Flamexin - Torrex Chiesi CZ sro

FLAMEXIN®
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
FLAMEXIN®
FLAMEXIN® eff.
2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ
SLOŽENÍ
Léčivá látka: Piroxicamum betadexum
191,2 mg (odpovídá 20 mg piroxikamu)
3. LÉKOVÁ FORMA
tablety:
světle žluté tablety šestiúhelníkového tvaru
s půlící rýhou na jedné straně
šumivé tablety:
kulaté ploché tablety světle žluté barvy s půlící rýhou na jedné straně
granule:
světle žlutý zrněný prášek v sáčcích
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Indikace
FLAMEXIN® a FLAMEXIN® eff. se užívá k léčbě revmatických onemocnění s bolestivými
příznaky (revmatoidní artritida, artróza),
muskuloskeletárních onemocnění (tendinitis,
bursitis), k léčbě bolestivých stavů nerevmatických, jako poúrazová a pooperační bolest
a u primární dysmenorhey.
4.2 Dávkování a způsob podání
Tablety, šumivé tablety a sáčky: 1 celá tableta, šumivá tableta nebo sáček (20 mg piroxikamu) denně.
U starých pacientů může být nutné snížit dávku (půl tablety, šumivé tablety, či půl sáčku)
a omezit dobu léčby.
Poznámka k použití tablet:
Tablety se zapíjejí dostatečným množstvím
tekutiny.
Poznámka k použití šumivých tablet:
Rozpusťte ve sklenici vody, vyčkejte do úplného rozpuštění a tekutinu vypijte.
Poznámka k použití sáčků:
Dávku 10 mg piroxikamu získáte otevřením
sáčku podél čáry označené „poloviční dávka“. Dávku 20 mg piroxikamu získáte otevřením sáčku podél čáry označené „plná
dávka“. Obsah sáčku rozpusťte ve sklenici
vody a tekutinu vypijte.
4.3 Kontraindikace
Použití FLAMEXINu® a FLAMEXINu® eff. by
mělo být vyloučeno u pacientů s přecitlivělostí na piroxikam nebo pomocné látky přípravku.
Přípravek se nesmí podávat pacientům
s aktivní peptickou ulcerací nebo s anamnézou rekurentní ulcerace, u pacientů s gastritídou, dyspepsií, srdečním selháním, při
závažných onemocněních jater a ledvin,
těžké hypertenzi, závažných změnách krevního obrazu a u pacientů s hemoragickou
diatézou.
1
Přípravek se nesmí používat u pacientů, u kterých se v minulosti projevila hypersenzitivita na nesteroidní antirevmatika; existuje zde
potenciál pro zkříženou senzitivitu s kyselinou acetylsalicylovou a jinými NSAID, proto
FLAMEXIN® nesmí být podáván pacientům,
u nichž kyselina acetylsalicylová nebo jiné
NSAID vyvolaly astma, rýmu, angioedém
či kopřivku.
FLAMEXIN® také nesmějí užívat kojící a těhotné ženy a děti.
Sáčky a šumivé tablety FLAMEXINu® obsahují aspartam jako sladidlo; použití je proto
kontraindikováno u fenylketonurických pacientů.
4.4 Zvláštní upozornění
Dlouhodobé užívání dávek vyšších než
30 mg denně může zvýšit riziko výskytu
nežádoucích účinků v oblasti GIT.
U pacientů s anamnézou potíží v horní
části gastrointestinálního traktu musí být
FLAMEXIN® a FLAMEXIN® eff. užíván pod
přísným lékařským dohledem.
Zvláštní pozornost je třeba věnovat také léčbě pacientů se srdeční insuficiencí, hypertenzí, poruchou funkce ledvin či jater, renální hypoperfuzí, předchozími či současnými
změnami krevního obrazu, u pacientů léčených diuretiky a u starých pacientů. Ve všech
výše zmíněných případech je doporučováno pravidelně sledovat klinické a laboratorní hodnoty, a to zejména v případě dlouhodobé léčby.
Vzhledem k interakci s metabolismem kyseliny arachidonové se může u astmatiků či
jiných citlivých pacientů vyskytnout bronchospasmus, šok či jiná alergická reakce.
Jako u jiných látek s analogickým účinkem,
bylo u některých pacientů pozorováno zvýšení hladin dusíku v krvi (azotemie). K úpravě
hladiny došlo po přerušení léčby.
2
Je také doporučováno kontrolovat častěji glykémii u diabetických pacientů a protrombinový čas u pacientů léčených současně kumarinovými deriváty.
FLAMEXIN®, stejně jako další nesteroidní antirevmatika, snižuje agregaci destiček
a prodlužuje dobu srážení; tento účinek je
třeba vzít v úvahu při provádění krevních testů a vyžaduje také zvláštní péči, pokud je
pacient současně léčen přípravky snižujícími
agregaci destiček.
Vzhledem k tomu, že byly popsány změny
vidění během léčby nesteroidními antirevmatiky, je doporučováno navštívit pravidelně očního lékaře v případě dlouhodobého
užívání přípravku. To je uvedeno v odstavci 4.7.
4.5 Interakce
Přípravek interaguje s kyselinou acetylsalicylovou, jinými NSAID a látkami inhibujícími
agregaci destiček.
U NSAID včetně piroxikamu bylo zaznamenáno, že zvyšují rovnovážné plazmatické koncentrace litia a je nutné monitorování při zahájení, úpravě či ukončení léčby
FLAMEXINem® a FLAMEXINem® eff.
Vzhledem k vysoké vazbě piroxikamu na proteiny krevní plazmy lze očekávat vyvázání
jiných léků z této vazby. Je-li FLAMEXIN® či
FLAMEXIN® eff. podáván pacientům užívajícím i jiné léky s vysokou vazbou na proteiny, pak musí být takoví pacienti pečlivě
monitorováni.
Další možné interakce: piroxikam může snižovat účinek diuretik a jiných antihypertenziv.
V případě současného podávání léčiv obsahujících draslík nebo diuretik způsobujících
jeho retenci, existuje další riziko zvýšení sérové koncentrace draslíku (hyperkalémie).
Současné podávání glukokortikoidů může
zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení.
Stejně jako u jiných NSAID se nedoporučuje užívání FLAMEXINu® či FLAMEXINu® eff.
současně s kyselinou acetylsalicylovou
nebo současné užití s jinými NSAID, jelikož
neexistují dostatečné údaje, které by dokázaly, že taková kombinace znamená výrazné
zlepšení ve srovnání se samotným piroxikamem; kromě toho se zvyšuje potenciál pro
nežádoucí účinky. Klinické studie ukázaly, že
užívání piroxikamu a kyseliny acetylsalicylové snižuje plazmatické koncentrace piroxikamu na 80 % obvyklé hodnoty.
Během léčby FLAMEXINem® a FLAMEXINem® eff. nepijte alkoholické nápoje.
Piroxikam může snížit účinnost nitroděložních tělísek.
Podání FLAMEXINu ®, FLAMEXINu ® eff.
a antacid nemá vliv na plazmatické koncentrace piroxikamu; užívání piroxikamu s digoxinem či digitoxinem neovlivňuje plazmatické
koncentrace žádného z léků.
Existují určité důkazy, že může dojít k malému, ale signifikantnímu zvýšení absorpce piroxikamu po podání cimetidinu bez významných změn v konstantách rychlosti eliminace
nebo v poločase. Je nepravděpodobné, že
by toto malé zvýšení absorpce bylo klinicky
významné.
Stejně jako u jiných NSAID bylo vzácně
zaznamenáno krvácení, byl-li piroxikam
podáván pacientům léčeným antikoagulačními léky kumarinového typu; tito pacienti by
tedy měli být pečlivě sledováni.
Piroxikam inhibuje syntézu a uvolňování
prostaglandinu prostřednictvím reverzibilní
inhibice cyklooxygenázy, stejně jako jiná
NSAID, a tento účinek souvisí se zvýšením
výskytu (u experimentálních zvířat) dystócie
a zpoždění porodu, pokud se v podávání
léku pokračovalo i v pozdní fázi těhotenství.
NSAID jsou také známy tím, že způsobují
uzavření ductus arteriosus u novorozenců.
Přípravek nesmějí užívat těhotné ženy.
Existují údaje nasvědčující tomu, že koncentrace piroxikamu v mateřském mléce představuje asi 1–3 % koncentrace v plazmě
matky. Při léčbě trvající až 52 dní nebyla
pozorována akumulace v mléce v porovnání
s plazmou. FLAMEXIN® a FLAMEXIN® eff.
se nesmějí používat u kojících matek, jelikož
klinická bezpečnost u kojenců nebyla dosud
stanovena.
4.6 Těhotenství a kojení
V literatuře nejsou uvedeny žádné teratogenní účinky piroxikamu při testování na zvířatech, nicméně bezpečnost použití u žen
během těhotenství a kojení nebyla dosud
stanovena.
4.8 Nežádoucí účinky
Gastrointestinální symptomy po podání piroxikamu jsou nejběžnějšími nežádoucími účinky. Patří sem: stomatitis, anorexie, epigastrický či abdominální diskomfort či bolesti,
4.7 Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze
strojů
Piroxikam může změnit stav bdělosti v takovém rozsahu, že může mít vliv na řízení
vozidel nebo provádění činností vyžadujících rychlé reflexy (jako např. při obsluze
strojů). Jelikož v souvislosti s piroxikamem
byly zaznamenány otoky očí, dvojité vidění
a podráždění očí, pacienti by měli být upozorněni na opatrnost při provádění takových
činností; ačkoli rutinní oftalmoskopie a vyšetření štěrbinovou lampou neprokázaly oční
změny, tato vyšetření by měla být provedena
v případě rozvoje takových symptomů.
3
nauzea, zácpa, plynatost, průjem a zažívací obtíže.
U piroxikamu byla zaznamenána peptická
ulcerace, perforace a gastrointestinální krvácení, v ojedinělých případech fatální. Existují důkazy nasvědčující tomu, že FLAMEXIN®
a FLAMEXIN® eff. zřejmě způsobují méně
gastrointestinálních krvácení než samotný
piroxikam.
Vzácně bylo zaznamenáno, že piroxikam
způsobil kožní hypersenzitivní reakce, jako
zarudnutí nebo svědění, onycholýzu nebo
alopécii. Zřídka se vyskytují fotosenzitivní reakce. Stejně jako u jiných NSAID se
může vzácně vyskytnout epidermální nekrolýza (Lyellova choroba), Stevens-Johnsonův
syndrom nebo vezikulobulózní reakce.
Vzácně byly zaznamenány i další hypersenzitivní reakce (anafylaxe, bronchospasmus, kopřivka, angioedém, vaskulitis a sérová nemoc).
Zaznamenány byly i palpitace, dyspnoe,
metabolické poruchy, jako hypoglykémie,
přírůstek či úbytek váhy a vzácné případy
pozitivní ANA (Anti-nucleus Antibodies) či
poruchy sluchu.
Zaznamenáno bylo snížení hemoglobinu
a hematokritu bez zjevného gastrointestinálního krvácení a anémie, dále trombocytopénie, netrombocytopenická purpura
(Henoch-Schoenlein), leukopénie a eozinofílie. Vzácně byla zaznamenána aplastická
anémie, hemolytická anémie a epistaxis.
U piroxikamu byly pozorovány změny různých jaterních funkcí a stejně jako u jiných
NSAID se může u pacientů během léčby
piroxikamem vyskytnout zvýšení koncentrace sérových transamináz; dále se vyskytly závažné jaterní reakce včetně žloutenky
a případy smrtelné hepatitidy. I když jsou
tyto případy vzácné, pokud přetrváva-
4
jí abnormální jaterní testy či dojde k jejich
zhoršení nebo se rozvinou klinické příznaky
odpovídající onemocnění jater či pokud dojde k systémovým projevům, léčba by měla
být ukončena. Vzácně byla hlášena pankreatitida.
Stejně jako u jiných NSAID byl u některých
pacientů zaznamenán edém (zvláště kotníků); je také nutno mít na paměti možnost
kongestivního srdečního selhání u starých
pacientů nebo u pacientů s omezenou funkcí srdce.
Stejně tak staří, kachektičtí či oslabení pacienti vyžadují pečlivý dohled, neboť mohou
hůře snášet nežádoucí účinky; staří pacienti vyžadují opatrnost, neboť je u nich vyšší pravděpodobnost poškození ledvinných,
jaterních či srdečních funkcí.
Účinky na CNS (závratě, bolesti hlavy, spavost, nespavost, deprese, nervozita, halucinace, změny nálady, nenormální sny, mentální zmatenost, parestézie a vertigo) byly
zaznamenány vzácně.
4.9 Předávkování
V případě předávkování tímto přípravkem
je nutná podpůrná a symptomatická léčba;
použití perorálního živočišného uhlí může
snížit absorpci piroxikamu. Specifické antidotum není známo. Dialýza je neúčinná.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Nesteroidní antirevmatikum, antiflogistikum.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Piroxikam je protizánětlivá látka s dlouhým
plazmatickým poločasem, ale s pomalou
rychlostí absorpce.
Beta-cyklodextrin je cyklický, neredukující oligosacharid rozpustný ve vodě, skládající se ze
7 glukopyranózových jednotek a vytvářený
enzymatickou přeměnou škrobu. Vzhledem
ke své zvláštní chemické struktuře prostorově
uspořádané do cylindrického tvaru, obsahující středovou nepolární dutinu, ß-cyklodextrin
může tvořit uzavřené komplexy („molekulární opouzdření“) s jinými léky, a tím zlepšovat
některé z jejich vlastností, jako např. rychlost
rozpouštění, absorpce a gastrointestinální tolerabilitu.
FLAMEXIN® i FLAMEXIN® eff. jsou uzavřeným komplexem piroxikamu a ß-cyklodextrinu (piroxikam-ß-cyklodextrin) s dobře definovaným stechiometrickým poměrem 1:2,5.
Piroxikam-ß-cyklodextrin je amorfní pevná
molekulární disperze. Jde o hydrofilní komplex, který po rychlém provlhnutí vykazuje
rychlý disoluční profil, zatímco samotný piroxikam má pomalé disoluční vlastnosti.
Toto rychlejší rozpouštění má za následek
rychlejší absorpci účinné látky ve srovnání
se samotným piroxikamem a způsobuje rychlejší nástup analgetického a protizánětlivého účinku.
Vytvoření komplexu piroxikamu a ß-cyklodextrinu mění pouze absorpční profil piroxikamu, ale neovlivňuje jeho distribuci, metabolismus a exkreci.
Nedochází ke změně dlouhého poločasu piroxikamu, což umožňuje podávání
FLAMEXINu® i FLAMEXINu® eff. jedenkrát
denně.
Piroxikam-ß-cyklodextrin je všeobecně lépe
tolerován než samotný piroxikam, zvláště na
gastrointestinální úrovni.
Cyklodextriny jsou schopny snižovat potenciál pro poškození GIT u některých kyselých
protizánětlivých léků. Gastrické poškození
může být způsobeno pomalým rozpouštěním
léku s lokálními koncentracemi dostatečně
vysokými k poškození sliznice. Vytvořením
komplexu s ß-cyklodextrinem se významně
snižuje čas průchodu piroxikamu gastrointestinálním traktem, takže lék je v kontaktu
s gastrointestinální sliznicí mnohem kratší
dobu.
Analgetický účinek piroxikam-ß-cyklodextrinu byl hodnocen upravenou Siegmundovou
metodou (kroucení vyvolané fenylchinolonem) u myší; komplex vykázal maximální
účinek (99 % maximální inhibice) 5 minut
po perorálním podání, zatímco odpovídající hodnota pro piroxikam byla 78 %. Účinek
obou léků zůstal konstantní po dobu 2 hodin
po podání.
Podobných výsledků bylo dosaženo s Winterovou metodou (edém vyvolaný karrageeninem na potkaní tlapě) pro protizánětlivý účinek. Jednu hodinu po podání byl
edém vyvolaný karrageeninem inhibován ve
významně větším rozsahu piroxikam-ß-cyklodextrinem; procento inhibice bylo 58 % pro
piroxikam-ß-cyklodextrin a 39 % pro piroxikam.
Experimenty ukázaly, že vytvořením komplexu piroxikamu s ß-cyklodextrinem se snižuje
dráždivý a škodlivý účinek piroxikamu na
gastrointestinální sliznici.
U potkanů bylo po perorální léčbě dávkami piroxikam-ß-cyklodextrinu odpovídajícími
4,5 mg/kg piroxikamu pozorováno signifikantní snížení gastrointestinálního krvácení
ve srovnání se samotným piroxikamem, které bylo stanoveno kvantitativně podle krve
ve stolici podle Ghanayema.
Terapeutický index piroxikam-ß-cyklodextrinu počítaný jako poměr protizánětlivých
(edém vyvolaný karrageeninem) a GIT
poškozujících dávek u potkanů perorální
cestou byl 2,65krát vyšší než u samotného
piroxikamu.
5
FLAMEXIN® a FLAMEXIN® eff. vykazují příznivější farmakodynamický profil a celkově
lepší tolerabilitu než samotný piroxikam.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po požití se komplex piroxikam-ß-cyklodextrin
rychle rozpouští, aby bylo dosaženo dynamické rovnováhy mezi volným a komplexním
piroxikamem, která je značně posunuta směrem k volnému piroxikamu. Lipofilní povaha
absorpce piroxikamu a vysoká vazba léku
na proteiny krevní plazmy dohromady napomáhají působení ß-cyklodextrinu jako nosiče
transportujícího piroxikam vodním médiem
do míst lipofilní absorpce v GIT. Tak se komplex rozpouští systematicky a absorbován je
pouze volný piroxikam, nikoli celý komplex
či ß-cyklodextrin.
In vivo studie ukazují, že vytvořením komplexu piroxikamu a ß-cyklodextrinu se mění
absorpční profil piroxikamu. Absorpce piroxikamu z piroxikam-ß-cyklodextrinu je rychlejší než u samotného piroxikamu, takže doba
do dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) je mnohem kratší; klinicky se to
odráží v rychlejším nástupu akutní analgézie po jednorázové dávce či opakovaných
dávkách.
Studie na zdravých dobrovolnících prokázaly, že po jednorázovém perorálním
podání v ekvivalentních dávkách (20 mg
jako piroxikam) byl piroxikam z piroxikam-ß-cyklodextrinu absorbován nejméně
2krát rychleji než u samotného léku. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) piroxikamu bylo dosaženo během 30–60 minut
u piroxikam-ß-cyklodextrinu a byla vyšší než
koncentrace dosažená po 2 hodinách se
samotným piroxikamem.
Eliminační kinetika piroxikamu není ovlivněna vytvořením komplexu s ß-cyklodextri-
6
nem, takže eliminační konstanta a poločas
FLAMEXINu® a FLAMEXINu® eff. jsou shodné jako u samotného piroxikamu. Urinární
exkrece hlavního metabolitu tohoto léku
(5´- OH P) více než 120 hodin je asi 10 %
podané dávky FLAMEXINu® i piroxikamu.
Absorpce ß-cyklodextrinu z komplexu nebyla
zjištěna na úrovni citlivosti metody (1 μg/ml)
ani v krvi, ani v moči po perorálním podání.
Metabolismus ß-cyklodextrinu probíhá v tlustém střevě pomocí mikroflóry na acyklický
maltodextrin, maltózu a glukózu.
5.3 Předklinické údaje vztahující se
k bezpečnosti přípravku
a) Akutní toxicita (dávky u piroxikamu)
potkani LD50: 298 mg/kg p.o.
králíci LD50: 232 mg/kg p.o.
prasata LD50: 270 mg/kg p.o.
myši LD50: 167 mg/kg p.o.
b) Subakutní toxicita (dávky u piroxikamu)
opice cynomolgus (28 dní):
1,2–4,0 mg/kg/den: tolerováno
12–36 mg/kg/den: gastrické léze, tím
závažnější, čím vyšší dávka
c) Chronická toxicita (dávky u piroxikamu)
potkani (26 týdnů):
0,6 mg/kg/den: dobře tolerováno
1,9–6,0 mg/kg/den: známky gastrické a renální toxicity
opice cynomolgus (26 týdnů):
1,2 mg/kg/den: dobře tolerováno
4,0–12,0 mg/kg/den: mírné či střední známky renální toxicity, u nižších
dávek přechodné
d) Teratogenita a toxicita pro plod
Ve studiích prováděných na několika
živočišných druzích (králících a potkanech) nebyla pozorována embryo-fetální toxicita, teratogenita a vliv na plodnost, reprodukční funkce a těhotenství.
e) Mutagenita
Mutagenní potenciál piroxikam-ß-cyklodextrinu byl zkoumán řadou in vitro
(bakteriální a eukaryotické buňky)
a in vivo testů. Nebyly zjištěny žádné
důkazy mutagenních či klastogenních
účinků.
Granule:
Za obyčejné teploty
6.5 Druh obalu a velikost balení
Tablety:
PVC/PVDC/Al blistr, příbalová informace,
papírová skládačka
Velikost balení: 6, 10, 12, 20, 30 tablet
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam všech pomocných látek
(kvalitativně)
Tablety:
Lactosum monohydricum, Crospovidonum,
Carboxymethylamylum natricum, Silica colloidalis hydrica, Amylum praegelatum, Magnesii stearas
Šumivé tablety:
Lactosum monohydricum, Natrii glycinocarbonas, Acidum fumaricum, Aspartamum,
Macrogolum 6000, Aroma citri
Granule:
Sorbitolum, Aroma citri, Aspartamum, Silica
colloidalis anhydrica
6.2 Inkompatibility
Nejsou známy.
6.3 Doba použitelnosti
Tablety a sáčky: 3 roky
Šumivé tablety: 2 roky
6.4 Uchovávání
Tablety:
Žádné zvláštní podmínky uchovávání
Šumivé tablety:
Al/PE strip, příbalová informace, papírová
skládačka
Velikost balení: 6, 10, 20, 30 šumivých tablet
Granule:
Uzavřené, půlené, dvojdávkové sáčky vícevrstevné (papír/Al/LDPE), příbalová informace, papírová skládačka
Velikost balení: 20 sáčků
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ
O REGISTRACI
CHIESI FARMACEUTICI S.p.A., Via Palermo
26/A, PARMA, Itálie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Tablety: 29/116/96-C
Šumivé tablety: 29/280/01-C
Granule: 29/642/96-C
9. DATUM REGISTRACE A DATUM
PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Tablety: 28. 2. 1996/8. 8. 2001
Šumivé tablety: 8. 8. 2001
Granule: 23. 10. 1996/10. 10. 2001
10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU
28. 5. 2003
Šumivé tablety:
Při teplotě do 25 °C v původním vnitřním
obalu
7