 – 2013)
5-roků OS
1.0
Podíl žijících nemocných
5y
0.8
0.6
1. linie
(N=717)
87.0%
2. linie
(N=232)
85.8%
Medián
OS
(měsíce)
nedosažen
245 měsíců
0.4
VšechnyTKI
(N=949)
0.2
0.0
0
48
96
144
192
240
288
Čas od diagnózy [měsíce]
336
86.3%
nedosažen
OS nemocných s CML léčených TKI 2000 – 2013
1,0
Podíl žijících nemocných
0,9
0,8
1. linie
0,7
všechny TKI
2. linie
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120
Čas od zahájení léčby TKI [měsíce]
132
144
156
Nepříznivé účinky léčby TKI
Léčba
N léčených
nemocných
Imatinib
555
Dasatinib
117
Nilotinib
94
Pacienti s nepříznivými důsledky léčby N = 577
0
50
100
150
122 (22.0%)
29 (24.8%)
18 (19.1%)
Spojení s léčbou
0%
20%
Nilotinib (N=18)
60%
80%
100%
0%
97,5
Imatinib (N=122)
Dasatinib (N=29)
40%
Druhy vedlejších účinků
51,7
44,4
20,5
48,3
5,6
20%
50,0
Ano
Ne
Neuvedeno
* Patients can be treated by more than one preparation during the disease course.
40%
33,3
80%
100%
59,0
18,9
41,4
60%
6,9
11,1
48,3
55,6
Nehematologická toxicita
Hematologická toxicita
Nehem. a hem. Toxicita
Neuvedeno
Léčba CML TKI – prevalence v ČR a SR
Number of patients
800
700
600
500
TKI celkem
400
Imatinib v 1. linii
300
Imatinib v 2. linii
200
dasatinib
100
nilotinib
13
12
20
20
11
10
20
09
20
20
08
07
20
06
20
20
05
04
20
03
20
02
20
01
20
20
20
00
0
Years
2000
2005
2010
2013
5
307
488
493
Dasatinib
1
86
100
Nilotinib
1
90
178
309
592
(↑92%)
729
(↑23%)
Imatinib
TKI total
5
Incidence CML v ČR a SR je 1/100,000/year,
but prevalence of TKIs treated CML increases every year by more than 10%!
Léčba CML TKI - prevalence v ČR
Počet nemocných
500
450
400
TKI celkem
350
300
imatinib v 1. linii
250
imatinib v 2. linii
200
150
dasatinib
100
50
nilotinib
13
12
20
11
20
20
10
09
20
08
20
20
07
06
20
05
20
20
04
03
20
02
20
20
01
20
20
00
0
Roky
Imatinib
2000
2005
2010
2013
9
204
317
342
2
41
55
32
61
360
433
Dasatinib
Nilotinib
TKI celkem
9
206
Incidence CML v ČR a SR je 1/100,000/rok,
ale prevalence TKI léčených nemocných s CML se každý rok zvyšuje o cca 10%!